專利名稱：6－取代的1,2,4a,5a,8a,8b－六氫－和1,2,3,4,4a,5a,8a,8b－八氫－6H－吡咯并[3'4 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及6-取代的1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-和1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物，涉及它們制備方法，以及涉及它們防治體內(nèi)寄生蟲的用途。
4a，5a，8a，8b-四氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物，其制備方法，以及其防治體內(nèi)寄生蟲的用途是較早公開的專利申請德國專利19538960A1的主題。
但是迄今為止還沒有公開過新的6-取代的1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-和1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物。
本發(fā)明涉及1.通式(I)的6-取代的1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-和1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物及其鹽
其中R1代表氫，直鏈或支鏈的烷基，環(huán)烷基，芳基烷基，芳基，雜芳基，雜芳基烷基，它們是任選被取代的，R2代表氫，直鏈或支鏈的烷基，環(huán)烷基，烷氧羰基，它們是任選被取代的，
R1和R2與它們所連接的原子一起代表可以任選插入氧，硫，亞磺?；?sulphoxyl)或磺酰基并且任選被取代的5-或6-元環(huán)，R3代表氫，直鏈或支鏈的烷基，環(huán)烷基或烷氧羰基，它們是任選被取代的，R4代表氫，直鏈或支鏈的烷基，鏈烯基，炔烴基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，環(huán)烷基氨基，它們是任選被取代的，A代表羥基，烷氧基，鏈烯基氧基，炔烴基氧基，芳基烷基氧基，甲?；趸B氮基，鹵素，芳基氧基，雜芳基烷基氧基，雜芳基氧基，巰基，烷硫基，烷基磺酰基，鏈烯基硫基，鏈烯基磺?；矡N基硫基，炔烴基磺?；?，芳基烷硫基，芳基烷基磺酰基，雜芳基烷硫基，雜芳基烷基磺?；蓟蚧?，芳基磺?；?，烷基，鏈烯基，炔烴基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，烷氧羰基，它們是任選被取代的，氰基，氨基甲酰基，硫代氨基甲?；蛘呷芜x地代表選自A1，A2和A3的基團
其中X代表氧或硫，
代表羧基，硫代羧基，亞磺?；?，磺?；?，-P(O)-O-R5或-P(S)-O-R5，Q代表直鏈或支鏈的烷基，鏈烯基，炔烴基，環(huán)烷基，烷氧基，鏈烯基氧基，炔烴基氧基，芳基，芳基烷基，環(huán)烷氧基，雜芳基，雜芳基烷基，通過氮原子連接的環(huán)氨基，它們是任選被取代的，R5代表烷基，R6代表氫，烷基，烷氧基，芳基烷氧基，烷硫基，環(huán)烷基硫基，芳基硫基，雜芳基烷基硫基，R7代表烷基，鏈烯基，環(huán)烷基，烷硫基，芳基硫基，芳基，芳基烷基，雜芳基或雜芳基烷基，它們是任選被取代的，R6和R7與它們所連接的原子一起代表可以任選被取代的5-，6-或7-元碳環(huán)，B代表氫，直鏈或支鏈的烷基，鏈烯基，炔烴基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，它們是任選被取代的，甲酰基，烷氧基二羰基或者任選地代表選自B1，B2，B3和B4的基團
其中R8代表氫，直鏈或支鏈的烷基，環(huán)烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，它們是任選被取代的，R8和R9與它們所連接的原子一起代表可以任選插入氧，硫，亞磺?；蚧酋；⑶胰芜x被取代的5-或6-元環(huán)，R9和R10各自獨立地代表氫，直鏈或支鏈的烷基，鏈烯基，環(huán)烷基，還代表任選被取代的芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，或者R9和R10一起代表螺環(huán)，它們是任選被取代的，
代表羧基，硫代羧基，-C＝CH-NO2，-C＝CH-CN，-C＝N-R11，亞磺?；?，磺?；?，-P(O)-O-R5或-P(S)-O-R5，R11代表氫，羥基，烷氧基，烷基羰基，烷氧羰基，鹵代烷基羰基，烷基磺?；趸蚯杌?，和Q1代表直鏈或支鏈的烷基，鏈烯基，炔烴基，環(huán)烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基或雜芳基烷基，它們是任選被取代的，或者任選地代表選自G1和G2的基團
其中
可以代表羧基，硫代羧基或磺?；?，Z代表氧，硫或-NR13，R12如果Z是氮，則可以代表通過氮原子連接的環(huán)氨基，R12和R13各自獨立地代表氫，直鏈或支鏈的烷基，鏈烯基，炔烴基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，烷氧羰基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，它們是任選被取代的，R12和R13與鄰接的氮原子一起代表碳環(huán)狀的5-，6-或7-元環(huán)體系或者代表7-至10-元雙環(huán)體系，它們也是可以任選地插入氧，硫，亞磺?；酋；?，羰基，-N-O，-N＝，-NR15-或者插入季氮，并且它們是任選被取代的，R14代表氫或烷基，R15代表氫，直鏈或支鏈的烷基，鏈烯基，炔烴基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，烷氧羰基，烷基羰基，環(huán)烷基羰基，氰基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，它們是任選被取代的。
根據(jù)取代基的性質(zhì)，式(I)的化合物可以以幾何異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體或者不同組成的異構(gòu)體混合物存在。本發(fā)明即涉及純的異構(gòu)體也涉及異構(gòu)體混合物。
在式(I)中，虛線和平行鍵一起可以代表載有取代基R2的碳原子和鄰接的碳原子之間的單鍵或雙鍵。
2.制備通式(Ia)和(Ib)的新的6-羥基-1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮和/或6-羥基-1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物及其鹽的方法
其中R1，R2，R3，R4和B各自如第1點中定義，其特征在于在合適的稀釋劑存在下，氫化通式(IIa)和(IIb)的1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮和/或1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物及其鹽，
其中R1，R2，R3，R4和B各自如第1點中的定義，或者在第一步反應(yīng)中，在合適的稀釋劑存在下，氫化通式(IIc)和(IId)的1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮和/或1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物及其鹽，
其中R1，R2，R3和R4各自如第1點中的定義，得到通式(Ic)和(Id)的6-羥基-1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮和/或6-羥基-1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物
其中R1，R2，R3和R4各自如第1點中的定義，或者，為了選擇性制備通式(IIa)新的衍生物及其鹽，在第反應(yīng)一步中，在合適的稀釋劑存在下，氫化通式(III)的4a，5a，8a，8b-四氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物及其鹽，
其中R1，R2，R3和R4各自如第1點中的定義，得到通式(Ic)的6-羥基-1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物
其中R1，R2，R3和R4各自如第1點中的定義，并且接著在第二反應(yīng)步驟中，使以該方法得到通式(Ic)和(Id)的衍生物
其中
R1，R2，R3和R4各自如第1點中的定義，進(jìn)行下面的反應(yīng)a)如果適當(dāng)在稀釋劑存在下和如果適當(dāng)在堿性反應(yīng)助劑存在下，與通式(IV)的化合物反應(yīng)B-E(IV)其中B如上定義，和E代表吸電子離去基團，或者b)如果適當(dāng)在催化劑存在下，如果適當(dāng)在堿性反應(yīng)助劑存在下和如果適當(dāng)在稀釋劑存在下，與通式(V)的化合物反應(yīng)
其中
和Q各自如第1點中定義，和W代表合適的離去基團，例如鹵素，烷氧基，烷硫基或芳基氧基，或者，為了制備其中基團
代表羧基的通式(Ia)和(Ib)的新的6-羥基-1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-(7H)-酮和/或6-羥基-1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-(7H)-酮衍生物及其鹽，使式(Ic)或(Id)的化合物c)如果適當(dāng)在催化劑存在下，如果適當(dāng)在稀釋劑存在下，與通式(VI)的羧酸酐反應(yīng)(Q-C＝O)2O(VI)其中Q如第1點中定義，或者使式(Ic)或(Id)的化合物d)如果適當(dāng)在偶聯(lián)劑存在下和如果適當(dāng)在堿性反應(yīng)助劑存在下，如果適當(dāng)在稀釋劑存在下，與通式(VII)的氨基酸衍生物反應(yīng)
其中
Q1，R8，R9和R10各自如第1點中定義，或者使式(Ic)和(Id)的化合物e)如果適當(dāng)在催化劑存在下，如果適當(dāng)在稀釋劑存在下，與通式(VIII)或(IX)的化合物反應(yīng)R12-N＝C＝Y(jié)(VIII)
其中
Z和R12各自如第1點中定義，Y代表氧或硫。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及3.制備通式(Ie)和(If)的6-取代的1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮和/或6-取代的1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物及其鹽及其旋光異構(gòu)體和外消旋物的方法
其中R1，R2，R3，R4和B各自如第1點中的定義，X代表氧，硫或磺?；琑16代表烷基，鏈烯基，炔烴基，芳基烷基，芳基，雜芳基烷基，雜芳基，它們是任選被取代的，或者任選地代表基團
其中G，Y和Q各自如第1點中定義，
特征在于a)如果適當(dāng)在酸存在下，如果適當(dāng)在稀釋劑存在下，將根據(jù)方法2獲得的通式(Ia)和(Ib)的衍生物及其鹽與通式(X)的化合物反應(yīng)
其中R1，R2，R3，R4和B各自如第1點中定義，H-X-R16(X)其中R16和X各自如上定義，或者b)為了制備通式(Ie)和(If)的新的6-取代的1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮和/或6-取代的1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物及其鹽其中殘基R16代表基團
其中
和Q各自如第1點中定義，如果適當(dāng)在催化劑存在下，如果適當(dāng)在堿性反應(yīng)助劑存在下和如果適當(dāng)在稀釋劑存在下，與通式(V)的化合物反應(yīng)
其中
和Q各自如第1點中定義，和W如3b)中定義，或者c)為了制備通式(Ie)和(If)的新的衍生物及其鹽其中基團
代表羧基，如果適當(dāng)在催化劑存在下，如果適當(dāng)在稀釋劑存在下，與通式(VI)的羧酸酐反應(yīng)(Q-C＝O)2O(VI)其中Q如第1點中定義，或者d)如果適當(dāng)在催化劑存在下，如果適當(dāng)在稀釋劑存在下，與通式(VIII)或(IX)的化合物反應(yīng)R12-N＝C＝Y(jié) (VIII)
其中
Z，Y和R12如第1點中定義，或者e)為了制備通式(Ie)和(If)的新的6-取代的1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮和/或6-取代的1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物及其鹽
其中R1，R2，R3，R4，X和B如第1點中定義，基團B和R16代表
其中
和Q各自如第1點中定義，如果適當(dāng)在催化劑存在下，如果適當(dāng)在堿性反應(yīng)助劑存在下和如果適當(dāng)在稀釋劑存在下，通式(Ic)和(Id)的衍生物與式(IV)的?；噭┓磻?yīng)
其中R1，R2，R3，R4各自如第3點中，E-B (IV) 和/或E-R16反應(yīng)或者在1位-NH-基團或者在6位-OH基團之一上進(jìn)行或者在這兩個基團上進(jìn)行，其中E-B和/或E-R16是下面通式(V)，(VI)，(VIII)或(IX)的化合物之一
(Q-C＝O)2O(VI)R12-N＝C＝Y(jié)(VIII)
其中
Q，Z，W和R12各自如第1和2點中定義；f)為了制備通式(Ie)和(If)的新的6-取代的1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮和/或6-取代的1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物及其鹽
其中R1，R2，R3，R4，X和B如第1點中定義，基團R16代表基團
其中
和Q各自如第1點中定義，如果適當(dāng)在催化劑存在下，如果適當(dāng)在堿性反應(yīng)助劑存在下和如果適當(dāng)在稀釋劑存在下，通式(Ic)和(Id)的衍生物與式(IV)的?；噭┓磻?yīng)
其中R1，R2，R3，R4各自如第3點中，E-R16(IV)反應(yīng)在6位-OH基團上進(jìn)行，其中E-R16代表下面通式(VII)的化合物
其中
Q1，R8，R9和R10各自如第1和2點中定義；并且接著在第二反應(yīng)步驟中，將以該方法獲得的通式(Ig)和(Ih)的衍生物與式(IV)的?；噭┓磻?yīng)
其中R1，R2，R3，R4和X各自如第1點中，和基團R15代表
其中
和Q各自如第1點中定義，E-B(IV)反應(yīng)在1位-NH-基團上進(jìn)行，其中E-B是3e中提到的通式(V)，(VI)，(VII)或(IX)的化合物之一，其中
Q，Z，W和R12各自如第1和2點中定義。
4.制備通式(Ii)和(Ij)的6-取代的1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮和/或6-取代的1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物及其鹽、旋光異構(gòu)體和外消旋物的方法
其中R1，R2，R3，R4和B如第1點中定義，R17代表各任選被取代的烷基，鏈烯基，炔烴基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，氰基，烷氧羰基，氨基甲酰基，硫代氨基甲?；蛘呷芜x地代表來自A2基團的殘基
其中R6和R7各自如第1點中定義，特征在于將例如根據(jù)方法2獲得的通式(Ia)和(Ib)的衍生物進(jìn)行下面的反應(yīng)
其中R1，R2，R3，R4和B如第1點中定義，或者特別優(yōu)選地，將例如根據(jù)方法3獲得的通式(Ie)和(If)的衍生物進(jìn)行下面的反應(yīng)
其中R1，R2，R3，R4和B如第4點中定義，和R16代表各任選被取代的烷基，芳基烷基，芳基或?；?，X代表氧，硫或磺?；鵤)如果適當(dāng)在稀釋劑存在下和如果適當(dāng)在催化劑存在下，與通式(XI)的金屬有機化合物反應(yīng)(R18)3M-R17(XI)其中R18代表C1-4烷基，
M代表金屬原子，特別是硅或錫，R17代表各任選被取代的烷基，鏈烯基，環(huán)烯基，炔烴基，芳基烷基，雜芳基烷基，或者代表氰基，b)如果適當(dāng)在催化劑存在下和如果適當(dāng)在稀釋劑存在下，與通式(XII)的化合物反應(yīng)
其中R6和R7各自如上定義，R19代表氫，-O-酰基，-O-Sn-O-SO2-CF3，-O-B(CH2-CH3)2，或者代表基團-O-M(R18)3和
其中M和R18各自如上文4a)中定義，和R20和R21各自獨立地代表氫，直鏈或支鏈的烷基，鏈烯基，炔烴基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基烷基，它們是任選被取代的，或者R20和R21與鄰接的氮原子一起代表也可以任選插入氧，硫或氮并且任選被取代的雜環(huán)5-，6-或7-元環(huán)體系，或c)如果適當(dāng)在催化劑存在下和如果適當(dāng)在稀釋劑存在下，與通式(XIII)的芳香族化合物或雜芳香化合物反應(yīng)H-R17(XIII)其中R17代表芳基或雜芳基，它們是任選被取代的。
通式(I)提供了本發(fā)明的6-取代的1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-和1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物及其鹽的一般定義。
本發(fā)明的6-取代的1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-和1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物及其酸加成鹽和金屬配合物具有好的殺體內(nèi)寄生蟲作用，特別是驅(qū)蟲作用，并且可以優(yōu)選地用于獸藥領(lǐng)域。
任選被取代的烷基在通式中其自身或者作為基團的部分指優(yōu)選具有1-6個，特別是1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基?？梢蕴岬降睦邮侨芜x被取代的甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1，2-二甲基丙基，1，1-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基丁基和2-乙基丁基。
作為優(yōu)選可以提到甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基。
任選被取代的鏈烯基在通式中其自身或者作為基團的部分指優(yōu)選具有1-6個，特別是1-4個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基?？梢蕴岬降睦邮侨芜x被取代的乙烯基，2-丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-甲基-2-丁炔基，2-甲基-2-丁炔基，3-甲基-2-丁炔基，1-甲基-3-丁炔基，2-甲基-3-丁炔基，3-甲基-3-丁炔基，1，1-二甲基-2-丙烯基，1，2-二甲基-2-丙烯基，1-乙基-2-丙烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，4-己烯基，5-己烯基，1-甲基-2-戊烯基，2-甲基-2-戊烯基，3-甲基-2-戊烯基，4-甲基-2-戊烯基，3-甲基-3-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-甲基-4-戊烯基，2-甲基-4-戊烯基，3-甲基-4-戊烯基，4-甲基-4-戊烯基，1，1-二甲基-2-丁烯基，1，1-二甲基-3-丁烯基，1，2-二甲基-2-丁烯基，1，2-二甲基-3-丁烯基，1，3-二甲基-2-丁烯基，2，2-二甲基-3-丁烯基，2，3-二甲基-2-丁烯基，2，3-二甲基-3-丁烯基，1-乙基-2-丁烯基，1-乙基-3-丁烯基，2-乙基-3-丁烯基，2-乙基-2-丁烯基，2-乙基-3-丁烯基，1，1，2-三甲基-2-丙烯基，1-乙基-1-甲基-2-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。
可以提到優(yōu)選的乙烯基，2-丙烯基，2-丁烯基或1-甲基-2-丙烯基。
