專利名稱：9,10－斷膽甾－5,7,10(19)－三烯－1,3－二醇或1α－羥維生素D的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及9，10-斷膽甾-5，7，10(19)-三烯-1，3-二醇或1α-羥維生素D3在制備治療和/或預(yù)防人體實體腫瘤，特別是肺癌和腦癌的藥物中的用途。
維生素D3，或稱膽骨化醇，是用來維持人體鈣濃度穩(wěn)定的必不可少的激素。該維生素D可在紫外光的作用下在皮膚里由7-脫氫膽甾醇形成，或可從食物中攝入。該衍生自維生素D3的激素和代謝活性物通過兩個羥基化作用形成在肝臟里，在第25位發(fā)生羥基化，(形成25羥維生素D3)，然后在腎臟里，在第1位上發(fā)生羥基化形成骨化三醇。維生素D3激素刺激小腸里的鈣鹽和磷酸鹽的吸收。鈣鹽和磷酸鹽濃度增加的結(jié)果導(dǎo)致骨里羥基磷灰石形式的結(jié)晶化趨向增加。若維生素D缺乏，骨礦化作用會不充分，這導(dǎo)致佝僂病和骨軟化。治療通常包括給予維生素D，也可以對肝臟有問題的對象使用25羥維生素D3，或?qū)δI臟疾病的人體使用骨化三醇。骨化三醇在調(diào)節(jié)鈣濃度上比25羥維生素D3和維生素D3的活性更大。若過量給予，產(chǎn)生血鈣過多，伴組織里，鈣鹽沉積主要沉積在腎臟和血管，誘發(fā)鈣質(zhì)沉著。
9，10-斷膽甾-5，7，10(19)-三烯-1，3-二醇，或1-α-羥基維生素D3或稱alfacalcidol，是維生素D3的合成前體。該衍生物在肝臟中轉(zhuǎn)化為骨化三醇。該1α-羥維生素D3衍生物是已知的，用于下列疾病腎病性骨營養(yǎng)不良，(維生素D)假缺乏性佝僂病，低磷酸鹽血癥抗維生素(D)性佝僂病/骨軟化，甲狀旁腺機能減退，假甲狀旁腺機能減退，及其預(yù)防在甲狀旁腺切除術(shù)后的低鈣血和晚期的新生兒低鈣血。
美國專利4,391,802揭示了使用1微克/天的1α-羥維生素D3來治療患白血病的病人。
來自Colston等的文獻(xiàn)(“維生素D在控制乳腺癌增殖中的可能作用”TheLancet，第1卷，1989，188-191頁)揭示了1α-羥維生素D3對于體外抑制乳腺癌細(xì)胞系增殖的作用。該文獻(xiàn)顯示，1α-羥維生素D3治療化學(xué)誘發(fā)乳腺癌的小鼠誘導(dǎo)引起血鈣過多。
Colston等的文獻(xiàn)(“在體內(nèi)和體外合成的維生素D類似物對乳腺癌細(xì)胞增殖的作用”，Biochem.Pharmacol.，第44卷，第4期，pp.693-702，1992)揭示了使用維生素D類似物，calcipotriol，來體內(nèi)治療由化學(xué)誘發(fā)乳腺癌的小鼠。它也顯示1α-羥維生素D3會導(dǎo)致小鼠血鈣過多，一種與癌癥抑制作用相背離的現(xiàn)象。
來自Lino等的文獻(xiàn)(“1-α-羥基維生素D3，血鈣過高，和對7，12-二甲基苯并[a]蒽-誘發(fā)的哺乳動物腫瘤的生長抑制作用，Breast Cancer Res.Treat.”22卷，第2期，pp 133-140，1992)顯示，1α-羥維生素D3雖然可抑制小鼠中誘發(fā)的乳腺癌，但也有失重和血鈣過多的副作用。
根據(jù)上述的現(xiàn)有技術(shù)來說，似乎calcipotriol是唯一有可能的有效的抑制小鼠中誘發(fā)的乳腺癌而不產(chǎn)生血鈣過高的衍生物。
申請人現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，在數(shù)年里，1α-羥維生素D3可用于人體治療和/或預(yù)防實體癌。
本發(fā)明因此涉及1α-羥維生素D3來制備治療和/或預(yù)防人體實體癌的藥物中的用途。
