專利名稱：激光輔助的局部麻醉滲透的制作方法
本申請是在1997年1月31日申請的未決的U.S.S.N.08/792,335的部分繼續(xù)申請，U.S.S.N.08/792,335本身是在1993年9月24日申請的美國專利5,643,252的部分繼續(xù)申請，美國專利5,643,252是1992年10月28日申請的U.S.S.N.07/968,862的部分繼續(xù)申請，所有這些引入本文作為參考。
本發(fā)明屬于醫(yī)學操作領域，即用于將麻醉劑或藥品遞送到患者、或從患者處去除流體、氣體或其它生物分子的激光醫(yī)療設備。
從患者處收集少量的流體、氣體或其它生物分子的傳統(tǒng)方法是利用尖銳的器械例如金屬小刀或針將皮膚機械穿孔。另外，使用麻醉劑或其它藥物的傳統(tǒng)方法是通過使用針。
這一步驟有許多缺點，包括可能由用于穿孔皮膚的尖銳器械引起的健康護理工作者和大眾感染，以及操作和處理生物危險廢物的費用。
當皮膚被尖銳設備例如金屬小刀或針刺穿，就由患者的血液和/或組織產生“明顯”污染的形式的生物廢物。如果患者被源于血液的病原體，例如人免疫缺乏病毒(HIV)、乙肝病毒或其它任一病原體感染，污染的利刃就對可能接觸到它的其它人造成嚴重的威脅。例如，許多醫(yī)療工作者由于與污染的利刃意外接觸而感染上HIV。
污染利刃的使用后處理對最終使用者造成后勤和財政的負擔。這些費用作為不適當處理的社會后果而征稅。例如，在二十世紀八十年代在眾多場合的公共海灘沖洗的不適當處理生物廢物。不適當?shù)奶幚硪彩沟闷渌娜?，例如靜脈內藥物使用者能獲得污染的針和并得上傳染病。
使用針來施用麻醉劑或藥物以及抽取流體、氣體或其它生物分子的傳統(tǒng)方法還存在一個缺點。尖銳器具帶來的剌痛是一個使人精神受傷的步驟，尤其對兒科患者，能在患者中引起顯著的緊張和焦慮。而且，對于抽取流體、氣體或其它的生物分子，在獲得足夠的樣品前經常必須重復多次刺穿步驟。
不使用針進行局部麻醉的的現(xiàn)有技術一般包括(a)局部的利多卡因(lidocaine)混合物，(b)離子電滲療法，(c)改善角質層或者藥物的化學特性的化合物制作的載體或賦形劑，及(d)涉及用超聲改變角質層的屏障功能的聲滲療法(sonophoresis)。通常使用一種含利多卡因的藥膏，尤其對兒科患者更是如此，但這需要使用長達60分鐘，造成的麻醉深度僅有約4mm深。由于表皮層的屏障功能利多卡因缺乏滲透性。離子電滲療法的固有問題包括遞送系統(tǒng)的復雜性，費用，以及長時間暴露在電流下的未知的毒性。另外，載體和賦形劑的使用涉及另外的化合物，這些化合物可能改變所關心的藥物的藥代動力學或令人不快。
因而，為了去除流體、氣體或其它生物分子或施用麻醉劑或其它藥物，需要存在不需要尖銳設備的一種技術。本文公開的技術和設備滿足了這一需要，避免了對被污染器械的處理，從而降低了被感染的危險性。
近年來，激光被用作一些外科操作中使用的高效精確的工具。在可用于激光放射的潛在的新原料中，在醫(yī)學上最能引起人們注意的是稀土元素。這些稀土元素中最有前途的之一是用鉺(Er)離子摻雜的YAG(釔、鋁、石榴石)晶體。使用這種晶體，有可能建立一種鉺YAG(Er-ARG)激光，將這種激光設定以一定波長(2.94微米)發(fā)射電磁能，該波長能被水和其它物體強烈吸收。當主要由水組成的組織在這一波長或附近被照射，就能將能量傳遞到組織中。如果照射強度足夠，就引起迅速加熱，然后組織蒸發(fā)。另外，這種能量的沉積能引起組織的光學機械破壞。在牙科學、婦科學和眼科學的健康護理規(guī)程中描述了一些醫(yī)用ErYAG激光，見，例如，Bogdasarov，B.V.等，“ErYAG激光照射對固體和軟組織的影響”，預印本266頁，普通物理研究所，莫斯科，1987；BOL’shakov，E.N.等，“ErYAG在牙科學應用的實驗基礎”，SPIE 1353160-169，激光和醫(yī)藥(1989)(本文引用的這些和其它所有的文獻引入本文，就好象在此處將它們全部闡明)。
本發(fā)明應用一種激光器來穿孔或改變患者的皮膚以去除流體、氣體或其它生物分子或施用麻醉劑或其它藥品。通過用激光的電磁能脈沖照射目標組織的表面。在處理前，護理員適當選擇波長、能量通量(脈沖能量除以照射面積)、脈沖瞬時寬度和照射點大小以精確穿孔或改變目標組織到選擇的深度，避免對健康的臨近組織不希望的破壞。
根據(jù)本發(fā)明的實施方案，激光器發(fā)射一束脈沖激光束，為了穿孔或改變目標組織在一個小點聚焦。通過調節(jié)激光的輸出，激光器操作者可以按所需控制穿孔或改變的深度、寬度和長度。
在另外一個實施方案中，可以使用連續(xù)波或二級管激光器達到脈沖激光的效果。對這些激光通過門控其輸出進行調節(jié)，或如果是二極管激光器，通過變動在二極管激光器的激光激發(fā)電流進行調節(jié)?？偟男Ч沁_到短暫的照射，或一系列短暫的照射，這樣產生如脈沖激光相同的組織滲透效果。在此處使用的術語“調制的激光”是指這種復制的脈沖激光束。
在此處使用的術語“穿孔”是指消融角質層，從而減弱或除去其屏障功能。在此處使用的術語角質層的“改變”是指在角質層的一種變化，這種變化減弱或除去角質層的屏障功能，并在不消融或僅僅極少部分消融角質層自身下增加滲透性。紅外激光照射的脈沖或脈沖束在接近消融的能量下，例如，60mJ(使用TRANSMEDIATM國際公司的照射能為波長2.94微米、脈沖200μs(微秒)、點大小2mm的(“TRANSMEDIATM”)ErYAG激光)將改變角質層。這一技術可以用于經皮膚的藥物遞送或從身體取得樣品、流體、氣體或其它生物分子。激光照射的波長不同或能量水平低于或大于60mJ也也可以產生增強的滲透性效果而不消融皮膚。
角質層的這一改變的機制并不確定。它可能包括脂類或蛋白特性或功能的改變，或歸因于皮膚的干燥或次于傳播壓力波或空穴泡的機械改變。通常認為局部應用的藥品所采取通過角質層的途徑要通過細胞和/或繞過它們，也通過毛囊。皮膚對局部應用的藥品的不滲透性取決于細胞與細胞的緊密連接，以及細胞膜和胞內環(huán)境的生物分子組成。不管是組成細胞膜或胞內環(huán)境的分子的任何改變，還是角質層或毛囊的機械結構完整性的改變，都會導致屏障功能的降低。據(jù)認為用ErYAG激光產生的照射能照射皮膚會引起熱特性可測量的變化，這通過角質層的微分掃描熱量計(DSC)圖譜和傅立葉變換紅外(FTIR)圖譜得到證實。DSC和FTIR圖譜的變化是分子或大分子結構，或圍繞這些分子或結構的環(huán)境的改變的結果。不希望束縛在任何特定的理論中，我們可暫時將這些觀察歸因于用電磁照射照射分子引起的在角質層的脂類、水和蛋白質的改變，這些改變既通過直接改變分子也通過產生也能改變分子的熱和壓力波引起。
穿孔和改變都能在某種意義上改變皮膚的滲透參數(shù)，使得藥物的通路增加，以及流體、氣體或其它生物分子穿過角質層。
因而，本發(fā)明的一個目的是提供一種能穿孔或改變患者角質層的方法而不引起出血。例如，在目標組織產生的穿孔或改變是通過應用穿過角質層或角質層和真皮的激光束完成的，因而能降低或消除角質層的屏障作用。這一步驟允許經皮膚施用麻醉劑或其它藥物以及去除流體、氣體或其它生物分子。而且，這一步驟允許對門診患者長期連續(xù)施用藥品。因而對于透過皮膚較慢或不能透過的藥品，藥品的遞送速度和/或效率得到提高。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種施用藥品的供選擇的方法，否則這些藥品需要使用其它方法，例如口服或注射，因而提高患者的合作性和降低患者的不安。
本發(fā)明另外一個目的是允許測定多種流體成分例如葡萄糖，或對氣體進行測定。
本發(fā)明還有一個目的是避免使用利刃。不使用污染的利刃將消除意外傷害的危險，以及消除其帶來的對健康護理工作者、患者以及可能與利刃接觸的其它人的危險。不使用利刃又避免了處理生物危險廢物的需要。因而，本發(fā)明提供了一種生態(tài)上合理的使用麻醉劑和其它藥物以及去除流體、氣體或其它生物分子的方法。
在另一個實施方案中將一部普通的激光器改造以包括一個容器裝置。增加這一容器裝置能(1)提高收集流體、氣體或其它生物分子的效率；(2)降低激光束穿透患者組織時產生的噪音；和(3)收集被消融的組織?？扇芜x的容器裝置是被經常清空，以加速收集釋放的物質例如流體、氣體或其它生物分子。該容器也能用于只收集消融的組織。激光與患者皮膚相互作用產生的噪聲可能引起患者的焦慮?？扇芜x的容器裝置降低噪聲強度并緩解患者的焦慮和緊張。容器裝置也能使交叉污染的危險降至最低，并保證收集的樣品無菌。在本發(fā)明的使用中容器裝置的安置是非常獨特的，它覆蓋用激光束照射時要照射的組織，因此能收集當穿孔或改變發(fā)生時流體、氣體或其它生物分子樣品和/或消融組織?？梢詫θ萜鬟M行改造以容納物質，例如可能在照射前、時和后使用的藥品。
用于本發(fā)明的普通的激光器不需特殊的使用技能。它可以很小，輕便并能使用常規(guī)電池或充電電池。激光器越容易攜帶和便于使用，本發(fā)明在多種環(huán)境例如醫(yī)院的房間、診所或家中的利用越大。
安全特性能結合到激光上，這種激光不需要激光器操作者、患者或在使用時激光附近的任何人佩帶特殊的安全眼鏡。
通過參考附圖本發(fā)明可被更好地理解，其優(yōu)點更能為本技術領域人員所認識。其中

圖1示出的是有其電源、高壓脈沖形成網絡、閃光燈、激光棒、鏡子、外殼和聚焦透鏡的激光器。
圖2示出的是一個可選的裝有彈簧的聯(lián)鎖器和可選的加熱施用器。
圖3示出的是一種使用二極管激光器激發(fā)激光棒的可選方法。
圖4示出的是另一種的聚焦機制。
圖5A和5B示出的是用來產生多重同時穿孔的可選分光鏡。
圖6示出的是用來消毒照射部位的一個小塊。
圖7A和7B示出的是用來消毒和/或遞送藥物，和/或收集流體、氣體或其它生物分子的另一種小塊。
圖8示出的是一個可選的容器裝置，用來收集流體、氣體或其它生物分子、消融組織和/或從照射裝置部位釋放的其它東西，以及降低激光和患者組織相互作用造成的噪聲。
圖9示出的是一個插頭和插頭穿透中央。
圖10示出的是一個可選的容器裝置，用來收集消融的組織和/或從照射裝置部位釋放的其它東西，以及降低激光和患者組織相互作用造成的噪聲。
圖11示出的是遞送麻醉劑和藥物的滾抹設備。