任選被取代的炔烴基在通式中其自身或者作為基團的部分指優(yōu)選具有1-6個，特別是1-4個碳原子的直鏈或支鏈炔烴基。可以提到的例子是乙炔基，2-丙炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-甲基-2-丙炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-甲基-3-丁炔基，2-甲基-3-丁炔基，1-甲基-2-丁炔基，1，1-二甲基-2-丙炔基，1-乙基-2-丙炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基，1-甲基-2-戊炔基，1-甲基-3-戊炔基，1-甲基-4-戊炔基，2-甲基-3-戊炔基，2-甲基-4-戊炔基，3-甲基-4-戊炔基，4-甲基-2-戊炔基，1，1-二甲基-3-丁炔基，1，2-二甲基-3-丁炔基，2，2-二甲基-3-丁炔基，1-乙基-3-丁炔基，2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基。
可以提到優(yōu)選的乙炔基，2-丙炔基或2-丁炔基。
任選被取代的環(huán)烷基在通式中其自身或作為基團的部分指單環(huán)，雙環(huán)和三環(huán)環(huán)烷基，優(yōu)選具有3-10個，特別是3，5或7個碳原子的?？梢蕴岬降睦邮侨芜x被取代的環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，雙環(huán)[2.2.1]庚基，雙環(huán)[2.2.2]辛基和金剛烷基。
鹵代烷基在通式中其自身或作為基團的部分含有1-4個，特別是1或2個碳原子，并且優(yōu)選具有1-9個，特別是1-5個相同或不同的鹵原子，優(yōu)選氟，氯或溴，特別是氟和氯。例子可以提到的是三氟甲基，三氯甲基，氯代二氟甲基，二氯氟甲基，氯代甲基，溴代甲基，1-氟乙基，2-氟代乙基，2，2-二氟乙基，2，2，2-三氟乙基，2，2，2-三氯乙基，2-氯-2，2-二氟乙基，五氟乙基和五氟叔丁基。
任選被取代的烷氧基在通式中其自身或者作為基團的部分指優(yōu)選具有1-6個，特別是1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基?？梢蕴岬降睦邮侨芜x被取代的甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正-丁氧基，異丁氧基，仲-丁氧基和叔-丁氧基。
任選被取代的鹵代烷氧基在通式中其自身或者作為基團的部分指優(yōu)選具有1-6個，特別是1-4個碳原子的直鏈或支鏈鹵代烷氧基?？梢蕴岬降睦邮侨芜x被取代的二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氯甲氧基，氯代二氟甲氧基，1-氟乙氧基，2-氟乙氧基，2，2-二氟乙氧基，1，1，2，2-四氟乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基和2-氯-1，1，2-三氟乙氧基。
任選被取代的烷硫基在通式中其自身或者作為基團的部分指優(yōu)選具有1-6個，特別是1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基?？梢蕴岬降睦邮侨芜x被取代的甲硫基，乙硫基，正丙硫基，異丙硫基，正-丁硫基，異丁硫基，仲-丁硫基和叔-丁硫基。
任選被取代的鹵代烷硫基在通式中其自身或者作為基團的部分指優(yōu)選具有1-6個，特別是1-4個碳原子的直鏈或支鏈鹵代烷硫基。可以提到的例子是任選被取代的二氟甲硫基，三氟甲硫基，三氯甲硫基，氯代二氟甲硫基，1-氟乙硫基，2-氟乙硫基，2，2-二氟乙硫基，1，1，2，2-四氟乙硫基，2，2，2-三氟乙硫基和2-氯-1，1，2-三氟乙硫基。
任選被取代的烷基羰基在通式中其自身或者作為基團的部分指優(yōu)選具有1-6個，特別是1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基羰基。可以提到的例子是任選被取代的甲基羰基，乙基羰基，正丙基羰基，異丙基羰基，仲丁基羰基和叔丁基羰基。
任選被取代的環(huán)烷基羰基在通式中其自身或作為基團的部分指優(yōu)選具有3-10個，特別是3，5或7個碳原子的單環(huán)，雙環(huán)和三環(huán)環(huán)烷基羰基?？梢蕴岬降睦邮侨芜x被取代的環(huán)丙基羰基，環(huán)丁基羰基，環(huán)戊基羰基，環(huán)己基羰基，環(huán)庚基羰基，環(huán)辛基羰基，雙環(huán)[2.2.1]庚基羰基，雙環(huán)[2.2.2]辛基羰基和金剛烷羰基。
任選被取代的烷氧基羰基在通式中其自身或者作為基團的部分指優(yōu)選具有1-6個，特別是1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基羰基?？梢蕴岬降睦邮侨芜x被取代的甲氧基羰基，乙氧基羰基，正丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正-丁氧基羰基，異丁氧基羰基，仲-丁氧基羰基和叔-丁氧基羰基。
芳基是例如一環(huán)，二環(huán)或多環(huán)芳基，例如苯基，萘基，四氫萘基，2，3-二氫化茚基，芴基等，但是優(yōu)選苯基或萘基。
任選被取代的芳基在通式中優(yōu)選指任選被取代的苯基或萘基，特別是苯基。
任選被取代的芳基烷基在通式中其自身或者作為基團的部分優(yōu)選指在芳基部分和/或烷基中任選被取代的并且在芳基部分(優(yōu)選苯基或萘基，特別是苯基)優(yōu)選具有6或10，特別是8個碳原子，和在烷基部分中具有1-4個，特別是1或2個碳原子的芳基烷基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的?？梢蕴岬降膬?yōu)選的例子是任選被取代的芐基和苯基乙基。
通式中的任選被取代的基團可以帶有一個或多個，優(yōu)選1-3個，特別是1-2個相同或不同的取代基，作為例子可以提到的和優(yōu)選的是下面的取代基優(yōu)選具有1-4個、特別是1或2個碳原子的烷基，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基；優(yōu)選具有1-4個、特別是1或2個碳原子的烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基；烷硫基，例如甲硫基，乙硫基，正丙硫基，異丙硫基，正丁硫基，異丁硫基，仲丁硫基；優(yōu)選具有1-5個、特別是1-3個鹵原子的鹵代烷基，其中鹵原子是相同或不同的并且優(yōu)選是氟，氯或溴，特別是氟或氯，例如二氟甲基，三氟甲基，三氯甲基；羥基；鹵素，優(yōu)選是氟，氯或溴，特別是氟或氯；氰基；硝基；氨基；每個烷基優(yōu)選具有1-4個、特別是1或2個碳原子的一烷基-和二烷基氨基，例如甲基氨基，甲基乙基氨基，二甲基氨基，正丙基氨基，異丙基氨基，甲基-正丁基氨基；烷基羰基，例如甲基羰基；優(yōu)選具有2-4個、特別是2-3個碳原子的烷氧羰基，例如甲氧羰基和乙氧羰基；具有1-4個、特別是1或2個碳原子的烷基亞磺?；?；具有1-4個、特別是1或2個碳原子和1-5個鹵原子的鹵代烷基亞磺?；缛谆鶃喕酋；痪哂?-4個、特別是1或2個碳原子和1-5個鹵原子的鹵代烷基磺酰基，例如三氟甲基磺?；?，全氟正丁基磺酰基，全氟異丁基磺?；?；優(yōu)選具有6或10個芳基碳原子的芳基磺?；?，例如苯基磺?；痪哂?-4個、尤其是1-2個碳原子的三烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基，?；?，芳基，芳基氧基，它們又可以帶有一個上述取代基，和甲亞胺基殘基(-HC＝N-O-烷基)。
合適的環(huán)氨基是具有一個或多個氮原子作為雜原子的雜芳香族或脂肪族環(huán)體系，其中雜環(huán)可以是飽和的或不飽和的，包括一環(huán)體系或多個稠合環(huán)體系并且任選進(jìn)一步含有雜原子，例如氮，氧和硫等。另外，環(huán)氨基還可以存在螺環(huán)或橋環(huán)體系。形成環(huán)氨基的原子數(shù)目不限定，例如在一環(huán)體系情況下，其含有3-8個原子，三環(huán)體系情況下含有7-11個原子。
具有一個氮原子作為雜原子的飽和的和不飽和的單環(huán)基團的環(huán)氨基的例子可以提到的是1-氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷子基，2-吡咯啉-1-基，1-吡咯基，1-哌啶基，1，4-二氫吡啶-1-基，1，2，5，6-四氫吡啶-1-基，1，4-二氫吡啶-1-基，1，2，5，6-四氫吡啶-1-基和高哌啶基；具有兩個或多個氮原子作為雜原子的飽和的和不飽和的單環(huán)基團的環(huán)氨基的例子包括1-咪唑烷基，1-咪唑基，1-吡唑基，1-三唑基，1-四唑基，1-哌嗪基，1-高哌嗪基，1，2-二氫-噠嗪-1-基，1，2-二氫嘧啶-1-基，全氫嘧啶-1-基和1，4-二氮雜環(huán)-庚烷-1-基；具有一個或兩個硫原子和1-3個氮原子作為雜原子的飽和的和不飽和的單環(huán)基團的環(huán)氨基的例子包括噻唑烷-3-基，異噻唑啉-2-基，硫代嗎啉代或二氧代硫代嗎啉代；具有飽和的和不飽和的稠合的環(huán)基團的環(huán)氨基的例子包括吲哚-1-基，1，2-二氫苯并咪唑-1-基和全氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基；具有螺環(huán)基團的環(huán)氨基的例子包括2-氮雜螺[4，5]癸烷-2-基；具有橋雜環(huán)基的環(huán)氨基的例子包括2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基。
優(yōu)選的通式(I)的化合物及其鹽、旋光異構(gòu)體和外消旋物是
其中R1代表氫，直鏈或支鏈的C1-4烷基，特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基，C3-6環(huán)烷基，特別是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，芳基或雜芳基，它們是任選被取代的，芳基-C1-2-烷基或雜芳基-C1-2-烷基，它們是任選被取代的，R1和R2與它們所連接的原子一起代表任選被取代的5-或6-元壞，R2和R3各自獨立地代表氫，直鏈或支鏈的C1-4烷基，特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基，鹵代-C1-4-烷基，特別是溴甲基，氯甲基，二氟甲基，三氯甲基或三氟甲基，羥基-C1-4-烷基，特別是羥基甲基，C1-4-鏈烷?；趸?C1-4烷基，特別是乙酰氧基甲基，C1-2-烷氧基-C1-4-烷基，特別是甲氧基甲基，C1-2-烷硫基-C1-4-烷基，特別是甲硫基甲基，C1-2-烷基亞磺?；榛貏e是甲基亞磺?；谆珻1-2-烷基磺?；榛?，特別是甲基磺?；谆被?C1-2-烷基，特別是氨基甲基，C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基，特別是N-甲基氨基甲基，C1-6-二-烷基氨基-C1-6-烷基，雜環(huán)基-C1-6-烷基，特別是N，N-二甲基氨基甲基，C3-6-環(huán)烷基氨基烷基，特別是C3-6-環(huán)烷基，特別是環(huán)丙基，環(huán)丁基，C1-4-烷氧羰基，特別是甲氧羰基，乙氧羰基，R4代表氫，直鏈或支鏈的C1-6-烷基，特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1，2-二甲基丙基，1，1-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-甲基戊基，鹵代-C1-6-烷基，特別是氟代甲基，二氟甲基，二氟氯代甲基，三氟甲基，三氯甲基，1-氟代乙基，三氟乙基，2-氯-1，1，2-三氟乙基，羥基-C1-6-烷基，特別是羥基甲基，羥基乙基，C1-4-烷?；趸?C1-4-烷基，特別是乙酰氧基甲基，乙酰氧基乙基，2-乙酰氧基丙基，C1-2-烷氧基-C1-4-烷基，特別是甲氧基甲基，甲氧基乙基，2-甲氧基丙基，C1-4-烷氧羰基-C1-4-烷基，特別是甲氧羰基甲基，乙氧羰基甲基，叔丁氧羰基甲基，氨基，氨基-C1-6-烷基，特別是氨基甲基，氨基乙基，2-氨基丙基，C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基，特別是N-甲基氨基甲基，N-甲基氨基乙基，C1-6-二烷基氨基-C1-6-烷基，特別是N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，C2-6-鏈烯基，特別是乙烯基，2-丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，2-戊烯基，1-甲基-2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-甲基-3-丁烯基，1，1-二甲基-2-丁烯基，1，2-二甲基-2-丁烯基，1-乙基-2-丙烯基，2-己烯基，C2-6-炔烴基，特別是乙炔基，2-丙炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-甲基-2-丙炔基，2-戊炔基，1-甲基-3-丁炔基，2-甲基-3-丁炔基，1，1-二甲基-2-丙炔基，C3-6-環(huán)烷基，特別是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，C3-6-環(huán)烷基-C1-2-烷基，特別是環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基甲基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基，芳基，特別是苯基，芳基-C1-2-烷基，特別是芐基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，雜芳基，特別是吡啶基，噻唑基，N-嗎啉基，雜芳基-C1-2-烷基，特別是吡啶基甲基，吲哚基乙基和噻唑基甲基，它們?nèi)芜x被選自下面的基團取代鹵素，特別是氟，氯，溴或碘，C1-4-烷基，特別是甲基，乙基，異丙基，仲丁基，叔丁基，鹵代-C1-4-烷基，特別是三氟甲基，三氯甲基，氨基，羥基，硝基，氰基，C1-4-烷氧基，特別是甲氧基，C1-2-亞烷基二氧基，特別是亞甲基二氧基或亞乙基二氧基，鹵代-C1-4-烷氧基，特別是三氟甲氧基，二氟甲氧基，C1-4-烷硫基，特別是甲硫基，鹵代-C1-4-烷硫基，特別是三氟甲硫基，C1-4-烷基磺?；?，特別是甲基磺?；?，C1-4-烷基氨基，特別是N-甲基氨基，C1-4-二烷基氨基，特別是N，N-二甲基氨基，C1-4-烷基羰基，特別是甲基羰基，C1-4-烷氧羰基，特別是甲氧羰基；R4還可以代表C1-4-烷基氨基，二(C1-4-烷基)氨基或C3-7環(huán)烷基氨基；A代表羥基，C1-6-烷基，特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1，2-二甲基丙基，1，1-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-甲基戊基，C2-6-鏈烯基，特別是乙烯基，2-丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，2-戊烯基，1-甲基-2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-甲基-3-丁烯基，1，1-二甲基-2-丁烯基，1，2-二甲基-2-丁烯基，1-乙基-2-丙烯基，2-己烯基，C2-6-炔烴基，特別是乙炔基，2-丙炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-甲基-2-丙炔基，2-戊炔基，1-甲基-3-丁炔基，2-甲基-3-丁炔基，1，1-二甲基-2-丙炔基，C3-6-環(huán)烷基，特別是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，C3-6-環(huán)烷基-C1-2-烷基，特別是環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基甲基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基，C1-6-烷氧基，特別是甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔-丁氧基，戊氧基，1-甲基丁氧基，2-甲基丁氧基，3-甲基丁氧基，1，2-二甲基丙氧基，1，1-二甲基丙氧基，2，2-二甲基丙氧基，1-乙基丙氧基，己氧基，1-甲基戊氧基，C2-6-鏈烯基氧基，特別是乙烯基氧基，2-丙烯基氧基，2-丁烯基氧基，3-丁烯基氧基，1-甲基-2-丙烯基氧基，2-甲基-2-丙烯基氧基，2-戊烯基氧基，1-甲基丁烯基氧基，2-甲基-2-丁烯基氧基，3-甲基-2-丁烯基氧基，1-甲基-3-丁烯基氧基，1，1-二甲基-2-丙烯基氧基，1，2-二甲基-2-丙烯基氧基，1-乙基-2-丙烯基氧基，2-己烯基氧基，C2-6-炔烴基氧基，特別是乙炔基氧基，2-丙炔基氧基，2-丁炔基氧基，3-丁炔基氧基，1-甲基-2-丙炔基氧基，2-戊炔基氧基，1-甲基-3-丁炔基氧基，2-甲基-3-丁炔基氧基，1，1-二甲基-2-丙炔基氧基，C1-4-烷氧羰基，特別是甲氧羰基，乙氧羰基，異丙氧羰基，叔丁氧羰基，巰基，C1-6-烷硫基，特別是甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，異丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，C2-6-鏈烯基硫基，特別是乙烯基硫基，2-丙烯基硫基，2-丁烯基硫基，3-丁烯基硫基，1-甲基-2-丙烯基硫基，2-甲基-2-丙烯基硫基，C2-6-炔烴基硫基，特別是乙炔基硫基，2-丙炔基硫基，2-丁炔基硫基，3-丁炔基硫基，氰基，氨基甲?；虼被柞；?，芳基-C1-2-烷氧基，特別是芐基氧基，1-苯基乙氧基，2-苯基乙氧基，芳基氧基，特別是苯氧基，雜芳基-C1-2-烷氧基，特別是吡啶基甲氧基和噻唑基甲氧基，雜芳基氧基，芳基-C1-2-烷硫基，特別是芐基硫基，1-苯基乙基硫基，2-苯基乙基硫基，雜芳基-C1-2-烷硫基，特別是吡啶基甲硫基和噻唑基甲硫基，芳基，特別是苯基，芳基-C1-2-烷基，特別是芐基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，雜芳基，特別是吡啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，N-嗎啉基，雜芳基-C1-2-烷基，特別是吡啶基甲基和噻唑基甲基，它們可以任選被選自下面的基團取代鹵素，特別是氟，氯，溴或碘，C1-4-烷基，特別是甲基，乙基，異丙基，仲丁基，叔丁基，鹵代-C1-4-烷基，特別是三氟甲基，三氯甲基，氨基，羥基，硝基，氰基，C1-4-烷氧基，特別是甲氧基，C1-2-亞烷基二氧基，特別是亞甲基二氧基或亞乙基二氧基，鹵代-C1-4-烷氧基，特別是三氟甲氧基，二氟甲氧基，C1-4-烷硫基，特別是甲硫基，鹵代-C1-4-烷硫基，特別是三氟甲硫基，C1-4-烷基磺?；貏e是甲基磺?；珻1-4-烷基氨基，特別是N-甲基氨基，C1-4-二烷基氨基，特別是N，N-二甲基氨基，C1-4-烷基羰基，特別是甲基羰基，C1-4-烷氧羰基，特別是甲氧羰基，三烷基甲硅烷基，特別是三甲基甲硅烷基，或者任選地代表選自A1，A2和A3的基團
其中X代表氧或硫，
