專利名稱：含有棒酸鹽和一種或多種賦型劑的顆粒劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有賦型劑的棒酸鹽顆粒劑以及制備該顆粒劑的方法。
通常大家都知道β-內(nèi)酰胺的抗菌素結(jié)晶粉末本身不適合生產(chǎn)含有口服級別的β-內(nèi)酰胺抗菌素的片劑和膠囊，這是因為該結(jié)晶物質(zhì)沒有令人滿意的流動性和密度從而不能保證每個片或膠囊中所控制的劑量。所以，一般是在濕法或干法制粒工藝中通過把該結(jié)晶產(chǎn)物(1-150μm)與其他作為粘合劑和填充劑的組份混合來生成顆粒劑。對于制備棒酸鉀的顆粒來說，情況更加復(fù)雜，這是由于棒酸鉀的吸濕性和在制粒工藝過程中相對低濕度下的不穩(wěn)定性造成的。
在德國專利申請DE 2251250中公開了用少量(5-15％)賦型劑(如結(jié)晶纖維素、粘合劑、滑石)制成的顆粒制備高含量抗菌素的相對小的片劑的方法。歐洲專利EP 281200描述了一種用濕法制粒制成的含有35-45wt％微晶纖維素的藥物顆粒劑，當把該顆粒劑浸入水中時會迅速崩解。例如，在PCT申請WO 9116893和WO 9219227中也已經(jīng)公開了使用干壓或輥壓壓片機把抗菌素和賦型劑(如一對發(fā)泡的賦型劑或顆粒內(nèi)的崩解劑、調(diào)味劑、硬脂酸鎂)混合用于制粒。之后，把該顆粒篩分至所需的粒徑并且把細的物質(zhì)循環(huán)用于壓片方法中。在PCT申請WO 9528927中已經(jīng)公開了一種藥物片劑，該片劑具有重量比為6∶1到8∶1的壓制過的阿莫西林和棒酸鹽顆粒、賦型劑和聚合物包衣的結(jié)構(gòu)。
國際專利申請WO 9717960也描述了一種含有棒酸鹽和阿莫西林的口服組合物，其中為了增加棒酸鉀的穩(wěn)定性已經(jīng)加入了一種金屬鹽干燥劑如氯化鈉、氯化鈣或氯化鎂。歐洲專利EP 0002574描述了含有分散在低水蒸氣滲透性的半合成聚合物粘合劑中的無水棒酸鹽的顆粒制備。在國際專利申請WO 9427557中，要求保護一種棒酸鹽的熱灌注顆粒的制備方法。這些熱灌注顆粒是通過壓制棒酸鹽、疏水性蠟樣物質(zhì)選擇性賦型劑的混合物、研磨、篩分、隨后使該顆粒熱灌注來制備的。
使用濕法制粒人們遇到的困難首先是棒酸鉀的降解，這是由于在制粒過程中隨著溫度的升高水和/或有機溶劑的使用造成的。除了涉及環(huán)境保護的政府規(guī)則所限定的有機溶劑的使用外，還由于大量的制備步驟象混合、制粒、濕法過篩、干燥等和干燥濕顆粒需要許多能量，所以濕法制粒工藝是勞動較強的、昂貴的和耗時的。除了這些，濕法制粒所生產(chǎn)的顆粒是多孔的并且也不能或很難達到高容量體積，由此經(jīng)常不能實現(xiàn)明膠膠囊的高劑量。最后，溶于粘合劑溶液中的或與被制粒的化合物干燥混合的粘合劑常常出現(xiàn)均勻分布的問題，這是由于它們的粘稠性所造成的。這將導(dǎo)致一種不均勻的組合物，該組合物會引起在不同批量的劑型之間溶解和/或片硬度的差異和由此造成的生物利用度的差異。與阿莫西林三水合物一起使用干法制粒工藝，人們遇到的困難是棒酸鉀的降解，這是由于在阿莫西林三水合物的輥壓或干壓期間太高的水活性造成的。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)輥壓后壓制的阿莫西林三水合物的水活性會直接增大，其從粒狀的0.15到0.25增加到0.35到0.45。而且，用動力蒸發(fā)吸著分析儀已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在室溫下相對濕度為20％和更高時棒酸鉀開始降解，這是由于所形成的揮發(fā)性降解產(chǎn)物造成的。
