專利名稱：組織增濕組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于增加上皮細(xì)胞濕度的組合物及方法，且尤其是包括水、特定的生物粘合劑及優(yōu)選包括增稠劑的用于增濕的方法和組合物。本發(fā)明也涉及制備增濕組合物的方法。
一些環(huán)境性和病理性條件造成哺乳動物身體膜組織的干燥或脫水。這些條件造成口干(口腔干燥)、眼干(干燥癥狀sicca condition)及陰道干燥、鼻干或直腸粘膜干燥、和/或皮膚干燥，這對具有該癥狀的個體會造成美學(xué)上的不雅和/或不適。
一種用于使干燥組織增濕的方法使用了油性物質(zhì)作為在防止組織進一步脫水的嘗試中施用于患病組織的乳膏、洗液、凝膠或軟膏形式中的主要成分。它們通過在待治療的組織上覆蓋不透水的疏水屏障而起作用。凡士林、礦物油、羊毛脂及肉豆蔻酸異丙酯是所用的疏水物質(zhì)的例子。這些制品對長時間的用途有限。此外，它們造成皮膚的油性、粘性感覺并染色衣服。
用于增濕的另一種方法使用可吸水的親水分子。諸如甘油及甘油/水混合物、尿素、和丙二醇的親水小分子是據(jù)說在皮膚增濕中有用的已知潤濕劑。
在水存在時粘附到皮膚和/或粘膜上的幾種合成的親水物質(zhì)在各種病理條件下已被單獨使用或與一種或多種活性或治療劑聯(lián)合使用，但它們沒有用作上皮細(xì)胞，如皮膚或粘膜的上皮細(xì)胞干燥的增濕劑。這些親水物質(zhì)在本領(lǐng)域常稱為水凝膠。
已知一些親水的、羧基官能聚合物，即含有羧酸基團的那些聚合物用作治療劑的載體。美國4,615,697公開了用于該發(fā)明中與治療劑一起使用的優(yōu)選的聚合物聚卡波非。美國專利號3,074,852中的水凝膠聚合物載體據(jù)說是美國專利號2,798,053的聚合物。舉例性的交聯(lián)聚合物據(jù)說是CARBOPOL934。美國專利號3,074,852中特別感興趣的聚合物據(jù)說是酸性形式，且在美國專利號2,909,462中進行了更具體的描述。其具體描述的聚合物據(jù)報道也是B.F.Goodrich化學(xué)公司以CARBOPOL934銷售的物質(zhì)。
美國專利號4,226,848公開了用于將藥物制品粘附至口腔或鼻腔粘膜的組合物。其中公開的舉例性的丙烯酸聚合物是可從B.F.Goodrich化學(xué)公司以商標(biāo)CARBOPOL934買到的輕度交聯(lián)的丙烯酸-烯丙基蔗糖共聚物，據(jù)說其在水中形成高度粘性的凝膠樣的分散。
美國專利號4,548,990公開了控制釋放的藥物傳遞組合物，其交聯(lián)的聚合物部分從包括55％-99％水不溶性單烯屬(monoolefinic)單體的單體或混合物中制備。該聚合物據(jù)說在乙醇和水中膨脹且膨脹比率為2∶1～22∶1。
對治療或化裝品應(yīng)用特別有用的聚合羧酸共聚物在B.F.Goodrich公司的歐洲專利申請?zhí)?8112198.2，公開號0301532中進行了描述，優(yōu)選US4,615,697的聚合物且可能包括Carbopol 976。蓬松、粉狀的丙烯酸聚合物在無水、無有機溶劑的諸如二氧化碳的聚合介質(zhì)中制備。該聚合物約0.1～6％的重量交聯(lián)。該共聚物基本上是不溶于水的但在水中可膨脹。0.2％的重量分散于蒸餾水中據(jù)說具有至少每秒1000周(“cps”)的粘液粘度。
親水的，羧基官能水溶性聚合物已用于化妝制品中。美國專利號4,863,725公開了水溶性的甘油和甲基丙烯酸的共聚物。德國Offenlegungsschrift 24 19 046描述了作為化妝品組合物的含有羧基和醛基的線形和交聯(lián)的聚合物。日本專利公開61-72706涉及交聯(lián)聚丙烯酸單-或二-羥丙基丙烯酸酯聚合物。PCT申請?zhí)朠CT/US89/00451，1989年8月10日公開的國際公開號WO 89/06964，涉及用于眼用組合物的特定pH、粘度及克分子滲透壓濃度的聚羧酸眼用制品。
前面討論的本領(lǐng)域公開物中沒有一個教導(dǎo)或建議諸如聚卡波非或相似聚合物的水膨脹性但不溶于水的交聯(lián)生物粘附劑聚羧酸聚合物特別是在酸性pH下可用作用于干燥上皮細(xì)胞，如下文公開的皮膚和粘膜的上皮細(xì)胞的組合物中的增濕劑。然而PCT/US 89/00451的確涉及包括溶于水中的Carbopol 976的干燥眼/淚替代制品。
本發(fā)明包括用于增加上皮細(xì)胞濕度的組合物及方法。根據(jù)該方法，上皮細(xì)胞與有效增濕量的含水增濕組合物接觸，該組合物含有水、增濕量的水膨脹性但不溶于水的交聯(lián)生物粘附劑聚羧酸聚合物且優(yōu)選，含有增稠平滑量的增稠劑。生物粘附劑聚合物是水膨脹性但不溶于水的，顆粒狀或纖維狀的交聯(lián)羧基官能聚合物。該聚合物用于接觸哺乳動物如人的上皮細(xì)胞。
生物粘附劑聚合物優(yōu)選含有(a)至少約80％，優(yōu)選至少約90％的許多重復(fù)單位含有至少一個羧基官能團，和(b)根據(jù)未聚合的起始物質(zhì)重量，基本上無聚鏈烯基聚醚的約0.01％至約6％，優(yōu)選約0.01％至約2％，更優(yōu)選約0.05％至約1.5％，且最優(yōu)選約0.05％至約1.0％的交聯(lián)劑；即，重復(fù)單位和交連劑。增稠劑為水分散型且優(yōu)選水溶性、非離子或陰離子聚合物。
生物粘附劑聚合物為水不溶性但水膨脹性的。與在水中可吸收超過其重量100倍的水溶性聚合物相反，兩者都不溶于水(不到1％溶于水)的聚合物在水中一般可吸收其重量的約40％至約100％。
在優(yōu)選的實踐中，干燥的生物粘附劑聚合物通過美國標(biāo)準(zhǔn)篩系列中的400目篩子篩選進行大小分類。生物粘附劑顆粒在生理上可耐受的稀釋劑，且特別在包括水的液體中分散也是優(yōu)選的。該溶液也可包括已知用于施用到上皮的液體中的其它成分。
本發(fā)明提供了一些優(yōu)勢和好處。
本發(fā)明的一個優(yōu)勢是其組合物對其接觸的粘膜沒有顯著的刺激。
本發(fā)明的另一個優(yōu)勢是生物粘附劑增濕聚合物具有利于維持表面組織酸性pH值的明顯酸性pH值及相當(dāng)高的緩沖能力。
由于生物粘附劑聚合物的不可溶性，本發(fā)明組合物的增濕效應(yīng)可持續(xù)相當(dāng)長時間，例如2～3天。
本發(fā)明的另一個好處是其組合物相對容易配制。
根據(jù)下面的詳細(xì)描述、實施例和權(quán)利要求，本發(fā)明的更進一步的好處和優(yōu)勢對本領(lǐng)域的技術(shù)人員將是顯而易見的。
在形成本說明書一部分的附圖中

圖1顯示修改的商業(yè)上可得到的用于測量生物粘附劑粘附強度的表面張力計的側(cè)面觀。
圖2為顯示用于拆分與0.3％重量的具有1.56克/立方厘米(g/cc)密度的3，4-二羥-1，5-己二烯共聚合的丙烯酸生物粘附劑聚合物反應(yīng)產(chǎn)物的作用力(達(dá)因×10-2/cm2)對pH值圖；和圖3為粘度(為了方便，在cps中，n將10,000-100,000顯示為1-10×104)對剪切比率(在rpm中n代表按實施例4中所述制備的2次單獨制備的增濕組合物)圖。結(jié)果按實施例6中所述用Haake ROTOVISCO型RV-12粘度計獲得，且一種組合物的數(shù)據(jù)以實心園顯示，而另一種組合物的數(shù)據(jù)以空心園顯示。
本發(fā)明涉及通過給宿主哺乳動物施用增濕組合物而增濕諸如口(口腔)、眼、陰道等粘膜區(qū)的上皮細(xì)胞的組合物及方法。該組合物本身為含水組合物，包括增濕有效量的生物粘附劑且優(yōu)選包括水溶性或水分散性聚合增稠劑。它們與美國專利號4,615,697及PCT/US89/00451的區(qū)別在于其缺乏不同于諸如水的相對惰性液體的治療劑，且主要用于干燥的組織條件。