人體的實體癌表示除血液學(xué)腫瘤外的所有惡性腫瘤。這些實體癌包括，特別是乳腺癌，肺癌，腦癌，消化系統(tǒng)的癌，女性生殖器癌，男性生殖器癌和肉瘤。
治療實體癌表示所述實體癌消失。
預(yù)防癌表示一方面預(yù)防新的癌的產(chǎn)生，另一方面預(yù)防癌在緩解中的再現(xiàn)或復(fù)發(fā)。
按照本發(fā)明優(yōu)選的技術(shù)方案，使用1α-羥維生素D3可長期治療人體的實體癌。
按照本發(fā)明的另一個優(yōu)選技術(shù)方案，使用1α-羥維生素D3可預(yù)防治療后癌的發(fā)展和/或復(fù)發(fā)。也可以將1α-羥維生素D3加到食物中以預(yù)防癌的發(fā)生。
按照本發(fā)明特別優(yōu)選的技術(shù)方案，實體癌是特發(fā)性癌。
本發(fā)明的特發(fā)性癌表示不是化學(xué)誘發(fā)的“天然”癌。
治療劑量根據(jù)被治療的癌的類型和癌發(fā)展的程度或人體可能發(fā)生癌的危險性而定。
按照一個優(yōu)選的技術(shù)方案，對于體重為60千克的成人的有效劑量是0.25-10微克/天之間。
按照本發(fā)明的特別優(yōu)選技術(shù)方案，體重為60kg成人的有效劑量是1-5微克/天之間。
在本發(fā)明的更優(yōu)選的技術(shù)方案按照，體重為60千克成人的有效劑量是1或2微克/天。
下列實施例顯示對體重60千克的成人以1或2微克/天劑量給以1α-羥維生素D3治療實體癌是有效的，而不須任何特殊的飲食。
實施例接著在人體臨床醫(yī)學(xué)上顯示在常規(guī)化療和/或放療，或在不用這些療法情況下的可逆結(jié)局時，1-α-羥基維生素D3會影響各種實體癌的發(fā)生，即-被認(rèn)為極嚴(yán)重的癌的明顯消退，-臨床上、生物學(xué)上和全身性發(fā)展上的改善，-實體癌的掃描和磁共振圖像(MRI)顯示出放射學(xué)上消退的證據(jù)，-效果的進(jìn)行性性質(zhì)在持續(xù)數(shù)月期間，隨治療開始后顯現(xiàn)并逐漸變得明顯。
-治療同時和治療后，病人沒有血鈣過多，血磷酸酯酶過多，血鎂過多或尿鈣過多，堿性磷酸酯酶水平正常。
含1-α-羥基維生素D3藥物組合物優(yōu)選地以適合口服給藥藥劑形式存在，例如，可為片劑、膠囊劑和丸劑給藥。也可使用液體藥劑形式通過非胃腸道給藥、肌注給藥或皮下給藥途徑給藥。
在臨床研究后的實施例是在患有實體癌的住院和門診病人中進(jìn)行，所述的病人在沒有任何其它治療時，有可確定的損傷，或盡管有治療但癌是持續(xù)存在，這些治療包括對癌進(jìn)行手術(shù)，只進(jìn)行化療，只進(jìn)行放療，或手術(shù)與放療結(jié)合，或手術(shù)與化療結(jié)合，或手術(shù)、化療和放療結(jié)合的治療。
20個病人按60kg成人體重給予1和2微克/天劑量給予1α-羥維生素D3進(jìn)行長期治療。長期觀察療效，在開始治療后3個月檢查。然后觀察到癌體積明顯減少，這可通過放射學(xué)手段來監(jiān)測，同時臨床狀況改善。
可以進(jìn)行臨床給藥達(dá)一年或更長，但沒有任何并發(fā)癥或就血鈣、血磷、血鎂、堿性磷酸酯酶或尿鈣來說沒有任何特別的異常。
下列實施例闡述了本發(fā)明，但必須認(rèn)為沒有限制所附權(quán)利要求書的范圍。事實上用1α-羥維生素D3完全可能治療兒童期癌，特別是新生兒期癌。
實施例1支氣管鏡檢查一女性病人，73歲，患有肺癌，發(fā)現(xiàn)腫瘤侵入了支氣管左段的后部?；罱M織檢查顯示一未分化的新生瘤，可能是神經(jīng)-內(nèi)分泌起源。MRI顯示脊柱胸段在D3-D4-D5-D6處被大體積腫瘤侵襲。