在存儲和運送阿莫西林三水合物和棒酸鉀的制?；旌衔锼龅降睦щy是棒酸鉀的降解，這是由于粒化的阿莫西林三水合物形成的混合物中太高的水活性造成的。而且，在運送和加工制粒的阿莫西林三水合物和棒酸鉀粉末混合物過程中，由于顆粒大小的差異會導(dǎo)致不均勻混合物生成，所以會出現(xiàn)分離。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在阿莫西林三水合物的干法或濕法制粒后較長時期中，該物質(zhì)仍將顯示出0.2到0.5的水活性，對于棒酸鉀的穩(wěn)定存儲條件來說，這種水活性太高了。我們也發(fā)現(xiàn)經(jīng)差熱分析儀測定只要0.2到0.5w/w％的游離的非結(jié)晶結(jié)合的水就會引起這種太高的水活性值。在制粒溶液中活性成分也可以部分溶解，干燥后將使這些顆粒的崩解和溶解下降，這樣不太適合片劑，特別是分散片。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)含有棒酸鉀和一種惰性賦型劑的顆粒是相對穩(wěn)定的。到現(xiàn)在為止現(xiàn)有技術(shù)中沒有描述或暗示過這種顆粒。
本發(fā)明提供了含有惰性賦型劑的棒酸鹽顆粒，該顆粒優(yōu)選幾乎不含溶劑，條件是棒酸鹽不分散在低水蒸氣滲透度的聚合性粘合劑中。該棒酸鹽顆粒優(yōu)選是棒酸鉀并且該惰性賦型劑是纖維素，優(yōu)選微晶纖維素，更優(yōu)選在25℃水活性低于0.2，最優(yōu)選AvicelPH112。棒酸鉀相對于微晶纖維素如AvicelPH112的重量比為1∶5-0.2wt％，優(yōu)選1∶2-0.5wt％并且更優(yōu)選大約1∶1wt％。這些顆粒的大小在50μm至1500μm之間，優(yōu)選在125μm至1000μm之間。
本發(fā)明還提供了制備該顆粒的方法。該方法包括例如將棒酸鹽粉末和惰性賦型劑送入輥式壓實機中生成壓制品，隨后研磨該壓制品得到顆粒。然后用篩分裝置篩選這些顆粒以從細顆粒，優(yōu)選＜150μm的細顆粒，更優(yōu)選＜125μm的細顆粒中分離出該顆粒。該篩分裝置包括滾筒式或振動式篩分裝置，優(yōu)選配有空氣噴射系統(tǒng)的滾筒篩分裝置。選擇性把該細顆粒循環(huán)到輥式壓制機中。
本發(fā)明也提供了藥物組合物，該組合物的制備是把本發(fā)明的棒酸鉀的顆粒與阿莫西林三水合物的結(jié)晶或顆粒，選擇性賦型劑和制備如有或無包衣的片劑、分散片劑、咀嚼片和干口服懸浮液的口服劑型組合物所特殊使用的特殊賦型劑混合在一起。
使用的含有惰性賦型劑的棒酸鹽的制粒法是由使用擠壓力形成附聚物的干法制粒組成的。這可以通過干壓或輥壓來實現(xiàn)。研磨該壓制物，然后用篩分裝置篩選。從粗顆粒中分離細顆粒是通過干燥空氣篩選步驟實現(xiàn)的。
在干燥空氣篩選中，把研磨的壓制物放在篩上且吹入空氣穿過研磨的壓制物床來從細顆粒中分離該顆粒。該篩分裝置優(yōu)選包括空氣噴射系統(tǒng)，使用相對濕度為＜30％，優(yōu)選＜20％的空氣和在15至25℃之間的溫度。而且，該篩分裝置能夠直接裝到輥壓制機上或與輥筒式壓制機分開放置。