代表羧基，硫代羧基，亞磺?；酋；?，-P(O)-O-R5或-P(S)-O-R5，Q代表直鏈或支鏈的C1-6-烷基，特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1，2-二甲基丙基，1，1-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-甲基戊基，C2-6-鏈烯基，特別是乙烯基，2-丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，2-戊烯基，1-甲基-2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-甲基-3-丁烯基，1，1-二甲基-2-丁烯基，1，2-二甲基-2-丁烯基，1-乙基-2-丙烯基，2-己烯基，C2-6-炔烴基，特別是乙炔基，2-丙炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-甲基-2-丙炔基，2-戊炔基，1-甲基-3-丁炔基，2-甲基-3-丁炔基，1，1-二甲基-2-丙炔基，C3-6-環(huán)烷基，特別是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，C3-6-環(huán)烷氧基，特別是環(huán)丙基氧基，環(huán)丁基氧基，環(huán)戊基氧基，環(huán)己基氧基，C1-6-烷氧基，特別是甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔-丁氧基，戊氧基，1-甲基丁氧基，2-甲基丁氧基，3-甲基丁氧基，1，2-二甲基丙氧基，1，1-二甲基丙氧基，2，2-二甲基丙氧基，1-乙基丙氧基，己氧基，1-甲基戊氧基，C2-6-鏈烯基氧基，特別是乙烯基氧基，2-丙烯基氧基，2-丁烯基氧基，3-丁烯基氧基，1-甲基-2-丙烯基氧基，2-甲基-2-丙烯基氧基，2-戊烯基氧基，1-甲基丁烯基氧基，2-甲基-2-丁烯基氧基，3-甲基-2-丁烯基氧基，1-甲基-3-丁烯基氧基，1，1-二甲基-2-丙烯基氧基，1，2-二甲基-2-丙烯基氧基，1-乙基-2-丙烯基氧基，2-己烯基氧基，C2-6-炔烴基氧基，特別是乙炔基氧基，2-丙炔基氧基，2-丁炔基氧基，3-丁炔基氧基，1-甲基-2-丙炔基氧基，2-戊炔基氧基，1-甲基-3-丁炔基氧基，2-甲基-3-丁炔基氧基，1，1-二甲基-2-丙炔基氧基，C1-4-烷基氨基，特別是N-甲基氨基，N-乙基氨基，C1-4-二烷基氨基，特別是N，N-二甲基氨基，N，N-二乙基氨基，通過氮連接的環(huán)氨基，特別是嗎啉代，硫代嗎啉代，1-哌嗪基，1-哌啶基，吡咯烷子基，芳基，特別是苯基，芳基氧基，特別是苯氧基，芳基-C1-2-烷基，特別是芐基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，芳基C1-2烷氧基，特別是芐氧基，1-苯基乙氧基，2-苯基乙氧基，雜芳基，特別是吡啶基，噻唑基，雜芳基-C1-2-烷基，特別是吡啶基甲基或噻唑基甲基，它們是任選被取代的，R5代表C1-4-烷基，特別是甲基或乙基，R6代表氫或C1-4-烷基，特別是甲基，R7代表直鏈或支鏈的C1-6-烷基，特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1，2-二甲基丙基，1，1-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-甲基戊基，C2-6-鏈烯基，特別是乙烯基，2-丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，2-戊烯基，1-甲基-2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-甲基-3-丁烯基，1，1-二甲基-2-丁烯基，1，2-二甲基-2-丁烯基，1-乙基-2-丙烯基，2-己烯基，C3-6-環(huán)烷基，特別是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，芳基，特別是苯基，或雜芳基，它們是任選被取代的，R6和R7與它們所連接的原子一起代表可以任選被C1-4-烷基、特別是甲基取代的5-，6-或7-元碳環(huán)，B代表氫，直鏈或支鏈的C1-6-烷基，特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1，2-二甲基丙基，1，1-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-甲基戊基，鹵代C1-6-烷基，特別是氟代甲基，二氟甲基，二氟氯代甲基，三氟甲基，三氯甲基，1-氟代乙基，三氟乙基，2-氯-1，1，2-三氟乙基，羥基-C1-6-烷基，特別是羥甲基，羥基乙基，C1-4-鏈烷?；趸榛貏e是乙酰氧基甲基，乙酰氧基乙基，2-乙酰氧基丙基，C1-2-烷氧基烷基，氨基-C1-6-烷基，特別是氨基甲基，氨基乙基，C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基，特別是N-甲基氨基甲基，C1-6-二烷基氨基-C1-6-烷基，特別是N，N-二甲基氨基甲基，C2-6-鏈烯基，特別是乙烯基，2-丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，2-戊烯基，1-甲基-2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-甲基-3-丁烯基，1，1-二甲基-2-丁烯基，1，2-二甲基-2-丁烯基，1-乙基-2-丙烯基，2-己烯基，C2-6-炔烴基，特別是乙炔基，2-丙炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-甲基-2-丙炔基，2-戊炔基，1-甲基-3-丁炔基，2-甲基-3-丁炔基，1，1-二甲基-2-丙炔基，C3-6-環(huán)烷基，特別是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，C3-6-環(huán)烷基-C1-2-烷基，特別是環(huán)丙基甲基，氨基甲?；?C1-4-烷基，特別是氨基甲?；谆然?C1-4-烷基，特別是羧基甲基，甲?；?，C1-4-烷氧基-二羰基，特別是甲氧基二羰基，芳基，特別是苯基，芳基-C1-2-烷基，特別是芐基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，雜芳基，特別是吡啶基，嘧啶基，吡咯基，咪唑基，噻唑基，N-嗎啉基，雜芳基-C1-2-烷基，特別是吡啶基甲基和噻唑基甲基，它們可以任選被選自下面的基團取代鹵素，特別是氟，氯，溴或碘，C1-4-烷基，特別是甲基，乙基，異丙基，仲丁基，叔丁基，鹵代-C1-4-烷基，特別是三氟甲基，三氯甲基，氨基，羥基，硝基，氰基，C1-4-烷氧基，特別是甲氧基，C1-2-亞烷基二氧基，特別是亞甲基二氧基或亞乙基二氧基，鹵代-C1-4-烷氧基，特別是三氟甲氧基，二氟甲氧基，C1-4-烷硫基，特別是甲硫基，鹵代-C1-4-烷硫基，特別是三氟甲硫基，C1-4-烷基磺?；?，特別是甲基磺酰基，C1-4-烷基氨基，特別是N-甲基氨基，C1-4-二烷基氨基，特別是N，N-二甲基氨基，C1-4-烷基羰基，特別是甲基羰基，C1-4-烷氧羰基，特別是甲氧羰基，或者任選地代表選自B1，B2，B3和B4的基團
其中R8代表氫，直鏈或支鏈的C1-6-烷基，特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基，C3-6-環(huán)烷基，特別是環(huán)丙基，環(huán)丁基，芳基-C1-2-烷基，特別是芐基，雜芳基-C1-2-烷基，特別是吡啶基甲基或噻唑基甲基，它們是任選被取代的，R8和R9與它們所連接的原子一起代表可以任選地插入氧，硫，亞磺?；蚧酋；⑶铱梢匀芜x被羥基，C1-4-烷氧基，芳基-C1-2-烷氧基或氨基取代的5-或6-元環(huán)，R9代表氫，直鏈或支鏈的C1-6-烷基，特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，仲丁基，羥基-C1-6-烷基，特別是羥基甲基，1-羥基乙基，C1-4-鏈烷酰基-C1-6-烷基，特別是乙酰氧基甲基，1-乙酰氧基乙基，芳基-C1-4-烷氧基-C1-4-烷基，特別是芐基氧基甲基，1-芐基氧基乙基，巰基-C1-4-烷基，特別是巰基甲基，C1-2-烷硫基-C1-4-烷基，特別是甲硫基甲基，C1-2-烷基磺酰基-C1-4-烷基，特別是甲基磺?；谆?，羧基-C1-6-烷基，特別是羧甲基，羧乙基，C1-4-烷氧羰基-C1-4-烷基，特別是甲氧羰基甲基，乙氧羰基甲基，芳基-C1-4-烷氧羰基-C1-4-烷基，特別是芐基氧基羰基甲基，氨基甲?；?C1-6-烷基，特別是氨基甲?；谆被柞；一珻1-2-烷氧基-C1-6-烷基，特別是甲氧基甲基，氨基-C1-6-烷基，特別是氨基丙基，氨基丁基，C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基，特別是N-甲基氨基丙基，N-甲基氨基丁基，C1-6-二烷基氨基-C1-6-烷基，特別是N，N-二甲基氨基丙基，N，N-二甲基氨基丁基，胍基-C1-4-烷基，特別是胍基丙基，C1-4-烷氧羰基氨基-C1-6-烷基，特別是叔丁基羰基氨基丙基，叔丁基羰基氨基丁基，C2-6-鏈烯基，特別是乙烯基，2-丙烯基，2-丁烯基，1-甲基-2-丙烯基，C3-6-環(huán)-C1-2-烷基，特別是環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基甲基，環(huán)己基甲基，雜芳基-C1-2-烷基，特別是吡啶基甲基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，吲哚基甲基，N-甲基吲哚基甲基，咪唑基甲基，N-甲基咪唑基甲基，芳基-C1-2-烷基，特別是芐基，它們可以任選被選自下面的基團取代鹵素，特別是氟，氯，溴或碘，C1-4-烷基，特別是甲基，乙基，異丙基，仲丁基，叔丁基，鹵代-C1-4-烷基，特別是三氟甲基，三氯甲基，氨基，羥基，硝基，氰基，C1-4-烷氧基，特別是甲氧基，乙氧基或叔丁氧基，鹵代-C1-4-烷氧基，特別是三氟甲氧基，二氟甲氧基，C1-4-烷硫基，特別是甲硫基，鹵代-C1-4-烷硫基，特別是三氟甲硫基，C1-2-亞烷基二氧基，特別是亞甲基二氧基或亞乙基二氧基，C1-4-烷基磺?；?，特別是甲基磺?；?，C1-4-烷基氨基，特別是N-甲基氨基，C1-4-二烷基氨基，特別是N，N-二甲基氨基，C3-6-環(huán)烷基氨基，特別是吡咯烷子基，1-哌啶基，嗎啉代，硫代嗎啉代和二氧硫代嗎啉代，N-甲基-1-哌嗪基，和R8代表氫或甲基，
代表羧基，硫代羧基，-C＝CH-NO2，-C＝CH-CN，-C＝N-R11，亞磺?；酋；?P(O)-O-R5或-P(S)-O-R5，R11代表氫，羥基，C1-4-烷氧基，特別是甲氧基，乙氧基，仲-丁氧基，C1-4-烷基羰基，特別是甲基羰基，乙基羰基，鹵代-C1-4-烷基羰基，特別是三氟甲基羰基，三氯甲基羰基，C1-4-烷基磺?；?，特別是甲基磺?；?，乙基磺?；?，丙基磺酰基，硝基或氰基，和Q1代表直鏈或支鏈的C1-6-烷基，特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，仲丁基，叔丁基，鹵代-C1-4-烷基，特別是三氟甲基，三氯甲基，氯代二氟甲基，二氯氟代甲基，1-氟乙基，氯甲基，溴甲基，2，2，2-三氟乙基，2，2，2-三氯乙基，C2-6-鏈烯基，特別是乙烯基，2-丙烯基，1-甲基-2-丙烯基和2-丁烯基，C3-6-環(huán)烷基，特別是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基，雜芳基-C1-2-烷基，特別是吡啶基甲基和噻唑基甲基，芳基，特別是苯基，雜芳基，特別是呋喃基，噻吩基，吡咯基，噻唑基，噁二唑基，噁唑基，咪唑基，吡啶基或嘧啶基，它們可以任選被選自下面的基團取代鹵素，特別是氟，氯，溴或碘，C1-4-烷基，特別是甲基，叔丁基，鹵代-C1-4-烷基，特別是三氟甲基，二氟甲基或三氯甲基，氨基，羥基，硝基，C1-4-烷氧基，特別是甲氧基，鹵代-C1-4-烷氧基，特別是三氟甲氧基，二氟甲氧基，C1-4-烷硫基，特別是甲硫基，鹵代-C1-4-烷硫基，特別是三氟甲硫基，C1-4-烷基氨基，特別是N-甲基氨基，C1-4-二烷基氨基，特別是N，N-二甲基氨基，或者任選地代表選自G1和G2的基團
其中
可以代表羧基，硫代羧基或磺?；琙代表氧，硫或-NR13，R12代表，如果Z代表氮，則通過氮原子連接的環(huán)氨基，特別是1-氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷子基，2-吡咯啉-2-基，1-吡咯基，1-哌啶基，1，4-二氫吡啶-1-基，1-咪唑烷基，1-高哌嗪基，1，2-二氫噠嗪-1-基，1，2-二氫嘧啶-1-基，全氫嘧啶-1-基，1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基，噻唑烷-3-基，異噻唑啉-2-基，嗎啉代，硫代嗎啉代，二氧代硫代嗎啉代，它們可以任選被選自下面的基團取代鹵素，特別是氟，氯，溴或碘，C1-4-烷基，特別是甲基，羥基-C1-4-烷基，特別是羥甲基，氨基-C1-4-烷基，特別是氨基甲基，氨基乙基，C1-4-烷基-氨基-C1-4-烷基，特別是N-甲基氨基甲基，N-甲基氨基乙基，C1-4-二烷基-氨基-C1-4烷基，特別是N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，氨基，羥基，C1-4-烷氧基，特別是甲氧基，C1-4-烷基羰基，特別是甲基羰基，C1-4烷氧羰基，特別是甲氧羰基，
R12和R13各自獨立地代表氫，直鏈或支鏈的C1-6-烷基，特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基，C2-6-鏈烯基，特別是乙烯基，2-丙烯基，2-丁烯基，1-甲基-2-丙烯基，C2-6-炔烴基，特別是乙炔基，2-丙炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-甲基-2-丙炔基，2-戊炔基，1-甲基-3-丁炔基，2-甲基-3-丁炔基，1，1-二甲基-2-丙炔基，C3-6-環(huán)烷基，特別是環(huán)丙基，苯基環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基，C3-6-環(huán)烷基-C1-2-烷基，特別是環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基甲基，環(huán)戊基甲基和環(huán)己基甲基，C1-4-烷氧基-C1-2-烷基，特別是甲氧基乙基，雜芳基，特別是吡啶基和噻唑基，雜芳基-C1-2-烷基，特別是吡啶基甲基和噻唑基甲基和四氫呋喃基甲基，N-嗎啉基乙基，它們可以任選被選自下面的基團取代鹵素，特別是氟，氯，溴或碘，C1-4-烷基，特別是甲基，羥基-C1-4-烷基，特別是羥甲基，氨基-C1-4-烷基，特別是氨基甲基，氨基乙基，C1-4-烷基-氨基-C1-4-烷基，特別是N-甲基氨基甲基，N-甲基氨基乙基，C1-4-二烷基-氨基-C1-4-烷基，特別是N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，氨基，羥基，C1-4-烷氧基，特別是甲氧基，C1-4-烷基羰基，特別是甲基羰基，C1-4-烷氧羰基，特別是甲氧羰基，或者R12和R13與鄰接的氮原子一起代表5-，6-或7-元環(huán)體系或者代表7-至10-元雙環(huán)體系，其可以任選地插入氧，硫，亞磺?；酋；驶?，-N-O，-N＝，-NR15-或者季氮，并且其任選被下面的基團取代C1-4-烷基，特別是甲基，羥基-C1-4-烷基，特別是羥甲基，氨基-C1-4-烷基，特別是氨基甲基，氨基乙基，C1-4-烷基-氨基-C1-4-烷基，特別是N-甲基氨基甲基，N-甲基氨基乙基，C1-4-二烷基-氨基-C1-4-烷基，特別是N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，氨基，羥基，C1-4-烷氧基，特別是甲氧基，C1-4-烷基羰基，特別是甲基羰基，C1-4-烷氧羰基，特別是甲氧羰基，鹵素，特別是氟，氯，溴或碘，R14代表氫或C1-4-烷基，特別是甲基，乙基，異丙基，仲丁基或叔丁基，R15代表氫，直鏈或支鏈的C1-6-烷基，特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1，2-二甲基丙基，1，1-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-甲基戊基，C2-6-鏈烯基，特別是乙烯基，2-丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，2-戊烯基，1-甲基-2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-甲基-3-丁烯基，1，1-二甲基-2-丁烯基，1，2-二甲基-2-丁烯基，1-乙基-2-丙烯基，2-己烯基，C2-6-炔烴基，特別是乙炔基，2-丙炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-甲基-2-丙炔基，2-戊炔基，1-甲基-3-丁炔基，2-甲基-3-丁炔基，1，1-二甲基-2-丙炔基，C3-6-環(huán)烷基，特別是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基，C3-6-環(huán)烷基-C1-2-烷基，特別是環(huán)丙基甲基，C1-4-烷氧羰基，特別是甲氧羰基，乙氧羰基，正丙氧羰基，異丙氧羰基，仲丁氧羰基和叔丁氧羰基，C1-4-烷基羰基，特別是甲基羰基，乙基羰基，異丙基羰基，仲丁基羰基，叔丁基羰基，C3-6-環(huán)烷基羰基，特別是環(huán)丙基羰基，環(huán)丁基羰基，環(huán)戊基羰基，環(huán)己基羰基，氰基，芳基，特別是苯基，芳基-C1-2-烷基，特別是芐基，雜芳基，特別是吡啶基和噻唑基，雜芳基-C1-2-烷基，特別是吡啶基甲基和噻唑基甲基，它們可以任選被選自下面的基團取代鹵素，特別是氟，氯，溴或碘，C1-4-烷基，特別是甲基，鹵代-C1-4-烷基，特別是三氟甲基或三氯甲基，氨基，羥基，硝基，氰基，C1-4-烷氧基，特別是甲氧基，C1-2-亞烷基二氧基，特別是亞甲基二氧基或亞乙基二氧基，鹵代-C1-4-烷氧基，特別是三氟甲氧基，二氟甲氧基，C1-4-烷硫基，特別是甲硫基，鹵代-C1-4-烷硫基，特別是三氟甲硫基，C1-4-烷基磺酰基，特別是甲基磺?；?，C1-4-烷基氨基，特別是N-甲基氨基，C1-4-二烷基氨基，特別是N，N-二甲基氨基，C1-4-烷基羰基，特別是甲基羰基，C1-4-烷氧羰基，特別是甲氧羰基。
特別優(yōu)選的是通式(I)的化合物及其鹽、旋光異構(gòu)體和外消旋物，
其中R1代表氫，直鏈或支鏈的C1-4烷基，特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，仲丁基，C3-6環(huán)烷基，特別是環(huán)丙基，R2代表氫，直鏈或支鏈的C1-4烷基，特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基，鹵代-C1-4-烷基，特別是溴甲基，氯甲基，羥基-C1-4-烷基，特別是羥基甲基，C1-4-鏈烷?；趸?C1-4烷基，特別是乙酰氧基甲基，C1-2-烷氧基烷基，特別是甲氧基甲基，C1-2-烷硫基烷基，特別是甲硫基甲基，C1-2-烷基亞磺?；榛?，特別是甲基亞磺酰基甲基，C1-2-烷基磺酰基烷基，特別是甲基磺酰基甲基，氨基-C1-2-烷基，特別是氨基甲基，C1-6-烷基氨基烷基，特別是N-甲基氨基甲基，C1-6-二烷基氨基烷基，特別是N，N-二甲基氨基甲基，C3-6-環(huán)烷基氨基烷基，特別是嗎啉代甲基，硫代嗎啉代甲基，C3-6-環(huán)烷基，特別是環(huán)丙基，C1-4-烷氧羰基，特別是甲氧羰基，乙氧羰基，R3代表氫，直鏈或支鏈的C1-4-烷基，特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基，R4代表直鏈或支鏈的C1-6-烷基，特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1，2-二甲基丙基，1，1-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-甲基戊基，鹵代-C1-6-烷基，特別是氟代甲基，二氟甲基，二氟氯代甲基，1-氟乙基，C1-4-烷氧羰基-C1-4-烷基，特別是甲氧羰基甲基，C2-6-鏈烯基，特別是2-丙烯基，C3-6-環(huán)烷基，特別是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，C3-6-環(huán)烷基-C1-2-烷基，特別是環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基甲基，芳基，特別是苯基，芳基-C1-2-烷基，特別是芐基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，雜芳基，特別是吡啶基，噻唑基，N-嗎啉基，雜芳基-C1-2-烷基，特別是2-氯代吡啶-5-基-甲基，和氯代噻唑-5-基-甲基，它們?nèi)芜x被選自下面的基團取代鹵素，特別是氟，氯，溴或碘，C1-4-烷基，特別是甲基，鹵代-C1-4-烷基，特別是三氟甲基，三氯甲基，氨基，羥基，硝基，氰基，C1-4-烷氧基，特別是甲氧基，C1-2-亞烷基二氧基，特別是亞甲基二氧基或亞乙基二氧基，鹵代-C1-4-烷氧基，特別是三氟甲氧基，二氟甲氧基，C1-4-烷硫基，特別是甲硫基，鹵代-C1-4-烷硫基，特別是三氟甲硫基，C1-4-烷基磺?；?，特別是甲基磺?；?，C1-4-烷基氨基，特別是N-甲基氨基，C1-4-二烷基氨基，特別是N，N-二甲基氨基，C1-4-烷基羰基，特別是甲基羰基，C1-4-烷氧羰基，特別是甲氧羰基，A代表羥基，C1-6-烷基，特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基，C2-6-鏈烯基，特別是乙烯基，2-丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-甲基-2-丙烯基，C2-6-炔烴基，特別是乙炔基，2-丙炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，C3-6-環(huán)烷基，特別是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，C3-6-環(huán)烷基-C1-2-烷基，特別是環(huán)丙基甲基，C1-6-烷氧基，特別是甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，異丁氧基，仲丁氧基，C2-6-鏈烯基氧基，特別是2-丙烯基氧基，2-丁烯基氧基，3-丁烯基氧基，C2-6-炔烴基氧基，特別是2-丙炔基氧基，2-丁炔基氧基，3-丁炔基氧基，C1-4-烷氧羰基，特別是甲氧羰基，巰基，C1-6-烷硫基，特別是甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，氰基，氨基甲?；?，硫代氨基甲酰基，芳基-C1-2-烷氧基，特別是芐基氧基，雜芳基，特別是呋喃基，它們可以任選被選自下面的基團取代鹵素，特別是氟，氯，溴或碘，C1-4-烷基，特別是甲基，鹵代-C1-4-烷基，特別是三氟甲基，氨基，羥基，硝基，氰基，C1-4-烷氧基，特別是甲氧基，C1-2-亞烷基二氧基，特別是亞甲基二氧基，鹵代-C1-4-烷氧基，特別是三氟甲氧基，C1-4-烷硫基，特別是甲硫基，鹵代-C1-4-烷硫基，特別是三氟甲硫基，C1-4-烷基磺?；?，特別是甲基磺?；珻1-4-烷基氨基，特別是N-甲基氨基，C1-4二烷基氨基，特別是N，N-二甲基氨基，或者任選地代表選自A1，A2和A3的基團