圖12示出的一個是對固態(tài)激光晶體元件的支架，對固態(tài)激光晶體元件每一端有可選的鍍膜表面。
圖13示出的是一個晶體棒的例子，環(huán)繞晶體棒整個外周有一層不光滑的鍍層。
圖14示出的是一個晶體棒的例子，環(huán)繞晶體棒整個外周三分之二有一層不光滑的鍍層。
圖15示出的是一個晶體棒的例子，沿晶體棒經向有一層不光滑的條紋。
圖16示出的是一個晶體激光棒元件的橫截面圖，這個晶體激光棒元件被折射指數(shù)大于棒的折射指數(shù)的材料包繞。
圖17A-17G示出的是容器裝置的多個例子。
圖18示出的是一個遞送麻醉劑和藥物的噴霧器。
圖19示出的是與激光器一起使用的容器裝置的一個例子。
圖20示出的是有面罩的透鏡的例子。
圖21一個表明對在77mJ和117mJ下使用皮質酮表現(xiàn)出增強的滲透性(比對照高)的研究圖。
圖22示出的是活體使用多種激光脈沖能皮膚阻抗的降低。
圖23-24示出的是氚水(3H2O)在能量從50mJ(1.6J/cm2)到1250mJ(40J/cm2)下以激光照射的人的皮膚的滲透研究。
圖25示出的是照射在150到300mJ下人的皮膚的組織切片圖。
圖26是一個表明對在150mJ和300mJ下照射DNA表現(xiàn)出增強的滲透性的研究圖。
圖27表明激光脈沖能量(J)相對于活體上透過人的皮膚的水的損失。
圖28是一個表明對正常水合(66％)的人角質層的DSC掃描，和用接近消融脈沖能量60mJ的ErYAG激光的掃描29-31是表明對用不同的方法處理的角質層的DSC圖譜的三個峰熱轉化(μJ)、轉化中心(℃)和轉化(℃)的半峰全長的圖。
圖32-33是對照和激光角質層的FTIR圖譜的圖。
圖34表明作為角質層處理一個作用的氨基化合物I帶(Amide I band)的位置(cm-1)。
圖35表明作為角質層處理一個作用的CH2的振動位置(cm-1)。
圖36示出的是照射在80mJ下鼠的皮膚的組織切片圖。
圖37示出的是照射在80mJ下人的皮膚的組織切片圖。
圖38示出的是體外漂白試驗結果。
圖39-41示出的是γ-干擾素、胰島素和利多卡因在體外經人皮膚的滲透。
圖42示出的是適合進行同時照射多個部位的分光鏡的例子。
圖43是示出使用分光鏡的一種可能的穿孔或改變部位的模式。
本發(fā)明提供一種穿孔或改變皮膚的方法，用于對流體、氣體或其它生物分子進行取樣或用于施用麻醉劑或其它藥物。本發(fā)明利用一束在合適的波長特別聚焦并照射的激光束，以在患者皮膚上產生小的穿孔或改變。在優(yōu)選的實施方案中，激光束的波長約0.2到10微米之間。優(yōu)選的是該波長在約在1.5到3.0微米之間。更優(yōu)選的該波長為約2.94微米。在一個實施方案中，激光束用透鏡聚焦以在皮膚上產生照射點，照射點大小約為直徑0.5微米到5.0厘米。可任選的，點可以是狹縫狀的，寬約0.05到0.5mm，長度可達到2.5mm。
護理員可以考慮限定激光束的幾個因素，包括波長、能量通量、脈沖瞬時寬度和照射點大小。在優(yōu)選的實施方案中，能量通量在0.03″C100,000J/cm2。更優(yōu)選的是，能量通量在0.03-9.6J/cm2。激光束的波長部分取決于激光材料，例如ErYAG。脈沖瞬時寬度是由例如一組電容器、閃光燈和激光棒材料產生的脈沖寬度的結果。脈沖寬度優(yōu)選在1fs(飛秒)到1000μs。
根據(jù)本發(fā)明的方法，激光產生的穿透或改變不需用激光器的單一脈沖產生。在優(yōu)選的實施方案，護理員通過使用多個激光脈沖在角質層產生穿孔或改變，每一個都只穿孔或改變目標組織厚度的小部分。
為了達到這一目的，將單個脈沖的能量除以所需的脈沖數(shù)，就能粗略地估計用多個脈沖穿孔或改變角質層所需的能量。例如，假如一個特定大小的點需要1J的能量以在整個角質層產生穿孔或改變，則使用10個每個脈沖具有該能量的1/10的脈沖，就能產生性質上類似的穿孔或改變。因為要求患者在照射中不移動目標組織(人的反應時間在約100ms)，在每一脈沖產生的熱不能顯著擴散，在優(yōu)選的實施方案中激光的脈沖重復速率應在少于100ms的時間產生完全的穿孔?？蛇x擇的是，目標組織和激光的定向能機械選定，這樣在長時間的照射中目標組織的定位就不能發(fā)生改變。
為了以不引起出血的方式穿透皮膚，就從皮膚外表面例如角質層穿孔或改變，但不深及毛細血管層。激光束在皮膚上精確定位，在皮膚上產生的束的直徑在0.5微米到5.0cm。寬度可以是任何尺寸，通過要照射的解剖面積以及使用的藥物、或要去除的流體、氣體或其它生物分子所需的滲透速率控制。聚焦透鏡的焦距可以是任何長度，但在一個實施方案中它是30cm。
通過改變波長、脈沖長度、能量通量(是激光能量輸出(焦耳)和在焦點的束的大小(cm2)的作用，以及照射點大小，有可能使皮膚上的效果在消融(穿孔)和非消融或部分消融(改變)中變化。角質層的消融和非消融都引起隨后應用的藥物的滲透、或流體、氣體或其它生物分子去除效果的提高。
例如，通過減少脈沖能量同時維持其它參數(shù)恒定，有可能在消融和非消融組織效果之間改變消融效果。使用脈沖長度約300μs的TRANSMEDIATMErYAG激光器，用單脈沖或照射能，在2mm點的皮膚上照射，脈沖能大于約100mJ引起部分或完全消融，而任何低于約100mJ的脈沖能量引起角質層部分消融或不消融?？扇芜x的，通過使用多脈沖，增強藥品物遞送所需的閾值脈沖能量被降低的倍數(shù)約等于脈沖的數(shù)量。
可選擇地，通過降低點的大小同時維持其它參數(shù)恒定，也可能在消融和非消融組織效果之間改變消融效果。例如，減半點面積將引起產生同樣效果的能量減半。例如，通過將激光的照射輸出耦合到顯微鏡的物鏡(例如，可從Nikon公司，Melville，紐約)，能獲得低于0.5微米的照射。在這種情況下，有可能將光束以顯微鏡的分辨率極限級向下聚焦到點，這可能是在0.5微米的數(shù)量級。實際上，假如光束圖譜是高斯型的，受影響的照射面積的大小能小于測量的光束大小，并能超過顯微鏡的成像精確度。對這時非去除型的改變組織，使用3.2J/cm2的能量通量將是適合的，對于半微米點大小，將需要脈沖能量是約5nJ。這一低的脈沖能量從二極管很容易達到，也可以從例如ErYAG激光器通過用吸收濾光器例如玻璃減弱光束。
可任選地，變化照射能的波長同時維持其它參數(shù)恒定，有可能在消融和非消融組織效果之間改變消融效果。例如，使用HoYAG；(鈥2.127微米)代替ErYAG(鉺2.94微米)激光器，將導致組織吸收的能量更少，產生較弱的穿孔或改變。
激光器產生的皮秒和飛秒脈沖也能用于在皮膚上產生改變和消融。這可以用調節(jié)二極管激光器或相關的微芯片激光器來完成，這些激光器將以1飛秒到1微秒的范圍傳送單脈沖。(見D.Stern等人，“通過納秒、皮秒和飛秒激光在532和625nm下消融角膜”，107卷，587-592頁(1989)，通過引用結合在此，其公開了長度低于1飛秒的脈沖的使用)。
根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，在激光照射后可以立即施用麻醉劑或藥物。本發(fā)明的兩個實施方案結合噴霧器(圖18)或滾抹設備(圖11)。如果是滾沫設備，激光束穿過與滾沫設備的球164結合的孔162。可選地，滾沫設備可以定位在激光束通過一次性使用的施用器的路徑附近。照射后，滾沫設備滾過照射部位，從而施用所希望的麻醉劑或藥物。如果是噴霧器設備，通過使用壓縮氣體從藥品儲存器166使用麻醉劑。照射后，觸發(fā)含壓縮氣體(例如，二氧化碳)的汽缸168在照射部位噴射規(guī)定量的麻醉劑或藥品。
或者，對藥品儲存器應用正壓從而將藥品推向皮膚，或者在收集儲存器使用負壓，從而促進分析物擴散出皮膚。環(huán)境的大氣壓力是760mmHg，或一個大氣壓。因為在直立個體的流體靜壓，在頭部相對頸部水平測量的參照值的壓差可以是10mmHg，頭部比足部高90mmHg。相對于臂部高8-35mmHg。另外注意到因為跳動的心臟，在循環(huán)系統(tǒng)中有80-120mmHg的動態(tài)壓力(在正常的健康的個體)。因而，為了使藥物透過皮膚(如在臂部的皮膚)大于約(760mm+35mm)的正壓是適合的。稍大于一個大氣壓的壓力適合于增強藥品的滲透，而因血流的動態(tài)壓力不能滲透到血流中。稍高的壓力有利于擴散到血液。然而，然而，長時間遠大于約5個大氣壓的確能產生副作用。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，使用一個墨水噴嘴或標記來標記照射部位。對肉眼而言，照射部位不總是容易看到的，因而保健員可能不能精確知道照射后在那里施用麻醉劑或藥物。本發(fā)明還提供一種標記皮膚的技術以使照射部位明顯。例如，在激光照射前、照射中或剛剛激光照射后，先用墨水噴嘴標記(類似與噴墨打印機)。另外，可以沿消融部位畫一個圓圈，或使用一系列全指向消融部位的線。或者，用一種染料標記一次性使用的安全涂藥頭/施用器的末端(觸到患者皮膚的末端)。在激光照射前、時或完成后馬上將施用器和皮膚接觸，從而使皮膚照射部位產生標記。
為了一定的目的，使皮膚同時或以很快的順序產生多個穿孔或改變是有利的。為了完成這一點，可任選地在激光器中加一個分光鏡，或快速脈沖激光器例如二極管或相關的微芯片激光器。同時產生的或依次產生的多個照射部位，將導致藥品吸收比單照射部位增強(即攝取的增加與消融部位的總數(shù)成正比)。與一個激光器一起使用的適合進行同時照射位點分光鏡48的例子見圖42。使用這一技術可以在皮膚上產生任何幾何圖案的點。因為局部施用的藥品擴散進皮膚近乎是對稱的，進行局部藥品遞送的照射點的有利圖案將是(這樣在盡可能大的面積里產生均勻的濃度)定位在交錯矩陣型彼此等距的每一點。
或者，使用掃描器能產生多照射部位，或任意大小或形狀的照射面積。例如，反射激光照射能量束的震蕩鏡可被操作以作為掃描器。
對應用激光設備進行麻醉劑或藥物遞送，以及流體、氣體或其它生物分子的去除，激光器的操作方式應使一部分患者皮膚被定位在施用器內激光聚焦的部位。對穿孔或改變進行麻醉劑或藥物遞送，以及流體、氣體或其它生物分子的去除與硬物或污染源較少聯(lián)系的皮膚區(qū)域是優(yōu)選的，但不是必需的。例如在臂部、腿部、腹部或背部的皮膚。可任選地，在這時觸發(fā)皮膚加熱元件以減少改變或消融角質層所需的激光能量。