這種制粒方法的使用會帶來滿意的顆粒粒徑分布即50μm至1500μm，優(yōu)選125μm至1000μm之間。而且，這些顆粒優(yōu)選幾乎不含有機溶劑和/或水，因為在壓制方法中通常避免使用這些溶劑。在該顆粒中存在的僅有的痕量溶劑是已經(jīng)存在于起始化合物中的。而且，本發(fā)明技術(shù)解決了制粒工藝中由于熱和濕度帶來的問題，因為棒酸鉀應(yīng)當在20和25℃之間相對濕度為20％或更低的環(huán)境下加工，較高濕度會啟動少量水作為反應(yīng)產(chǎn)物帶來的降解步驟，產(chǎn)生的水反過來會繼續(xù)參與降解反應(yīng)。由于棒酸鉀是與惰性賦型劑優(yōu)選AvicelPH112一起干法制粒的，這與未混合的棒酸鉀相比大大減少了失去控制的危險。按照歐洲通告手冊和聯(lián)合國運輸建議，未混合的棒酸鉀是被分入較易燃物類中。以重量比為1∶1與AvicelPH112混合的棒酸鉀是不易燃的。具有足夠粘附性的惰性賦型劑也增加了含有棒酸鉀混合物的流動性，從而改善了通過壓制設(shè)備的流動性。而且，按照本發(fā)明棒酸鉀的干法制粒會形成足夠高密度的顆粒。這是非常有益的，因為棒酸鉀常用于與阿莫西林以相對高的劑量混合形成大的片劑。較低密度的顆粒只能使吞咽困難的大片劑更大。因為沒有使用濕粘合劑，所以棒酸鹽顆粒也能使劑型崩解成最初的藥物顆粒，然后具有較高的溶解率。當生產(chǎn)崩解時間少于幾分鐘的分散片時，這是特別重要的。
這樣，具有良好的流動性并且?guī)缀鯖]有塵末的所得到的棒酸鉀顆粒與阿莫西林混合，優(yōu)選在1998年8月27日申請的歐洲專利申請PCT/EP 98/05902中所提到的阿莫西林顆粒，該顆粒具有相同顆粒大小以形成不易分離的兩種顆粒的混合物。
對制備棒酸鹽顆粒來說，把特定量的棒酸鹽粉末例如棒酸鉀和賦型劑，例如具有在25℃下測定的小于0.2的水活性的AvicelPH112送入輥式壓制機。研磨壓制物，之后用空氣噴射系統(tǒng)篩選。篩分裝置可以直接聯(lián)到輥式壓制機上從而避免額外步驟或分別放置。把細顆粒優(yōu)選＜125μm的顆粒循環(huán)回輥壓工藝中。
棒酸鹽優(yōu)選棒酸鉀顆粒與阿莫西林，優(yōu)選上述歐洲專利申請PCT/EP 98/05902中所描述的阿莫西林三水合物顆粒組合用于所有制劑來生產(chǎn)各種大小、形狀和重量的咀嚼、可吞咽的、分散的、泡騰的或常規(guī)片劑，也可以用來填入硬明膠膠囊并且配制干糖漿和用于在劑量吸飲裝置的幫助下給藥。為了生產(chǎn)片劑，只壓制必需與顆粒和片劑混合的賦型劑。
為了填充硬明膠膠囊，不需要賦型劑，只需把該顆粒直接填入膠囊或當使用快速運轉(zhuǎn)膠囊填充機時，把顆粒與一些潤滑劑如硬脂酸鎂混合來促進填充過程。
為了配制口服干糖漿，經(jīng)常使用調(diào)味劑、填充劑如糖類和防腐劑。把這些賦型劑與顆?；旌涎b入多劑量使用的瓶中或單一劑量使用的藥袋中。任選在分別加入顆粒后，制備賦型劑的預(yù)混物并填入瓶或袋中。
對劑量吸飲裝置來說，例如，把顆粒放在試管中支持物上，該試管有液體入口和液體出口；把賦型劑也可與藥物顆粒一起放在該支持物上。在歐洲專利申請EP 383503中已經(jīng)描述了借助劑量吸飲裝置的治療劑的口服給藥。
現(xiàn)在本發(fā)明將參照下列實施例來進行描述，這些實施例純粹為了詳細說明的目的。