其中X代表氧，
代表羧基或磺?；琎代表直鏈或支鏈的C1-6-烷基，特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基，C2-6-鏈烯基，特別是乙烯基，2-丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，C2-6-炔烴基，特別是2-丙炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，C3-6-環(huán)烷基，特別是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)已基，C3-6-環(huán)烷氧基，特別是環(huán)丙基氧基，C1-6-烷氧基，特別是甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔-丁氧基，C2-6-鏈烯基氧基，特別是乙烯基氧基，2-丙烯基氧基，2-丁烯基氧基，3-丁烯基氧基，1-甲基-2-丙烯基氧基，2-甲基-2-丙烯基氧基，C2-6-炔烴基氧基，特別是2-丙炔基氧基，2-丁炔基氧基，C1-4-烷基氨基，特別是N-甲基氨基，N-乙基氨基，C1-4-二烷基氨基，特別是N，N-二甲基氨基，N，N-二乙基氨基，通過氮連接的環(huán)氨基，特別是嗎啉代，硫代嗎啉代，1-哌嗪基，1-哌啶基，吡咯烷子基，芳基，特別是苯基，芳基-C1-2-烷基，特別是芐基，芳基-C1-2-烷氧基，特別是芐基氧基，它們可以是任選被取代的，R6代表氫或甲基，R7代表直鏈或支鏈的C1-6-烷基，特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基，C2-6-鏈烯基，特別是乙烯基，2-丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，C3-6-環(huán)烷基，特別是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，芳基，特別是苯基，或雜芳基，它們是任選被取代的，R6和R7與它們所連接的原子一起代表可以任選被C1-4-烷基、特別是甲基取代的5-，6-或7-元碳環(huán)，B代表氫，直鏈或支鏈的C1-6-烷基，特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，仲丁基，C1-4-鏈烷?；趸榛?，特別是乙酰氧基甲基，乙酰氧基乙基，2-乙酰氧基丙基，C1-2-烷氧基烷基，特別是甲氧基甲基，氨基-C1-6-烷基，特別是氨基甲基，氨基乙基，C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基，特別是N-甲基氨基甲基，C1-6-二烷基氨基-C1-6-烷基，特別是N，N-二甲基氨基甲基，C2-6-鏈烯基，特別是乙烯基，2-丙烯基，2-丁烯基，C2-6-炔烴基，特別是2-丙炔基，氨基甲?；?C1-4-烷基，特別是氨基甲?；谆?，羧基-C1-4-烷基，特別是羧基甲基，C1-4-烷氧基二羰基，特別是甲氧基二羰基，芳基，特別是苯基，芳基-C1-2-烷基，特別是芐基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，雜芳基，特別是吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，咪唑基，噻唑基，N-嗎啉基，雜芳基-C1-2-烷基，特別是吡啶基甲基和噻唑基甲基，它們可以任選被選自下面的基團取代鹵素，特別是氟，氯，溴或碘，C1-4-烷基，特別是甲基，鹵代-C1-4-烷基，特別是三氟甲基，氨基，羥基，硝基，氰基，C1-4-烷氧基，特別是甲氧基，C1-2-亞烷基二氧基，特別是亞甲基二氧基或亞乙基二氧基，鹵代-C1-4-烷氧基，特別是三氟甲氧基，二氟甲氧基，C1-4-烷硫基，特別是甲硫基，鹵代-C1-4-烷硫基，特別是三氟甲硫基，C1-4-烷基磺?；?，特別是甲基磺酰基，C1-4-烷基氨基，特別是N-甲基氨基，C1-4-二烷基氨基，特別是N，N-二甲基氨基，C1-4-烷基羰基，特別是甲基羰基，C1-4-烷氧羰基，特別是甲氧羰基，或者任選地代表選自B1，B2，B3和B4的基團
其中R8代表氫，直鏈或支鏈的C1-6-烷基，特別是甲基，乙基，C3-6-環(huán)烷基，特別是環(huán)丙基，R8和R9與它們所連接的原子一起代表可以任選地插入硫并且可以任選被羥基，叔丁氧羰基，芐基氧基取代的5-或6-元環(huán)，R9代表氫，直鏈或支鏈的C1-6-烷基，特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，仲丁基，
R10代表氫或甲基，
代表羧基，-C＝CH-NO2，-C＝CH-CN，-C＝N-R11，磺?；琑11代表鹵代-C1-4-烷基羰基，特別是三氟甲基羰基，三氯甲基羰基，C1-4-烷基磺?；?，特別是甲基磺酰基，乙基磺?；?，硝基或氰基，和Q1代表選自G1和G2的基團
其中
可以代表羧基或磺?；琙代表氧或-NR13，R12代表，如果Z代表氮，則通過氮原子連接的環(huán)氨基，特別是吡咯烷子基，2-吡咯啉-2-基，1-吡咯基，1-哌啶基，1，4-二氫吡啶-1-基，1-高哌嗪基，嗎啉代，硫代嗎啉代，二氧代硫代嗎啉代，它們可以任選被選自下面的基團取代鹵素，特別是氟，氯，溴或碘，C1-4-烷基，特別是甲基，羥基-C1-4-烷基，特別是羥甲基，氨基-C1-4-烷基，特別是氨基甲基，氨基乙基，C1-4-烷基-氨基-C1-4-烷基，特別是N-甲基氨基甲基，N-甲基氨基乙基，C1-4-二烷基-氨基-C1-4-烷基，特別是N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，氨基，羥基，C1-4-烷氧基，特別是甲氧基，C1-4-烷基羰基，特別是甲基羰基，C1-4-烷氧羰基，特別是甲氧羰基，R12和R13各自獨立地代表氫，直鏈或支鏈的C1-6-烷基，特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，仲丁基，C2-4-鏈烯基，特別是乙烯基，2-丙烯基，2-丁烯基，1-甲基-2-丙烯基，C2-4-炔烴基，特別是乙炔基，2-丙炔基，2-丁炔基，C3-6-環(huán)烷基，特別是環(huán)丙基，雜芳基-C1-2-烷基，特別是吡啶基甲基和噻唑基甲基，它們可以任選被選自下面的基團取代鹵素，特別是氟，氯，溴或碘，C1-4-烷基，特別是甲基，羥基-C1-4-烷基，特別是羥甲基，氨基-C1-4-烷基，特別是氨基甲基，氨基乙基，C1-4-烷基-氨基-C1-4-烷基，特別是N-甲基氨基甲基，N-甲基氨基乙基，C1-4-二烷基-氨基-C1-4-烷基，特別是N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，氨基，羥基，C1-4-烷氧基，特別是甲氧基，C1-4-烷基羰基，特別是甲基羰基，C1-4-烷氧羰基，特別是甲氧羰基，或者R12和R13與鄰接的氮原子一起代表5-，6-或7-元環(huán)體系或者代表7-至10-元雙環(huán)體系，其可以任選地插入氧，硫，亞磺?；?，磺?；?，羰基，-N-O，-N＝，-NR15-或者季氮，并且其任選被下面的基團取代C1-4-烷基，特別是甲基，羥基-C1-4-烷基，特別是羥甲基，氨基-C1-4-烷基，特別是氨基甲基，氨基乙基，C1-4-烷基-氨基-C1-4-烷基，特別是N-甲基氨基甲基，N-甲基氨基乙基，C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基，特別是N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，氨基，羥基，C1-4-烷氧基，特別是甲氧基，C1-4-烷基羰基，特別是甲基羰基，C1-4-烷氧羰基，特別是甲氧羰基，鹵素，特別是氟，氯，溴或碘，R14代表氫或C1-4-烷基，特別是甲基，乙基，R15代表氫，直鏈或支鏈的C1-6-烷基，特別是甲基，乙基，C2-6-鏈烯基，特別是乙烯基，2-丙烯基，C2-6-炔烴基，特別是2-丙炔基，C3-6-環(huán)烷基，特別是環(huán)丙基，C1-4-烷氧羰基，特別是甲氧羰基，乙氧羰基，C1-4-烷基羰基，特別是甲基羰基，C3-6-環(huán)烷基羰基，特別是環(huán)丙基羰基，氰基，芳基，特別是苯基，芳基-C1-2-烷基，特別是芐基，雜芳基，特別是吡啶基和噻唑基，雜芳基-C1-2-烷基，特別是吡啶基甲基和噻唑基甲基，它們可以任選被選自下面的基團取代鹵素，特別是氟，氯，溴或碘，C1-4-烷基，特別是甲基，鹵代-C1-4-烷基，特別是三氟甲基或三氯甲基，氨基，羥基，氰基，C1-4-烷氧基，特別是甲氧基，C1-2-亞烷基二氧基，特別是亞甲基二氧基或亞乙基二氧基，鹵代-C1-4-烷氧基，特別是三氟甲氧基，C1-4-烷硫基，特別是甲硫基，鹵代-C1-4-烷硫基，特別是三氟甲硫基，C1-4-烷基磺?；?，特別是甲基磺?；珻1-4-烷基氨基，特別是N-甲基氨基，C1-4-二烷基氨基，特別是N，N-二甲基氨基，C1-4-烷基羰基，特別是甲基羰基，C1-4-烷氧羰基，特別是甲氧羰基。
非常特別優(yōu)選的是下列通式(I)的化合物及其鹽、旋光異構(gòu)體和外消旋物，
其中R1代表氫，R2代表直鏈或支鏈的C1-4烷基，特別是甲基或乙基，R3代表直鏈或支鏈的C1-4-烷基，特別是甲基或乙基，R4代表直鏈或支鏈的C1-6-烷基，特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，仲丁基，正丁基，叔丁基，C2-6-鏈烯基，特別是2-丙烯基，C3-6-環(huán)烷基，特別是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，C3-6-環(huán)烷基-C1-2-烷基，特別是環(huán)丙基甲基，芳基，特別是苯基，芳基-C1-2-烷基，特別是芐基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，雜芳基-C1-2-烷基，特別是2-氯代吡啶-5-基-甲基，和氯代噻唑-5-基-甲基，它們?nèi)芜x被選自下面的基團取代鹵素，特別是氟，氯，溴或碘，C1-4-烷基，特別是甲基，鹵代-C1-4-烷基，特別是三氟甲基，三氯甲基，氨基，羥基，硝基，氰基，C1-4-烷氧基，特別是甲氧基，鹵代-C1-4-烷氧基，特別是三氟甲氧基，二氟甲氧基，C1-4-烷基氨基，特別是N-甲基氨基，C1-4-二烷基氨基，特別是N，N-二甲基氨基，A代表羥基，C1-6-烷基，特別是丙基，仲丁基，C2-6-鏈烯基，特別是乙烯基，2-丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，C2-6-炔烴基，特別是2-丙炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，C3-6-環(huán)烷基，特別是環(huán)丙基，C3-6-環(huán)烷基-C1-2-烷基，特別是環(huán)丙基甲基，C1-6-烷氧基，特別是甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，仲丁氧基，C2-6-鏈烯基氧基，特別是2-丙烯基氧基，C2-6-炔烴基氧基，特別是2-丙炔基氧基，C1-4-烷氧羰基，特別是甲氧羰基，氰基，芳基-C1-2-烷氧基，特別是芐基氧基，雜芳基，特別是呋喃基，它們可以任選被選自下面的基團取代鹵素，特別是氟，氯，溴或碘，C1-4-烷基，特別是甲基，氨基，羥基，硝基，氰基，C1-4-烷氧基，特別是甲氧基，鹵代-C1-4-烷氧基，特別是三氟甲氧基，C1-4-烷基氨基，特別是N-甲基氨基，C1-4-二烷基氨基，特別是N，N-二甲基氨基，或者任選地代表選自A1，A2和A3的基團
其中X代表氧，
代表羧基或磺?；琎代表直鏈或支鏈的C1-6-烷基，特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，仲丁基，C2-6-鏈烯基，特別是乙烯基，2-丙烯基，C3-6-環(huán)烷基，特別是環(huán)丙基，C3-6-環(huán)烷氧基，特別是環(huán)丙基氧基，C1-6-烷氧基，特別是甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，異丁氧基，仲丁氧基，C2-6-鏈烯基氧基，特別是2-丙烯基氧基，C1-4-烷基氨基，特別是N-甲基氨基，N-乙基氨基，C1-4-二烷基氨基，特別是N，N-二甲基氨基，N，N-二乙基氨基，通過氮連接的環(huán)氨基，特別是嗎啉代，1-哌嗪基，1-哌啶基，吡咯烷子基，芳基，特別是苯基，芳基-C1-2-烷基，特別是芐基，芳基-C1-2-烷氧基，芐基氧基，它們可以是任選被取代的，R6代表氫，R7代表直鏈或支鏈的C1-6-烷基，特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，仲丁基，C2-6-鏈烯基，特別是乙烯基，2-丙烯基，2-丁烯基，C3-6-環(huán)烷基，特別是環(huán)丙基，芳基，特別是苯基，或雜芳基，它們是任選被取代的，R6和R7與它們所連接的原子一起代表可以任選被C1-4-烷基、特別是甲基取代的5-，6-或7-元碳環(huán)，B代表氫，直鏈或支鏈的C1-6-烷基，特別是甲基，乙基，C2-6-鏈烯基，特別是2-丙烯基，2-丁烯基，氨基甲酰基-C1-4-烷基，特別是氨基甲酰基甲基，羧基-C1-4-烷基，特別是羧基甲基，芳基，特別是苯基，芳基-C1-2-烷基，特別是芐基，雜芳基，特別是吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，咪唑基，噻唑基，N-嗎啉基，雜芳基-C1-2-烷基，特別是吡啶基甲基和噻唑基甲基，它們可以任選被選自下面的基團取代鹵素，特別是氟，氯，溴或碘，C1-4-烷基，特別是甲基，鹵代-C1-4-烷基，特別是三氟甲基，氨基，羥基，硝基，氰基，C1-4-烷氧基，特別是甲氧基，鹵代-C1-4-烷氧基，特別是三氟甲氧基，二氟甲氧基，C1-4-烷基氨基，特別是N-甲基氨基，C1-4-二烷基氨基，特別是N，N-二甲基氨基，或者任選地代表選自B1，B2，B3和B4的基團
其中R8代表氫或甲基，R8和R9與它們所連接的原子一起代表可以任選地插入硫并且可以任選被羥基，叔丁氧基，芐基氧基取代的5-或6-元環(huán)，R9代表氫，直鏈或支鏈的C1-6-烷基，特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，仲丁基，
R10代表氫，
代表羧基或磺酰基，Q1代表選自G1和G2的基團
其中
可以代表羧基或磺酰基，Z代表氧或-NR13，R12代表，在Z代表氮的情況下，則通過氮原子連接的環(huán)氨基，特別是吡咯烷子基，1-吡咯基，1-哌啶基，嗎啉代，硫代嗎啉代或二氧代硫代嗎啉代，R12和R13各自獨立地代表氫，直鏈或支鏈的C1-6-烷基，特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，仲丁基，C2-4-鏈烯基，特別是乙烯基，2-丙烯基，1-甲基-2-丙烯基，C2-4-炔烴基，特別是乙炔基，2-丙炔基，C3-6-環(huán)烷基，特別是環(huán)丙基，雜芳基-C1-2-烷基，特別是5-氯-吡啶基-甲基和氯代噻唑基-5-基-甲基，或者R12和R13與鄰接的氮原子一起代表5-，6-或7-元環(huán)體系或者代表7-至10-元雙環(huán)體系，其可以任選地插入氧，硫，亞磺酰基，磺?；?，羰基，-N-O，-N＝，-NR15-或者季氮，并且其任選被下面的基團取代C1-4-烷基，特別是甲基，羥基-C1-4-烷基，特別是羥甲基，C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基，特別是N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，C1-4-烷氧羰基，特別是甲氧羰基，R14代表C1-4-烷基，特別是甲基，
R15代表直鏈或支鏈的C1-6-烷基，特別是甲基，C2-6-鏈烯基，特別是乙烯基，2-丙烯基，C2-6-炔烴基，特別是2-丙炔基，C3-6-環(huán)烷基，特別是環(huán)丙基，C1-4-烷氧羰基，特別是甲氧羰基，C1-4-烷基羰基，特別是甲基羰基，C3-6-環(huán)烷基羰基，特別是環(huán)丙基羰基。
本發(fā)明通式(I)的化合物及其鹽進(jìn)一步含有一個或多個手性中心，因此可以以純的立體異構(gòu)體存在或者是對映體和非對映體的各種混合物的形式，如果需要其可以以本身已知的方法分離。因此本發(fā)明即涉及純的對映體和非對映體，也涉及它們的混合物。它們用來防治內(nèi)寄生蟲，特別是醫(yī)藥和獸藥領(lǐng)域。
本發(fā)明也涉及酸加成鹽形式的通式(I)的化合物。用來形成鹽的酸是無機酸，例如鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，或者有機酸，例如甲酸，乙酸，丙酸，丙二酸，草酸，富馬酸，己二酸，硬脂酸，酒石酸，油酸，甲磺酸，苯磺酸或甲苯磺酸。
通式(I)的化合物的合適的鹽可以提到的是常規(guī)的無毒性鹽，即與各種堿的鹽和與加入的酸的鹽。優(yōu)選的是無機堿的鹽，例如堿金屬鹽，例如鈉鹽，鉀鹽或銫鹽，堿土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽，銨鹽，與有機堿和有機胺的鹽，例如三乙基銨鹽，吡啶鎓鹽，甲基吡啶鎓鹽，乙醇銨鹽，三乙醇銨鹽，二環(huán)己基銨鹽或者N，N’-二芐基亞乙基二銨鹽，與無機酸的鹽，例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，二氫硫酸鹽(dihydrosulfate)或三氫磷酸鹽(trihydrophosphate)，與有機羧酸或有機磺酸的鹽，例如甲酸鹽，乙酸鹽，三氟乙酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}，與堿性氨基酸或酸性氨基酸的鹽，例如精氨酸鹽，天冬氨酸鹽或谷氨酸鹽等等。
本發(fā)明新的化合物的例子在表1-26列出表1
表1中的化合物相應(yīng)于其中R1＝-H；R2，R3，R4＝-甲基；A＝-OH；B＝如下表的通式(I-1)
縮寫Ac-乙?；?；Bu-丁基；Me-甲基；Ph-苯基；Pr-丙基；Et-乙基；i-，s-和t-異，仲和叔Boc＝叔丁氧羰基Z＝芐基氧基羰基表2表2包括其中R1＝-H；R2，R3＝-甲基；R4＝-乙基；A＝-OH；B具有表1中定義的通式(I-1)的化合物。
表3表3包括其中R1＝-H；R2，R3＝-甲基；R4＝-正丙基；A＝-OH；B具有表1中定義的通式(I-1)的化合物。
表4表4包括其中R1＝-H；R2，R3＝-甲基；R4＝-異丙基；A＝-OH；B具有表1中定義的通式(I-1)的化合物。
表5表5包括其中R1＝-H；R2，R3＝-甲基；R4＝-環(huán)丙基；A＝-OH；B具有表1中定義的通式(I-1)的化合物。
表6表6包括其中R1＝-H；R2，R3＝-甲基；R4＝-正丁基；A＝-OH；B具有表1中定義的通式(I-1)的化合物。
表7表7包括其中R1＝-H；R2，R3＝-甲基；R4＝-仲丁基；A＝-OH；B具有表1中定義的通式(I-1)的化合物。
表8表8包括其中R1＝-H；R2，R3＝-甲基；R4＝-2-苯基乙基；A＝-OH；B具有表1中定義的通式(I-1)的化合物。
表9表9包括其中R1＝-H；R2，R3，R4＝-甲基；A＝-O-Me；B具有表1中定義的通式(I-1)的化合物。
表10表10包括其中R1＝-H；R2，R3＝-甲基；R4＝-乙基；A＝-O-Me；B具有表1中定義的通式(I-1)的化合物。
表11
表11包括其中R1＝-H；R2，R3，R4＝-甲基；A＝-O-異丙基；B具有表1中定義的通式(I-1)的化合物。
表12表12包括其中R1＝-H；R2，R3＝-甲基；R4＝-乙基；A＝-O-異丙基；B具有表1中定義的通式(I-1)的化合物。
表13表13包括其中R1＝-H；R2，R3，R4＝-甲基；A＝-O-乙?；籅具有表1中定義的通式(I-1)的化合物。
表14表14包括其中R1＝-H；R2，R3＝-甲基；R4＝-乙基；A＝-O-乙?；籅具有表1中定義的通式(I-1)的化合物。