最好提供一種具有與光學系統(tǒng)的焦平面符合的孔的支架?？扇芜x地，如圖2所示，將裝有彈簧的聯(lián)鎖器36與支架相連，這樣，當患者對聯(lián)鎖器施加少量的壓力時，使它凹進焦點，開關關閉，激光器激發(fā)照射脈沖。在這一設備中，只有壓下末端時，束的焦點才與支架的末端在一條直線上。在極不可能的情況下，激光器在激光施用器末端正確定位前偶然發(fā)出激光，光學構件將產生的能量通量非常低，因而對無意的目標產生的影響可以忽略。
本發(fā)明方法的效能可以通過使用具有一種波長的激光器而得到提高，該波長被可強烈影響皮膚的滲透性所關心的皮膚成分(例如水、脂質或蛋白質)特定性的吸收。然而，選擇能發(fā)射強烈吸收的波長的激光是不需的。改變角質層的脂質可允許滲透增強，同時避免影響蛋白質和水所必需的較高的能量。
使用不同于ErYAG的特定激光器進行角質層消融或改變是有利的。例如，二極管激光器發(fā)射的波長810nm(0.8微米)的照射能量是較低廉的，但這種波長的照射僅僅被組織很差地吸收。在本發(fā)明的另一個實施方案中，在吸收這一照射波長的皮膚表面使用染料，或者在完整的角質層上使用，或者在ErYAG激光處理的部位使用(這樣能產生深層的染料滲透)。例如，靛氰綠(ICG)，一種用于內質網血管學和肝清除研究的無害染料當在血漿中時在810nm具有最大吸收(Stephen Flock和StevenJacques，“使用靛氰綠和脈沖紫翠石激光在鼠皮瓣窗室中血管的熱損傷可行性研究”，激光醫(yī)學科學，8，185-196，1993)。這一染料，當在角質層時，預計吸收二極管(例如，GaAlAs激光)激光的810nm照射能，因而升高組織的溫度，隨后引起消融和分子改變，導致屏障功能減弱。
或者，有可能化學改變皮膚的光學特性以增強隨后的激光照射吸收，而在激光照射時實際上不存在化學藥品。例如，5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)是卟啉的前體，它是一種參與血紅蛋白生成和活動的分子。卟啉是光的強吸收劑。施用5-ALA刺激在細胞中產生卟啉，但在這一過程中他自己消耗。隨后，在這一組織卟啉中在吸收的波長(例如400nm或630nm)照射能量吸收增強。
增強角質層吸收照射能量而不添加外源吸收化合物的另一方法是通過在激光照射前在皮膚上應用閉合屏障水化角質層。在這種情況下，在體內自身產生的水繼續(xù)擴散到角質層并穿過皮膚上的孔，但因閉合屏障而避免了蒸發(fā)。因而，可以利用濕氣進一步飽和角質層。因為ErYAG發(fā)射的照射能量被水強烈吸收，這一步驟將增加角質層的吸收系數(shù)，所以引起在角質層增強局部藥品遞送所需的改變或消融需要的能量更少。
另外，激光消融部位最終因能有效愈合消融處的角質化細胞和角蛋白的滲透(約兩周完成)而愈合，或通過血清向消融部位的擴散形成有效愈合消融處的凝塊(焦痂)而愈合。對長期局部遞送藥品，或多步施用局部藥品，保持消融部位長時間開放是有利的。
因而，在本發(fā)明的另一個實施方案中，通過保持照射處潮濕來使消融或非消融部位開放。這通過使空氣與消融部位接觸最小和/或提供流體保持消融部位潮濕和/或保持與角質層生化相似而完成。在該部位上應用補片(含，例如藥膏例如凡士林油或含氫化可的松的凡士林油)有助于其保持開放。水凝膠補片能用來提供必需的濕氣。另外，細胞毒素藥品例如順氯氨鉑(cisplatin)、爭光霉素、阿霉素(doxorubicin)和氨甲喋呤，如在低濃度局部使用將局部防止細胞和傷口修復。而且，在照射后使用維生素C(抗壞血酸維生素)或其它黑色素產生的抑制劑，將有助于防止在處理后額外的皮膚著色。
連續(xù)波(Cw)激光掃描在機器或微處理器的控制下，有可能在目標組織上掃描激光束(連續(xù)波或脈沖波)，將對表皮或解剖部位臨近組織的熱損傷降至最低或消除。
例如，可以制造一種掃描器(由光電或機械部件制成)在使用者確定的區(qū)域上連續(xù)移動激光術。這一區(qū)域可以是任意大小或形狀。掃描途徑可以是螺旋狀的或光柵的。假如激光是脈沖的或調制的，就可能成一個離散的隨機圖案，其中，掃描光學元件機械引導光束到皮膚的部位，激光器發(fā)射激光，然后，掃描光學元件機械引導光束到不同的部位(最好不靠近第一個點，這樣在臨近的皮膚點被加熱前皮膚有時間冷卻)。
在以前已用銅汽化物激光(用于處理端口-深紅斑)使用這一掃描技術，并且與CO2激光一起使用用于表面重修。前者以皮下血管作為目標，而在后者中，約100微米的組織沿每一激光途徑被蒸發(fā)和熔化。
麻醉劑的遞送可以用激光沿外表面例如角質層穿孔或改變皮膚，但不深及毛細血管層，以使局部麻醉劑被局部施用。局部施用的麻醉劑必須穿過角質層才能發(fā)揮效能。目前，用于作為藥品載體的化合物被用于幫助一些藥品的跨皮擴散。這些載體有時改變藥品的狀態(tài)或自身有毒性。
在其它參數(shù)設定下，激光激發(fā)源的大小決定激光脈沖的強度，而脈沖強度又決定產生的穿孔或改變的深度。因此，可以調節(jié)激光的多種設定以使角質層有不同深度的穿孔和改變。
可任選地，光束清除(beam-dump)應以不妨礙激光用于末端的穿孔和改變這一方式來定位。光束清除將吸收所有的不能被組織吸收的從光束發(fā)出的離散的電磁照射，因而避免任何的散射光線引起損傷。光束清除可設計或在當光束清除妨礙身體部分被安置在施用器上的情況下，能容易去除。
這一遞送麻醉劑的方法在被照射的組織產生非常小的區(qū)域，并且在非常小的區(qū)域產生熱壞死?？尚械膱A照射點直徑可從0.1到5.0cm，而狹縫型的孔寬可從0.05到0.5mm，長可達近2.5mm，盡管其它大小和長度的狹縫也可使用。因此，與用尖銳器具刺穿皮膚相比愈合較快或愈合一樣快。在照射后可直接向皮膚施用麻醉劑或藥學可接受的制劑例如膏劑、油膏、洗液或斑點。
另外，遞送區(qū)能通過照射點關鍵的定位和使用多位點而放大。例如，皮膚的區(qū)域可用脈沖激光通過第一次掃描所需的區(qū)域而麻醉，并使每一脈沖都足以引起穿孔或改變。這能通過調制的二極管或相關的芯片激光器完成，這些激光器以1飛秒到1毫秒的瞬時寬度遞送單脈沖。(見D.Stern等，“通過納秒、皮秒和飛秒激光在532和625nm下消融角膜”，107卷，587-592頁(1989)，通過引用結合在此，其公開了長度低至1飛秒的脈沖的使用)。然后將麻醉劑(例如10％的利多卡因)施加到被處理的區(qū)域以完成該區(qū)域的麻醉。
本方法能用來運輸多種麻醉劑。這些麻醉劑在其全身和局部毒性上、產生的麻醉的程度、麻醉開始的時間、麻醉發(fā)作的時間長度、生物干擾和副作用上不同?？梢栽贔itzpatrick R.E.，Williams B.Goldman M.P.的“在激光表面重修時的術前麻醉和術后考慮”，Semin.Cutan.Med.Surg.15(3)170-6，1996中找到用激光進行面部皮膚表面重修的局部麻醉的例子。部分名單由下列組成可卡因、普魯卡因、嘧哌凡卡因、依替卡因、羅匹凡卡因(ropivacaine)、布比卡因、利多卡因、丁卡因、普魯卡因胺、哌羅卡因、MEGX(去乙基利多卡因)和PPX(哌吡卡因二甲代苯胺)。在Rudolph de Jong的“局部麻醉”，Mosby-Year書，圣路易斯，1994中可以發(fā)現(xiàn)有關局部麻醉的參考。
藥物的遞送本發(fā)明也能用于以類似于上述遞送麻醉劑的方式遞送藥物。通過改變功率水平，和/或激光束的點大小，就能使穿孔或改變不深及毛細血管層。這些穿孔或改變就能只穿過外表面，例如角質層或角質層和表皮?？扇芜x地，可以使用光學光束分光器或多脈沖激光以在所需的部位進行單穿孔或多穿孔。在穿孔或改變后，藥物可直接被施用在皮膚上或以藥學上接受的配劑例如膏劑、油膏、洗液或修補的形式施用。
本方法能用于多種全身作用的藥物的遞送。例如硝化甘油和止吐藥例如東莨堿；抗生素例如四環(huán)素、鏈霉素、磺胺類藥物、卡那霉素、新霉素、青霉素和氯霉素；多種激素，例如副甲狀腺素、生長激素、促性腺激素、胰島素、ACTH、生長激素抑制因子、促乳激素、胎盤催乳激素、黑素細胞刺激素、促甲狀腺素、副甲狀腺素、降血鈣素、腦啡肽和血管緊縮素；類固醇或非類固醇消炎劑和全身性的抗生素、抗病毒或抗真菌劑。
局部作用的藥物的遞送激光輔助的穿孔或改變?yōu)樗幬锞植课盏剿璨课惶峁┝艘环N獨特的位點。因而，藥物可以達到高的局部濃度，這是利用在施用點附近的有限稀釋從而在照射點附近區(qū)域起效。本發(fā)明的這一實施方案提供了一種方法用于處理局部疼痛或感染，或直接向小的特定區(qū)域應用藥物，因而避免了通過口服或靜脈注射產生高的可能的全身毒性量。局部施用的藥物例如前列地爾(alprostadil)(例如Pharmacia & Upjohn的Caverject)，多種抗生素、抗病毒或抗真菌劑，或化學療法或抗癌劑，能使用這一方法遞送到臨近遞送部位的處理區(qū)域。基于生物藥物的蛋白質或DNA也能用這種方法遞送。
免疫象藥物的遞送一樣，從病毒、細菌或其它刺激免疫反應的作用物衍生的抗原能被施用穿過皮膚用于免疫目的。使穿孔或改變穿過皮膚的外層，或者是單個的，或者是多個的，并在適當?shù)拿庖咴瓌┬椭刑峁┟庖咴?。對于提高免疫，其遞送經一定時間能增加免疫反應，可以一種劑型提供免疫原，這種劑型免疫原能緩慢通過穿孔或改變，但速度比穿過非穿孔或非改變的皮膚快。
這種方法為臨床醫(yī)師提供了一種免疫的新方法，解決了用其它使用途徑(例如許多疫苗制劑通過口腔或靜脈途徑不很有效)遇到的一些問題。而且，對侵入的微生物來說，皮膚往往是第一道防線，在皮膚的免疫反應部分象粘液膜那樣由免疫球蛋白A(IgA)抗體組成。科學家長期以來尋求使用多種疫苗制劑誘導粘膜免疫的途徑。不幸的是他們只取得了有限的成功，因為，為了產生IgA反應，必需將疫苗制劑遞送至腸或竇的粘膜，用標準制劑很難到達這些地方。通過皮內免疫，可以產生獨特的抗體群體，包括IgA，這是粘膜免疫的關鍵成分。因而這種激光輔助的皮內抗原呈現(xiàn)方法可以用作產生一種針對侵入有機體的IgA的抗體。