本發(fā)明的生物粘附劑優(yōu)選為水不溶性但水膨脹性的。這里使用的術(shù)語水不溶性意思是該生物粘附劑(缺乏水溶性不純物)在其約pH 3～5的酸性形式時，在不超過約2～3％重量的濃度下顯示出沒有可感覺到的粘度。術(shù)語水膨脹性意思是該制品，盡管為水不溶性，但吸收可覺察量的水，一般為約60～100倍的其重量。
設(shè)計增濕組合物用于上皮細(xì)胞，即哺乳動物的皮膚和粘膜(粘膜)，如馬或人的粘膜，在足夠量水的存在下，該組合物粘附到粘膜上以膨脹生物粘附劑。這樣粘附到上皮的組合物在相當(dāng)長的一段時間內(nèi)增加所接觸的身體部位的水分。該時間長于不包括本文所公開的生物粘附劑的類似組合物的增濕時間。的確，為了增濕上皮細(xì)胞，該生物粘附劑可在10～約20小時，即，粘膜或組織的更新時間至約2～3天的時間內(nèi)維持在適當(dāng)?shù)奈恢貌⒈３只钚浴?br> 在本發(fā)明中有用的組合物對施用于其中或其上的動物基本上是無毒的。
為了延長時間，本發(fā)明的方法利用保持與宿主哺乳動物上皮區(qū)域接觸的大量水份的水凝膠組合物。此組合物另外還充當(dāng)聚合電介質(zhì)并限制所接觸的粘膜的離子流出。這種與水相聯(lián)的離子流出可導(dǎo)致水從組織流出。此外，當(dāng)被含水介質(zhì)膨脹時，該增濕生物粘附劑本身就是聚合電解質(zhì)，且產(chǎn)生道南平衡效應(yīng)，導(dǎo)致促進離子流入所接觸的組織。由于交聯(lián)聚合物極大的生物粘附及粘膜粘附特性，該組合物保持與上皮組織接觸更長的時間。
本發(fā)明的增濕方法對于增加一些“干燥”組織如干眼，干燥皮膚，干燥陰道，干燥鼻道，干燥直腸道及干燥口腔的水分是有效的。
根據(jù)該增濕方法，按前述提供含有水、增濕有效量的增濕劑且優(yōu)選，含有增稠平滑量的水分散性聚合物增稠劑。
在膨脹生物粘附劑足夠的水存在下進行接觸并使含生物粘附劑的組合物粘附到所接觸的區(qū)域。如果必要，該接觸維持足以增加所接觸的上皮細(xì)胞及相鄰組織水分的時間。
本發(fā)明方法降低了局部的pH值。例如，受試者每日接受本發(fā)明組合物或其它無生物粘附劑的商業(yè)陰道增濕劑治療5天后，在接受這兩種產(chǎn)物的婦女中，注意到了約0.5 pH單位或更多的陰道pH值差異。觀察到使用本發(fā)明產(chǎn)品的婦女陰道pH值約為4.8，具有比約5.6的未處理值降低的pH值，治療后維持大約48小時。
常見引起陰道感染的酵母、真菌及其它微生物在pH 5或更低時不能很好地生長。因此，前述的增濕方法也提供了抑制陰道酵母及真菌感染的方法。
下文所述的每種組合物可根據(jù)該方法施用。
本發(fā)明的組合物可通過一些工具施用以提供上皮細(xì)胞與組合物之間的必要接觸。例如，可通過將該組合物擦到待增濕的區(qū)域而應(yīng)用該組合物。該組合物可通過噴霧器、手、鑷子、栓塞、柱塞、沖洗器或其它合適的儀器施用。如果需要接觸結(jié)膜上皮，可將下文所述的含水組合物滴入眼前角袋中。如果需要接觸口腔，鼻，肛門和/或陰道上皮，可通過噴霧器、手、鑷子、栓塞、沖洗器或其它合適的儀器施用。
將組合物放在適當(dāng)?shù)奈恢?保持接觸)足夠長的時間以使所接觸(治療)的區(qū)域的增濕得以發(fā)生并因此給哺乳動物提供其化妝作用。在大多數(shù)情況中，施用的組合物通過自然的身體機制，如通過機械性導(dǎo)致的分散或腐蝕或通過含水體液如陰道分泌物，或通過沖洗而從身體中清除。含有生物粘附劑增濕聚合物的組合物也可通過在接觸位點的機械作用，如通過眼球上的眼瞼或口腔中的舌頭作用而丟失。對于粘膜，生物粘附劑增濕聚合物粘附到覆蓋膜的粘蛋白或膜本身上。粘蛋白在約10～20小時內(nèi)，通常約每17小時就被替代(更新)，且所粘附的生物粘附劑增濕聚合物可與粘蛋白一起丟失。
本發(fā)明的增濕組合物的主要成分為生物粘附劑聚合物。
活性的增濕劑包括生物粘附劑聚合物、水、且優(yōu)選包括水分散型增稠劑。可存在佐劑或稀釋劑，以及已知用于增濕組合物中的其它成分。
此生物粘附劑聚合物包括水膨脹性、但不溶于水的，顆粒狀或纖維狀的且表現(xiàn)出下文所討論的生物粘附性的交聯(lián)羧基官能聚合物。該聚合物優(yōu)選含有(a)至少約80％的許多重復(fù)單位含有至少一個羧基官能團和(b)約0.01％～6％，優(yōu)選約0.01％～2％，更優(yōu)選約0.05％～1.5％的交聯(lián)劑且基本上無聚鏈烯基聚醚，百分比分別根據(jù)未聚合的重復(fù)單位及交聯(lián)劑的重量。優(yōu)選地是，至少約90％的重復(fù)單位含有至少一個羧基官能團，更優(yōu)選至少約95％的重復(fù)單位含有至少一個羧基官能團。同樣在大多數(shù)優(yōu)選的實踐中，該生物粘附劑含有約0.05％～2％重量的聚合交聯(lián)劑。
生物粘附劑可廣義地定義為粘附到活的或新殺死的生物學(xué)表面如粘膜或皮膚組織上的物質(zhì)。本文用于定義有用的生物粘附劑增濕聚合物的“生物粘附劑”通過在美國專利號4,615,697實施例2中的下文所述的方法加以分析，該方法測量分離通過粘附劑而粘附到一起的2層新切除的兔胃組織所需要的作用力。
根據(jù)實施例2的方法，用美國專利號4,615,697中的方法，生物粘附劑可定義為需要至少約50達(dá)因/cm2的作用力以分離2片粘附、新切除的兔胃組織的物質(zhì)。更優(yōu)選地是，該作用力至少約380達(dá)因/cm2。觀察到的對聚卡波非的平均作用力約為1073達(dá)因/cm2。目前還不知道分離新切除的兔胃組織所需要的作用力上限，但據(jù)信至少約2000達(dá)因/cm2。
如前所述，為了在水不溶性聚合物中達(dá)到所需量的水膨脹性量，優(yōu)選至少約80％的優(yōu)選生物粘附劑的重復(fù)單位含有至少一個羧基官能團。提供這些重復(fù)單位的單體包括不飽和的單烯且包括丙烯酸、甲基丙烯酸、延胡索酸、馬來酸、在聚合過程中或之后可水解成其酸性形式的馬來酸酐、甲叉丁二酸、巴豆酸等。這些酸中的每一種可單獨使用或與其它的這類酸或與一種或多種這些酸的藥物上或化妝上可接受的鹽聯(lián)合使用。丙烯酸是特別優(yōu)選的用于提供生物粘附劑聚合物含羧基重復(fù)單位的單體。
用于本發(fā)明的優(yōu)選的生物粘附劑聚合物通過本領(lǐng)域已知的交聯(lián)劑來交聯(lián)。交聯(lián)劑優(yōu)選基本上無聚鏈烯基聚醚，且特別優(yōu)選無聚鏈烯基聚醚，如報道存在于CARBOPOL934中的平均含有至少每分子3個丙烯基的聚丙烯基蔗糖或聚丙烯基季戊四醇。有用的交聯(lián)劑例子有二乙烯苯，N，N-二丙烯基丙烯酰胺，3，4-二羥基-1，5-己二烯，2，5-二甲基-1，5己二烯等。
生物粘附劑交聯(lián)的量也有一定的重要性。當(dāng)不到約0.05％重量的合適的交聯(lián)劑存在時，該生物粘附劑容易變成水溶性或水分散性，從而喪失其對本發(fā)明重要的所需水不溶性、水膨脹性特征。對于二乙烯苯或二羥或二甲基取代的己二烯交聯(lián)劑來說，根據(jù)聚合物的不同，當(dāng)大于約1％或2％交聯(lián)劑存在時，生物粘附劑的水膨脹能力開始出現(xiàn)可感覺到的下降。優(yōu)選的是，該交聯(lián)劑以約0.05％～1％或2％存在。然而，優(yōu)選的范圍將特別隨聚合物的性質(zhì)、交聯(lián)物的性質(zhì)及交聯(lián)的程度而改變。交聯(lián)劑的量指在生物粘附劑聚合的反應(yīng)混合物中那些前體、未聚合單體的百分?jǐn)?shù)。
因此，本文使用的生物粘附劑聚合物可部分定義為至少約80％重量的不飽和單烯羧基官能單體和約0.01％～2.0％重量的無聚鏈烯基聚醚交聯(lián)劑的共聚合反應(yīng)產(chǎn)物?？纱嬖谝詷?gòu)成100％重量單體的其它單體在下面描述。