表15表15包括其中R1＝-H；R2，R3＝-甲基；R4＝-環(huán)丙基；A＝-O-乙?；?；B具有表1中定義的通式(I-1)的化合物。
表16表16包括其中R1＝-H；R2，R3，R4＝-甲基；A＝-CN；B具有表1中定義的通式(I-1)的化合物。
表17表17包括其中R1＝-H；R2，R3＝-甲基；R4＝-乙基；A＝-CN；B具有表1中定義的通式(I-1)的化合物。
表18表18包括其中R1＝-H；R2，R3，R4＝-甲基；A＝-CH2-CH＝CH2；B具有表1中定義的通式(I-1)的化合物。
表19表19包括其中R1＝-H；R2，R3＝-甲基；R4＝-乙基；A＝-CH2-CH＝CH2；B具有表1中定義的通式(I-1)的化合物。
表20表20包括其中R1＝-H；R2，R3，R4＝-甲基；A＝呋喃-2-基；B具有表1中定義的通式(I-1)的化合物。
表21表21包括其中R1＝-H；R2，R3＝-甲基；R4＝-乙基；A＝呋喃-2-基；B具有表1中定義的通式(I-1)的化合物。
表22
表22包括其中R1＝-H；R2，R3，R4＝-甲基；A＝-OH；B具有表1中定義的通式(I-2)的化合物。
表23表23包括其中R1＝-H；R2，R3＝-甲基；R4＝-乙基；A＝-OH；B具有表1中定義的通式(I-2)的化合物。
表24表24包括其中R1＝-H；R2，R3＝-甲基；R4＝-環(huán)丙基；A＝-OH；B具有表1中定義的通式(I-2)的化合物。
表25表25包括其中R1＝-H；R2，R3，R4＝-甲基；A＝-O-乙?；?；B具有表1中定義的通式(I-2)的化合物。
表26表26包括其中R1＝-H；R2，R3＝-甲基；R4＝-乙基；A＝-O-乙酰基；B具有表1中定義的通式(I-2)的化合物。
通式(I)的化合物是新的；它們可以例如使用前面第3，5和7點中提到的方法制備。
出人意料地，根據(jù)本發(fā)明，可以根據(jù)方法2，通過通式(IIa-d)的相應(yīng)的1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-或1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物的吡咯烷部分中咪唑羰基官能團的區(qū)域選擇性氫化作用形成通式(Ia-d)的新的6-羥基-1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮和6-羥基-1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物，并且用來接著進(jìn)行根據(jù)方法2，3，和4的反應(yīng)。
如果希望的話，通式(Ia-d)的化合物根據(jù)取代基可以以含有6α-羥基異構(gòu)體和6β-羥基異構(gòu)體的異構(gòu)體混合物的形式存在。
下面通過選擇的例子(也參見制備實施例)詳細(xì)說明本發(fā)明方法2，3和4。
使用，例如7-(對甲苯基)-4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-四氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮為方法2中用于氫化作用的通式(III)的化合物，則生成作為異構(gòu)體混合物的兩種6α-羥基-和6β-羥基-7-(對甲苯基)-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮(參見方案I)。
方案I
例如對于區(qū)域-和立體選擇制備本發(fā)明6β-異構(gòu)體，可以提到的是根據(jù)上述方法氫化作為通式(IIa)和(IIb)的1-烯丙基氧基羰基-7-乙基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-和1-烯丙基氧基羰基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3β，4a，7-三甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮，以區(qū)域-和立體選擇方式給出作為6β-羥基異構(gòu)體的1-烯丙基氧基羰基-7-乙基-6β-羥基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-和1-烯丙基氧基羰基-6β-羥基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3β，4a，7-三甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮(參見方案II)。
方案II
但是，或者，根據(jù)方法3，同時通過選擇性氫化相應(yīng)的通式(III)的4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-四氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物的吡咯烷部分中的二氫吡啶部分的C＝N-雙鍵和通過區(qū)域-和立體選擇性氫化相應(yīng)的通式(III)的4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-四氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物的咪唑羰基官能團，也可以獲得新的通式(Ia)的6-羥基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物。
因此，作為本發(fā)明方法2的區(qū)域-和立體選擇性制備本發(fā)明通式(Ia)的6-羥基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a，7-三甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮的6β-異構(gòu)體的又一個例子，給出了4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-四氫-3，4a，7-三甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮的氫化作用(參見方案III)。
方案III
式(II)和(III)提供了進(jìn)行本發(fā)明方法2需要用作起始物的化合物的一般定義。在該結(jié)構(gòu)式中，R1，R2，R3，R4和B優(yōu)選代表已經(jīng)提到的與描述本發(fā)明式(I)的物質(zhì)相關(guān)的作為優(yōu)選的這些取代基的定義。
要用作起始物的一些4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-四氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物是已知的，而一些可以通過文獻(xiàn)已知的方法獲得(參見，例如T.Hisano等，Chem.Pharm.Bull.35(3)，(1987)，p.1049-1057；雜環(huán)(Heterocycles)29(6)，(1989)，p.1029-1032；Chem.Pharm.Bull.38(3)，(1990)，p.605-611；Chem.Pharm.Bull.39(1)，(1991)，p.10-17和DE-OS 19 538 960-A1)。
各種各樣的氫化試劑，特別是例如堿金屬氫化物，特別是硼氫化鈉(NaBH4)，氫化鋰鋁(LiAlH4)，三乙基硼氫化鋰(Li[Et3BH])，三仲丁基硼氫化鋰(Li[sec-Bu3BH])，雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉，烷基氫化鋁，特別是二異丁基氫化鋁(DI-BAL-H)，或者四甲基銨三乙酰氧基硼氫化物，適合氫化4a，5a，8a，8b-四氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物及其鹽(參見H.deKoning，W.N.Speckamp，Houben-Weyl E21，p.1953和其中引用的文獻(xiàn))。
當(dāng)然，也可能使用“硼氫化物樹脂”，例如“borohydride onAmberliteIRA-406”用于氫化作用(參見Sande A.R.等，四面體通訊(Tetrahedron Lett.)1984，25，p.3501)。
為了進(jìn)行氫化作用，優(yōu)選使用堿金屬氫化物，特別是硼氫化鈉(NaBH4)或氫化鋰鋁(LiAlH4)。
一般情況下在稀釋劑存在下進(jìn)行本發(fā)明方法2是有利的。優(yōu)選以一定量使用稀釋劑使得反應(yīng)混合物在整個過程中保持可攪拌。進(jìn)行本發(fā)明方法2的合適的稀釋劑是所有惰性有機溶劑。
可以提到的例子是鹵代烴，特別是氯代烴，例如四氯乙烯，四氯乙烷，二氯丙烷，二氯甲烷，二氯丁烷，氯仿，四氯化碳，三氯乙烷，三氯乙烯，五氯乙烷，二氟苯，1，2-二氯乙烷，氯苯，溴苯，二氯苯，氯甲苯，三氯苯；醇類，例如甲醇，乙醇，異丙醇，丁醇；醚類，例如乙基丙基醚，甲基叔丁基醚，甲基正丁基醚，茴香醚，苯乙醚，環(huán)己基甲基醚，二甲基醚，二乙基醚，二丙基醚，二異丙基醚，二正丁基醚，二異丁基醚，二異戊基醚，乙二醇二甲基醚，四氫呋喃，二噁烷，二氯二乙基醚和環(huán)氧乙烷類和/或環(huán)氧丙烷類的聚醚；胺類，例如三甲基胺，三乙胺，三丙基胺，三丁基胺，N-甲基-嗎啉，吡啶和四亞甲基二胺，硝基烴，例如硝基甲烷，硝基乙烷，硝基丙烷，硝基苯，氯硝基苯，鄰-硝基甲苯；腈類，例如乙腈，丙腈，丁腈，異丁腈，芐腈，間-氯芐腈和化合物例如四氫噻吩二氧化物和二甲亞砜，四亞甲基亞砜，二異丙基亞砜，芐基甲基亞砜，二異丁基亞砜，二丁基亞砜，二異戊基亞砜；砜類，例如二甲基砜，二乙基砜，二丙基砜，二丁基砜，二苯基砜，二己基砜，甲基乙基砜，乙基丙基砜，乙基異丁基砜和戊亞甲基砜；脂肪族、脂環(huán)族或芳香族烴，例如戊烷，己烷，庚烷，辛烷，壬烷和工業(yè)烴，例如含有具有沸點范圍在例如40℃-250℃的各成分的石油溶劑，甲基異丙基苯，沸點范圍在70℃-190℃的汽油餾分，環(huán)己烷，甲基環(huán)己烷，石油醚，石油英，辛烷，苯，甲苯，氯苯，溴苯，硝基苯，二甲苯；酯類，例如乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯，乙酸異丁酯和碳酸二甲酯，碳酸二丁酯，碳酸亞乙酯；酰胺，例如六亞甲基磷酸三酰胺，甲酰胺，N-甲基甲酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二丙基甲酰胺，N，N-二丁基甲酰胺，N-甲基-吡咯烷，N-甲基-己內(nèi)酰胺，1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶，辛基吡咯烷酮，辛基己內(nèi)酰胺，1，3-二甲基-2-咪唑啉二酮，N-甲酰基-哌啶，N，N’-1，4-二甲?；哙海煌?，例如丙酮，苯乙酮，甲基乙基酮，甲基丁基酮。
本發(fā)明當(dāng)然也可以使用提到的溶劑和稀釋劑的混合物進(jìn)行本發(fā)明方法。
用于氫化作用的優(yōu)選稀釋劑是惰性有機溶劑，例如醇類，特別是甲醇或乙醇；醚類，特別是四氫呋喃和二噁烷。
通過在合適的氫化試劑例如硼氫化鈉存在下，在提到的一種稀釋劑中，使通式(II)和(III)的4a，5a，8a，8b-四氫-，1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-或1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物反應(yīng)，來進(jìn)行根據(jù)方法2的氫化作用。
反應(yīng)時間自10分鐘至48小時。反應(yīng)在-60℃和+100℃之間的溫度下，優(yōu)選在-30℃和+80℃之間，特別優(yōu)選在-10℃和室溫之間的溫度進(jìn)行。反應(yīng)在大氣壓下和在保護氣體(氮氣或氦氣)中進(jìn)行。
在實施本發(fā)明方法2時，對于每摩爾通式(II)和(III)的化合物一般使用1.0-3.0摩爾，優(yōu)選稍微過量的氫化試劑。
氫化作用完全后，將全部反應(yīng)混合物中和并減壓濃縮，殘余物溶解于稀釋劑并反復(fù)洗滌。獲得的產(chǎn)物可以以常規(guī)方式通過重結(jié)晶，減壓蒸餾或柱層析進(jìn)行純化(也參見制備實施例)。
作為制備通式(Ic)的化合物的合適的鹽的例子，給出了7-乙基-6β-羥基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮的硫酸氫鹽(參見方案IV)。
方案IV
通過在方法2中提到的一種稀釋劑中例如在無機酸例如硫酸存在下使通式(Ic)的化合物反應(yīng)而生成鹽。
反應(yīng)時間自10分鐘至24小時。反應(yīng)在-60℃和+150℃之間的溫度下，優(yōu)選在-10℃和+80℃之間，特別優(yōu)選在0℃和室溫之間的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)在大氣壓下進(jìn)行。為了生成鹽，對于每摩爾通式(Ic)的化合物一般使用過量的酸。
反應(yīng)完全后，在大多數(shù)情況下分離沉淀的鹽，洗滌并減壓干燥(也參見制備實施例)。
在制備通式(Ia)的新的6-羥基-1，2，4a，5a，8a，8b-(±)-六氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮的方法2b中，使用例如7-乙基-6β-羥基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮的硫酸氫鹽作為通式(Ic)的化合物和氯甲酸烯丙酯作為通式(V)的化合物，則該方法可以通過下面的方案V表示方案V
式(Ic)提供了進(jìn)行本發(fā)明方法2b需要用作起始物的6-羥基-1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物和鹽的一般定義。在結(jié)構(gòu)式(Ic)中，R1，R2，R3，R4優(yōu)選代表已經(jīng)提到的與描述本發(fā)明式(I)的物質(zhì)相關(guān)的作為優(yōu)選的這些取代基的定義。
要用作起始物的6-羥基-1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物是新的，其可以通過上述氫化方法從通式(III)的衍生物獲得。
在式(V)中，
Q和W各自具有已經(jīng)提到的與描述本發(fā)明式(I)的物質(zhì)相關(guān)的作為優(yōu)選的這些取代基的定義。
式(V)的化合物是一般已知的有機化學(xué)的化合物，和/或其中一些可以購得或者通過文獻(xiàn)已知的方法獲得(例如全取代的脲基甲酰鹵DE-OS 2 008 116；氨基甲酰氯Liebigs Ann.229，p.85；氨基甲酸酯Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，VolumeE4)。
從其鹽得到化合物(Ic)以及接著與通式(V)的化合物的反應(yīng)優(yōu)選在堿性反應(yīng)助劑存在下使用稀釋劑進(jìn)行。
進(jìn)行本發(fā)明方法2b的合適的稀釋劑是惰性的、非質(zhì)子溶劑，例如二噁烷，乙腈或四氫呋喃，還有鹵代烴，特別是氯代烴，例如二氯甲烷或氯仿。
進(jìn)行本發(fā)明方法2b的合適的堿性反應(yīng)助劑是所有合適的酸結(jié)合劑，例如胺，特別是叔胺，和堿金屬和堿土金屬化合物。
可以提到的例子是鋰、鈉、鉀、鎂、鈣和鋇的氫化物、氫氧化物、氧化物和鹽酸鹽，此外還有其它堿性化合物，例如脒堿或胍堿，例如7-甲基-1，5，7-三氮雜雙環(huán)[4.4.0]癸-5-烯(MTBD)；二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烯(DBN)，二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一烯(DBU)，環(huán)己基四丁基胍(CyTBG)，環(huán)己基四甲基胍(CyTMG)，N，N，N，N-四甲基-1，8-亞萘基二胺，五甲基哌啶，叔胺，例如三乙基胺，三甲胺，三芐基胺，三異丙基胺，三丁基胺，三環(huán)己基胺，三戊基胺，三己基胺，N，N-二甲基苯胺，N，N-二甲基-甲苯胺，N，N-二甲基-對-氨基吡啶，N-甲基-吡咯烷，N-甲基哌啶，N-甲基咪唑，N-甲基吡咯，N-甲基-嗎啉，N-甲基-六亞甲基亞胺，吡啶，4-吡咯烷子基-吡啶，4-二甲基氨基-吡啶，喹啉，α-甲基吡啶，β-甲基吡啶，異喹啉，嘧啶，吖啶，N，N，N’，N’-四亞甲基二胺，N，N，N’，N’-四亞乙基二胺，喹喔啉，N-丙基二異丙基胺，N-乙基二異丙基胺，N，N’-二甲基環(huán)己基胺，2，6-二甲基吡啶，2，4-二甲基吡啶或三亞乙基二胺。
優(yōu)選使用叔胺，特別是三烷基胺，例如三乙基胺，N，N-二異丙基乙基胺，正丙基-二異丙基胺，N，N’-二甲基-環(huán)己基胺或N-甲基嗎啉，還有吡啶衍生物，特別是4-吡咯烷子基吡啶或4-二甲基氨基吡啶。
通過首先在堿性反應(yīng)助劑存在下，從任選存在的任何通式(Ic)的化合物的鹽得到通式(Ic)的化合物，并且在第二反應(yīng)步驟中，在提到的一種稀釋劑中，使其與通式(V)的化合物反應(yīng)來進(jìn)行方法2b。
反應(yīng)時間是4至72小時。反應(yīng)在-10℃和+150℃之間的溫度下，優(yōu)選在-5℃和+80℃之間，特別優(yōu)選在0℃和室溫之間的溫度進(jìn)行。反應(yīng)在大氣壓下進(jìn)行。在實施本發(fā)明方法2時，對于每摩爾通式(Ic)的化合物一般使用1.0-3.0摩爾，優(yōu)選1.0-1.5摩爾?；噭?。
反應(yīng)完全后，將反應(yīng)溶液洗滌并分離有機相，干燥并減壓濃縮。獲得的產(chǎn)物可以以常規(guī)方式通過重結(jié)晶，真空蒸餾或柱層析進(jìn)行純化(也參見制備實施例)。
或者，當(dāng)然，也可以在堿性堿金屬-，堿土金屬-或銨鹽存在下，從通式(Ic)和(Id)的化合物，二氧化碳和通式(IV)的烷基化試劑制備氨基甲酸酯(參見EP-OS511948，EP-OS628542和其中引用文獻(xiàn)，DE-A19538960.3)。
在制備通式(Ia)的新的6-羥基-1，2，4a，5a，8a，8b-(±)-六氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮的方法2d和2e中，使用例如7-乙基-6β-羥基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮作為通式(Ic)的化合物和N-芐基氧基羰基肌氨酸(Z-Sar-OH)和異氰酸甲酯分別作為通式(VII)和(VIII)的化合物，則該方法可以通過下面的方案VI表示
方案VI
式(Ic)提供了進(jìn)行本發(fā)明方法2d和2e需要用作起始物的6-羥基-1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物的一般定義。在結(jié)構(gòu)式(Ic)中，R1，R2，R3，R4各自優(yōu)選代表已經(jīng)提到的與描述本發(fā)明式(I)的物質(zhì)相關(guān)的作為優(yōu)選的這些取代基的基團。
式(VII)提供了特別是進(jìn)行本發(fā)明方法2d需要用作起始物的化合物的一般定義。在該結(jié)構(gòu)式(VII)中，R8，R9，R10，
和Q1各自具有已經(jīng)提到的與描述本發(fā)明通式(I)的物質(zhì)相關(guān)的作為優(yōu)選的這些取代基的定義。
用作起始物的天然或合成的氨基酸如果有手性可以以(S)或(R)型(或者L或D型)存在。
可以提到的例子是
Aad，Abu，γAbu，ABz，2ABz，εAca，Ach，Acp，Adpd，Ahb，Aib，βAib，Ala，βAla，ΔAla，Alg，All，Ama，Amt，Ape，Apm，Apr，Arg，Asn，Asp，Asu，Aze，Azi，Bai，Bph，Can，Cit，Cys，(Cys)2，Cyta，Daad，Dab，Dadd，Dap，Dapm，Dasu，Djen，Dpa，Dtc，F(xiàn)el，Gln，Glu，Gly，Guv，hAla，hArg，hCys，hGln，hGlu，His，hIle，hLeu，hLys，hMet，hPhe，hPro，hSer，hThr，hTrp，hTyr，HyI，Hyp，3Hyp，Ile，Ise，Iva，Kyn，Lant，Lcn，Leu，Lsg，Lys，βLys，ΔLys，Met，Mim，Min，nArg，Nle，Nva，Oly，Orn，Pan，Pec，Pen，Phe，Phg，Pic，Pro，ΔPro，Pse，Pya，Pyr，Pza，Qin，Ros，Sar，Sec，Sem，Ser，Thi，βThi，Thr，Thy，Thx，Tia，Tle，Tly，Trp，Trta，Tyr，Val，Nal，Tbg，Npg，Chg，Thia，(參見，例如，Houben-Weyl，有機化學(xué)方法，Volume XV/1和2，Stuttgart，1974).