過敏源的遞送傳統(tǒng)的過敏檢測要求過敏癥專科醫(yī)師在患者的皮膚上做多個刺出點，并施用特定的免役原進行測定皮內超敏性。本發(fā)明的方法能用于遞送免疫原進行過敏性測定，結果具有重現(xiàn)性。多重穿孔或改變能穿過皮膚的外層而不刺到毛細血管水平。這樣就能將多種免疫源應用到皮膚上作為皮膚斑點檢測。這一方法的一個益處是角質層屏障功能減弱程度(即激光照射)比用銳器刺更相為一致。
滲透增強劑的遞送某些化合物可以用來增強物質向穿孔或消融的角質層下的滲透。這些增強劑包括DMSO、醇類和鹽類。其它化合物基于特定的效果例如通過增加消融或通過抑制發(fā)炎(即水楊酸)提高毛細血管流動來特異性地輔助滲透。本發(fā)明的方法能用來遞送這些滲透增強劑。多或單穿孔或改變能穿過皮膚外層而不刺到毛細血管水平。繼而，多種滲透增強劑能施用到照射部位，例如在皮膚斑點。
消炎劑的遞送可以使鎮(zhèn)痛劑和其它非類固醇類消炎劑，以及類固醇類消炎劑滲透過穿孔或改變的角質層以在照射部位附近局部影響組織。例如，消炎劑例如Indocin(Merck & Co.)，一種非類固醇類藥品，當口服時是治療風濕性關節(jié)炎的有效藥劑，然而有時會發(fā)生使胃腸衰弱的作用。在激光輔助的穿孔或改變部位施用這種藥劑，就可以避免這些危險的并發(fā)癥。而且，相對于口服時產生的全身濃度，在照射部位更容易達到高的局部藥劑濃度。
吸取流體、氣體或其它生物分子可以用一種激光器穿孔或改變皮膚的外表層，例如角質層，但不深及毛細血管層，以使得能夠收集流體、氣體或其它生物分子。流體、氣體或其它生物分子能被用于很多種檢測。在其它參數(shù)設定下，激光泵源的大小將決定激光脈沖的強度，而激光脈沖的強度又決定產生的穿孔和改變的深度。因此，在激光器上能調節(jié)多種預設值以使得不同厚度的皮膚穿孔。
可任選地，以不阻礙使用激光器在肢體上進行穿孔或改變的方式定位光束清除，光束清除將吸收所有的不能被組織吸收的從光束發(fā)出的離散的電磁照射，因而避免任何的散射光線引起損傷。光束清除可被設計成當光束清除妨礙身體部分在施用器上安置的情況下，能容易去除。
這一吸取流體、氣體或其它生物分子的方法在被照射的組織上產生非常小的區(qū)域，并且在非常小的區(qū)域產生熱壞死。例如，實際上的圓照射點直徑可從0.1到1mm，而狹縫型的孔寬可從0.05到0.5mm，長可達近2.5mm。因此，與用尖銳器具刺穿皮膚相比愈合較快或愈合一樣快。
可以將流體、氣體或其它生物分子收集進合適的容器中，例如小試管或毛細管，或在上述的激光器和組織之間放置的容器單元中。這一步驟不需要接觸。因而，不管是患者、要吸取的流體、氣體或其它生物分子，還是產生穿孔或改變的器械都不會被污染。
本發(fā)明的技術可以用來對胞外流體取樣以定量葡萄糖等。葡萄糖在胞外存在的濃度與在血管中的相同(或成已知的一定比例)(例如，LonnrothP.Strindberg L.用于原位微透析管的“內參比技術”的確定，ActaPhysiological Scandinavica，153(4)37580，1995年四月)。
角質層的穿孔或改變引起經皮膚的水損失局部增加(指跨皮水損失，或TEWL)。如圖27所示，隨著激光能量通量(J/cm2)的增加，水的損失相應增加。貼條剝離(tape stripe)實驗結果是一個正對照，證明這一測量方法的確對皮膚水蒸發(fā)的的增高敏感。
在圖27使用的兩個能量，27、40mJ和80mJ(1.27和2.55J/cm2)是非消融的，因而它表明非消融能量使得角質層的屏障功能改變，從而導致跨皮水分損失的增強，而這會提供胞外流體的診斷樣品。
除了葡萄糖，其它的化合物和病理劑也能在細胞外流體中檢測出。例如，HIV在胞外存在可以根據(jù)本方法測定。不用銳器不取血，獲得樣品進行HIV分析的益處是顯然的，這樣就不能感染保健護理人員。另外，本發(fā)明能用來使用非消融激光器而減少或消除人體中非皮膚類屏障的屏障特性，例如血腦交界面的膜、例如位于腦第三室和視丘下部的膜、眼鞏膜或其它粘膜組織、例如在口腔中的膜。
改變而不消融改變而不消融角質膜的技術有很多優(yōu)勢。在優(yōu)選的實施方案中，皮膚被改變，但不消融，這樣其結構和生化組成允許藥物的滲透。這一實施方案的結果是(1)在照射后皮膚的屏障功能雖然降低，但依然對病毒和化學毒素呈現(xiàn)一個的屏障；(2)比消融角質層需要的能量少，因而能使用更小和便宜的激光器；并且(3)出現(xiàn)較少的組織損傷，因而導致愈合的更快和有效。
照射能對激光照射能激光器發(fā)射的照射能具有連貫、單色、平行和(一般地)強烈的特性。然而，為了增強跨皮的藥品遞送或收集流體/氣體或生物分子，使用的照射能不必具有這些特性，或具有所有這些特性之一，但也能被非激光光源產生。
例如，脈沖氙閃光燈的脈沖光輸出能用光學濾光器或其它波長選擇設備過濾，從照射能量輸出中選出一定范圍的波長。而這種配置的非連貫和近單色輸出不能象連貫照射能那樣向下聚焦到一個小點上，因為前述的目的這是不重要的，因為它能向下聚焦到毫米級的點上。假如需要的話這種光源可以用于一種連續(xù)波模式。
白熾光的紅外輸出比可見光的輸出顯著，假如這種光源被適當過濾以除去不能降低屏障功能的不希望的能量，就能用于這一目的。在本發(fā)明的另一實施方案中，有可能利用強烈的白熾光(例如鹵燈)，用光學濾光器或類似設備過濾它，使用連續(xù)波照射能輸出以降低角質層的屏障功能而不引起消融。所有這些照射能源能用于產生脈沖或連續(xù)波照射能。
激光設備已經發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的實施能通過多種激光器有效進行；例如，TRANSMEDIATMErYAG激光穿孔器，或Schwartz電-光Er-YAG激光。優(yōu)選地，任何產生在組織中被強烈吸收的能量的脈沖激光器都可以用于實施本發(fā)明，產生在非消融波長、脈沖長度、脈沖能量、脈沖數(shù)和脈沖速率下相同的結果。然而，產生不能被組織強烈吸收的能量的激光器也可以用于本發(fā)明的實踐中，只是效率較低。另外，如本文所述，連續(xù)波激光器也可以用于本發(fā)明的實踐中。
圖1和圖2是表示能用于本發(fā)明的一般的激光器的圖。如圖1和圖2所示，典型的激光器含有電源線路，這可以是標準的電源10或可任選的充電電池組12，為安全目的可任選電源聯(lián)鎖器開關14；高壓脈沖形成網16；含激光棒20，優(yōu)選的是ErYAG，的激光泵空腔18；激發(fā)激光棒的設備，優(yōu)選的是在激光泵空腔中支撐的閃光燈22；一個由位于激光棒后部的高反射鏡24和位于激光棒前端的輸出藕聯(lián)鏡26組成的光學共振器；一個位于輸出藕聯(lián)鏡后的傳播聚焦透鏡28；一個可任選的位于輸出藕聯(lián)鏡和傳播聚焦透鏡之間的第二聚焦圓柱型透鏡27；用來將患者皮膚定位在激光束焦平面上的施用器30，施用器30可任選地用例如用電熱加熱器32加熱，連接在激光器罩34上；位于施用器和動力電源之間的聯(lián)鎖器36；和可任選的具有指尖觸及口40的連接到施用器上的激光消除38。
一般地，激光器從標準110V或220V交流電源10(單相、50或60Hz)獲得能量，交流電源被整流并用來對包括高壓脈沖形成網16的一組電容器庫充電。任選地，換之以充電電池組12。該電容組經高輸出閃光燈22建立了一個高直流電壓?？蛇x地提供一個動力聯(lián)鎖器14，例如按鍵開關，這將避免電容器的意外充電，因而避免意外的激光激發(fā)。還可以在施用器上向激光器上加一個聯(lián)鎖器，例如裝有彈簧的聯(lián)鎖器36，這樣需要兩個聯(lián)鎖器電容器才能放電。
當按下開關，為了使閃光燈通電，通過閃光燈在已經存在的電壓上疊加脈沖電壓，結果引起閃光燈進行激發(fā)閃光。從閃光燈發(fā)出的光能施用器位于激光空腔18中，這個激光空腔具有一定的形狀，這樣大多數(shù)光能被有效導到激光棒20，激光棒吸收光能，并去激活隨之發(fā)出激光。低反射率26和高反射率28的激光空腔鏡，與激光棒的長軸位于一條直線上，適合于放大和調整激光束。
可任選地，如圖12所示激光空腔鏡含鍍層124、126，這兩層鍍層被涂到晶體元件的末端，并具有期望的反射率特性。在優(yōu)選的實施方案中，ErYAG晶體是生長在直徑兩英寸長五英寸的梨型人造寶石中。梨型人造寶石被中心轉孔產生一個直徑5-6毫米長5英寸的棒。晶體的末端被研磨和拋光。輸出端，即此處激光束從該元件射出的末端，在5弧分內垂直于棒的中心軸。輸出端的平面性在90％的孔上，是1/10波長(2.9微米)。高反射端，即與輸出端相反的一端，含有一個半徑兩米的凸球。拋光端被拋光所以每軍用規(guī)格Mil-013830A有平均十個擦傷和五個凹坑。如美國軍用標準規(guī)定的抓痕和擦傷是測定大表面的缺陷的能見度的一個主觀測量方法。等級由兩個數(shù)字組成，第一個是擦傷的能見度，后一個是凹坑(小的凹陷)的數(shù)目。一個#10的擦傷看起來與10微米寬的標準擦傷一樣，而一個#1的凹陷看起來與一個0.01mm直徑的標準凹坑一樣。為了校準激光束，通常使用優(yōu)于40-20擦傷-凹坑等級的光學器件。
從Rocky Mountain Instruments，Colorado Springs，Colorado可以購得許多鍍料。然后在末端真空沉積上鍍層。對一個2.9微米的波長，后反射表面124的反射率應大于99％。相反，輸出端表面的鍍層反射率應在93％到95％之間，但反射率象80％那么低的其它的反射表面才是有用的。與其它激光波長一起使用時其它具有已知的反射特性的真空沉積的金屬鍍層普遍可以使用。
定義在激光空腔中粒子數(shù)群反轉極限必需的鏡子的反射率的一般方程是R1R2(1-aL)2exp((g21-α)2L)＝1其中，R1和R2是鏡子的反射率，aL是通過空腔的每一通路的總散射損失，g21是增益系數(shù)，也就是激發(fā)光橫截面與粒子群反轉強度的比率，α是激光器空腔的長度上照射的吸收，L是激光空腔的長度。使用上述方程，可以從下面的參考文獻中選擇一個有合適的光譜反射率的鍍層。W.Driscoll和W.Vaughan，“光學手冊”，第8章，McGraw-Hill編紐約(1978)；M.Bass等，“光學手冊”，第35章，McGraw Hill編紐約(1995)。