除了上面的2種成分外，此生物粘附劑聚合物也可包括聚合的不飽和單烯重復(fù)單位如一種或多種上述酸的C1-C6烷酯，如己基丙烯酸酯、丁基異丁烯酯和甲基巴豆酸酯；平均每分子含有約1～4個含2～3個碳原子氧鏈烯基的上述酸的羥基鏈烯基-官能酯如羥乙基異丁烯酸酯，羥丙基丙烯酸酯和5四乙烯乙二醇單丙烯酸酯；異丁烯酰胺，丙烯酰胺和它們的C1-C4單-和二-烷基衍生物如N-甲基丙烯酰胺，N-丁基異丁烯酰胺及N，N-二甲基丙烯酰胺；苯乙烯；等，它們在本領(lǐng)域是已知的，可與上述含羧基官能團的單體及交聯(lián)劑共聚合。生物粘附劑聚合物最優(yōu)選僅從不飽和單烯基羧基官能團單體和交聯(lián)劑中制備。
本文使用的生物粘附劑聚合物可通過文獻所述的常規(guī)聚合技術(shù)加以制備。下文提供有用的生物粘附劑的舉例性制品且也可在美國專利號2,810,716及專利號3,202,577中找到。
本發(fā)明的聚合物也可按1989年2月1日公開為0 301 532 A2的歐洲專利申請?zhí)?8112198.2中所述加以制備。根據(jù)其說明書，在適當(dāng)?shù)淖杂苫鹗嘉锎嬖谙掠?5-65℃且在混合物臨界點以上的壓力，如于45℃約1250磅每平方英寸下將丙烯酸與交聯(lián)物在作為溶劑的二氧化碳中反應(yīng)以提供精細(xì)的、蓬松聚合物。
本文使用的生物粘附劑為顆粒狀或纖維狀的，在水中是可膨脹而不可溶解的。稱本發(fā)明的生物粘附劑聚合物的特性為在水中是可膨脹而不可溶解的意指該聚合物在水中可吸收一般約其重量1～100倍的水分但為充分不可溶的使在pH6.5水中以0.2％重量的濃度提供可測量的粘度。
本發(fā)明的生物粘附劑聚合物在水中為可膨脹的，即，在水存在時該聚合物顆粒吸收水分且因此體積變得更大。用于此膨脹的水分一般由本發(fā)明的含水組合物提供或者其可部分地由治療動物的身體提供，如通過皮膚的水份蒸騰或分泌，通過分泌過程中的粘膜蒸騰，如唾液或陰道粘液的分泌，或通過眼睛中淚液的分泌。然而已注意到后者的身體分泌物一般不存在或以相對較少的量存在從而導(dǎo)致對本組合物的需求。
生物粘附劑顆粒的大小對本發(fā)明的組合物具有影響。顯然該生物粘附劑顆粒不應(yīng)該太大以致不經(jīng)太多的困難就不能施用該組合物。同樣地，大于下面所討論大小的顆粒當(dāng)施用于眼、口腔或陰道時有時會導(dǎo)致疼痛和刺激。此外，與大小上，即在最長的一維上，較大的顆粒相比，似乎與下面討論的大小一樣的顆粒給增濕劑組合物提供改進的功能。
一般來說，最大的有用生物粘附劑聚合物大小能穿過具有400目的篩子篩選(美國標(biāo)準(zhǔn)分子篩系統(tǒng))；即38微米的開孔。優(yōu)選地是，該生物粘附劑聚合物顆粒更小從而使最長的一維約為20微米。最為優(yōu)選地是，該顆粒最長的一維具有約2～5微米的平均大小。例如，通過研磨、碾碎或否則粉碎較大顆粒、以及通過直接聚合可獲得所需大小的顆粒。
與具有相當(dāng)大尺寸的顆粒相比，具有相當(dāng)小尺寸的顆粒每單位重量具有更大的表面積，膨脹更快且表現(xiàn)出更好的粘附。為了方便，用穿過30目分子篩篩選而滯留于40目分子篩(美國標(biāo)準(zhǔn)分子篩系列)，即30/40目大小的生物粘附劑進行前面和下文實施例2中所討論的生物粘附測量。
發(fā)現(xiàn)生物粘附不是生物粘附劑分子量的功能。因此，只要其在下文所述的粘附測試中的粘附作用至少為約50達(dá)因/cm2且優(yōu)選約380達(dá)因/cm2，則該生物粘附劑基本上可以具有任何分子量。
如前所述，生物粘附劑可以在含水介質(zhì)中通過聚合而制備。在優(yōu)選的實踐中，含水介質(zhì)為堿土金屬鹽如硫酸鎂的飽和溶液。堿土金屬鹽具有至少2種功能。首先，其增加聚合介質(zhì)的密度從而使聚合的生物粘附劑漂浮在含水介質(zhì)表面且可容易地從中去除。第二，硫酸鎂的使用尤其減少了生物粘附劑在含水介質(zhì)中的膨脹從而有利于聚合和回收。
一些水沖洗聚合物后這樣制備的生物粘附劑一般含有約0.5％～1％的堿土金屬離子。因此這些聚合物不同于其中堿土金屬氫氧化物以鈣或鎂聚卡波非用于中和羧基的那些聚合物。
商業(yè)上可得到的特別優(yōu)選的生物粘附劑有由Richmond，Virginia的A.H.Robins公司銷售的名為聚卡波非的物質(zhì)，和也在本文討論的由Cleveland，Ohio的B.F.Goodrich化學(xué)公司，CARBOPOL934的制造商銷售的也稱為CARBOPOL976的CARBOPOL“EX55”。美國藥典(U.S.P)1980年編，美國藥典大會，Inc.，Rockville，Maryland，于638頁說明了聚卡波非為與二乙烯乙二醇交聯(lián)的聚丙烯酸，其具有不到4.0％的燃燒殘渣且吸收力為在試驗B中吸收其約60倍的原始重量。U.S.P.1985年版僅列出含有18-22％鈣的聚卡波非鈣且不同于1980年版中所述的物質(zhì)。
上述B.F.Goodrich公司的名為“EX55”的物質(zhì)具有約1.4的比重且吸收(吸收和吸附)其重量約60～100倍的水。此吸收值類似于天然粘蛋白的吸收能力。相反，據(jù)報道CARBOPOL934吸收數(shù)百倍其重量的水分。有用的生物粘附劑也是電荷密度類似于粘蛋白的多陰離子聚合物。
測量本發(fā)明有用的生物粘附劑的密度，其一般為約1.30～1.70克/立方厘米(g/cc)，或約1.30～1.70的比重。如下表所示，發(fā)現(xiàn)交聯(lián)的百分?jǐn)?shù)對所得的舉例性的合成聚合物的密度具有較小的影響。在該表的11欄中也顯示了美國專利號4,615,917的內(nèi)容。
生物粘附劑增濕劑以足以對需施用本發(fā)明組合物的個體提供所需時間的增濕作用的量存在于本發(fā)明組合物中，且這樣的量本文稱為“有效增濕量”。眾所周知，試劑的有效量隨著所用的具體試劑、所治療的癥狀和含有該試劑的組合物從身體中排除的速度、以及隨其所用的動物而改變。因此，增濕劑的有效量不能夠?qū)γ糠N試劑進行限定。
因此，有效增濕量為在本發(fā)明組合物中提供足夠量的增濕劑以提供對所治療的哺乳動物身體所需時間的所需增濕作用的量。因此有效量也可定義為增濕量。
設(shè)計用于本發(fā)明方法的增濕組合物以提供每100毫升組合物(約0.25～15％的重量)約0.25～15克(g)的生物粘附劑。更為優(yōu)選地是，生物粘附劑聚合物以每100毫升組合物中約2～5克(約2～5％的重量)存在。
增濕的水分可由組合物或所接觸的上皮或兩者提供。因此，生物粘附劑增濕劑可在使用前于含水介質(zhì)中分散或預(yù)膨脹，或干燥及無水使用或者分散于含有足夠水分以部分水合生物粘附劑增濕劑顆粒的載體中使用。
除了水和前面提到的生物粘附劑聚合物以外，本發(fā)明組合物優(yōu)選含有增稠平滑量的增稠劑，后者為水溶性或水分散性聚合物。
本文使用的增稠劑具有足夠的水溶性或水分散能力從而即使較少量也可基本改變含水組合物的粘度。這樣的物質(zhì)可表現(xiàn)出生物粘附作用，但由于其在含水介質(zhì)中的可溶性或可分散性，它們傾向于較快地從組合物中丟失且因而不能提供由前述生物粘附劑聚合物所提供的相當(dāng)長時間的增濕效應(yīng)。
為了易于表達(dá)，增稠劑在本文中一般將指可水分散性的。
無論增稠劑分散或真正溶解，在去離子水或蒸餾水中以達(dá)到約10％存在的該增稠劑的組合物肉眼下于20℃形成單一相，且一旦形成，當(dāng)在20℃維持24小時時仍不出現(xiàn)分離。當(dāng)增稠劑為酸時，用于分散或溶解稠度調(diào)節(jié)劑的陽離子如鈉、鉀和氨離子也可存在于組合物中。
增稠劑的例子包括陰離子(含羧基)及非離子聚合物如含有多個羧基的聚合物和含有多個C2-C3羥烷基的聚合物。特別優(yōu)選的增稠聚合物試劑包括羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基淀粉衍生物、羥乙基纖維素、樹膠如黃芪膠、羥乙基丙烯酸酯或異丁烯酸酯、聚丙烯酰胺、和輕度交聯(lián)的聚丙烯酸聚合物，如特別優(yōu)選上述CARBOPOL934。據(jù)報道CARBOPOL934為丙烯酸的聚合物，丙烯酸與每分子平均含有至少3個丙烯基的聚丙烯蔗糖(聚鏈烯基蔗糖)交聯(lián)。因此優(yōu)選的增稠劑聚合物被看成是衍生的多糖和聚丙烯酸；即酰胺和羥乙酯。其它的增稠聚合物試劑包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和聚氧化乙烯。