一些通式(VII)的化合物可以購得或者通過文獻(xiàn)已知的方法獲得(例如N-甲基氨基酸R.Bowmann等，J.Chem.Soc.(1950)，p.1346；J.R.McDermott等，Can.J.Chem.51(1973)p.1915；H.Wurziger等，Kontakte(Merck，Darmstadt)3(1987)p.8)。
通式(Ic)的6-羥基-1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物與式(VII)的氨基酸衍生物的反應(yīng)優(yōu)選在偶聯(lián)劑存在下和在堿性反應(yīng)助劑存在下，使用稀釋劑進(jìn)行。
進(jìn)行方法2d的合適的偶聯(lián)劑是所有適合生成酰胺鍵的那些(參見，例如Houben-Weyl，有機化學(xué)方法(Methoden der OrganischenChemie)Volume 15/2；Bodansky等，肽合成(Peptide Synthesis)第二版(Wiley & Sons，紐約1976)或Gross，Meienhofer，肽分析，合成，生物學(xué)(The PeptidesAnalysis，Synthesis，Biology)(Academic Press，紐約1979))。優(yōu)選使用下面的方法活化酯方法，使用五氯苯酚(Pcp)和五氟苯酚(Pfp)，N-羥基琥珀酰亞胺(HOSu)，N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰胺(HONB)，1-羥基-苯并三唑(HOBt)或3-羥基-4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪為醇組分，通過DCC-加成方法與碳化二亞胺例如二環(huán)己基碳化二亞胺(DCCI)偶聯(lián)，或者使用正丙烷磷酸酐(PPA)，和混合酸酐方法，使用新戊酰氯，1，2-二氫-2-乙氧基-1-喹啉羧酸乙酯(EEDQ)和1，2-二氫-2-異丁氧基-1-喹啉羧酸異丁酯(IIDQ)，或者與磷鎓試劑偶聯(lián)，例如苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(BOP)，雙(2-氧代-3-噁唑烷基)-次膦酸氯(BOP-Cl)，苯并三唑-1-基-三-吡咯子基烷-磷鎓六氟磷酸鹽(PyBOP)，溴-三-吡咯烷子基-磷鎓六氟磷酸鹽(PyBroP)，或者使用膦酸酯試劑，例如氰基膦酸二乙酯(DEPC)和二苯基磷?；B氮化物(DPPA)，uronium試劑，例如2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基uronium四氟硼酸鹽(TBTU)，2-(5-降冰片烯-2，3-二甲酰胺基)-1，1，3，3-四甲基uronium四氟硼酸鹽(TNTU)，2-(2-氧代-1(2H)-吡啶)-1，1，3，3-雙五亞甲基-四甲基uronium四氟硼酸鹽(TOPPipU)，O-(N-琥珀亞胺?；?-1，1，3，3-四甲基uronium四氟硼酸鹽(TSTU)或2-(1H-苯并-三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基uronium四氟磷酸鹽(HBTU)。
優(yōu)選是與磷鎓試劑偶聯(lián)，例如苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(BOP)，雙(2-氧代-3-噁唑啉基)-次膦酸氯(BOP-Cl)，苯并三唑-1-基-三-吡咯烷子基-磷鎓六氟磷酸鹽(PyBOP)，溴-三-吡咯烷子基-磷鎓六氟磷酸鹽(PyBroP)，和與膦酸酯試劑偶聯(lián)，例如氰基膦酸二乙酯(DEPC)和二苯基磷酰基疊氮化物(DPPA)。
進(jìn)行本發(fā)明方法2d的合適的堿性反應(yīng)助劑是也適合方法2b的所有酸結(jié)合劑。
優(yōu)選使用叔胺，特別是三烷基胺，例如三乙基胺，N，N-二異丙基乙基胺，N-丙基二異丙基胺，N，N’-二甲基環(huán)己基胺或N-甲基嗎啉。
用于進(jìn)行本發(fā)明方法2d的溶劑是方法2b中提到的溶劑，例如鹵代烴，特別是氯代烴，例如二氯甲烷，氯仿或1，2-二氯乙烷，和它們與提到的其它稀釋劑的混合物。
一般通過在提到的一種偶聯(lián)劑存在下和在提到的一種堿性反應(yīng)助劑存在下，在提到的一種稀釋劑中，使通式(Ic)的化合物與通式(VII)的化合物反應(yīng)來進(jìn)行方法2d。
反應(yīng)時間是4至72小時。反應(yīng)在-10℃和+120℃之間的溫度下，優(yōu)選在-5℃和+50℃之間，特別優(yōu)選在0℃和室溫之間的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)在大氣壓下進(jìn)行。
在實施本發(fā)明方法2d中，對于每摩爾通式(Ic)的化合物一般使用1.0-3.0摩爾，優(yōu)選1.0-1.5摩爾偶聯(lián)劑。
式(VIII)或(IX)提供了特別是進(jìn)行本發(fā)明方法2e要用作起始物的化合物的一般定義。在結(jié)構(gòu)式(VIII)或(IX)中，R12，Y，
和Z各自具有已經(jīng)提到的與描述本發(fā)明通式(I)的物質(zhì)相關(guān)的作為優(yōu)選的這些取代基的定義。
一些通式(VIII)或(IX)的化合物可以購得或者通過文獻(xiàn)已知的方法獲得(參見，例如Houben-Weyl，Methoden der organnischenChemie，Volume E4)。
通式(Ic)的6-羥基-1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物與通式(VIII)或(IX)的化合物的反應(yīng)優(yōu)選在稀釋劑存在下，如果適當(dāng)在堿性反應(yīng)助劑存在下進(jìn)行。
用于進(jìn)行本發(fā)明方法2e的合適的稀釋劑是方法2b中提到的溶劑，例如鹵代烴，特別是氯代烴，例如二氯甲烷，氯仿或1，2-二氯乙烷，腈類，例如乙腈，丙腈，丁腈，特別是乙腈，醚類，例如乙基丙基醚，正丁基醚，二乙基醚，二丙基醚，二異丙基醚，四氫呋喃或二噁烷，特別是四氫呋喃或二噁烷，脂肪族或芳香族烴，例如正己烷，正庚烷，苯，甲苯或二甲苯，和它們與提到的其它稀釋劑的混合物。
方法2e也可以在堿性反應(yīng)助劑存在下進(jìn)行，進(jìn)行本發(fā)明方法2e的合適的堿性反應(yīng)助劑是上面提到的所有酸結(jié)合劑，但是優(yōu)選叔胺，特別是三烷基胺，例如三乙基胺，N，N-二異丙基乙基胺或N-甲基嗎啉，和脒堿或胍堿，例如二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烯(DBN)，二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一烯(DBU)，特別是1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一烯(DBU)。
方法2e一般通過使通式(Ic)的化合物與通式(VIII)或(IX)的化合物反應(yīng)來進(jìn)行，如果適當(dāng)在提到的一種進(jìn)行反應(yīng)助劑存在下，在提到的一種溶劑中，與通式(VIII)的化合物反應(yīng)。
反應(yīng)時間是4-72小時。反應(yīng)在-10℃和+180℃之間，優(yōu)選-5℃和+120℃之間的溫度下，特別優(yōu)選在0℃至使用的稀釋劑的沸點進(jìn)行。
原則上反應(yīng)在大氣壓下進(jìn)行；但是也可以在高壓或低壓下進(jìn)行。反應(yīng)優(yōu)選在大氣壓或者最高15巴的超計大氣壓下進(jìn)行。
為了進(jìn)行本發(fā)明方法2e，對于每摩爾式(Ic)的化合物，一般使用1.0-3.0摩爾，優(yōu)選1.0-1.5摩爾的通式(VIII)或(IX)的化合物。
反應(yīng)完全后，將反應(yīng)溶液洗滌并分離有機相，干燥并減壓濃縮。獲得的產(chǎn)物可以以常規(guī)方式通過重結(jié)晶，真空蒸餾或柱層析進(jìn)行純化(也參見制備實施例)。
在制備通式(I)的新的6-取代的-1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-/1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物的方法3a中，使用例如1-烯丙基氧基羰基-6β-羥基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a，7-三甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮和1-烯丙基氧基羰基-6β-羥基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3，4a，7-三甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮作為通式(Ia)和(Ib)的化合物以及乙醇(R16-乙基；X-O-)或者氫氧化鈉水溶液(R16-H；X-O-)作為通式(X)的化合物，則該方法可以通過下面的方案VII表示
方案VII
當(dāng)使用通式(Ia)和(Ib)的化合物的6β-異構(gòu)體時，在本發(fā)明方法3中可以發(fā)生生成相應(yīng)的6α-異構(gòu)體的6位上的轉(zhuǎn)化。
式(Ia)和(Ib)提供了進(jìn)行本發(fā)明方法3a需要用作起始物的6-羥基-1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-/1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物的一般定義。在結(jié)構(gòu)式(Ia)和(Ib)中，R1，R2，R3，R4和B各自優(yōu)選代表已經(jīng)提到的與描述本發(fā)明式(I)的物質(zhì)相關(guān)的作為優(yōu)選的這些取代基的那些基團。
要用作起始物的通式(Ia)和(Ib)的6-羥基-1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-/1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物是新的并且可以通過上面描述的氫化方法從通式(II)和(III)的1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-/1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-，68(7H)-二酮衍生物獲得。
式(X)提供了進(jìn)行本發(fā)明方法3a也需要用作起始物的化合物的一般定義。在該結(jié)構(gòu)式(X)中，R16和X各自具有已經(jīng)提到的與描述本發(fā)明通式(I)的物質(zhì)相關(guān)的作為優(yōu)選的這些取代基的定義。
一般情況下，在稀釋劑存在下和如果適當(dāng)在酸性或堿性反應(yīng)助劑存在下進(jìn)行本發(fā)明方法3a是有利的。
進(jìn)行本發(fā)明方法3a的合適的稀釋劑是方法2提到的所有惰性溶劑。
優(yōu)選的稀釋劑是惰性有機溶劑，例如醇，特別是甲醇，乙醇，丙醇和丁醇。
進(jìn)行本發(fā)明方法3a的合適的反應(yīng)助劑是所有合適的無機酸。實際上包括所有的無機酸。無機酸優(yōu)選包括氫鹵酸，例如氫氟酸，氫溴酸，鹽酸或氫碘酸，還有硫酸，亞硫酸，磷酸，次膦酸和硝酸。
優(yōu)選使用硫酸和鹽酸進(jìn)行本發(fā)明方法3a。
通過在一種酸性反應(yīng)助劑存在下，在一種提到的稀釋劑中，使通式(Ia)和(Ib)的化合物與通式(X)的化合物反應(yīng)來進(jìn)行方法3a。
反應(yīng)時間是30分鐘至48小時。反應(yīng)在-60℃和+100℃之間的溫度下，優(yōu)選在-30℃和+80℃之間，特別優(yōu)選在-10℃和室溫之間的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)在大氣壓下進(jìn)行。
在實施本發(fā)明方法3a中，對于每摩爾通式(Ia)和(Ib)的化合物一般使用過量的通式(X)的化合物和催化劑量的反應(yīng)助劑。
反應(yīng)完全后，將全部反應(yīng)溶液中和并減壓濃縮。殘余物溶解于一種提到的稀釋劑并洗滌。分離有機相并再次濃縮，獲得的產(chǎn)物可以以常規(guī)方式通過重結(jié)晶，真空蒸餾或柱層析進(jìn)行純化(也參見制備實施例)。
或者，也可以以兩步反應(yīng)，通過在堿的存在下O-甲磺?；?，接著與相應(yīng)的醇反應(yīng)，獲得6-烷氧基衍生物(參見W.N.Speckamp，H.Hiemstra，四面體(Tetrahedron)，Vol.41，No.20(1985)，p.4367-4416)。
在制備通式(Ie)的新的6-取代的-1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物的方法3b和3c中，如果使用1-烯丙基氧基羰基-6β-羥基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a，7-三甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮作為通式(Ia)的化合物和環(huán)丙烷羰基氯作為通式(V)的化合物和乙酸酐作為通式(VI)的化合物，則該方法可以通過下面的反應(yīng)方案VIII表示方案VIII
當(dāng)使用通式(Ie)的化合物作為6β-異構(gòu)體時，在大多數(shù)本發(fā)明酰化作用中不發(fā)生6位的轉(zhuǎn)化，或者更確切地說過量生成6β-異構(gòu)體。
式(Ia)提供了進(jìn)行本發(fā)明方法3需要用作起始物的6-羥基-1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-/1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物的一般定義。在結(jié)構(gòu)式(Ia)中，R1，R2，R3，R4和B各自優(yōu)選代表已經(jīng)提到的與描述本發(fā)明式(I)的物質(zhì)相關(guān)的作為優(yōu)選的這些取代基的那些基團。
用作起始物的6-羥基-1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物是新的，并且可以通過上面描述的氫化方法從相應(yīng)的通式(III)的1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物獲得。
但是，如果，在制備通式(Ie)和(Ig)的新的6-取代的-1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物的方法3e和3f中，使用7-烷基-6β-羥基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮作為通式(Ic)的化合物和使用氯甲酸烯丙酯作為通式(V)的化合物，和使用N-芐基氧基羰基-N-甲基亮氨酸(Z-MeLeu-OH)作為通式(VII)的化合物，則該方法可以通過下面的反應(yīng)方案IX表示方案IX
式(V)和(VII)提供了進(jìn)行本發(fā)明方法3e和3f需要用作起始物的化合物的一般定義。在結(jié)構(gòu)式(V)和(VII)中，
Q和W，R8，R9和R10各自具有已經(jīng)提到的與描述本發(fā)明式(I)的物質(zhì)相關(guān)的作為優(yōu)選的這些取代基的那些定義。
式(V)的化合物是一般已知的有機化學(xué)的化合物，和/或其中一些可以購得或者通過文獻(xiàn)已知的方法獲得(例如全取代的脲基甲酰鹵DE-OS 2 008 116；氨基甲酰氯Liebigs Ann.229，p.85；氨基甲酸酯Houben-Weyl，有機化學(xué)方法(Methoden der organischenChemie)，Volume E4)。
使用的式(VII)的天然的或合成的氨基酸同樣是一般已知的有機化學(xué)的化合物，并且其中一些可以購得或者通過文獻(xiàn)已知的方法獲得(參見方法2d)。
化合物(Ic)與通式(V)的化合物反應(yīng)優(yōu)選在堿性反應(yīng)助劑存在下使用稀釋劑進(jìn)行。
進(jìn)行本發(fā)明方法3e的合適的堿性反應(yīng)助劑是所有方法2提到的酸結(jié)合劑，例如胺，特別是叔胺，和堿金屬和堿土金屬化合物。
在方法3e中優(yōu)選使用叔胺，特別是三烷基胺，例如三乙基胺，N，N-二異丙基乙基胺，正丙基二異丙基胺，N，N’-二甲基環(huán)己基胺或N-甲基嗎啉，還有吡啶衍生物，特別是吡啶，4-吡咯烷子基-吡啶或4-二甲基氨基吡啶。
當(dāng)然也能使用本發(fā)明方法3e提到的酸結(jié)合劑的混合物。
進(jìn)行本發(fā)明方法3e的合適的稀釋劑是方法2提到的惰性的非質(zhì)子溶劑，例如二噁烷，乙腈或四氫呋喃，還有鹵代烴，特別是氯代烴，例如二氯甲烷或氯仿。
通過在堿性反應(yīng)助劑存在下，在提到的一種稀釋劑中，通式(Ia)的化合物與通式(V)和(VI)的化合物反應(yīng)，進(jìn)行方法3e。
反應(yīng)時間是4至72小時。反應(yīng)在-10℃和+150℃之間的溫度下，優(yōu)選在-5℃和+80℃之間，特別優(yōu)選在0℃和室溫之間的溫度進(jìn)行。反應(yīng)在大氣壓下進(jìn)行。在實施本發(fā)明方法3e中，對于每摩爾通式(Ia)的化合物一般使用2.0-6.0摩爾，優(yōu)選2.0-3.0摩爾?；噭?。