實施例1使用干壓和常規(guī)振動篩選來小批量制備顆粒在制備步驟的過程中，溫度在20和25℃之間，相對濕度＜20％。使用一臺TurbulaT2C混合機把棒酸鉀粉末(100g)和微晶纖維素(AvicelPH112)(100g)混合10分鐘。加入硬脂酸鎂(1g)并混合2分鐘。把該粉末混合物填入裝有沖模和直徑為16mm的上下沖頭的Korsch EK-O excenter壓片機中。
壓制成厚度大約為3mm、硬度大約為25N的片狀物，其中硬度是用ErwekaTBH28硬度測試儀測定的。用Erweka T32片劑壓碎機壓碎該片狀物，接著用裝有3mm篩的PeppinkN100錘式研磨機進行碾磨。
按下列所述處理碾磨過的物質(zhì)(30g)用Retsch Vibro振動篩以2mm的振動幅度振動10分鐘，用1000μm和125μm的篩從碾磨過的物質(zhì)中分離粗顆粒和細粉。
＜125μm細粉的量為19％w/w。
＞1000μm粗顆粒的量為8％w/w。
125至1000μm之間的顆粒產(chǎn)率為73％w/w。
使用具有下列大小的孔徑18-12-8-5和2.5mm的流動漏斗測定流動率。
顆粒能夠自由流動穿過12mm孔徑的漏斗但不能穿過8mm孔徑的漏斗，這表明正好有足夠的流動性。
實施例2用干壓和空氣篩選小批量制備顆粒按下列所述處理實施例1的碾磨過的物質(zhì)(30g)使用Alpine200LS-N的空氣篩在2000Pa的壓力下工作3分鐘，并使用1000和125μm的篩從研磨過的物質(zhì)中分離處粗顆粒和細粉。所使用的空氣相對濕度為＜20％并且溫度為25℃。
＜125μm細粉的量為42％w/w。
＞1000μm粗顆粒的量為7％w/w。
125至1000μm之間的顆粒產(chǎn)率為51％w/w。
使用具有下列大小的孔徑18-12-8-5和2.5mm的流動漏斗測定流動率。
顆粒能夠自由流動穿過5mm孔徑的漏斗但不能穿過2.5mm孔徑的漏斗，這表明有好的流動性。
顯然空氣篩方法比常規(guī)振動篩能夠更有效地從粗顆粒中分離細粉，從而導(dǎo)致更好的顆粒流動性和較低的塵末含量。
實施例3用輥式壓制機和空氣篩選大批量地制備顆粒在制備過程中，溫度在20至25℃并且相對濕度＜20％。在25℃把棒酸鉀粉末與低于0.2水活性的微晶纖維素(AvicelPH112)混合。把該混合物填入輥式壓制機。研磨所生產(chǎn)的壓制物并用150μm孔徑的篩用空氣噴射系統(tǒng)篩選。把＜150μm的顆粒循環(huán)回輥式壓制機中。
＜150μm細粉的量為32％w/w。
＞1000μm粗顆粒的量為5％w/w。
150至1000μm之間的顆粒產(chǎn)率為63％w/w。
使用具有下列大小的孔徑18-12-8-5和2.5mm的流動漏斗測定流動率。
顆粒能夠自由流動穿過5mm孔徑的漏斗但不能穿過2.5mm孔徑的漏斗，這表明有好的流動性。
實施例4制備棒酸鉀顆粒和阿莫西林三水合物顆粒的分散片劑在制備步驟的過程中，溫度在20和25℃之間并且相對濕度＜20％?；旌习羲徕涱w粒(1.52kg)、阿莫西林三水合物顆粒(2.925kg)、0.095kg淀粉甘醇酸鈉、0.047kg硬脂酸鎂和0.162kg微晶纖維素(AvicelPH112)，其中的棒酸鉀顆粒是按照實施例3制備的并且具有41.1％棒酸的效力，阿莫西林三水合物具有85.5％阿莫西林的效力。
使用Korsch EKO excenter壓片機壓制大約5000具有下列特征的圓的平片重950mg、直徑18mm、厚度6mm、硬度在110和150N之間、在20℃水中的崩解率小于60秒、在30分鐘內(nèi)溶解標示量的阿莫西林，所使用的方法如美國藥典XXIII1994，美國藥典學(xué)會，Rochville MD，USA中所述。