該病人在脊柱胸段上用放療治療，然后用炭鉑-VP16(carboplatin-VP16)進(jìn)行6期化療。
3個月后檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤仍然存在；在肺部水平和脊柱轉(zhuǎn)移水平存在。肝臟轉(zhuǎn)移也可診斷。
然后病人用1微克/天的1-α-羥基維生素D3治療。
在強治療3個月后，用支氣管鏡和MRI觀察到腫瘤消退了，臨床癥狀改善了。
治療一年后脊柱胸段放射學(xué)正常了，背部的MRI顯示疤痕(cicatricial)圖像，腹部掃描顯示不再有肝臟轉(zhuǎn)移。
治療3年后，對脊柱胸段的放射顯示仍然是正常的，背部和髓的MRI實際上也是正常的，再沒有腫瘤癥狀了。
然后病人可被認(rèn)為癌治愈了。
通過預(yù)防癌癥再繼續(xù)治療。
同時，很重要的是注意到治療這些年后病人沒有血鈣過多、血磷酸酯酶過多、血鎂過多或尿鈣過多，堿性磷酸酯酶的水平是正常的。
實施例2一男性病人，50歲，患有與Fahr病有關(guān)的在額葉后部處有III級的星形細(xì)胞瘤，他進(jìn)行60格雷的放療，每6周用feniposide(VM 26)和羅氮芥(CCNU)進(jìn)行化療。
在治療期末，掃描和MRI顯示在右后額葉仍有大體積腫瘤，掃描中用碘顯示，MRI中用釓顯示。然后病人的仍然左側(cè)偏癱，左側(cè)仍有許多杰克遜癲癇發(fā)作。
然后病人用1微克/天的1-α-羥基維生素D3治療3年。
在3年中有進(jìn)行性的臨床進(jìn)展。首先，左側(cè)的杰克遜癲癇減少，然后完全消失。該缺陷在進(jìn)行性地恢復(fù)，病人用小汽車出行并開始獨立行走。治療期間每6個月重復(fù)MRI，它顯示釓攝入在進(jìn)行性減少，然后在治療3年后完全消失。
通過預(yù)防癌癥再繼續(xù)治療。
同時，治療這些年后病人沒有血鈣過多、血磷酸酯酶過多、血鎂過多或尿鈣過多，堿性磷酸酯酶的水平是正常的。
病人恢復(fù)工作，同時繼續(xù)治療。
實施例3男性病人，55歲，在左枕葉患有IV級成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，最初對他的腫瘤進(jìn)行手術(shù)。由于沒有完全切除，病人接受60格雷的放療，并用VM 26和CCNU進(jìn)行6期的化療。
在完成化療時，掃描和MRI上可以清楚地看見腫瘤。
然后對病人給予1微克/天1-α-羥基維生素D3治療，持續(xù)兩年。
然后癥狀消失，在用釓的MRI上反差(the contrast)趨于完全消失。
治療三年后，腫瘤進(jìn)一步減小，僅剩豌豆大小。臨床狀況優(yōu)良。
同時，在治療這些年后，病人沒有血鈣過多、血磷酸酯酶過多、血鎂過多或尿鈣過多，堿性磷酸酯酶的水平是正常的。
實施例4女性病人，87歲，在左顳葉有IV級的成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，完全感覺性失語。在對比介質(zhì)里有大體積的腫瘤。
病人接受VM26-CCNU的化療。
完成化療時，在掃描器下，伴有基本的對比介質(zhì)大量攝入，仍可看見巨大的腫瘤。
然后對病人給予1微克/天1-α-羥基維生素D3，持續(xù)一年。
在治療進(jìn)程中重復(fù)進(jìn)行掃描，發(fā)現(xiàn)對比介質(zhì)的攝入明顯減少，腫瘤總體體積下降。
治療一年后，感覺性失語癥極大地減少。掃描發(fā)現(xiàn)對比介質(zhì)的攝入較少，腫瘤體積在減少。
同時，在治療這些年后，病人沒有血鈣過多、血磷酸酯酶過多、血鎂過多或尿鈣過多，堿性磷酸酯酶的水平是正常的。