通式(Ic)的7-烷基-6-羥基-1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物與式(VII)的氨基酸衍生物的反應(yīng)優(yōu)選在偶聯(lián)劑存在下和在堿性反應(yīng)助劑存在下，使用稀釋劑進(jìn)行。
進(jìn)行方法3f的合適的偶聯(lián)劑是所有適合方法2d的偶聯(lián)劑。
優(yōu)選是與磷鎓試劑的偶聯(lián)，例如苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(BOP)，雙(2-氧代-3-噁唑啉基)-次膦酸氯(BOP-Cl)，苯并三唑-1-基-三-吡咯烷子基-磷鎓六氟磷酸鹽(PyBOP)，溴-三-吡咯烷子基-磷鎓六氟磷酸鹽(PyBroP)，和與膦酸酯試劑的偶聯(lián)，例如氰基膦酸二乙酯(DEPC)和二苯基磷?；B氮化物(DPPA)。
進(jìn)行本發(fā)明方法3f的合適的堿性反應(yīng)助劑是也適合方法2d的所有酸結(jié)合劑。
優(yōu)選使用叔胺，特別是三烷基胺，例如三乙基胺，N，N-二異丙基乙基胺，N-丙基二異丙基胺，N，N’-二甲基環(huán)己基胺或N-甲基嗎啉。
用于進(jìn)行本發(fā)明方法3f的稀釋劑是方法2d中提到的稀釋劑，例如鹵代烴，特別是氯代烴，例如二氯甲烷，氯仿或1，2-二氯乙烷，和它們與提到的其它稀釋劑的混合物。
一般通過在提到的一種偶聯(lián)劑存在下和在提到的一種堿性反應(yīng)助劑存在下，在提到的一種稀釋劑中，使通式(Ic)的化合物與通式(VII)的化合物反應(yīng)來進(jìn)行方法3f。
反應(yīng)時間是4至72小時。反應(yīng)在-10℃和+120℃之間的溫度下，優(yōu)選在-5℃和+50℃之間，特別優(yōu)選在0℃和室溫之間的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)在大氣壓下進(jìn)行。
為了進(jìn)行本發(fā)明方法3f，對于每摩爾通式(Ic)的化合物一般使用1.0-3.0摩爾，優(yōu)選1.0-1.5摩爾偶聯(lián)劑。
反應(yīng)完全后，將反應(yīng)溶液洗滌并分離有機相，干燥并減壓濃縮。獲得的產(chǎn)物可以以常規(guī)方式通過重結(jié)晶，真空蒸餾或柱層析進(jìn)行純化(也參見制備實施例)。
在制備通式(Ig，h)的新的6-取代的-1，2，4a，5a，8a，8b-(±)-六氫-和6-取代的-1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-(±)-八氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物的方法4a中，使用1-烯丙基氧基羰基-6β-羥基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a，7-三甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮作為通式(Ia)的化合物，或者1-烯丙基氧基羰基-6α-乙氧基-7-乙基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-和1-烯丙基氧基羰基-6α-乙氧基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3β，4a，7-三甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮作為通式(Ie，f)的化合物，以及使用烯丙基三甲基甲硅烷作為通式(X)的化合物，則該方法可以通過下面的反應(yīng)方案X表示
方案X
式(Ia，b)提供了進(jìn)行本發(fā)明方法4a需要用作起始物的6-羥基-1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-和6-羥基-1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物的一般定義。
式(Ie，f)提供了進(jìn)行本發(fā)明方法4a還需要用作起始物的6-乙氧基-1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-和6-乙氧基-1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物的一般定義。
在結(jié)構(gòu)式(Ia，b)和(Ie，f)中，R1，R2，R3，R4，R16，X和B各自優(yōu)選代表已經(jīng)提到的與描述本發(fā)明式(I)的物質(zhì)相關(guān)的作為優(yōu)選的這些取代基的那些基團。
用作起始物的式(Ia，b)的6-羥基-1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-和6-羥基-1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物和通式(Ie，f)的6-烷氧基-1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-和6-烷氧基-1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物是新的，并且可以通過上面描述的方法獲得。
式(X)提供了進(jìn)行本發(fā)明方法4a還需要用作起始物的化合物的一般定義。
在結(jié)構(gòu)式(X)中， R17，R18和M各自具有已經(jīng)提到的與描述本發(fā)明式(I)的物質(zhì)相關(guān)的作為優(yōu)選的這些取代基的定義。
式(XI)的有機金屬化合物一般是已知的有機化學(xué)化合物，并且其中的一些可以購得或者通過文獻(xiàn)已知的方法獲得(參見Houben-Weyl，有機化學(xué)方法(Methoden der organischen Chemie)，Vol.13/5和13/6，1980)。
化合物(Ia，b)和(Ie，f)與通式(X)的化合物反應(yīng)優(yōu)選在催化劑存在下使用溶劑進(jìn)行(也參見Houben-Weyl，有機化學(xué)方法(Methodender organischen Chemie)，Vol.E21，p.1968)。
進(jìn)行本發(fā)明方法4a的合適的催化劑是所有合適的路易斯酸，例如氯化鋁，三氟化硼或者其醚合物，二(二異丙基氧基)二氯化鈦(IV)，氯化鈦(IV)，氯化錫(IV)，三氟甲磺酸錫(II)，氯化鋅(II)，溴化鋅(II)，溴化鎂(II)，乙基二氯化鋁或三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯。
優(yōu)選的路易斯酸是三氟化硼或者其醚合物和氯化鈦(IV)。
進(jìn)行本發(fā)明方法4a的合適的稀釋劑是方法2提到的惰性的非質(zhì)子溶劑，例如醚類，二噁烷，乙腈或四氫呋喃，還有鹵代烴，特別是氯代烴，例如二氯甲烷或氯仿，還有芳香烴，例如苯或甲苯。
通過在催化劑存在下，在提到的一種稀釋劑中，通式(Ia，b)的化合物或者(Ie，f)的化合物與通式(XI)的化合物反應(yīng)，進(jìn)行方法4a。
反應(yīng)時間是1至48小時。反應(yīng)在-150℃和+100℃之間的溫度下，優(yōu)選在-100℃和+50℃之間，特別優(yōu)選在-85℃和室溫之間的溫度進(jìn)行。反應(yīng)在大氣壓下在保護氣體中進(jìn)行。在實施本發(fā)明方法4a中，對于每摩爾式(Ia，b)或者(Ie，f)的化合物一般使用1.0-5.0摩爾，優(yōu)選1.5-3.0摩爾式(XI)的有機金屬化合物。
反應(yīng)完全后，將反應(yīng)溶液洗滌并分離有機相，干燥并減壓濃縮。獲得的產(chǎn)物可以以常規(guī)方式通過重結(jié)晶，真空蒸餾或柱層析進(jìn)行純化(也參見制備實施例)。
在制備通式(Ii)的新的6-取代的-1，2，4a，5a，8a，8b-(±)-六氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物的方法4b中，使用1-烯丙基氧基羰基-6α-乙氧基-7-乙基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮作為通式(Ie)的化合物，使用1-苯基三甲基甲硅烷氧基乙烯作為通式(XI)的化合物，則該方法可以通過下面的反應(yīng)方案XI表示方案XI
式(Ie)提供了進(jìn)行本發(fā)明方法4b需要用作起始物的6-烷氧基-1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物的一般定義。在結(jié)構(gòu)式(Ie)中，R1，R2，R3，R4，R16，X和B各自優(yōu)選代表已經(jīng)提到的與描述本發(fā)明式(I)的物質(zhì)相關(guān)的作為優(yōu)選的這些取代基的那些基團。
用作起始物的通式(Ie)的6-烷氧基-1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物是新的，并且其可以通過上面描述的方法獲得。
式(XII)提供了進(jìn)行本發(fā)明方法4b還需要用作起始物的化合物的一般定義。
在結(jié)構(gòu)式(XII)中，R6，R7和R19各自具有已經(jīng)提到的與描述本發(fā)明式(I)的物質(zhì)相關(guān)的作為優(yōu)選的這些取代基的定義。
式(XII)的化合物一般是已知的有機化學(xué)化合物，并且其中的一些可以購得或者通過文獻(xiàn)已知的方法獲得(參見Houben-Weyl，有機化學(xué)方法(Methoden der organischen Chemie)，Vol.13/5和13/6，1980)。
化合物(Ie)與通式(XII)的化合物反應(yīng)優(yōu)選在催化劑存在下使用溶劑進(jìn)行。
進(jìn)行本發(fā)明方法4b的合適的催化劑是也適合方法4a的所有合適的路易斯酸。
優(yōu)選的路易斯酸是三氟化硼或者其醚合物和氯化鈦(IV)或氯化錫(IV)。
進(jìn)行本發(fā)明方法4b的合適的稀釋劑是方法2提到的質(zhì)子惰性溶劑，例如醚類，二噁烷，乙腈或四氫呋喃，還有鹵代烴，特別是氨代烴，例如二氯甲烷或氯仿，還有芳香烴，例如苯或甲苯。
通過在催化劑存在下，在提到的一種稀釋劑中，通式(Ie)的化合物與通式(XII)的化合物反應(yīng)，進(jìn)行方法4b。
反應(yīng)時間是1至48小時。反應(yīng)在-150℃和+100℃之間的溫度下，優(yōu)選在-100℃和+50℃之間，特別優(yōu)選在-85℃和室溫之間的溫度進(jìn)行。反應(yīng)在大氣壓下在保護氣體中進(jìn)行。在實施本發(fā)明方法4b中，對于每摩爾式(Ie)的化合物一般使用1.0-5.0摩爾，優(yōu)選1.5-3.0摩爾式(XII)的化合物。
反應(yīng)完全后，將反應(yīng)溶液洗滌并分離有機相，干燥并減壓濃縮。獲得的產(chǎn)物可以以常規(guī)方式通過重結(jié)晶，真空蒸餾或柱層析進(jìn)行純化(也參見制備實施例)。
在制備通式(Ig，h)的新的6-取代的-1，2，4a，5a，8a，8b-(±)-六氫-和6-取代的-1，2，4a，5a，8a，8b-(±)-八氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物的方法4c中，使用1-烯丙基氧基羰基-6α-乙氧基-7-乙基-1，2，4aα，5aα，8aα，8b α-(±)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮作為通式(Ie)的化合物，使用呋喃作為通式(XIII)的化合物，則該方法可以通過下面的反應(yīng)方案XII表示
方案XII
式(Ie)提供了進(jìn)行本發(fā)明方法4c需要用作起始物的6-烷氧基-1，2，4a5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物的一般定義。在結(jié)構(gòu)式(Ie)中，R1，R2，R3，R4，R16，X和B各自優(yōu)選代表已經(jīng)提到的與描述本發(fā)明式(I)的物質(zhì)相關(guān)的作為優(yōu)選的這些取代基的那些基團。
用作起始物的通式(Ie)的6-烷氧基-1，2，4a5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物是新的，并且其可以通過上面描述的方法獲得。
式(XIII)提供了進(jìn)行本發(fā)明方法4c還需要用作起始物的化合物的一般定義。
在結(jié)構(gòu)式(XIII)中，R17具有已經(jīng)提到的與描述本發(fā)明式(I)的物質(zhì)相關(guān)的作為優(yōu)選的這些取代基的定義。
式(XIII)的化合物一般是已知的有機化學(xué)化合物，并且其中的一些可以購得或者通過文獻(xiàn)已知的方法獲得(參見furaneP.Bosshard，C.H.Engster inAdvances Heterocycl.Chem.；Ed.A.R.Katritzky，A.J.Boulton，Vol.7，紐約，科學(xué)出版社1966，p.377)。
化合物(Ie)與通式(XIII)的化合物反應(yīng)優(yōu)選在催化劑存在下使用稀釋劑進(jìn)行。
進(jìn)行本發(fā)明方法4c的合適的催化劑是也適合方法3的所有的酸。
用于方法4c的優(yōu)選的酸是無機酸，特別是硫酸，或有機酸，特別是乙酸或磺酸，例如對甲苯磺酸或β-萘磺酸。
進(jìn)行本發(fā)明方法4c的合適的稀釋劑是方法3提到的惰性的非質(zhì)子溶劑，例如乙醚，二噁烷，乙腈或四氫呋喃，還有鹵代烴，特別是氯代烴，例如二氯甲烷或氯仿，還有芳香烴，例如苯或甲苯。但是只使用等摩爾或過量的通式(XIII)的化合物也是有利的。
通過在催化劑存在下，如果適當(dāng)在提到的一種稀釋劑中，通式(Ie)的化合物與通式(XIII)的化合物反應(yīng)，進(jìn)行方法4c。
反應(yīng)時間是1至48小時。反應(yīng)在-100℃和+100℃之間的溫度下，優(yōu)選在-50℃和+50℃之間，特別優(yōu)選在-10℃和室溫之間的溫度進(jìn)行。反應(yīng)在大氣壓下進(jìn)行。為了進(jìn)行發(fā)明方法4c，對于每摩爾式(Ie)的化合物一般使用1.0-5.0摩爾，優(yōu)選1.5-3.0摩爾式(XIII)的化合物。
反應(yīng)完全后，將反應(yīng)溶液洗滌并分離有機相，干燥并減壓濃縮。獲得的產(chǎn)物可以以常規(guī)方式通過重結(jié)晶，真空蒸餾或柱層析進(jìn)行純化(也參見制備實施例)。
使用本發(fā)明方法2，3和4，從具有(S)和(R)構(gòu)型(或L和D構(gòu)型)兩者的各個構(gòu)成部分可獲得仍然保留起始物原構(gòu)型的本發(fā)明化合物。但是根據(jù)所使用的起始物，也容易進(jìn)行本發(fā)明化合物6位的目標(biāo)轉(zhuǎn)換。
“惰性溶劑”指各種情況下進(jìn)行的上述變化方法2，3和4，在特定反應(yīng)條件下是惰性的但是不一定在任何反應(yīng)條件下是惰性的溶劑。
發(fā)明活性化合物適于防治人和畜牧業(yè)和家畜飼養(yǎng)，農(nóng)業(yè)生產(chǎn)家禽中的飼料，動物園動物，實驗室動物，試驗中使用的動物，和寵物所遇到的病原體體內(nèi)寄生蟲，并且對于溫血動物有低毒性。它們對抗性和一般敏感性物種各個抗害蟲發(fā)育的所有或一些階段的都有活性。通過防治病原體體內(nèi)寄生蟲，要減少疾病，避免家畜死亡并且避免產(chǎn)品量的減少(例如肉，奶，羊毛，皮革，蛋，蜂蜜等的生產(chǎn)中)，因此通過使用本發(fā)明活性化合物可以實現(xiàn)更經(jīng)濟更簡單的動物的喂養(yǎng)。病原體體內(nèi)寄生蟲包括絳蟲屬(Cestodes)，Trematodes，線蟲屬(Nematodes)和棘頭蟲屬(Acantocephales)，特別是假葉目(Pseudophyllidea)例如裂頭絳蟲屬(Diphyllobothriumspp.)，裂頭絳蟲屬(Spirometra spp.)，裂首絳蟲屬(Schistocephalus spp.)，舌狀絳蟲屬(Ligula spp.)，溝槽絳蟲屬(Bothridium spp.)，Diphlogonoorus spp.。
圓葉目(Cyclophyllidea)，例如中殖孔絳蟲屬(Mesocestoidesspp.)，擬裸頭絳蟲屬(Anoplocephala spp.)，副裸頭絳蟲屬(Paranoplocephala spp.)，蒙尼絳蟲屬(Moniezia spp.)，燧體絳蟲屬(Thysanosmsa spp.，Thysaniezia spp.)，無卵黃線絳蟲屬(Avitellina spp.)，斯泰絳蟲屬(Stilesia spp.)，錫帶絳蟲屬(Cittotaenia spp.)，Anhyra spp.，伯特絳蟲屬(Bertiella spp.)，帶絳蟲屬(Taenia spp.)，棘球絳蟲屬(Echinococcus spp.)，Hydratigera spp.戴維絳蟲屬(Davainea spp.)，瑞利絳蟲屬(Raillietina spp.)，膜殼絳蟲屬(Hymenolepsis spp.)，Echinolepsis spp.，Echinocotyl spp.，雙睪絳蟲屬(Diorchisspp.)，Dipylidium spp.，Joyeuxiella spp.，Diplopylidium spp.。
單殖亞綱(Monogenea)，例如Cyrodactylus spp.，指環(huán)蟲屬(Dactylogyrus spp.)，多盤吸蟲屬(Polystoma spp.)。