可任選地，也如圖12所示，晶體元件可以是非剛性裝配的。在圖12中在位于晶體元件的高反射端的激光器端部裝配罩120中的狹縫中有彈性體材料的O-形圈130。O-形圈通過同心接受所示的元件將晶體元件連接。然而，只要能對元件(直接或間接)提供彈性體支持從而允許元件的熱膨脹，任何形狀的彈性體材料都可以使用。可任選地，閃光燈22也可以是非剛性裝配的。圖12示出的是在激光器端部裝配罩中各在自己的狹縫中的彈性體O-形圈134、136。然而，可以通過其它形狀的彈性體材料，包括沒有開口的形狀支撐閃光燈。
可任選地，如圖3所示，可以使用產生與激光晶體長軸同線的泵激束二極管激光器42代替閃光燈來激發(fā)晶體。用校準鏡44校準這一激光器的泵激束，并通過高反射紅外鏡45傳輸至初始激光棒。高反射鏡允許二極管泵激激光束傳播，同時反射來自原來激光的紅外光。
ErYAG發(fā)射激光材料是激光棒的優(yōu)選材料，因為從這一激光器發(fā)出的電磁能波長，2.94微米，非常接近于水的峰值吸收波長(近3微米)。因而，這一波長被水和組織強烈吸收。水和組織的快速加熱引起皮膚穿孔或改變。
其它有用的發(fā)射激光材料是，當誘發(fā)發(fā)出激光，發(fā)射出被組織例如被水、核酸、蛋白質或脂類強烈吸收的波長的任何材料，并隨后引起皮膚(盡管不需要強烈吸收)穿孔或改變。激光能有效消融或改變表現(xiàn)出吸收系數(shù)是10-10,000cm-1的組織。發(fā)射激光的元件例如脈沖CO2激光器、HoYAG(鈥YAG)，ErYAP，Er/CrYSGG(鉺/鉻釔、鈧、鎵、石榴石；2.796微米)，HoYSGG(鈥YSGG；2.088微米)，ErGGSG(鉺/釔、鈧、鎵、石榴石)，ErYLF(鉺釔、鋰、氟化物；2.8微米)，TmYAG(銩YAG；2.01微米)，HoYAG(鈥YAG；2.127微米)，Ho/NdYAlO3(鈥/釹釔，鋁酸鹽，2.85-2.92微米)，鈷MgF2(鈷氟化鎂；1.75-2.5微米)，HF試劑(氟化氫；2.6-3微米)，DF試劑(氟化氘；3.6-4微米)，一氧化碳(5-6微米)，低UV激光，和增至三倍頻率的NdYAG(釹YAG，其中激光束通過使頻率增至三倍的晶體)。
利用目前的技術一些激光材料另外具有尺寸小的益處，允許激光器很小并便攜。例如，除了ErYAG外，HoYAG激光器也能提供這些有利條件。
固態(tài)激光器，包括但不限于上面所列出的這些，可以使用拋光的滾磨晶體棒。棒表面也可含如圖13所示的糙面精整。然而，這兩個配置在環(huán)繞中央輸出光束引起光暈線。而且，雖然糙面精整相對于拋光棒可降低光暈線，但這會導致總激光能量輸出有相對大的下降。為了降低光暈線并以另一種方式影響光束模式，可以在沿棒帶狀提供糙面精整，每一個帶繞棒的整個圓周擴展?；蛘?，可以僅在棒的部分外周上提供條狀糙面精整。圖14示出了一種激光晶體元件，其中沿元件整個外周的長度三分之二提供糙面精整。作為選擇，如圖15所示，沿元件整個棒的縱向提供糙面精整?？v向條紋可以沿棒部分長度交替存在，例如以各種長度的條紋形?？梢允褂们笆黾夹g的組合影響束的形狀。其它圖案的變化也可以用于所需的光束形狀中。按照所需的最終光束形狀和能量水平，根據(jù)從100％拋光元件發(fā)出的光束的起始構型可以確定特定的圖案。完全糙面精整的元件也可以用作起始的參照點。
為了控制光束的形狀，任何大于30微米的表面精整都被認為是不光滑的。一微英寸等于一英寸的一百萬分之一(0.000001)，是用來建立標準的粗糙單位值的常用測量單位。使用高于或低于平均參照線距離的微英寸數(shù)的方根平均值，對這些距離的平方和的平均值求方根計算粗糙度。雖然大于500微英寸的粗糙表面可被用于影響光束形狀，但這種精整極大地降低進入晶體棒的光能的量，從而降低激光能量。
為了去掉光束的光暈，環(huán)繞ErYAG激光棒全長三分之二提供約50微英寸的不光滑區(qū)域。棒的光滑區(qū)域少于10微英寸?？梢允紫冗M行非光滑棒的基線檢驗以確定基線光束的形狀和棒的能量。然后通過弄粗拋光晶體激光棒獲得不光滑的區(qū)域，例如用鉆石磨或噴粗砂機。不光滑的特定圖案由所需的光束形狀和所需的光束能量水平決定。這就導致大大降低光束的光暈。也可以通過中心鉆孔梨型人造寶石晶體制造棒而留下一個糙面精整，然后拋光所需的區(qū)域，或通過精制部分糙面、部分拋光的梨型人造寶石達到所需的圖案。
晶體激光棒元件的光束形狀可以選擇為如圖16通過環(huán)繞在對激發(fā)光透明但反射指數(shù)大于棒的材料160中的棒20那樣改動。這一改動通過增加在晶體內偏離軸的光子的逃逸可能性，可以減少光束的光暈。這一步驟也可以用來代替或附加在前面的糙面步驟中。
使用聚焦透鏡28發(fā)射激光束聚焦至毫米或亞毫米大小的點?？紤]到激光的安全問題，將使用短焦距聚焦透鏡以保證能量通量速率(W/cm2)除在透鏡焦點外較低，要穿孔或改變的組織樣品在焦點處定位。這樣，激光束的危害就將至最低。
為了通過使用圓柱形的聚焦透鏡組27產生狹縫形的穿孔或改變，激光被聚焦的方式為被聚焦在一個軸線比其它的軸更窄。這一透鏡組，沿一個軸向會聚光束，與透射聚焦透鏡28連續(xù)放置。當穿孔或改變是狹縫形的時，穿孔或改變產生的患者不適或疼痛就顯著降低。
可任選地，光束可以被加寬，例如在通過聚焦透鏡28聚焦前使用一個凹面發(fā)散透鏡46(圖4)。這一加寬的激光束導致激光束在焦點上的一個較短的距離的能量通量更低，因而降低危害水平。進而，這一光學安排在處理位置的激光點減少了光學偏差，從而導致更精確的穿孔或改變。
也可任選地，激光束能依靠分光鏡分開，以產生同時或近乎同時穿孔或改變的多光束。圖5提供了兩種形式的有用的分光鏡。在一個形式中在光束聚焦后可以提供多分光鏡例如部分鍍銀鏡、二色鏡、或分光棱鏡?；蛘?，可以提供一個聲光調節(jié)器52，用調制的高壓驅動調節(jié)器52并彎曲光束。這一調節(jié)器在激光空腔之外。從而它迅速起到以多種角度偏轉激光束的功能以激發(fā)多激光束的產生。
便攜性當前，使用一個便攜TRANSMEDICATMErYAG激光器，裝置每20-30秒放電一次。這可通過添加電池和電容和冷卻系統(tǒng)以獲得更快的周期而得到提高。多電容能排在一起以使放電速率降到每5或10秒一次(順序充電電容組)。因此，比用單電容達到更高的循環(huán)速率。
TRASMEDIATMErYAG激光器結合一個閃光燈，其輸出通過充電電容器庫產生的電高壓脈沖激發(fā)。由于高壓需要激發(fā)閃光燈，并因為涉及的激光器型式要結合干電池工作(因而充電電流比墻上插頭能提供的更小)，則，電容需用20秒充分充電。這樣，如果需要的脈沖循環(huán)頻率為1脈沖/20秒，使用能夠順序充電的多電容器組將是適合的(即當一個電容器組起動閃光燈時，另一個電容器組重新充電、起動，諸如此類)。這樣，脈沖的循環(huán)頻率僅受裝置中使用的電容器組的數(shù)目所限(也受激光器空腔的廢熱排除速率所限)。
小加熱器如熱電加熱器32可任選地位于激光器施用器末端最接近于穿孔的位置處。加熱器在激光照射前升高預穿孔或改變的組織處的溫度。當本裝置用于該目的時，這會增加收集的液體的體積。盡管任何能引起血管擴張并導致血流加速，但不會改變血液化學性質的溫度都是合適的，但仍然建議皮膚溫度的范圍是36EC-45EC。
容器裝置容器裝置68可任選地安裝于激光器罩內最接近于穿孔或改變的位置處。容器裝置能降低當激光束穿透或改變患者的組織時產生的聲音的強度，提高流體、氣體或其它生物分子的收集效率，并收集消融的組織和其它由于穿孔釋放出的物質。容器裝置的形狀要便于容易插入激光器罩內并在激光器罩內提供摩擦配合。圖8表示一般的容器裝置插入激光器罩內并放于穿孔位點上方。
容器裝置68包括一個主接受器82，該主接受器包括一個透鏡84。主接受器收集流體、氣體或其它生物分子樣品、消融的組織、和/或由于穿孔釋放出的其它物質。透鏡的放置使激光束可透過透鏡到達穿孔位置，但穿孔釋放出的物質不會濺回到施用器上。容器裝置還可選擇包括一個基托86，附著于接受器?；锌蛇x擇形狀為能插入施用器中斷開激光器的安全裝置，從而容許激光束的發(fā)射。
如圖17所示，容器裝置68的形狀和尺寸要便于放置于施用器旁邊或插入其中，并可以收集流體、氣體或其它生物分子樣品、消融的組織、和/或其它由于穿孔或改變釋放出的物質。主接受器可采用的形狀的實例包括圓柱形、子彈形、圓錐形、多面體或任意的形狀。優(yōu)選容器裝置含有主接受器，其體積為大約1-2毫升。然而，較大和較小的接受器也能起到合適的作用。
透鏡84允許激光束透過而阻止生物物質或其它物質濺回到施用器上，它至少是部分透明的。構成該透鏡的物質能傳播所用激光波長。透鏡位于激光束經過的路徑，在容器裝置末端最接近于激光束的位置處。傳播物質可為石英，但其它合適的紅外線傳播物質的實例包括巖鹽、鍺、玻璃、晶體藍寶石、聚氯乙烯和聚乙烯。然而，這些物質應當不含有會吸收激光束能量的雜質。如圖20所示，透鏡可任選地包括一層非透射性物質85的掩膜，這樣透鏡可定形傳送到穿孔位點的光束部分。
主接受器82是由透鏡和壁88形成的，優(yōu)選在基本上離開透鏡的周圍向外延伸。主接受器的開口端或邊90鄰近于穿孔或改變位點。因此由透鏡、主接受器的壁和穿孔和改變點所決定的區(qū)域在激光器操作過程中實質上是封閉的。
基托86是容器裝置的一部分，可任選地插入施用器?；锌砂ㄒ粋€圓柱體、一個多元支架或其它結構。基托可選擇含有穿線。當基托完全插入時，可任選地切斷激光器的安全裝置，允許激光束的發(fā)射。
典型的容器裝置可包括一個圓柱形主接受器82，一個圓柱形基托86和一個位于主接受器的基托之間的至少部分透明的圓形透鏡84。透鏡可任選地包括一層定形穿孔組織的光束的掩膜。主接受器的內部可任選地被抗凝劑和/或防腐化合物涂布。容器裝置可由玻璃或塑料構成。容器裝置為可任選地為一次性使用的。
圖19表示使用具有容器裝備的激光器以吸取流體、氣體或其它生物分子或施用藥物的例子。在這一實施方案中，施用器30被罩34包圍。容器裝置插入施用器30并成一直線，以便于能夠消除聯(lián)鎖器36的作用。在本實施方案中，容器裝置的基托86位于施用器30內，而接受器82的邊90鄰近于預穿孔的組織。