增稠劑在本文所述的組合物中的作用正如其名稱所暗示的；即增加組合物的稠度。該增強作用表現(xiàn)在2個方面粘度和質(zhì)地。
如已經(jīng)所闡述的，本文使用的增稠劑為水分散性的且相對較少量的此物質(zhì)可大大增加含水組合物的粘度或使其變稠。由于生物粘附劑只賦予含水組合物相當(dāng)微弱控制的粘度建立效應(yīng)，故僅含生物粘附劑增濕聚合試劑的組合物對于特定的目的如陰道產(chǎn)物可能太稀及太軟或者太硬。
當(dāng)以下述的量和條件混合時，生物粘附劑增濕聚合物和增稠聚合物聯(lián)合提供適當(dāng)增稠的含水增濕組合物。
有用的生物粘附劑增濕聚合物和增稠聚合物試劑混合的一個特別意想不到的效應(yīng)是所得的增稠組合物的質(zhì)地比單獨使用生物粘附劑增濕聚合物時變得更滑膩。因此，僅含有生物粘附劑增濕聚合物的含水聚合物可能表現(xiàn)出剛性和幾乎沙礫般的感覺，故其在陰道產(chǎn)物中可能會是不舒服的，特別是在性交過程中。
另一方面，增稠聚合物試劑的存在意想不到地使含水聚合物變得更滑膩從而其基本上不表現(xiàn)出剛性或沙礫感。質(zhì)地的滑膩也給組合物提供了更好的潤滑性。
一份增稠聚合物試劑量的使用可提供所需的增稠和增加滑膩感。因此，使用該物質(zhì)的量描述為增稠平滑量。增稠劑可為單一的聚合物或是如前述那些聚合物的混合物。
增稠聚合物試劑以增稠平滑量存在，其優(yōu)選與其它可存在于含水組合物中的成分一起提供凝膠樣的粘性，按實施例6所述測得該產(chǎn)物25℃時的粘度為約4,000～40,000cps。如下文所要詳細(xì)討論的，組合物粘度是幾個變量的函數(shù)，每個變量可以改變以改變或維持所需的粘度。
典型的組合物可含有約0.25～10百分重量的增稠聚合物。更具體地說使用的是約0.5～5的百分重量。
較大量的增稠劑一般與較小量的生物粘附劑聚合物一起使用，且反之亦然。例如，含有0.25百分重量聚卡波非作為生物粘附劑的pH值2.2-2.5組合物需要約8～10百分重量的CARBOPOL934以達(dá)到適于在陰道中機械放置的粘度。
增濕的水分可由組合物或所接觸的上皮細(xì)胞或兩者共同提供，盡管一般來說由組合物提供水份。因此，生物粘附劑增濕劑和優(yōu)選本增稠劑可在使用前于含水介質(zhì)中混合且預(yù)膨脹，或可在含有足夠水分以部分水合生物粘附劑增濕劑顆粒及增稠劑的含水載體中混合使用。
有用的含水組合物可具有幾乎不可傾倒的液體至凝膠的室溫粘性，后者是優(yōu)選的，其粘度是水、生物粘附劑增濕聚合物、增稠聚合物試劑(當(dāng)存在時)的相對量，所形成的組合物的滲透壓和pH值的函數(shù)。在給定量的水中相當(dāng)少量的聚合物比更大量的聚合物產(chǎn)生相對較稀的組合物，其中在2種濃度下pH值維持穩(wěn)定。
有用的生物粘附劑增濕聚合物的pKa約為3～4。結(jié)果，如果組合物的pH值約為5～6或更高，基本上所有的酸性質(zhì)子被中和且含有聚合物的組合物表現(xiàn)出該濃度下最粘稠的粘性。另一方面，在pH值為如2，低于聚合物pKa值時，對于給定的濃度，該組合物相對更稀。
含羧酸的增稠劑如特別優(yōu)選的CARBOPOL934的pKa值類似于生物粘附劑聚合物的pKa值。結(jié)果，對于給定濃度的增稠劑且所有其它成分保持恒定時，在pH值約為5或更高時使用組合物提供最粘稠的組合物，而在pH值約為2時的使用提供了最稀的組合物。非-離子性增稠劑較陰離子物質(zhì)在pH值范圍內(nèi)對它們的粘度和組合物的粘度改變更小。
此外，組合物的滲透性在組合物的粘度中也起作用。一般來說，當(dāng)生物粘附劑聚合物、增稠聚合物試劑(當(dāng)存在時)、水及pH值維持恒定時，更高的溶質(zhì)濃度降低組合物的粘性。因此，通過增加組合物的滲透性，具有大于5的pH值的前述組合物粘度可從強凝膠降低至可傾倒的液體。
等滲產(chǎn)物具有約280～320 mOsM的滲透性，且該滲透性在本文中是有用的。增濕組合物的滲透性可高至450～500 mOsM。
藥物上可接受的電解質(zhì)和非電解質(zhì)(統(tǒng)稱為溶質(zhì))用于調(diào)節(jié)有用組合物的滲透性和粘度。舉例性的藥物上可接受的電解質(zhì)包括氯化鈉、氯化鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、硫酸鈉和鉀、碳酸氫鈉和鉀。舉例性的藥物上可接受的非電解質(zhì)包括甘油、糖如葡萄糖和蔗糖、山梨糖醇和尿素。因此，那些眾所周知用于調(diào)節(jié)摩爾滲透壓濃度或重量摩爾滲透壓濃度的溶質(zhì)在本文是有用的。
給定組合物的滲透性是用氣相滲透壓計而獲得的測量值。
因此，包含生物粘附劑增濕聚合物的組合物在具有或不具有含羧基的增稠聚合物試劑處于或接近前述濃度上限且在pH值約為5或更高時顯示出更多的凝膠樣特性。然而，這種組合物可從眼睛滴管中以液滴的形式擠出，特別是當(dāng)存在足夠的電解質(zhì)或其它溶質(zhì)將滲透性增加至接近約450 mOsM時。相反，除非存在大量的生物粘附劑聚合物，否則處于或接近前述濃度下限且pH值低于大約3的組合物一般表現(xiàn)得象幾乎不可傾倒的液體一樣。
在具體的實例中，用于陰道增濕的組合物在25℃可表現(xiàn)出約4,000～40,000cps的粘度，而用于口腔增濕的組合物在25℃表現(xiàn)出約1～4,000cps的粘度。更為粘稠的組合物一般表現(xiàn)出非牛頓流體(non-Newtonian flow)特征。因此該溶液的粘度以特別是為該組合物設(shè)計的粘度計進行測量。本文討論的用于粘度測量的粘度計為商業(yè)上可得到的Haake ROTOVISCO RV-12型，且可從Haake，Inc.，244 Saddle Brook Road，Saddle Brook，New Jersey07662得到。該機器使用SV杯及SVII轉(zhuǎn)子用于以每分鐘1-8轉(zhuǎn)(rpm)的剪切率及25℃時測量以厘泊(cps)表示的粘度。
記住這些粘度極限后，技術(shù)人員可容易地配制具有所需粘度的增濕組合物。還應(yīng)明白一旦組合物與上皮組織接觸，由于施用組合物的區(qū)域的局部pH值因素，增濕組合物的pH值會改變。
增濕組合物以足以形成在施用表面基本上連續(xù)的一層水合生物粘附劑顆粒的量施用到上皮。一般來說，這一層為幾個顆粒的厚度。就干燥的生物粘附劑增濕劑而言，此生物粘附劑增濕劑以每平方厘米(cm2)接觸的上皮細(xì)胞約1～50毫克(mg)的量施用。對上皮的施用可以且優(yōu)選超過提供增濕所需的量。
施用的量也是施用位點的函數(shù)。例如，對于眼睛的施用需要相當(dāng)少量的總增濕組合物，因為當(dāng)任何外源物質(zhì)進入眼睛時都可能引起不適。相反，對皮膚和陰道上皮的施用可超過提供增濕所需的量。
例如，約0.025～1.0mg/cm2的增濕聚合物(約25～50微升含約1～3百分重量聚合物的組合物)用于眼睛的增濕組合物，而約10～50mg/cm2的增濕聚合物用于增濕皮膚。
對于口腔、鼻腔、直腸和陰道上皮的施用，就施用聚合物的總重量而言參照施用的生物粘附劑增濕聚合物的量更方便。因此，對于口腔上皮來說，施用含約0.25～5百分重量生物粘附劑增濕聚合物的組合物。特別是對于陰道上皮來說，組合物的量是含有約0.25～3百分重量生物粘附劑聚合物的約1～5克的組合物。后者的量超過用于增濕所需的量，但超過的量在提供性交過程中的潤滑是有用的。那么，廣義地說，液體組合物含有約0.25～5百分重量的生物粘附劑聚合物或增濕劑。
除了生物粘附劑聚合物增濕劑和增稠劑外，在本發(fā)明中有用的組合物也可含有一種或多種藥用上或化妝上可接受的在本文中稱為佐劑的添加劑，它們有助于滿足增濕產(chǎn)品的貨架壽命或顧客的承受力。舉例性的佐劑包括防腐劑、收斂劑、皮膚調(diào)色劑、皮膚調(diào)節(jié)劑、皮膚感覺增強劑、潤膚劑、潤滑油、乳化劑、致濕物、著色劑、和提供氣味的試劑(氣味劑)。
