專利名稱：生產(chǎn)噻唑烷二酮和新的噻唑烷二酮的改進(jìn)方法
通式I的噻唑烷二酮衍生物已在申請(qǐng)WO 94/27995中作了描述。
其中A代表具有5或6個(gè)碳原子的碳環(huán)或最多有4個(gè)雜原子的雜環(huán)，其中這些雜原子可以相同或不同，并代表氧、氮或硫，這些雜環(huán)可任意選擇在一個(gè)或多個(gè)氮原子上載有氧原子，B代表-CH＝CH-，-N＝CH-，-CH＝N-，O或S，W代表CH2，O，CH(OH)，CO或-CH＝CH-，X代表S，O或NR2，其中殘基R2是氫或C1-C6烷基，Y代表CH或N，R代表萘基，吡啶基，呋喃基，噻吩基或苯基，它們可選擇性地被C1-C3烷基、CF3、C1-C3烷氧基、F、Cl或溴單一取代或二取代，R1代表氫或C1-C6烷和n代表1-3以及它們的各種互變異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體及生理學(xué)上可允許的鹽類。
通式I的一些化合物能與堿生成鹽類，這是由于這些化合物在噻唑二酮環(huán)上具有酸性NH基團(tuán)。適用的藥物鹽類有例如堿性鹽類如鋰、鈉或鉀鹽，堿土鹽類如鈣或鎂鹽，其它金屬鹽如鋁鹽、銨鹽或與有機(jī)堿類如二乙醇胺、乙二胺、二異丙基胺等所形成的鹽類。鈉鹽是特別優(yōu)選的。這些鹽類的制備，例如將通式(I)的各化合物按照已知方法用化學(xué)計(jì)量的所需相應(yīng)堿進(jìn)行處理。
這些化合物通常是用已知工藝方法生產(chǎn)的，是經(jīng)過α-鹵代羧酸類隨后合成噻唑烷二酮環(huán)系。為了生產(chǎn)這些羧酸，首先使芳族氨基重氮化并將重氮鹽在氫鹵酸和銅鹽存在下與丙烯酸乙酯反應(yīng)。該工藝方法對(duì)公斤數(shù)量規(guī)模的生產(chǎn)是有某些缺點(diǎn)的，缺點(diǎn)為安全性、照比例放大、操作及合成的復(fù)雜性等問題。例如在反應(yīng)中芳香胺類必需重氮化以形成α-鹵代羧酸類，并與有毒性丙烯酸酯反應(yīng)，此反應(yīng)的收率也不令人滿意。而且極大的問題是需將這一反應(yīng)用于更大的規(guī)模，不利于安全和環(huán)境保護(hù)。
按照本發(fā)明，還有一種生產(chǎn)方法，它包括將通式(II)的一些化合物進(jìn)行催化氫化，
式中A、B、W、X、Y、R、R及n具有上述相同的含義。
然而，催化氫化是很復(fù)雜的。硫會(huì)使催化劑中毒，特別是對(duì)于除在噻唑烷二酮環(huán)中含有硫外，還在分子中載有硫原子類型的化合物，這會(huì)導(dǎo)致很長的反應(yīng)周期并需對(duì)催化劑進(jìn)行多次更新。
另一種還原通式(II)的一些化合物的方法可從文獻(xiàn)得知，它包括使用鎂作為還原劑[例如C.C.Cantello等，出自醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志37，3977(1994)]。這種方法能防止分子中所含硫?qū)Υ呋^程的干擾，但是在上述通式II一些化合物情況下會(huì)發(fā)生5元不飽和雜環(huán)的部分還原，這便產(chǎn)生了所需產(chǎn)物中難于分離的一些雜質(zhì)。
令人驚奇地是，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，如果使用金屬鋁代替鎂作為還原劑，通式(II)的一些化合物按照最近所述的方法，能夠進(jìn)行順利地還原并具有高的純度，而不會(huì)使存在的5元雜環(huán)系的雙鍵發(fā)生部分還原，鋁的優(yōu)點(diǎn)是用多種貴金屬鹽類處理其表面而能活化。
此工藝方法可特別應(yīng)用于選自通式(I)的特別有價(jià)值的亞類，它綜述于下面的通式(III)之下。
因此本發(fā)明的主題內(nèi)容是一種用于生產(chǎn)通式(III)中一些化合物的新制法
式中A代表CH＝CH或S，W代表O，X代表S，O或NR2，其中殘基R2是氫或C1-C6烷基，Y代表CH或N，R代表萘基，噻吩基或苯基，它們可任選被C1-C3烷基、CF3、C1-C3烷氧基、F、Cl或Br單取代或二取代，R1代表氫或C1-C6烷基，以及n代表1-3，是通過將通式IV的化合物進(jìn)行還原。
式中A、W、X、Y、R、R1及n具有上述相同含義，可用活化鋁在質(zhì)子性溶劑中還原。鋁的表面能夠通過在電化學(xué)系列中活潑性高于鋁的那些金屬的鹽處理而活化。氯化汞稀溶液是特別適用的。鋁可以碎片、鋁砂、或鋁粉形式使用。低級(jí)醇，特別是甲醇和水可選用作為質(zhì)子性溶劑。可加入能夠與醇類或水混溶的質(zhì)子性有機(jī)溶劑以改進(jìn)溶解度或者可用作主要組份。反應(yīng)是在0-80℃下進(jìn)行，優(yōu)選在室溫下或稍許增加溫度至40℃。