此外，容器裝置可為真空的。容器裝置內可任選的真空比組織液或血液中的氣壓對穿孔或改變位點的作用小，因此提高了流體、氣體或其它生物分子的收集效率。容器裝置可選擇被抗凝劑和/或防腐化合物涂布。容器裝置的末端可用塞70密封。塞子是由具有適當彈性的物質構成，并與穿孔位點的輪廓一致(例如，手指)。需要的穿孔或改變位點用塞子牢牢壓住。塞子的材料優(yōu)選不能透過氣體的。而且，塞子的材料要薄至激光能穿透該物質并穿透皮膚。塞子可由例如橡膠構成。
如圖9所示，塞子穿孔中心74優(yōu)選由薄橡膠材料構成。塞子的厚度要能使塞子在穿孔前保持真空，并且激光能穿透塞子和鄰近塞子的組織，當使用ErYAG激光器時，塞子的厚度可為約100-500微米。
塞子穿孔中心74要大到能蓋住穿孔或改變位點。穿孔位點可任選地是圓形孔，大約的直徑范圍是0.1-1mm，或為縫隙，寬度約0.05-0.5mm，長度約2.5mm。這樣，塞子穿孔中心就足夠大至能覆蓋這些尺寸的穿孔位點。
如圖10所示，容器裝置68可包括孔76，激光從孔中通過。在本實施方案中，容器裝置可選擇地只收集消融的組織。在其它實施方案中，照射位點是用容器裝置牢牢地壓住。容器裝置可選擇包括一個最接近于穿孔位點的塞子，然而，由于并不需要保持真空，因次這并非是必要的。容器裝置降低激光束和患者組織間相互作用產生的噪音，并因此減輕患者的焦慮和壓力。
容器還可改變?yōu)榭赏ㄟ^開口容納或接受藥物或其它物質，這些物質隨后在照射同時或照射后被不久即釋放出。圖11表示一個實施方案，具有容器和內置式藥物儲存器和輸送用的滾裝裝置。圖18表示一個容器和施用器，還含一個與高壓汽缸連接的噴霧器。
容器裝置可選擇是一次性的，這樣容器裝置和塞子可在用后扔掉。
為了在穿孔或改變前給皮膚消毒，可選擇將消毒乙醇浸泡的紙片或其它薄材料放于預穿孔的位點。這種材料還可防止穿孔釋放出的煙縷中的可能被感染的物質被吹走。該材料必需對激光束的波長具有總吸收低的特性。這種材料的實例包括，但不限于，薄層玻璃、石英、云母或藍寶石。換句話說，薄層塑料如聚氯乙烯或聚乙烯薄膜可放于皮膚上。盡管激光束可穿透皮膚，但是塑料能夠防止大多數(shù)煙縷飛走，并因此減少了由于感染組織造成的任何可能污染的危險。換句話說，可將一層有粘性的無菌物質如凡士林加到透明材料或塑料膜上，以增加透明物質或塑料膜對皮膚的附著，并進一步減低煙縷污染。此外這樣的片可用于傳遞過敏原、局部麻醉劑或其它下述的藥物。
圖6和7中給出了這種貼片的實施方案。在圖6中，乙醇浸泡的紙片54被臨時性的粘合帶58環(huán)繞。兩種任選其一的貼片的測試圖列于圖7，其中消毒乙醇、抗生素軟膏、過敏原或藥物存在于貼片60的中心區(qū)域。這種物質被紙片或塑料膜62保留在該位置，可選擇與激光透明材料64一起。這種物質的實例包括，但不限于，云母、石英或藍寶石，這些都是對激光束透明的并位于貼片中央。然而，這種物質不需完全透明。可用粘合劑66將貼片放到皮膚上。
調制激光除了上述脈沖激光，也可用調制激光復制脈沖激光以增強表面藥物的傳送，同時增強流體、氣體或其它生物分子的排除。這可通過機械調制或可選擇其它方式如飽和吸收器使連續(xù)波激光的輸出斷開來實現(xiàn)(見例如Jeff Hecht，“激光器指南，”McGraw-HillNY，1992)。連續(xù)波激光的實例包括CO2其發(fā)射出激光的范圍在9-11微米(例如Edinburgh Instruments，Edinburgh，UK)，釹YAG、銩YAG(TmYAG)其發(fā)射出2.1微米的激光(例如CLR Photonics Inc.，Boulder CO)，半導體(二極管)激光器發(fā)射出激光的范圍是1.0-2.0微米(SDL Inc.，San Jose，CA)。
斷開激光輸出(例如，用Stanford Research Instruments Inc.，SunnyvaleCA的機械斬波器)會更好地導致從毫秒的十分之幾到納秒或皮秒短暫間隔的不連續(xù)階段照射。換句話說，對二極管激光器的情況下，產生激光的過程可用調制激光器的激發(fā)電流進行調制。激光二極管電源的調制器可從SDL Inc.，San Jose，CA處購得。換句話說，連續(xù)波束可選用例如光電電池(例如得自New Focus nc.，Santa Clara，CA)或來自GeneralScanning，Inc.，Watertown MA的掃描鏡進行調制。
使用二極管激光器可發(fā)揮多重穿孔的加和效應。由SDL Corporation(San Jose，CA)提供的激光器二極管發(fā)射出1.8-1.96微米波長照射能的連續(xù)波束。這些二極管在相當于500mW的輸出功率下操作，并可結合起來累計產生更高能量用于角質層消融。例如，一個二極管棒可含有十個這樣的二極管結合起來產生5mJ/ms的脈沖能。已經證明，將僅有25mJ這么低的能量傳送到1mm直徑的點上，就可看到消融效應。因此，這種類型的二極管激光器的五個5毫秒脈沖或二十五個1毫秒脈沖在相同時間內就具有和一個25mJ脈沖基本相當?shù)南谛Ч?br> 下列實施例描述了使用激光器增加角質層的通透性，從而排出流體、氣體或其它生物分子以及輸送藥物。這些實施例并不限制本發(fā)明的范圍，而僅僅是實施方案。
實施例1激光器包括一個閃光燈泡(PSC燈，Webster，NY)，一個鉺YAG晶體(Union Carbide Crystal Products，Washagoul，WA)，光學共振鏡(CVILaser Corp.，Albuquerque，NM)，一個紅外傳送透鏡(Esco Products Inc.，OakRidge，NJ)和多個標準電子元件如電容器、電阻、電感器、晶體管、二極管、可控硅整流器、保險絲和開關，這些均可從任何電子元件供應公司買到，如Newark Electronics，Little Rock，AR。
實施例2紅外激光發(fā)射脈沖是使用固態(tài)脈沖型鉺YAG激光器并通過將激光束聚焦的方式來形成的，這種激光器是由兩個平共振器鏡、一個鉺YAG晶體作為活性介質、一個電源組成的。激光束的波長是2.84微米。使用單脈沖。
操作參數(shù)如下每次脈沖的能量是40、80或120mJ，焦點處激光束的尺寸是2mm，產生能量通量1.27、2.55或3.82J/cm2。脈沖間的短暫間隔是300μs，產生能量通量速率為0.42、0.85或1.27×104W/cm2。
經上皮丟失的水分(TEWL)是通過志愿者前臂手掌外觀進行測定。隨后將前臂放于激光器的焦點處并將激光器放電。隨后收集照射位點的TEWL測量值，其中要減去未照射的對照的測量值。結果(列于圖27)表明脈沖能量是40、80和120mJ時，角質層的屏障功能減小并且導致的水分丟失分別測定為131、892和1743gm/m2/hr。測定貼條剝離正對照(將25片Scotch穿孔貼條連續(xù)敷貼并快速從一塊皮膚上取走)是9.0gm/m2/hr，大于未觸及的對照；這樣激光器在降低角質層的屏障功能方面比貼條剝離更為有效。
照射后24小時進行臨床評估。在高能量照射的位點僅有一塊明顯的小焦痂，不存在皮下水腫。無志愿者受過輻射或需要醫(yī)療。
實施例3紅外激光發(fā)射脈沖是使用固態(tài)脈沖型鉺YAG激光器并通過將激光束聚焦的方式來形成的，這種激光器是由兩個平共振器鏡、一個鉺YAG晶體作為活性介質、一個電源組成的。激光束的波長是2.94微米。使用單脈沖。
操作參數(shù)如下每次脈沖的能量是60mJ，焦點處激光束的尺寸是2mm，產生能量通量1.91J/cm2。脈沖間的短暫間隔是300μs，產生能量通量速率為0.64×104W/cm2。
將志愿者前臂的手掌部分放于激光器的焦點處并將激光器放電。消融位點用30％利多卡因溶液表皮給藥兩分鐘。隨后將一根26G-0.5針插入激光器消融位點，無可見的疼痛。另外在6分鐘麻醉處理后，將一根22G-1針完全插入激光器消融位點，無可見的疼痛。志愿者未受過輻射且不需醫(yī)療。
實施例4消融閾能在兩層顯微鏡載玻片間正常水合(66％)角質層是層狀，并曝露到鉺YAG激光器發(fā)射的單脈沖下。將樣品靠近燈看是否在照射位置處有任何角質層脫落，借此測定消融痕跡。從這一試驗中，測定出照射閾能(對于2mm照射點而言)是約90-120mJ。由于將角質層從其粘著的表皮上除去要消耗能量，當角質層仍覆蓋在表皮上以及在正常皮膚的情況下，閾可能會更高。
實施例5差示掃描量熱法(DSC)圖28表示正常水合(66％)人角質層的DSC掃描，以及使用60mJ的亞消融脈沖能量的鉺YAG激光器照射角質層的掃描。在約65、80和92℃定義熱轉化峰，我們測定了轉化熱(μJ)，轉化(℃)中心和轉化(℃)半峰處的全寬(圖29-31)。顯示的結果是在正常66％水合角質層、脫水33％角質層、蒸汽加熱的角質層、鉺YAG激光照射的角質層或浸泡在氯仿-甲醇(一種液體溶劑)或β-巰基乙醇(一種蛋白變性劑)中的角質層。激光照射在角質層上的效果與由于熱損害(即用蒸汽加熱)引起的可見變化和脫脂是一致的(取決于你所看的轉化1、2或3)。3H2O的滲透性和以同樣方式在皮膚上作的穿皮阻抗試驗表明這些處理的結果(熱、溶劑或變性劑)導致了滲透性增加。這樣，這些處理誘導的角質層的變化、與在激光照射的角質層中可見的變化相一致的變化、以及不會導致角質層消融的變化一起導致了滲透性增加。
實施例6傅立葉變換紅外(FTIR)光譜用傅立葉光譜研究與上述DSC試驗相同方式處理的角質層，除了使用的能量是53-76mJ。廣譜(見例如圖32-33)表明當角質層被照射后由于水、蛋白和脂質產生的吸收帶改變了。其中一些變化是與非激光處理的角質層(例如脫水、熱損傷、脂質溶液化或蛋白變性)的可見變化一致的。例如，由于蛋白質(最可能是角蛋白，其組成了角質層蛋白的大部分)的存在產生的酰胺I和II帶移動至較大的波數(shù)，與單獨變性的影響是一致的(對酰胺II帶而言)或與脫水和β-巰基乙醇處理是一致的(對酰胺II帶而言)(見例如圖34)。CH2振動帶(由于脂質的存在而產生)經總是遷移到較小的波數(shù)表明鄰近的脂質分子間的聯(lián)系被打亂了，和/或脂質分子周圍的環(huán)境以改變分子振動行為的方式改變了(見例如圖35)。