已知用于增濕劑中的典型防腐劑包括乙醇、抗壞血酸棕櫚酸酯、苯甲酸、丁化羥基苯甲醚、丁化羥基甲苯、氯丁醇、乙二胺、乙基對羥基苯甲酸酯(ethylparaben)、乙基香草醛、甘油、甲基對羥基苯甲酸酯(methylparaben)、單硫代甘油(monothioglycerol)、苯酚、苯乙基醇(phenylethylalcohol)、硝酸苯汞、丙基對羥基苯甲酸酯(propylparaben)、黃樟油、苯甲酸鈉、甲醛氧硫化鈉(sodium formaldehyda sulfoxylate)、偏亞硫酸氫鈉、山梨酸、二氧化硫、馬來酸及丙基沒食子酸。顯然，在一定程度上前述任一防腐劑對敏感組織具有刺激，故應(yīng)選擇較少的刺激性防腐劑。
已知用于增濕劑的典型收斂劑有(1)鋁、鋅、錳、鐵及鉍鹽，(2)含有這些金屬的一些其它鹽(如高錳酸鹽)和(3)鞣酸或相關(guān)的多酚化合物。
已知用于增濕劑的典型潤膚劑為用于軟化的刺激性少的脂肪性或油性物質(zhì)，通過潤膚劑穿透進入表面層而使皮膚變得更柔韌。已知使用的典型潤膚劑包括蓖麻油、硫酸化的蓖麻油、可可油、冷霜、玉米油、棉子油、玫瑰香水軟膏(也稱為冷霜)、白蠟和白凡士林的混合物、十二烷基磺酸鈉、丙二醇和硬脂醇的混合物、芝麻油、可可豆油、肉豆蔻醇及鯊魚肝油。
已知用于增濕劑的典型潤滑劑或潤滑油有凡士林、白蠟或黃蠟、可可油、油酸、橄欖油、西蒙得木油、石蠟、淀粉甘油劑、羊毛脂、石蠟、親水凡士林、礦物油、鯨蠟醇、甘油單硬脂酸酯、羊毛脂、硬脂酸、聚乙二醇、多氧四十硬脂酸酯、多山梨醇酯、膽固醇及高分子脂類。
潤膚劑及潤滑劑提供具有適宜平滑觸覺和擦入特性的護膚產(chǎn)品以增強使用便利且鼓勵消費者更為隨意和頻繁地使用該產(chǎn)品。一定數(shù)量的化合物允許諸如凡士林這樣的物質(zhì)與甘油混合且用于無滑膩感的私人護理產(chǎn)品。凡士林-甘油混合物對減輕干燥的皮膚特別有效。
已知用于增濕劑的典型乳化劑有藻酸鈉、聚羧乙烯制劑、羧甲基纖維素鈉、角叉藻聚糖、明膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、octoxynol9、油醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基磺酸鈉、山梨聚糖酯、硬脂酸醇、黃芪膠、及黃原膠。乳化劑用于制備水中油乳劑且可分成3種類型單分子、多分子及固體顆粒。已知的單分子乳化劑包括月桂酸鉀、聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯。多分子乳化劑包括金合歡膠及明膠。固體顆粒乳化劑包括皂土、石墨和氫氧化鎂。乳化劑也可在化學(xué)上分為陰離子型、陽離子型和非離子型。
已知用于增濕劑的典型潤濕劑有甘油、丙二醇、吡咯烷酮羧酸、乳酸鈉、尿素、及一些天然的脂類混合物。其它已知的潤濕劑包括某些蛋白、明膠、透明質(zhì)酸、維生素和一些天然成分。有些所用的蛋白為膠原蛋白、透明質(zhì)酸、彈性蛋白、胎盤蛋白且也使用來自哺乳動物上皮組織的蛋白。一般來說，潤濕劑通過穿過角質(zhì)層且增加與角質(zhì)層脂類或蛋白密切相關(guān)的保持水分的量而起作用。
本制品通過在增加的溫度和壓力下以足以殺死所有細(xì)菌污染物的水平和時間高壓滅菌而變成無菌或它們在無菌條件下進行制備。
本制品通過使用可從商業(yè)實驗室得到的無熱原的水而變成無熱原。
本文使用的諸如“藥用上可接受的”、“化妝上可接受的”或“生理上可耐受的”的短語是指所述的物質(zhì)可用于對人或其它哺乳動物的治療而不引起生病效應(yīng)，如對粘膜或皮膚組織的毒性、起皰或漂白，且這些物質(zhì)本身不是生物粘附劑增濕劑，正如本文所用的那些詞語。舉例性的佐劑可在雷明頓藥物科學(xué)，第16版，Osol等編， Mack出版公司，Easton，PA(1980)中的67章及其第17版的84章中找到。
已注意到上面提到的佐劑能以大于生物粘附劑聚合物的量存在。即使情況如此，但佐劑不提供組合物的增濕作用，但提供乳化或潤滑等作用，且一般有助于組合物的施用。如果化合物，如已知為潤濕劑的甘油或山梨醇存在時情況就是這樣，因為這些物質(zhì)是水溶性的非生物粘附劑，一般隨排汗等丟失。潤滑油及乳化劑提供性交組合物的潤滑作用。
可作為干粉、水懸液或非水懸液施用本文有用的增濕組合物以接觸皮膚。此組合物的施用可以是粉末或懸液的噴灑，或滴加，到具有乳膏或凝膠樣粘稠性的形式。
在一個實施方案中，干燥的生物粘附劑增濕聚合物在所需的pH值時在含水介質(zhì)中膨脹，然后用于接觸所需的組織如眼睛。本文使用的與生物粘附劑增濕聚合物相關(guān)的詞語“干燥”是指當(dāng)用橡皮手套中的手指接觸時不發(fā)生粘附，且基本上不膨脹。
生物粘附劑也可作為栓劑用于直腸或陰道的用藥，其中生物粘附劑聚合物分散于其中。生物粘附劑增濕顆粒的稀含水分散體作為陰道或直腸沖洗液也是有用的。優(yōu)選凝膠樣的粘稠性用于陰道增濕劑，組合物以眾所周知用于施用陰道產(chǎn)品的柱塞形用藥器進行用藥。
在另一個說明性實施方案中，生物粘附劑增濕劑與作為稀釋劑的藥用上可接受的含水載體均勻混合以用于眼睛。該生物粘附劑優(yōu)選被磨碎或否則制成最長的一維平均約2～5微米的大小以用于眼睛。這樣制備的組合物然后可作為液滴滴入眼睛的前角膜囊(precorneal pocket)中以與結(jié)膜接觸，且因此提供增濕組合物與粘膜的接觸。
實施本發(fā)明的最佳方式實施例1生物粘附劑聚合物的制備本文使用的生物粘附劑聚合物按下面即將討論的一般合成方法制備。按一般合成方法制備的具體生物粘附劑聚合物在下文表1中說明。
含有100毫升蒸餾水和800克硫酸鎂(MgSO4-7H2O)的溶液攪拌加熱至回流。將1克起始物溶解于100克單體羧基官能團重復(fù)單位中形成的混合物和顯示于表1中的交聯(lián)劑的量加入持續(xù)攪拌的回流水溶液中。將這樣制備的聚合組合物攪拌并加熱至表1中所示的用于起始聚合和聚合后硬化期間的溫度。
硬化時間結(jié)束時，聚合的組合物以150毫升加熱至約95℃的蒸餾水稀釋，然后用具有40目的不銹鋼篩(美國標(biāo)準(zhǔn)篩系列)過濾。滯留于篩上的過濾生物粘附劑以1升加熱至約80℃的水洗滌再分別用1升的溫水洗5次。然后將這樣制備的洗滌的生物粘附劑于鼓風(fēng)式烘爐中在90℃干燥48小時。
然后將這樣制備的生物粘附劑直接使用或磨碎且過篩以提供所需顆粒的大小。
表1生物粘附劑羧基官能團聚合條件重復(fù)單位1交聯(lián)劑2起始物3聚合時間4T5時間6產(chǎn)量7(A) (a)0.2(1) 15 95 283(A) (b)1.0(1) 25 95 18 67(B) (a)1.0(1) 30 95 48 53(B) (b)1.0(1) 30 95 48 87(C)8(a)1.0(1) -- 65 24 11(D)8(a)0.2(2) 20 95 72 10(A) (c)0.2(1) 10 95 498(B) (c)0.2(1) 10 95 20 931使用下列羧基官能團重復(fù)單位各100克(A)＝丙烯酸；(B)＝甲基丙烯酸；(C)＝甲叉丁二酸；且(D)＝馬來酐。
2表中的數(shù)字表示所用的具體交聯(lián)劑的克數(shù)。具體交聯(lián)劑為(a)＝3，4二羥基-1，5-己二烯；(b)＝二乙烯苯；且(c)＝2，5二甲基-1，5-己二烯。
3使用了1克下面的起始物質(zhì)(1)＝苯甲酰過氧化物；和(2)＝偶氮二異丁月青。
4起始聚合時間的分鐘數(shù)。
5起始聚合和聚合后硬化的溫度(℃)6聚合后硬化時間的小時數(shù)。
7根據(jù)起始物質(zhì)和回收的生物粘附劑的重量計算的干燥生物粘附劑的產(chǎn)率。
8聚合過程中使用氮氣噴射以及通過煮沸蒸餾水10分鐘而制備無空氣的蒸餾水。