本發(fā)明還涉及通式(I)中的那些在WO 94/27995申請(qǐng)中未描述過的一些新化合物，它們與WO 94/27995申請(qǐng)中已述及的化合物相比，在治療糖尿病方面有驚人的更好的作用。它們是如下一些化合物5-{4-[2-(5-甲基-2-(噻吩-2-基)-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-噻唑烷酮-2，4-二酮，5-{4-[2-(5-甲基-2-(4-氟代苯基噁唑)-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-噻唑烷酮-2，4-二酮，5-{4-[2-(5-甲基-2-(4-氯代苯基噁唑)-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-噻唑烷-2，4-二酮，5-{4-[2-(5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基噁唑)-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-噻唑烷-2，4-二酮，5-{4-[2-(5-甲基-2-(2，4-二氟苯基噁唑)-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-噻唑烷-2，4-二酮，它們的互變異構(gòu)體，對(duì)映體，非對(duì)映體以及生理學(xué)上可允許的鹽類。
此外，本發(fā)明涉及一些藥物制劑，其中含有前面列出的各種化合物作為治療糖尿病的活性物質(zhì)。藥物制劑的生產(chǎn)和使用可按照WO 94/27995中所述的常規(guī)方法進(jìn)行。
下面的一些實(shí)施例是用來闡述生產(chǎn)通式(III)的化合物的新方法，而不是將該方法限制于所述的特殊案例。通式(IV)的一些化合物是按照在WO 94/27995中所述的制法來生產(chǎn)的。實(shí)施例15-{4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-噻唑烷-2，4-二酮，a)活化鋁的生產(chǎn)將氯化汞II在乙醇的5毫升飽和溶液用乙醇稀釋至50毫升，然后與10克鋁針狀晶體一起簡單地?fù)u動(dòng)。再將溶液倒出并將針狀鋁晶體用乙醇洗滌兩次，用二乙醚洗滌一次和用四氫呋喃洗滌一次。
b)標(biāo)題化合物制備將10克活化的鋁針狀晶體和1毫升水加入到2.03克(4.3毫摩爾)5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基亞甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(閃點(diǎn)204-207℃)溶于130毫升四氫呋喃的溶液中。然后加熱50分鐘，同時(shí)攪拌升溫至50℃并通過過濾除去固體組份。使濾液蒸發(fā)并將殘留物在硅膠柱上進(jìn)行色譜分析，用88份體積的甲苯、10份體積的2-丁酮及2份體積的冰醋酸的混合物淋洗。收率1.65克(83％)，閃點(diǎn)204-206℃。實(shí)施例2以類似的方法制得了以下化合物a)5-{4-[2-(5-甲基-2-(噻吩-2-基)-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-噻唑烷-2，4-二酮，產(chǎn)率57％；閃點(diǎn)115-117℃。
制自5-{4-[2-(5-甲基-2-(噻吩-2-基)-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基亞甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(閃點(diǎn)229-234℃)。
b)5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基惡唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基甲基}-噻唑烷-2，4-二酮，產(chǎn)率76％；閃點(diǎn)187-191℃。
制自5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基亞甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(閃點(diǎn)252-254℃)。
c)5-[4-[2-(5-甲基-2-(4-氟代苯基噁唑)-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-噻唑烷-2，4-二酮，產(chǎn)率81％；閃點(diǎn)205℃。
制自5-{4-[2-(5-甲基-2-(4-氟代苯基噁唑)-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基亞甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(閃點(diǎn)240℃)。