實施例7組織學已在老鼠和人身上做了大量體內試驗。通常，用鉺YAG激光器選擇特殊脈沖能量對皮膚2mm點進行照射，然后立即或24小時后對照射部位進行組織檢查。典型結果的兩個實例列于圖36和37。圖36表示以80mJ照射老鼠皮膚，這一能量足夠使皮膚成為可透過性(例如對利多卡因)而并無任何角質層消融的跡象。圖37描繪了以80mJ照射后24小時時的人皮膚。在這種情況下，角質層表觀發(fā)生了一些變化(也許是幾層角質層凝固成暗黑色的單層)，而角質層仍大部分是完整的且未被消融。在活體內照射人皮膚并隨后在解剖顯微鏡下檢查，表明在亞消融能量下(小于約90-120mJ)，角質層仍存在于皮膚上。在活體內照射的皮膚略微變白，這可能是脫水或角質層從其下的組織上分離的證據(jù)。
實施例8量化角質層屏障功能的減少的一種方法是測量由于激光照射導致的皮膚阻抗的減少。在這一試驗中，用鉺YAG激光器的單脈沖照射能量對志愿者前臂手掌部分上分開的2mm點進行照射，該激光器使用能量域。然后在同一前臂的照射位點和20cm遠處未照射的位點各放一個ECG電極。然后用1伏特全幅值數(shù)量級的100Hz正弦波測量皮膚的阻抗。一系列測量的結果列于圖22，該圖表明使用擬合后的曲線內插數(shù)據(jù)，象10mJ那么低的照射能量照射皮膚，皮膚的阻抗降低，。
實施例9將人皮膚塊放入滲濾池中，并用鉺YAG激光器產生的單脈沖照射能進行照射。點的大小是2mm且脈沖能是用校準的電度表測量的。照射后，將滲濾池放入37℃加熱裝置中。將磷酸緩沖鹽水加入皮下受體室，并將一根小攪拌棒插入受體室保持流體的持續(xù)混合。對照皮膚是未經照射的。然后將小容量放射性標記的化合物(皮質酮或DNA)加入供體室并在移走前保留15分鐘(對皮質酮而言)或在試驗全過程中一直保留(對DNA而言)。然后在使用了試驗化合物后的不同時間，將樣品從受體室中取出并用閃爍計數(shù)器或γ計數(shù)器測量。本試驗的結果列于圖21和26。結果說明在亞消融激光脈沖能量下可發(fā)生滲透性增加(見皮質酮的77mJ/脈沖數(shù)據(jù))。盡管在DNA試驗中使用的能量可能是消融型的，但是當使用較低能量時仍能增加滲透性。
實施例10對在體內或體外照射的老鼠和人皮膚進行的組織學研究表明，當使用的鉺YAG激光器脈沖能量小于100-200mJ，幾乎沒有或沒有消融。(見例如圖25)。重復這一研究顯示與前述研究相同的結果。使用氚水(3H2O)的體外的滲透研究，對確定的(圖23和24)50mJ(1.6J/cm2)到1250mJ(40J/cm2)的能量激光照射皮膚，可以看到比低至5J/cm2的滲透性增加，而這這種滲透性或多或少是不變的。這表明當亞消融性的能量下，激光照射誘導滲透性增加(氚水)。
實施例11鉺YAG激光器的輸出激光穿過一個孔以限制其直徑為2mm。將從皮膚庫購買的人皮膚放在Franz滲濾池中。池的受體室中裝入0.9％緩沖鹽水。用標準能量的單脈沖照射不連續(xù)滲濾池中的皮膚。對照皮膚是未照射的。當測驗利多卡因的滲透性時，使用254mJ脈沖并照射多個樣品。在測驗γ-干擾素的情況下，使用285mJ脈沖并照射多個樣品。在測驗胰島素的情況下，使用274mJ脈沖并照射多個樣品。在測驗可的松的情況下，使用77mJ或117mJ脈沖并照射多個樣品。在測驗γ-干擾素的情況下，使用285mJ脈沖并照射多個樣品。照射后將一塊攪拌磁石放入滲濾池的受體室中并將池放入加熱裝置中，保持溫度為37℃。放射性標記的利多卡因、γ-干擾素和胰島素用緩沖鹽水稀釋，將得到的100μl溶液倒入不連續(xù)的滲濾池的供體室中。在試驗過程中將供體留在皮膚上。在施藥后的多次將樣品從受體室中取出，并用γ-計數(shù)器或液體閃爍計數(shù)器測定所含藥物的數(shù)量。得到的數(shù)據(jù)圖表列于圖39、40和41。從這些數(shù)據(jù)和相似的數(shù)據(jù)可導出滲透性常數(shù)并列于下文藥物 滲透性常數(shù)，kp(×10-3cm/hr)利多卡因 2.62+/-6.9γ-干擾素 9.74+/-2.05胰島素11.3+/-0.93實施例12在同樣的試驗中收集這一數(shù)據(jù)作為TEWL結果(見實施例2和圖27)。在漂白測定中，用Minolta CR-300氯量計(Minolta Inc.，NJ)測定每個點的原始皮膚色澤(紅色)。然后使用鉺YAG激光器在一只前臂上消融六個2mm點，使用能量為40、80和120mJ。與激光照射的點直接相鄰的點(負量熱器對照)保持不接觸。隨后將1％氫化可的松的薄膜涂布到處理臂上的六個照射點上。對側臂上一個未接觸的點用一薄層Diprolene(β-methasone)，這是一種強類固醇，可以足夠引起可測的皮膚漂白的量滲透無損傷的角質層。將一塊由簡單的塑料包裝組成的閉合片用紗布和皮膚帶固定在雙臂所有的位點上，并放置2小時，之后用棉簽將施用的類固醇輕輕抹去。照射后2、4、8、10、12和26小時用量熱計測量每個未照射和照射的點，結果列于圖38。最后，對皮膚進行臨床評估作為照射26小時后評估的根據(jù)。
量熱計測量的結果表明出現(xiàn)一些皮膚紅斑(變紅)，但由于漂白滲透的氫化可的松的相反作用，變紅點要少于未接受氫化可的松處理的對照點所見的紅斑。Diprolene對照證實了測量的有效性并且在26小時評估時志愿者無問題發(fā)生，盡管在一些情況下照射位置明顯為一個小紅點。
實施例13將鉺YAG激光器的照射輸出用光學器件聚焦并校準，從而在皮膚表面產生大小為例如5mm的點。將患者的皮膚患病處或靠近患病處的位置肉眼檢查有任何東西可能影響將要施用的藥的藥代動力學(例如，顯著的紅斑或角質層完整性大范圍的喪失)。這一點，就是要照射的點，被輕輕地凈化以去除所有的碎片和任何的外來的化合物例如香水或體油的組成。在照射前將一個連接在激光器上的一次性端頭壓在皮膚上，用來包含所有的消融生物碎片，以及包含所有由激光器發(fā)出的漂移的照射能。用950mJ的單個激光脈沖(約350μs長)照射這一點。結果是角質層的屏障功能降低或消除。隨后，將一定量的藥品例如氫化可的松涂在照射點上。藥物可以是膏狀，這樣就能保留在照射位點?？蛇x地，將一個閉塞片放在藥品上以使它保留在照射點處。
實施例14通過使用由兩個平諧振鏡組成的固態(tài)脈沖ErYAG晶體激光器、作為有效介質的ErYAG晶體、電源供應、和一種會聚激光束的方法形成紅外激光照射脈沖。激光束的波長是2.94微米。脈沖的寬度為約300μs。點的大小是約2mm，能量通量是5J/cm2。使用單脈沖。
在松弛的陰莖上制造三個2mm直徑的點。消融后把前列地爾(alprostadil)(購于Pharmacia & Upjohn，Kalamazoo，MI)藥物制劑涂到由薄紙組成的小片上。然后將片用到在松弛陰莖的皮膚的多穿孔區(qū)域，用膠帶固定45分鐘。在約35分鐘后，患者能夠勃起，勃起維持1小時多。
這一給藥途徑的好處是不痛。施用前列地爾的通常途徑包括將化合物用皮下注射針注射深入海綿體中。這一步驟不僅疼痛，而且也會導致利刃可能的傳染性污染。
實施例15通過使用由兩個平諧振鏡組成的固態(tài)脈沖ErYAG晶體激光器、作為有效介質的ErYAG晶體、動力供應、和一種會聚激光束的方法形成紅外激光照射脈沖。激光束的波長優(yōu)選是2.94微米。脈沖的寬度優(yōu)選為約300μs。點的大小優(yōu)選是約2mm，用約150mJ的脈沖能量產生約5J/cm2的能量通量。
從TRANSMEDICATMErYAG發(fā)出的單脈沖的照射能量，按上述參數(shù)操作，優(yōu)選用來照射在顯示出頭發(fā)脫落的頭皮2mm直徑的點?？梢允褂枚嗾丈潼c，在照射后，可以在頭皮接近空隙的地方涂上米諾地爾(minoxidil)(例如購自Pharmacia & Upjohn，Kalamazoo，MI的Rogaine)，使得藥物刺激毛囊比只是跨皮吸收的量更大。作為選擇，在消融后，可以通過激光器消融位點施用雄性激素抑制劑。這些雄性抑制劑能起到抵消雄性激素對頭發(fā)脫落處的影響。
實施例16皮膚表面重修獲得廣泛的應用，并是一個通常要求的化妝步驟，其中用激光器產生的照射能通過消融約400微米的皮膚上去掉(一般是這樣)患者臉上的皺紋(Dover J.S.，Hruza G.J.，“激光皮膚重修”，Simen，Cutan，Med.Surg.，15(3)177-88，1996)。處理后通常向照射區(qū)域涂上一層由水凝膠制成的“掩膜”，以提供冰涼感，并防止處理皮膚不期望的干燥和體液的“滲漏”。
如果不使用局部或全身麻醉劑，這一步驟產生的疼痛將是令人無法忍受的。一般地，在照射皮膚前完成多重(約到30)局部注射利多卡因。這些注射自身花大量的時間作用，而且它們自身也是相對引起疼痛的。
在皮膚表面重修前優(yōu)選使用從TRANSMEDIATMErYAG激光器發(fā)出的單脈沖照射能照射要求多施用利多卡因的臉部上2mm直徑的點。在每個激光脈沖使用的能量優(yōu)選是150mJ。照射后，使用利多卡因作全身麻醉劑。進而，通過把利多卡因(優(yōu)選地是利多卡因-鹽酸親水型)結合到水溶膠或其它片或膠保存方法中，并在激光照射前把這些復合物(以“面膜”的物理形式)涂到到患者的臉上，而后用ErYAG激光器消融處理部位矩陣點的角質層，對這一能無痛進行的步驟能產生充分的麻醉。將止痛劑結合在水溶膠中進而為擔心醫(yī)療步驟的患者準備也是有利的。可選地，能將“面膜”分割成幾個麻醉單元適于對臉上的特殊激光處理區(qū)域單獨應用。最后，另一個結合有用藥物的“面膜”，例如抗生素(例如桿菌肽、Neosporin、Polysporin和Sulphadene)或長期局部或全身止痛劑，例如芬太尼(fentanyl)或demeral，能在皮膚表面重修后涂到患者身上。
實施例17在鼻孔中毛發(fā)的生長是一個常見的化裝問題。目前的治療方法，是將毛發(fā)用鑷子拔出，疼痛而且不持久。通過使用由兩個平諧振鏡組成的固態(tài)脈沖ErYAG晶體激光器、作為有效介質的ErYAG晶體、電源供應、和一種會聚激光束的方法形成紅外激光照射脈沖。激光束的波長優(yōu)選是2.94微米。脈沖的寬度優(yōu)選為約300μs。點的大小優(yōu)選是約2mm，用約150mJ的脈沖能量產生約5J/cm2的能量通量。
優(yōu)選使用從TRANSMEDICATMErYAG發(fā)出的單脈沖的照射能量，按上述參數(shù)操作，在顯示出化裝不美觀的毛發(fā)生長的鼻粘膜上2mm直徑的點照射?？梢允褂枚嗾丈潼c。照射自身足夠改變組織從而抑制隨后的毛發(fā)生長，因而照射自身足夠改變組織從而抑制隨后的毛發(fā)生長。作為選擇，在照射后，可以涂上一種染料，例如靛氰綠，它能吸收照射的不同波長。在染料被鼻孔吸收后，可以使用從二極管激光器(GaAlAs激光器)發(fā)出的810nm的照射能量升高周圍組織的溫度。這能起到選擇性破壞與染料接觸的毛囊的作用。結果鼻組織就被改變不再生出毛發(fā)，或至少不象手工去除毛發(fā)那樣重生得那么快。