雖然聚合條件的最佳化沒有在表1中的數(shù)據(jù)中反映出來，但從這些數(shù)據(jù)中可以看出可以很容易地制備有用的量的本文有用的生物粘附劑。應(yīng)注意列于表1中的第一種生物粘附劑具有基本上相同于商業(yè)上可得到的由Richmond，Virginia的A.H.Robins公司銷售的名為聚卡波非的物質(zhì)，和由Cleveland，Ohio的B.F.Goodrich化學(xué)公司銷售的稱為EX55的物質(zhì)的生物粘附作用和其他理化特性。
實施例2粘附性的測定如前面所注意到的，本發(fā)明的生物粘附劑增濕聚合物為水不溶性而水膨脹性的顆粒狀、纖維狀交聯(lián)的羧基官能團聚合物，它含有特定量的羧基官能團和交聯(lián)劑。此外，至于其化學(xué)定義，定義的有用生物粘附劑當(dāng)在美國專利號4,615,697中實施例2規(guī)定的特定條件下測定時，在2片新切除的兔胃組織之間也必須顯示出至少約50達(dá)因/cm2的粘性。
下文表2中說明了4種有用的生物粘附劑用上面的測量技術(shù)得到的舉例性的結(jié)果。除了使用0.3百分重量的交聯(lián)劑外，按實施例1中所述制備生物粘附劑。制備后，對該生物粘附劑進行篩選并將具有30/40目大小(美國標(biāo)準(zhǔn)篩系列)的干顆粒用于這些測定。
表2生物粘附測定聚合物1待分離組織的重量2分離組織的作用力3測定的數(shù)目1 855±551061±68 132 864±561072±68 123 876±571086±71 134 306±45380±56 81聚合物1＝與3，4二羥基-1，5-己二烯交聯(lián)的聚丙烯酸；聚合物2＝與2，5二甲基-1，5-己二烯交聯(lián)的聚丙烯酸；聚合物3＝與二乙烯苯交聯(lián)的聚丙烯酸；且聚合物4＝與二乙烯苯交聯(lián)的聚甲基丙烯酸。
2重量以毫克±平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差(S.E.M)表示3作用力以達(dá)因/cm2±S.E.M表示。
用上述的測定技術(shù)，商業(yè)上可從Milwaukee，Wisconsin的Aldrich化學(xué)公司得到的p-HEMA需要29達(dá)因/cm的作用力來分離組織，而可從Philadelphia，Pennsylvania的Rohm和Haas公司得到的AMBERLITE200陽離子交換樹脂分離組織幾乎不需要作用力。
實施例3作為pH值函數(shù)的粘附作用測定的用于分離生物粘附劑聚合物的作用力顯示于圖2中，其中的生物粘附劑聚合物是聚丙烯酸與0.3百分重量的3，4-二羥基-1，5-己二烯聚合的反應(yīng)產(chǎn)物且具有1.56 g/cc的密度。如圖所示，在pH值約5～6時觀察到最大的粘附作用。該最大值是pH值0.46，1.42或2.0時用于分離所需粘附力的2倍多。另外可見的是，由該生物粘附劑聚合物提供的粘附作用在pH值為7時大大減小。這種減少在學(xué)生t-檢驗中是統(tǒng)計學(xué)上顯著的，p小于0.01。生物粘附力按前面實施例2中所述進行測定。
實施例4 潤濕干燥陰道的方法通過攪拌混合制備作為乳劑的，含有大小能穿過400目分子篩(美國標(biāo)準(zhǔn)篩系列)且其平均最長的一維數(shù)值不超過約20微米的聚卡波非(20g，B.F.Goodrich Ex55)，CARBOPOL934(10 g，B.F.Goodrich)，氫化的棕櫚油甘油酯分散劑[10 g，MYVEROL 18-04K(Eastman)]，重礦物油(U.S.P.重礦物油；50 ml，Purepac)，U.S.P.甘油(100 ml，Purepac)，甲基對羥基苯甲酸酯(1.0 g)并加蒸餾的去離子水至1000 g的增濕組合物。以HCl中的檸檬酸鈉溶液將pH值調(diào)為2.4。
約4g上述組合物置于柱塞型用藥器中。將用藥器及其內(nèi)容物置于表現(xiàn)出陰道干燥和陰道炎的絕經(jīng)后婦女的陰道中，并擠壓柱塞以迫使組合物進入受試者的陰道腔以接觸陰道粘膜。這樣施用的組合物增加了粘膜的水分且也為性交提供了潤滑作用。
實施例5粘性比較研究制備基本上與實施例4中的組合物相同的3種含水陰道增濕組合物，但其中作為生物粘附劑增濕聚合物的聚卡波非的量改變而作為增稠劑的CARBOPOL934的量保持恒定，使用或多或少的水分補全組合物。
這3種組合物均含有1個百分重量的CARBOPOL934。組合物1含有1個百分重量的聚卡波非。組合物2，與實施例4中一樣，含有2個百分重量的聚卡波非，而組合物3含有3個百分重量的聚卡波非。組合物1被認(rèn)為是使用時太稀盡管其具有乳膏的粘性。組合物3對于分散來說太稠。組合物2對于用柱塞型用藥器分散來說具有合適的粘度且當(dāng)擦皮膚時顯示出良好的感覺。
實施例6粘度的測定本發(fā)明的增濕組合物為粘性，優(yōu)選具有比蛋黃醬略稠或更粘的凝膠樣粘稠性。這樣的組合物表現(xiàn)出可描述為觸變的非-牛頓流體特征；即流體特征為1)塑變點，2)假彈性行為，3)在有限的時間內(nèi)可見到持續(xù)剪切中粘度的下降，和4)在靜止時重建粘度和/或塑變點的趨勢。
由于預(yù)期增濕組合物的非-牛頓流體特征，粘度測定用針對該流體特別設(shè)計的粘度劑進行。因此，用特定的粘度劑，報導(dǎo)在所示溫度和剪切率時的粘度值。
本文討論的用于粘度測量的粘度計為商業(yè)上可得到的HaakeROTOVISCO RV-12型，可從Haake，Inc.，244 Saddle Brook Road，SaddleBrook，New Jersey 07662得到。該機器使用SV杯及SVII轉(zhuǎn)子用于以每分鐘1-8轉(zhuǎn)(rpm)的剪切率及25℃下以厘泊(cps)測量粘度。
按實施例4中所述制備的2種舉例性的增濕組合物由不同的人分別制備。分別在1，2，4和8 rpm的剪切率下測定2種組合物的粘度，且然后做比較。
該比較結(jié)果顯示于圖3中，其中以粘度n(cps×104)對剪切比率n(rpm)作圖。用空心和實心園顯示2種不同組合物的數(shù)據(jù)點。
實施例7陰道增濕作用的比較在合格內(nèi)科醫(yī)生的指導(dǎo)下用一種增濕組合物和本發(fā)明的方法(實施例4)及一種商業(yè)上可得到的陰道潤滑產(chǎn)品進行陰道增濕作用的雙盲研究，其中的潤滑產(chǎn)品其制造商描述為無油脂的、水溶性的液凝膠，它清澈，容易擴散且無刺激性。在該研究中共登記了89名近乎絕經(jīng)或絕經(jīng)后的婦女。共8名受試者因各種原因退出了研究。
在研究開始前對每位登記者進行徹底的病史和體格檢查。進行陰道檢查并采PAP涂片用于陰道細(xì)胞學(xué)檢查。進行陰道干燥指標(biāo)測定，包括pH值的測量。
2.5克固定劑量的2種組合物中的任一種連續(xù)5天在晚上插入登記者的陰道中。在第6-8天沒有施用組合物。
陰道干燥指標(biāo)、陰道pH值及PAP涂片在第5-8天測定。登記者在第9-13天使用其它組合物并在第13-16天再次記錄上述數(shù)據(jù)。研究期間也要求受試者做日記，并告知在研究期間維持他們正常的性交習(xí)慣，并建議在研究期間不使用陰道藥物，包括洗液。
大多數(shù)受試者(57.5％)以前使用過陰道潤滑劑，且大多數(shù)(71.4％)報告使用的原因是陰道疼痛。37.6％的受試者報告經(jīng)常性陰道干燥，間斷性的為31.8％，開始為間斷性而現(xiàn)在為經(jīng)常性的為30.6％。結(jié)果用統(tǒng)計學(xué)方法測定。
該研究結(jié)果可總結(jié)如下(1).當(dāng)使用本發(fā)明的組合物時，陰道pH在統(tǒng)計學(xué)上顯著下降(0.01的水平)，而使用商業(yè)上可得到的液凝膠時pH值沒有下降。在該組合物最后一次施用約48小時后，陰道pH值維持在大約pH5或更低。
(2).本發(fā)明的凝膠組合物的增濕效應(yīng)比使用商業(yè)產(chǎn)品趨于持續(xù)更長的時間(p＜0.001)。更多使用本發(fā)明凝膠的受試者報導(dǎo)增濕效應(yīng)持續(xù)時間超過12小時，而商業(yè)產(chǎn)品液凝膠更頻繁地報導(dǎo)為持續(xù)不到6小時。