如下制備阿莫西林三水合物的顆粒把阿莫西林三水合物的粉末填入型號為Chilsonator 4L×10D的Fitzpatrick輥式壓制機。所用的輥筒直徑25.4cm、輥筒寬10.2cm、輥筒表面刻有彎曲波狀槽，輥距為3.1mm。輥速為11rpm，水平進料速度為17rpm，垂直進料速度為450rpm并且所用的輥壓為1100psi。
用裝有空氣噴射系統(tǒng)的型號為MTS1200的Minox篩研磨該壓制物。所用的篩直徑為120cm并且孔徑為150μm。從篩下水平安置的旋轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)的刀片上噴出空氣。按照這樣操作，把細顆粒從粗顆粒中吹下并且在壓力的作用下穿過篩吸入接收器中。
把＜150μm的細粉從接收器循環(huán)回輥壓制備過程中，從150μm篩中收集的＞150μm的顆粒為最終產(chǎn)品。
權(quán)利要求
1.顆粒，它含有棒酸鹽和一種或多種賦型劑，條件是棒酸鹽沒有分散在低水蒸氣滲透性的聚合粘合劑中。
2.按照權(quán)利要求1所述的顆粒，其中的棒酸鹽是棒酸鉀。
3.按照權(quán)利要求1或2任意一個所述的顆粒，其中一種或多種賦型劑是惰性賦型劑。
4.按照權(quán)利要求1-3中的任意一個所述的顆粒，其中一種或多種賦型劑是纖維素。
5.按照權(quán)利要求4所述的顆粒，其中的纖維素是微晶纖維素。
6.按照權(quán)利要求1-5中任何一個所述的顆粒，其中棒酸鉀與惰性賦型劑的比是1∶0.2-5wt％。
7.按照權(quán)利要求1-6中任何一個所述的顆粒，它幾乎不含溶劑。
8.按照權(quán)利要求1-7中任何一個所述的顆粒，顆粒大小在50至1500μm之間，優(yōu)選在125至1000μm之間。
9.制備權(quán)利要求1-8中任何一個所定義的顆粒的方法，它包括- 把由棒酸鹽粉末和賦型劑組成的混合物送入能夠生產(chǎn)壓制品的輥式壓制機中，- 研磨該壓制品生成顆粒，- 用選擇性裝在輥式壓制機上的篩分裝置篩分顆粒從而從＜150μm，優(yōu)選＜125μm的細顆粒中分離出該顆粒，- 任選把細顆粒再循環(huán)到輥式壓制機中。
10.按照權(quán)利要求9所述的方法，其中的篩分設(shè)備包括空氣噴射系統(tǒng)。
11.按照權(quán)利要求10所述的方法，其中的篩分設(shè)備與輥式壓制機分開。
12.適合于口服的藥物組合物，它含有如權(quán)利要求1-8中任何一個所限定的棒酸鹽顆粒和阿莫西林。
13.按照權(quán)利要求12所述的藥物組合物，它含有棒酸鉀顆粒和阿莫西林三水合物顆粒。
14.用權(quán)利要求11-13中的任何一個所定義的顆粒生產(chǎn)的如片劑、膠囊、糖漿、藥袋的無水恒重或備用的、多劑量或單一劑量的口服劑型。
15.用權(quán)利要求11-13中的任何一個所定義的顆粒生產(chǎn)的口服運送形式用作劑量吸飲裝置。
全文摘要
本發(fā)明提供了含有棒酸鹽和惰性賦型劑的藥物顆粒劑。本發(fā)明還提供了制備該顆粒劑的方法,它包括使用篩分設(shè)備,優(yōu)選使用已記載的空氣噴射系統(tǒng)。
文檔編號A61K9/20GK1242705SQ98801549
公開日2000年1月26日 申請日期1998年11月9日 優(yōu)先權(quán)日1997年11月17日
發(fā)明者J·W·格羅恩代爾 申請人:吉斯特-布羅卡迪斯有限公司