d)5-{4-[2-(5-甲基-2-(4-氯代苯基噁唑)-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-噻唑烷-2，4-二酮，產(chǎn)率60％；閃點(diǎn)208℃。
制自5-{4-[2-(5-甲基-2-(4-氯代苯基噁唑)-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基亞甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(閃點(diǎn)270℃)。
e)5-{4-[2-(5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基-噁唑)-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-噻唑烷-2，4-二酮，產(chǎn)率57％；閃點(diǎn)191℃，制自5-{4-[2-(5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基亞甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(閃點(diǎn)260℃)。
f)5-{4-[2-(5-甲基-2-(2，4-二氟苯基噁唑)-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-噻唑烷-2，4-二酮產(chǎn)率78％；閃點(diǎn)189℃，制自5-{4-[2-(5-甲基-2-(2，4-二氟苯基噁唑)-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基-亞甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(非晶型，閃點(diǎn)從255℃起始)。
權(quán)利要求
1.通式III中一些化合物的生產(chǎn)方法，
式中A代表CH＝CH或S，W代表O，X代表S，O或NR2，其中殘基R2是氫或C1-C6烷基，Y代表CH或N，R代表萘基，噻吩基或苯基，它們可任選被C1-C3烷基、CF3、C1-C3烷氧基、F、Cl或溴進(jìn)行單-取代或二取代，R1代表氫或C1-C6烷基，以及n代表1-3，其中將通式IV的化合物
式中A、W、X、Y、R、R1及n具有上述相同含義，是用金屬鋁在質(zhì)子性溶劑中進(jìn)行還原。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所用的金屬鋁是通過用貴金屬鹽類進(jìn)行表面處理而活化。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中鋁是用氯化汞溶液活化。
4.選自以下一組的新化合物5-{4-[2-(5-甲基-2-(噻吩-2-基)-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-噻唑烷-2，4-二酮，5-{4-[2-(5-甲基-2-(4-氟代苯基噁唑)-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-噻唑烷-2，4-二酮，5-{4-[2-(5-甲基-2-(4-氯代苯基噁唑)-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-噻唑烷-2，4-二酮，5-{4-[2-(5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基噁唑)-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-噻唑烷-2，4-二酮，5-{4-[2-(5-甲基-2-(2，4-二氟苯基噁唑)-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-噻唑烷-2，4-二酮，以及它們互變異構(gòu)體，對(duì)映體，非對(duì)映體以及生理學(xué)上可接收的鹽類。
5.含有權(quán)利要求4中所述化合物的藥物制劑，同時(shí)含有普通載體和輔助物質(zhì)。
6.如權(quán)利要求4所述各化合物用于生產(chǎn)治療糖尿病的藥物制劑的使用。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式Ⅲ中各化合物的改進(jìn)制法,其中A代表CH=CH或S,W代表O,X代表S,O或NR
文檔編號(hào)A61P3/10GK1250448SQ98803388
公開日2000年4月12日 申請(qǐng)日期1998年3月17日 優(yōu)先權(quán)日1997年3月20日
發(fā)明者漢斯-彼得·沃爾夫, 埃姆斯特－克里斯蒂安·維特, 漢斯－弗里德爾·屈恩勒 申請(qǐng)人:羅什診斷學(xué)股份有限公司