(3)當(dāng)問及他們喜歡哪一種組合物時，61.5％贊成本發(fā)明的組合物，而25.6％贊成商業(yè)上的液凝膠。
(4)大多數(shù)接受本發(fā)明凝膠組合物的婦女存在或部分存在外陰增濕作用。與使用本發(fā)明的組合物相比，更多使用商業(yè)潤滑液凝膠的受試者報告有泄漏。使用本發(fā)明凝膠的受試者沒有一個報告外陰水分增加過多，而使用商業(yè)潤滑液凝膠的受試者有40％報告外陰水分增加過多。
(5)使用商業(yè)潤滑液凝膠時，有10名婦女報告其病情加重，相比之下，使用本發(fā)明凝膠只有1名婦女報告其病情加重。同時有5名婦女報告使用2種組合物其病情都加重。用水溶性商業(yè)潤滑液凝膠的婦女沒有報告有殘留物，而相比之下，使用本發(fā)明凝膠的婦女有7.8％報告有殘留物。
(6)使用本發(fā)明凝膠比用商業(yè)凝膠粘膜質(zhì)量更好(rank higher)。盡管在使用該凝膠組合物與預(yù)處理的對照值之間存在統(tǒng)計學(xué)上的顯著性差異，但這2種組合物的使用之間沒有統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異。
(7)用本發(fā)明的凝膠組合物與對照值及使用商業(yè)上可得到的潤滑液凝膠的值相比水分水平在統(tǒng)計學(xué)上明顯更高。
陰道干燥指標(biāo)評估為5個參數(shù)，假定每種有1-5的數(shù)字得分，以5為最佳。這樣，得分越低，越缺乏陰道潤滑作用。
5個參數(shù)及其得分(在括弧中)如下1.總體陰道彈性(1)無，(2)微弱，(3)一般，(4)良好，(5)優(yōu)秀；2.陰道分泌物類型及粘稠性(1)無，(2)少量稀而黃，(3)稀而白色的薄層，(4)稀而白色的中等厚度的一層，(5)正常[白色絮狀]；3.pH值(1)6.1或更高，(2)5.6-6.0，(3)5.1-5.5，(4)4.7-5.0，(5)4.6或更低；4.陰道粘膜(1)接觸前注意到瘀斑，(2)高度接觸10個樣品流血，(3)摩擦流血，(4)非易破的薄粘膜，(5)非易破的正常粘膜；及5.陰道水分(1)無，粘膜發(fā)炎，(2)無，15個樣品粘膜沒有發(fā)炎，(3)很少，(4)中等，(5)正常。
實施例8增加干燥皮膚水分的方法通過攪拌混合制備含有大小能穿過400目分子篩(美國標(biāo)準(zhǔn)篩系列)且平均最長的一維不到約20微米的干燥的聚卡波非(5 g，B.F.GoodrichEx55)，微小硅酸鹽顆粒(3.75 g Syloid 244 FP，Davison Chemical Division，W.R.Grace & Co.，Baltimore，Maryland)，輕礦物油(50 ml)，95％乙醇(250 ml)和水(足量達(dá)1000 ml的蒸餾去離子水)的組合物。
這樣制備的組合物以每20-30 cm2需增濕的皮膚約0.5-1g的量涂布于干燥皮膚的表面，并讓其粘附。聚合物組合物粘附到接觸區(qū)域并保持與干燥的皮膚表面接觸的水份。
實施例9 增加干燥皮膚水分的方法通過攪拌混合具有平均顆粒大小約2～5微米的干燥聚卡波非(5.00g；B.F.Goodrich Ex55)和CARBOPOL934P(2.50 g)，含有輕礦物油(50.00 ml)的Syloid 244 FP(3.75 g)，95％的乙醇(250.00 ml)，尿素(100.00 g)，甲基對羥基苯甲酸酯(1 g)，丙基對羥基苯甲酸酯(0.5 g)并以蒸餾去離子水稀釋至1000 ml來制備組合物。所得的組合物具有滑膩質(zhì)地。
該組合物按上面實施例4中所述用于治療干燥皮膚。組合物中礦物油和CARBOPOL934的存在改善了其質(zhì)地且當(dāng)施用于皮膚時使組合物變得更為光滑。
實施例10增加干燥陰道水分的方法將從實施例8中的干燥聚卡波非(3 g)制備的組合物、甲基對羥基苯甲酸酯(0.2 g)，丙基對羥基苯甲酸酯(0.03 g)和水(100 ml)混合并攪拌，且以HCl中的檸檬酸鈉溶液將pH值調(diào)為2.4。這樣制備的組合物具有凝膠樣的粘稠性。
約4 g上述組合物置于柱塞型用藥器中。將用藥器及其內(nèi)容物置于表現(xiàn)出陰道干燥和陰道炎的絕經(jīng)后婦女的陰道中，并擠壓柱塞以迫使組合物進入受試者的陰道腔從而接觸陰道上皮。這樣施用的組合物增加粘膜的水分且也為性交提供潤滑作用。
實施例11增加干燥的口腔水分的方法將從實施例8中的干燥聚卡波非(2.0 g)、山梨醇[NEOSORBP100T(10g，Roquette公司)]、天冬苯丙二肽酯(0.06 g，NUTRASWEET)、檸檬-香草調(diào)味劑(1.0 g)、甲基對羥基苯甲酸酯(0.20 mg)，丙基對羥基苯甲酸酯(0.03 g)和水(100 ml)混合并攪拌制備組合物，且以HCl中的檸檬酸鈉溶液將pH值調(diào)為2.3。
將該組合物施用至嘴中以增濕其中干燥或脫水的組織。類似的組合物可以多種施用形式施用，如含水噴劑、凝膠、可咀嚼的藥片、干燥的粉末、囊劑、軟錠劑、錠劑及乳劑。其它的施用形式通過眾所周知的技術(shù)進行制備且僅需要含有上面列出成分中的生物粘附劑增濕聚合物。
無論組合物使用的形式如何，該生物粘附劑聚合物接觸口腔膜組織并保持口腔粘膜內(nèi)的水分。
實施例12增加干燥的眼睛水分的方法將聚卡波非(B.F.Goodrich Ex55)干燥、壓碎并篩選以提供能穿過400目分子篩(美國標(biāo)準(zhǔn)篩系列)且其平均最長的一維約2～5微米的顆粒。通過攪拌混合制備這些聚卡波非顆粒(3.0 g)和水(100 ml)的組合物，并將pH調(diào)至約5.5。進一步攪拌加入電解質(zhì)以提供更為粘稠的液體。將該液體以約0.025-0.05 ml的量用眼睛滴管施用到眼上皮上。與眼粘膜形成的接觸保持到治療對象由于眼睛的發(fā)癢而提示需要其它治療為止。
上文意在說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。在不偏離本發(fā)明實質(zhì)和新概念范圍的情況下可實現(xiàn)眾多的變化或修改。
權(quán)利要求
1.增濕哺乳動物上皮細(xì)胞的方法，包括將需增濕的哺乳動物上皮細(xì)胞與有效增濕量的含水組合物接觸，該組合物含有水和增濕量的具有至少約每平方厘米380達(dá)因粘附力的生物粘附劑增濕聚合物，所述的生物粘附劑增濕聚合物包括水膨脹性、但不溶于水的交聯(lián)的羧基官能團聚合物；和維持所述接觸足夠的時間以增濕所述接觸的上皮細(xì)胞。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的生物粘附劑增濕聚合物含有多個重復(fù)單位，其中該重復(fù)單位至少含80％的羧基官能團。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述的生物粘附劑聚合物含有約0.01～6％的交聯(lián)劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述的交聯(lián)劑為基本上不含聚鏈烯基聚醚。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述的含水組合物進一步含有增稠平滑量的增稠劑。