實施例5男性病人，53歲，在左下葉(the left latero-aortio lobe)上有惡性腫瘤，肺部閃爍照相發(fā)現(xiàn)沒有肺部灌流，病人接受在心包內(nèi)的肺切除術(shù)。病史揭示有馬耳皮基氏(malpighian)癌和氣管支氣管間的神經(jīng)結(jié)。蔓延程度是T2 N3 M0。
病人然后接受在復(fù)合野里的66格雷的放療，持續(xù)7周，每周用順氯氨鉑和navelbin化療。在化療/放療后進(jìn)行檢查發(fā)現(xiàn)，右側(cè)坐恥骨和雙側(cè)顴骨轉(zhuǎn)移，基底(顳學(xué))巖部的外周小結(jié)，出現(xiàn)Nelson支氣管狹窄，對它們進(jìn)行活體檢查顯示了贅生物特征。
然后對病人給予1微克/天1-α-羥基維生素D3，持續(xù)二年。
在治療進(jìn)程期間主要的病理組成有進(jìn)行性的改善Nelson支氣管狹窄(deinfiltration)，放射圖像顯示骨轉(zhuǎn)移體積減少。
治療2年后，病人臨床狀況穩(wěn)定。
同時，在治療這些年后，病人沒有血鈣過多、血磷酸酯酶過多、血鎂過多或尿鈣過多，堿性磷酸酯酶的水平是正常的。
實施例6男性病人，67歲，在右顳葉有IV級成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。
病人接受了不完全的手術(shù)切除，在60格雷下對腫瘤進(jìn)行放療，持續(xù)6周。
完成治療時，在MRI，攝入釓下仍有很深的右側(cè)顳部圖像。
對體重為62kg的病人給予2微克/天1α-羥維生素D3，持續(xù)二年。
攝入釓的MRI圖像大小進(jìn)行性的減少。
病人臨床狀況穩(wěn)定。
同時，治療3年后，病人沒有血鈣過多、血磷酸酯酶過多、血鎂過多或尿鈣過多，堿性磷酸酯酶的水平是正常的。
權(quán)利要求
1.9，10-斷膽甾-5，7，10(19)-三烯-1，3-二醇或1α-羥維生素D3在制備治療和/或預(yù)防人實體癌藥物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于長期治療人體的實體癌。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途其特征在于治療后預(yù)防癌癥的進(jìn)展和/或復(fù)發(fā)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于實體癌是特發(fā)性癌。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于對于體重為60kg的成人，有效劑量是0.25-10微克/天之間。
6.根據(jù)權(quán)利要求1和5所述的用途，其特征在于，對于體重為60kg的成人，有效劑量為1-5微克/天之間。
7.根據(jù)權(quán)利要求1和5所述的用途，其特征在于，對于體重為60kg的成人，有效劑量為1或2微克/天。
8.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的用途，它用于治療肺癌。
9.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的用途，它用于治療腦癌，特別是神經(jīng)膠質(zhì)瘤的癌。
全文摘要
本發(fā)明涉及9,10－斷膽甾－5,7,10(19)－三烯－1,3－二醇或1α－羥維生素D
文檔編號A61KGK1248168SQ9880269
公開日2000年3月22日 申請日期1998年2月20日 優(yōu)先權(quán)日1997年2月20日
發(fā)明者保羅·特魯亞斯 申請人:保羅·特魯亞斯