在示出和描述本發(fā)明的多種應用時，對本領域技術人員而言很明顯所述技術的許多改變也是可能的，而不偏離本文的發(fā)明概念。
權利要求
1.一種改變皮膚滲透性的方法，該方法部分消融或不消融的角質層，包括步驟(a)將具有充足能量通量的激光束聚焦并照射皮膚至少深及角質層，但不深及毛細血管層；并(b)激發(fā)激光器以產生改變位點，該改變位點具有的直徑在0.5微米到5.0厘米。
2.權利要求1的方法，其中激光束的波長在0.2-10微米。
3.權利要求1的方法，其中激光束的波長在1.5-3.0微米。
4.權利要求1的方法，其中激光束的波長在2.94微米。
5.權利要求1的方法，其中激光束由一個激光器發(fā)射，該激光器選自ErYAG、脈沖CO2、HoYAG、ErYAP、Er/CrYSGG、HoYSGG、ErGGSG、ErYLF、TmYAG、HoYAG、Ho/NdYAlO3、鈷MgF2、HF試劑、DF試劑、一氧化碳、低UV激光和增至三倍頻率的NdYAG激光器。
6.權利要求1的方法，其中激光束由一個ErYAG激光器發(fā)射。
7.權利要求1的方法，其中激光束由一個調制激光器發(fā)射，該激光器選自連續(xù)波CO2、NdYAG、銩YAG和二極管激光器。
8.權利要求1的方法，其中激光束在皮膚上的聚焦點直徑為0.1-5.0mm。
9.權利要求1的方法，其中激光束在皮膚的能量通量是0.03-100,000J/cm2。
10.權利要求1的方法，其中激光束在皮膚的能量通量是0.03-9.6J/cm2。
11.權利要求1的方法，其中脈沖寬度在1飛秒到1000微秒。
12.權利要求1的方法，其中脈沖寬度在1到1000微秒。
13.權利要求1的方法，其中在皮膚上制作多個改變用于藥物遞送。
14.權利要求1的方法，還含有配置的分光鏡以同時從激光器產生多點改變。
15.權利要求14的方法，其中分光鏡選自一系列部分鍍銀的鏡子、一系列二色鏡、或一系列分光棱鏡。
16.權利要求1的方法，還含有一種在不同角度反射光束以在皮膚上產生不同的改變位點的裝置。
17.權利要求1的方法，還含有一種掃描激光束以產生一個連續(xù)路徑的改變的裝置。
18.權利要求1的方法，還含有在改變位點方法治療有效量的藥物組合物的步驟。
19.權利要求18的方法，其中該藥物組合物是局部作用的藥物。
20.權利要求19的方法，其中藥物組合物是麻醉劑。
21.權利要求20的方法，其中藥物組合物是利多卡因。
22.權利要求19的方法，其中藥物組合物選自前列地爾(alprostadil)、米諾地爾(minoxidil)、局部使用的抗生素、抗病毒或抗真菌劑，化學療法中的或抗癌的制劑和基于蛋白質或DNA的生物藥物。
23.權利要求18的方法，其中藥物組合物是全身作用的化合物。
24.權利要求23的方法，其中藥物組合物是抗生素。
25.權利要求24的方法，其中抗生素選自四環(huán)素、鏈霉素、磺胺類藥物、卡那霉素、新霉素、青霉素和氯霉素。
26.權利要求23的方法，其中藥物組合物是激素。
27.權利要求26的方法，其中激素選自副甲狀腺素、生長激素、促性腺激素、胰島素、ACTH、生長激素抑制因子、促乳激素、胎盤催乳激素、黑素細胞刺激素、促甲狀腺素、副甲狀腺素、降血鈣素、腦啡肽和血管緊縮素。
28.權利要求23的方法，其中藥物組合物選自類固醇、非類固醇、消炎劑、全身作用的抗生素、抗病毒、抗真菌劑和止吐劑。
29.權利要求23的方法，其中藥物組合物是硝酸甘油。
30.權利要求18的方法，其中藥物組合物選自抗原、過敏原和滲透增強劑。
31.權利要求18的方法，其中含藥物組合物的片在激發(fā)激光器前放在改變的位點上。
32.權利要求18的方法，其中含藥物組合物的片在激發(fā)激光器后放在改變的位點上。
33.一種通過皮膚組織遞送局部作用的藥物的方法，包括步驟(a)將具有充足能量通量的激光束聚焦以消融皮膚，至少深及角質層，但不深及毛細血管層；(b)激發(fā)激光器以產生消融位點，該改變位點具有的直徑在0.5微米到5.0厘米；并且(c)在消融位點施用局部作用的藥物的治療有效量。
34.權利要求33的方法，其中激光束的波長在0.2-10微米。
35.權利要求33的方法，其中激光束的波長在1.5-3.0微米。
36.權利要求33的方法，其中激光束的波長在2.94微米。
37.權利要求33的方法，其中激光束由一個激光器發(fā)射，該激光器選自ErYAG、脈沖CO2、HoYAG、ErYAP、Er/CrYSGG、HoYSGG、ErGGSG、ErYLF、TmYAG、HoYAG、Ho/NdYAlO3、鈷MgF2、HF試劑、DF試劑、一氧化碳、低UV激光和增至三倍頻率的NdYAG激光器。
38.權利要求33的方法，其中激光束由一個ErYAG激光器發(fā)射。
39.權利要求33的方法，其中激光束在皮膚上聚焦點的直徑為0.1-5.0mm。
40.權利要求33的方法，其中激光束在皮膚的能量通量是0.03-100,000J/cm2。
41.權利要求33的方法，其中激光束在皮膚的能量通量是0.03-9.6J/cm2。
42.權利要求33的方法，其中脈沖寬度在1飛秒到1000微秒。
43.權利要求33的方法，其中脈沖寬度在1到1000微秒。
44.權利要求33的方法，其中在皮膚上制作多個改變用于藥物遞送。
45.權利要求33的方法，還含有配置的分光鏡以同時從激光器產生多點改變。
46.權利要求45的方法，其中分光鏡選自一系列部分鍍銀的鏡子、一系列二色鏡、或一系列分光棱鏡。
47.權利要求33的方法，還含有一種在不同角度反射光束以在皮膚上產生不同的改變位點的裝置。
48.權利要求33的方法，還含有一種掃描激光束以產生一個連續(xù)路徑的改變的裝置。
49.權利要求33的方法，還含有在改變位點方涂上治療有效量的藥物組合物的步驟。
50.權利要求49的方法，其中該藥物組合物是局部作用的麻醉組合物。
51.權利要求49的方法，其中在激發(fā)激光器之前將一塊含局部作用的麻醉劑的貼片放在消融位點之上。
52.權利要求49的方法，其中在激發(fā)激光器之后將一塊含局部作用的麻醉劑的貼片放在消融位點之上。
53.權利要求33的方法，還包括在消融位點施用局部作用的固醇或類固醇消炎劑，或抗生素、抗病毒或抗真菌劑或基于生物藥物的蛋白質或DNA、前列地爾(alprostadil)、米諾地爾(minoxidil)或化學療法中的或抗癌的制劑。
54.一種通過皮膚組織遞送藥物的方法，包括步驟(a)將從調制激光器發(fā)出的有充足能量通量的激光束消融皮膚，至少深及角質層，但不深及毛細血管層；并(b)激發(fā)激光器以產生消融位點，該改變位點具有的直徑在0.5微米到5.0厘米。
55.權利要求54的方法，其中激光束由一個激光器發(fā)射，該激光器選自連續(xù)波CO2、NdYAG、銩YAG和二極管激光器。
56.權利要求54的方法，其中激光束在皮膚上聚焦點的直徑為0.1-5.0mm。
57.權利要求54的方法，其中激光束在皮膚的能量通量是0.03-100,000J/cm2。
58.權利要求54的方法，其中激光束在皮膚的能量通量是0.03-9.6J/cm2。
59.權利要求54的方法，其中脈沖寬度在1飛秒到1,000微秒。
60.權利要求54的方法，其中脈沖寬度在1到1000微秒。
61.權利要求54的方法，其中在皮膚上制作多個改變用于藥物遞送。
62.權利要求54的方法，還含有配置的分光鏡以同時從激光器產生多點改變。
63.權利要求62的方法，其中分光鏡選自一系列部分鍍銀的鏡子、一系列二色鏡、或一系列分光棱鏡。
64.權利要求54的方法，還含有一種在不同角度反射光束以在皮膚上產生不同的消融位點的裝置。
65.權利要求54的方法，還含有一種掃描激光束以產生一個連續(xù)路徑的改變的裝置。
66.權利要求54的方法，還含有在消融位點涂上治療有效量的藥物組合物的步驟。
67.權利要求66的方法，其中該藥物組合物是局部作用的藥物。
68.權利要求67的方法，其中藥物組合物是麻醉劑。
69.權利要求68的方法，其中藥物組合物是利多卡因。
70.權利要求67的方法，其中藥物組合物選自前列地爾(alprostadil)、米諾地爾(minoxidil)、局部使用的抗生素、抗病毒或抗真菌劑，化學療法或抗癌劑和基于生物藥物的蛋白質或DNA。
71.權利要求66的方法，其中藥物組合物是全身作用的化合物。
72.權利要求71的方法，其中藥物組合物是抗生素。
73.權利要求72的方法，其中抗生素選自四環(huán)素、鏈霉素、磺胺類藥物、卡那霉素、新霉素、青霉素和氯霉素。
74.權利要求71的方法，其中藥物組合物是激素。
75.權利要求74的方法，其中激素選自副甲狀腺素、生長激素、促性腺激素、胰島素、ACTH、生長激素抑制因子、促乳激素、胎盤催乳激素、黑素細胞刺激素、促甲狀腺素、副甲狀腺素、降血鈣素、腦啡肽和血管緊縮素。
76.權利要求71的方法，其中藥物組合物選自類固醇、非類固醇、消炎劑、全身作用的抗生素、抗病毒、抗真菌劑和止吐劑。
77.權利要求71的方法，其中藥物組合物是硝酸甘油。
78.權利要求66的方法，其中藥物組合物選自抗原、過敏原和滲透增強劑。
79.權利要求66的方法，其中含藥物組合物的貼片在激發(fā)激光器前放在改變的位點上。
80.權利要求66的方法，其中含藥物組合物的貼片在激發(fā)激光器后放在改變的位點上。
全文摘要
本發(fā)明提供一種經患者皮膚施用藥物組合物例如麻醉劑的改進方法,而不必使用利刃或針。這一方法包括使用激光器照射患者皮膚區(qū)的角質層的步驟。通過參數(shù)的選擇,激光器精確照射皮膚的表面至所選的深度,而對健康的臨近組織不引起臨床相關的損害。然后將照射區(qū)施用藥物組合物。
文檔編號A61N5/06GK1251508SQ98803827
公開日2000年4月26日 申請日期1998年1月14日 優(yōu)先權日1997年1月31日
發(fā)明者斯蒂芬·T·弗洛克, 凱文·S·馬爾基托, 查爾斯·H·維斯塔爾, 保羅·萊曼 申請人:特蘭斯梅迪卡國際公司