6.增濕哺乳動物上皮細(xì)胞的方法，包括將需增濕的哺乳動物上皮細(xì)胞與有效增濕量的含水組合物接觸，該組合物含有水，增濕量的具有至少約每平方厘米380達(dá)因粘附力的生物粘附劑增濕聚合物和增稠平滑量的增稠劑，所述的生物粘附劑增濕聚合物包括水膨脹性但不溶于水的、顆粒狀的交聯(lián)羧基官能團聚合物，該聚合物含有(a)多個重復(fù)單位，其中至少約含80％的重復(fù)單位含有至少一個羧基官能團和(b)分別約0.01％～6％的交聯(lián)劑和交聯(lián)劑，所述的增稠劑為水分散性的非離子或陰離子型聚合物；和維持所述的接觸足夠的時間以增濕所述接觸的陰道上皮細(xì)胞。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述的生物粘附劑聚合物顆粒干燥時其大小能穿過過美國標(biāo)準(zhǔn)篩系列中的400目篩。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述的增稠劑為具有多個羧基的陰離子型聚合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述的增稠劑以約0.25～10的百分重量存在于所述的組合物中。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述的生物粘附劑聚合物顆粒在所述的接觸前分散于生理上可耐受的稀釋劑中。
11.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所接觸的上皮選自皮膚、陰道粘膜、口腔粘膜、鼻粘膜、肛門粘膜及結(jié)膜粘膜。
12.一種上皮組織增濕組合物，含有水，增濕量的具有至少約每平方厘米380達(dá)因粘附力的生物粘附劑增濕聚合物及增稠平滑量的增稠劑，所述的生物粘附劑增濕聚合物包括水膨脹性但不溶于水的、交聯(lián)羧基官能團聚合物，且所述的增稠劑為水分散性非離子或陰離子型聚合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，其中所述的生物粘附劑增濕聚合物含有多個重復(fù)單位，其中至少約80％的重復(fù)單位含有至少一個羧基官能團。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的組合物，其中所述的生物粘附劑聚合物含有約0.01％～6％的交聯(lián)劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的組合物，其中所述的交聯(lián)劑為基本上不含聚鏈烯基聚醚。
16.一種陰道增濕聚合物，它含有水，增濕量的具有至少約每平方厘米380達(dá)因粘附力的生物粘附劑增濕聚合物和增稠平滑量的增稠劑，所述的生物粘附劑增濕聚合物基本上由水膨脹性但不溶于水的、顆粒狀交聯(lián)羧基官能團聚合物所組成，該聚合物含有(1)多個重復(fù)單位，其中至少約80％的重復(fù)單位含有至少一個羧基官能團和(b)約0.01％～6％的交聯(lián)劑，所述百分?jǐn)?shù)分別以未聚合的重復(fù)單位和交聯(lián)劑的重量為基礎(chǔ)，所述的增稠劑為水分散性的非離子或陰離子型聚合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的組合物，其中所述的生物粘附劑聚合物顆粒干燥時其大小能穿過過美國標(biāo)準(zhǔn)篩系列中的400目篩。
18.根據(jù)權(quán)利要求16的組合物，其中所述的增稠劑以約0.25～10的百分重量存在于所述的組合物中。
19.一種增濕組合物，它含有水和增濕量的具有至少約每平方厘米380達(dá)因粘附力的生物粘附劑增濕聚合物以及已知用于增濕組合物中的佐劑，所述的生物粘附劑增濕聚合物包括水膨脹性但不溶于水的、顆粒狀交聯(lián)羧基官能團聚合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的組合物，其中所述的生物粘附劑增濕聚合物含有多個重復(fù)單位，其中至少約80％的重復(fù)單位含有至少一個羧基官能團。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的組合物，其中所述的生物粘附劑聚合物含有約0.01％～6％的交聯(lián)劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求19的組合物，其中所述的交聯(lián)劑基本上不含聚鏈烯基聚醚。
23.根據(jù)權(quán)利要求21的組合物，基本上為無菌配制品。
24.根據(jù)權(quán)利要求21的組合物，它是基本上無熱原的。
25.根據(jù)權(quán)利要求21的組合物，它含有一種或多種防腐劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求21的組合物，它含有潤滑劑。
27.根據(jù)權(quán)利要求21的組合物，它含有一種或多種防腐劑、一種潤滑劑及增稠劑。
28.生產(chǎn)增濕組合物的方法，包括混合水和增濕量的具有至少約每平方厘米380達(dá)因粘附力的生物粘附劑增濕聚合物以及已知用于增濕組合物中的佐劑，所述的生物粘附劑聚合物包括水膨脹性但不溶于水的、顆粒狀交聯(lián)羧基官能團聚合物。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中所述的生物粘附劑增濕聚合物含有多個重復(fù)單位，其中至少約80％的重復(fù)單位含有至少一個羧基官能團。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中所述的生物粘附劑聚合物含有約0.01％～6％交聯(lián)劑。
31.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中所述的交聯(lián)劑基本上無聚鏈烯基聚醚。
32.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，然后接著對混合物滅菌。
33.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，然后接著試驗不含熱原。
34.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中包括添加一種或多種防腐劑。
35.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中包括添加一種或更多種潤滑劑。
36.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中包括添加增稠劑和潤滑劑。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的方法，它不含刺激性物質(zhì)。
38.制備陰道增濕組合物的方法，包括混合增濕量的具有至少約每平方厘米380達(dá)因粘附力的生物粘附劑增濕聚合物和增稠平滑量的增稠劑，所述的生物粘附劑聚合物包括水膨脹性但不溶于水的、交聯(lián)羧基官能團聚合物，該聚合物含有(1)多個重復(fù)單位，其中至少約80％的重復(fù)單位含有至少一個羧基官能團和(b)分別約0.01％～6％的交聯(lián)劑，所述的增稠劑為水分散性的非離子或陰離子型聚合物。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的組合物，其中所述的生物粘附劑聚合物顆粒干燥時其大小能穿過過美國標(biāo)準(zhǔn)篩系列中的400目篩。
40.根據(jù)權(quán)利要求38的組合物，其中所述的生物粘附劑聚合物顆粒最長的一維平均為約2～5微米。
41.根據(jù)權(quán)利要求38的組合物，其中所述的增稠劑以約0.25～10的百分重量存在于所述的組合物中。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于增加上皮細(xì)胞濕度的組合物及方法,且尤其是包括水、特定的生物粘合劑及優(yōu)選包括增稠劑的用于增濕的方法和組合物。本發(fā)明也涉及制備增濕組合物的方法。
文檔編號A61K9/00GK1246369SQ9811746
公開日2000年3月8日 申請日期1998年9月2日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月2日
發(fā)明者威廉姆·J·波羅納 申請人:威廉姆·J·波羅納