復(fù)殖亞綱(Digenea)，例如雙穴吸蟲屬(Diplostomum spp.)，莖雙穴吸蟲屬(Posthodiplostomum spp.)，血吸蟲屬(Schistosomaspp.)，毛畢吸蟲屬(Trichobilharzia spp.)，鳥畢吸蟲屬(Ornithobilharzia spp.)，澳畢吸蟲屬(Austrobilharzia spp.)，巨畢吸蟲屬(Gigantobilharzia spp.)，彩蚴吸蟲屬(Leucochloridiumspp.)，短咽吸蟲屬(Brachylaima spp.)，棘口吸蟲屬(Echinostomaspp.)，棘緣吸蟲屬(Echinoparyphium spp.)，棘隙吸蟲屬(Echinochasmus spp.)，寡肉吸蟲屬(Hypoderaeum spp.)，肝片吸蟲屬(Fasciola spp.)，F(xiàn)asciolides spp.，姜片吸蟲屬(Fasciolopsis spp.)，環(huán)腸吸蟲屬(Cyclocoelum spp.)，盲腔屬(Typhloccelum spp.)，同端盤吸蟲屬(Paramphistomum spp.)，杯殖吸蟲屬(Calicophoron spp.)，殖盤吸蟲屬(Cotylphoron spp.)，巨盤吸蟲屬(Gigantocotyle spp.)，菲策吸蟲屬(Fischoederiusspp.)，腹袋吸蟲屬(Gastrothylacus spp.)，背孔吸蟲屬(Notocotylus spp.)，下彎吸蟲屬(Catatropis spp.)，斜睪吸蟲屬(Plagiorchis spp.)，前殖吸蟲屬(Prosthogonismus spp.)，雙腔吸蟲屬(Dicrocoelium spp.)，盤吸蟲屬(Eurytrema spp.)，隱孔吸蟲屬(Troglotrema spp.)，并殖吸蟲屬(Paragonimus spp.)，肛瘤吸蟲屬(Collyriclum spp.)，小葉吸蟲屬(Nanophyetus spp.)，后睪吸蟲屬(Opisthorchis spp.)，Clonorchis spp.，次睪吸蟲屬(Metorchis spp.)，Heterophyes spp.，Metagonimus spp.。
嘴刺目(Enoplida)，例如鞭蟲屬(Trichuris spp.)，毛細(xì)線蟲屬(Capillaria spp.)，Trichlomosoides spp.，毛線蟲(Trichinellaspp.)。
小桿亞綱(Rhabditia)，例如Micronema spp.，類圓線蟲屬(Strongyloides spp.)。
圓線目(Strongylida)，例如圓線蟲(Stronylus spp.)，三齒線蟲(Triodontophorus spp.)，食道齒線蟲屬(Oesophagodantusspp.)，毛線線蟲屬(Trichonema spp.)，Gyalocephalus spp.，Cylindropharynx spp.，杯口線蟲屬(Poteriostomum spp.)，Cyclococercus spp.，Cylicostephanus spp.，結(jié)節(jié)線蟲屬(Oesophagostomum spp.)，夏柏線蟲屬(Chabertia spp.)，腎線蟲屬(Stephanurus spp.)，Acylostoma spp.，彎口線蟲屬(Uncinariaspp.)，Bunostomum spp.，球頭線蟲屬(Globocephalus spp.)，比翼線蟲屬(Syngamus spp.)，杯口線蟲屬(Cyathostoma spp.)，后圓線蟲屬(Metastrongylus spp.)，網(wǎng)尾線蟲屬(Dictyocaulus spp.)，繆氏線蟲屬(Muellerius spp.)，原圓肺蟲(Protostrongylusspp.)，Neostrongylus spp.，囊尾線蟲屬(Cystocaulus spp.)，肺圓線蟲屬(Pneumostrongylus spp.)，尖尾線蟲屬(Spicocaulusspp.)，Elaphostrongylus spp.，Parelaphostrongylus spp.，環(huán)棘屬(Crenosoma spp.)，Paracrenosoma spp.，鼠肺線蟲屬(Angiostrongylus spp.)，Aelurostrongylus spp.，F(xiàn)ilaroidesspp.，Parafilaroides spp.，毛圓屬(Trichostrongylus spp.)，血矛屬(Haemonchus spp.)，奧斯特屬(Ostertagia spp.)，馬歇爾屬(Marshallagia spp.)，古伯屬(Cooperia spp.)，細(xì)頸屬(Nematodirus spp.)，豬圓屬(Hyostrongylus spp.)，若劍屬(Obeliscoides spp.)，Amidostomum spp.，壺肛屬(Ollulanusspp.)。
尖尾目(Oxyurida)，例如尖尾屬(Oxyuris spp.)，住腸屬(Enterobius spp.)，釘尾屬(Passalurus spp.)，管線屬(Syphaciaspp.)，無刺屬(Aspiculuris spp.)，異刺屬(Heterakis spp.)。
蛔蟲目(Ascaridia)，例如蛔屬(Ascaris spp.)，弓蛔屬(Toxascaris spp.)，弓首屬(Toxoscaris spp.)，副蛔屬(Parascarisspp.)，無飾屬(Anisakis spp.)，蛔型屬(Ascaridia spp.)。
旋尾屬(Spirurida)，例如顎口屬(Gnathostoma spp.)，泡翼屬(Physaloptera spp.)，雄突屬(Thelazia spp.)，筒線屬(Gongylonema spp.)，柔線屬(Habronema spp.)，副柔線屬(Parabronema spp.)，德拉西屬(Draschia spp.)，龍線屬(Dracunculus spp.)。
線蟲目(Filariida)，例如Stephanofilaria spp.，副絲蟲屬(Parafilaria spp.)，絲狀屬(Setaria spp.)，羅阿屬(Loa spp.)，噁絲蟲屬(Dirofilaria spp.)，Litomosoides spp.，Brugia spp.，吳策屬(Wuchereria spp.)，盤尾屬(Onchocerca spp.)。
巨吻棘頭蟲族(Gigantohynchida)，例如Filicollis spp.，捻珠棘蟲屬(Moniliformis spp.)，Macracanthorhynchus spp.，前巨睪棘頭蟲屬(Prosthenorchis spp.)。
家畜和家禽包括哺乳動物，例如牛，馬，綿羊，山羊，豬，驢，駱駝，水牛，兔子，馴鹿，鹿，毛皮動物，例如水貂，灰鼠或浣熊，鳥類，例如雞，火雞，鴨或鵝，淡水魚和海水魚，例如真鱒，鯉魚和鰻鱺，爬行動物和昆蟲，例如蜜蜂，和蠶。
實驗室和試驗用動物包括金色倉鼠，豚鼠，大鼠和小鼠，狗和貓。
寵物，包括狗和貓。
給藥可以起預(yù)防性作用以及治療性作用。
活性物質(zhì)可以直接給藥或者以合適的制劑形式，通過腸內(nèi)，腸胃外，皮膚，鼻給藥處理寄生處或者借助于含有活性化合物的有形物品，例如條子，盤子，帶子，頸圈，耳飾，腿帶，籠頭或標(biāo)記物。
本發(fā)明活性化合物以經(jīng)腸給藥是有效的，例如以粉劑，片劑，膠囊，糊劑，飲用劑，顆粒劑，溶液，混懸劑和可以口服的乳劑，巨丸劑，含藥飼料或飲用水來口服。皮膚施用是有效的，例如以浸浴，噴灑，涂敷和點施。腸胃外給藥是有效的，例如以注射液形式(肌內(nèi)，皮下，靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi))或者通過埋入。
合適的制劑包括溶液，例如注射液，口服液，用于稀釋后口服給藥的濃縮液，用于皮膚或在體腔中使用的溶液，涂敷制劑，凝膠；用于口服或皮膚給藥和用于注射的乳劑和混懸劑；半固體制劑；其中活性化合物摻入到乳膏基質(zhì)或者水包油或油包水乳化物基質(zhì)中的制劑；固體制劑，例如粉劑，預(yù)混劑或濃縮液，顆粒劑，丸劑，片劑，巨丸劑，膠囊；氣霧劑和吸入劑，含有活性化合物的有形物品。
注射液是靜脈內(nèi)，肌內(nèi)和皮下給藥。
通過將活性化合物溶解于合適的溶劑中，并且如果需要，加入添加劑，例如增溶劑，酸，堿，緩沖鹽，抗氧化劑或防腐劑來制備注射液。將溶液滅菌過濾并裝瓶。
可以提到的溶劑是生理可接受溶劑，例如水，醇，例如乙醇，丁醇，苯甲醇，甘油，丙二醇，聚乙二醇和N-甲基吡咯烷酮，及其混合物。
如果合適，活性化合物也可以溶解于生理可接受的適于注射的植物油或合成油中。
合適的增溶劑包括有利于活性化合物溶解于主要溶劑或者防止活性化合物沉淀的溶劑。增溶劑的例子是聚乙烯吡咯烷酮，多乙氧化蓖麻油和多乙氧基化脫水山梨糖醇酯。
防腐劑是苯甲醇，三氯丁醇，對羥基苯甲酸酯或正丁醇。
口服液直接給藥。濃縮液首先稀釋到給藥濃度后再口服給藥。根據(jù)上述注射液情況下的說明制備口服液和濃縮液?？梢圆贿M(jìn)行滅菌過程。
對皮膚施用的溶液是逐滴施用，平敷，涂揉，潑涂或噴施。這些溶液根據(jù)上文有關(guān)注射液情況下的說明來制備。
在制備過程中加入增稠劑是有好處的。增稠劑是無機增稠劑，例如膨潤土，膠體二氧化硅，一硬脂酸鋁，或有機增稠劑，例如纖維素衍生物，聚乙烯醇及其共聚物，丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯。
凝膠被施用到皮膚或平敷到皮膚上或者施用到體腔內(nèi)。通過向根據(jù)對于注射液說明的形成澄清的組合物的溶液中加入一定量的增稠劑，使具有類軟膏劑濃度，來制備凝膠。使用的增稠劑是上文指出的增稠劑。
涂敷和點施制劑是將制劑涂敷或潑涂到有限面積的皮膚上的制劑?；钚曰衔餄B透皮膚而在全身起作用。
通過將活性化合物溶解或懸浮在合適的為皮膚所耐受的溶劑或溶劑混合物中或者在合適的為皮膚所耐受的溶劑中乳化，來制備涂敷和點施制劑。如果合適，加入其它助劑，例如著色劑，促吸收劑，抗氧化劑，光穩(wěn)定劑或增粘劑。
可以提到的溶劑是水，醇類，二醇類，聚乙二醇，聚丙二醇，甘油，芳香醇，例如苯甲醇，苯基乙醇或苯氧基乙醇，酯類，例如乙酸乙酯，乙酸丁酯或苯甲酸苯甲酯，醚類，例如亞烷基二醇烷基醚，例如二亞丙基二醇一甲基醚或二甘醇一丁基醚，酮類，例如丙酮或甲基乙基酮，芳烴和/或脂肪烴，植物油或合成油，DMF，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，2，2-二甲基-4-氧基-亞甲基-1，3-二氧戊環(huán)。
著色劑是能溶解或懸浮的并且證明適用于動物的所有著色劑。
促吸收劑的例子是DMSO，涂敷油，例如十四烷酸異丙酯，壬酸二亞丙基二醇酯，硅油，脂肪酸酯，三甘油酯或脂肪醇。
抗氧化劑是亞硫酸鹽或偏亞硫酸氫鹽，例如偏硫酸氫鉀，抗壞血酸，丁基羥基甲苯，丁基羥基苯甲醚或生育酚。
光穩(wěn)定劑是例如novantisolic acid。
增粘劑是例如纖維素衍生物，淀粉衍生物，聚丙烯酸酯或天然聚合物例如藻酸鹽或明膠。
乳劑可以口服，皮膚給藥或作為注射劑給藥。
乳劑可以是油包水型或水包油型。
通過將活性化合物溶解于疏水或親水相，并且通過借助于合適的乳化劑，用另一相的溶劑將該相勻化，并且如果合適，借助于其它助劑，例如著色劑，促吸收劑，防腐劑，抗氧化劑，光穩(wěn)定劑，和增粘物質(zhì)，來制備乳劑。
合適的疏水相(油)包括石蠟油，硅油，天然植物油，例如芝麻油，杏仁油或蓖麻油，合成的三甘油酯，例如正辛酸/正癸酸二甘油酯，與C8-12鏈長植物脂肪酸或其它特定選擇的天然脂肪酸的三甘油酯混合物，也可以包含羥基的飽和的或不飽和的脂肪酸的部分甘油酯的混合物，和C8/C10-脂肪酸一-和二甘油酯。
脂肪酸酯是例如硬脂酸乙酯，己二酸二正丁?；?，月桂酸己酯，壬酸二亞丙基二醇酯，具有中等鏈長支鏈脂肪酸與C16-C18-鏈長飽和脂肪醇的酯，十四烷酸異丙酯，十六烷酸異丙酯，C12-C18-鏈長飽和脂肪醇的正辛酸/正癸酸的酯，硬脂酸異丙酯，油酸油酯，油酸癸酯，油酸乙酯，乳酸乙酯，蠟狀脂肪酸酯，例如合成的鴨尾脂腺脂肪，苯二甲酸二丁酯，己二酸二異丙酯，與后者相關(guān)的酯混合物等。
脂肪醇是例如異十三烷基醇，2-辛基十二烷醇，十六烷基十八烷基醇或油醇。
脂肪酸是例如油酸及其混合物。
合適的親水相可以提到的是水，醇例如丙二醇，甘油，山梨糖醇及其混合物。
可以提到的乳化劑是非離子表面活性劑，例如多乙氧基化蓖麻油，多乙氧基化脫水山梨糖醇一油酸酯，脫水山梨糖醇一硬脂酸酯，甘油一硬脂酸酯，多氧乙基硬脂酸酯或烷基苯酚聚乙二醇醚；兩性表面活性劑，例如N-月桂基-β-亞氨基二丙酸二鈉或卵磷脂；陰離子表面活性劑，例如月桂基硫酸鈉，脂肪醇醚硫酸鹽，及單/二烷基聚乙二醇醚正磷酸酯的一乙醇胺鹽。
可以提到的其它助劑是提高乳劑粘度和穩(wěn)定性的物質(zhì)，例如羧甲基纖維素，甲基纖維素和其它纖維素和淀粉衍生物，聚丙烯酸酯，藻酸鹽，明膠，阿拉伯膠，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物，聚乙二醇，蠟，膠體二氧化硅，或者所列物質(zhì)的混合物。
混懸劑可以口服給藥，皮膚給藥或作為注射劑給藥。其通過將活性化合物懸浮于液體賦形劑來制備，如果需要，加入其它助劑，例如濕潤劑，著色劑，促吸收劑，防腐劑，抗氧化劑和光穩(wěn)定劑。
可以提到的載體液體是所有均勻溶劑和溶劑混合物。
合適的濕潤劑(分散劑)包括上文指出的表面活性劑。
合適的其它助劑包括上文指出的那些助劑。
半固體制劑可以口服給藥或皮膚給藥。它們只是根據(jù)其較高的粘度區(qū)別于上述混懸劑和乳化劑。
為了制備固體制劑，將活性化合物與合適的賦形劑混合，如果合適，加入助劑，并且根據(jù)需要配制混合物。
合適的賦形劑包括所有的生理上可接受的固體惰性物質(zhì)。適于該目的的是無機和有機物質(zhì)。無機物質(zhì)是例如氯化鈉，碳酸鹽，例如碳酸鈣，碳酸氫鹽，氧化鋁，硅酸，粘土，沉積的或膠體二氧化硅，和磷酸鹽。
有機物質(zhì)是例如糖，纖維素，食料和動物飼料，例如奶粉，動物粉，谷粉，粗谷粉和淀粉。
助劑是上文已經(jīng)提到的防腐劑，抗氧化劑和著色劑。
其它合適的助劑是潤滑劑和滑動劑，例如硬脂酸鎂，硬脂酸，滑石，膨潤土，崩解劑例如淀粉或交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮，粘合劑，例如淀粉，明膠或線性聚乙烯吡咯烷酮，和干粘合劑，例如微晶纖維素。
在制劑中，活性化合物也可以與協(xié)同劑或?qū)Σ≡詢?nèi)寄生物有活性的其它活性化合物以混合物存在。這樣的活性化合物的例子是L-2，3，5，6-四氫-6-苯基-咪唑并噻唑，苯并咪唑氨基甲酸酯，吡喹酮，噻嘧啶或苯硫氨酯。
即用型制劑含有10ppm至20％重量，優(yōu)選0.1-10％重量濃度的活性化合物。
使用前稀釋的制劑含有0.5-90％重量，優(yōu)選5-50％重量濃度的活性化合物。
實施例A體內(nèi)線蟲試驗?zāi)磙D(zhuǎn)血矛線蟲(Haemonchus contortus)/綿羊寄生蟲潛伏期后用捻轉(zhuǎn)血矛線蟲(Haemonchus contortus)試驗性感染綿羊。以純的活性化合物口服和/或靜脈內(nèi)施用活性化合物。
處理前和處理后通過定量計數(shù)排泄物中排泄的寄生蟲卵數(shù)來測定藥效。
處理后卵的排泄完全停止意味著寄生蟲已經(jīng)被排出，而且被嚴(yán)重傷害，使得它們不再產(chǎn)生卵(dosis-effectva)。
從下面的表中可見試驗的活性化合物和有效劑量(dosis-effectva)。
>實施例B體內(nèi)線蟲試驗蛇形毛圓線蟲(Trichostrongylus colubriformis)/綿羊寄生蟲潛伏期后用蛇形毛圓線蟲(Trichostrongyluscolubriformis)試驗性感染綿羊。以純的活性化合物口服和/或靜脈內(nèi)施用活性化合物。
處理前和處理后通過定量計數(shù)排泄物中排泄的寄生蟲卵數(shù)來測定藥效。
處理后卵的排泄完全停止意味著寄生蟲已經(jīng)被排出，而且被嚴(yán)重傷害，使得它們不再產(chǎn)生卵(dosis-effectva)。
從下面的表中可見試驗的活性化合物和有效劑量(dosis-effectva)。
制備實施例6α-和6β-羥基-7-(對甲苯基)-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮
-5℃下，在50ml甲醇中懸浮1.6g(4.9mmol)7-(對甲苯基)-4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-四氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮，一次一點與0.24g(6.37mmol)NaBH4混合?；旌衔镌?℃下攪拌1小時后在室溫下攪拌大約18小時。然后用1N HCl將混合物酸化(pH7-8)，減壓濃縮全部反應(yīng)溶液。剩下的殘余物溶解于氯仿，有機相用水和飽和的氯化鈉水溶液反復(fù)萃取。分離有機相，硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到6α-/6β-羥基異構(gòu)體混合物，其可以在硅膠柱上分離(硅膠60-Merck，粒度0.04至0.063mm)，使用流動相環(huán)己烷∶丙酮(2∶1)。
實施例16α-羥基-7-(對甲苯基)-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮m.p.171℃1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.25，1.73，2.33(s，9H，-CH3)；3.19-3.26(m，3H，-N-CH2-，-N-CH-)；3.63(dd，1H，-CH-CO-)；4.08，4.93(2d，2H，-CH2-aryl；J＝14，6Hz)；4.68(dd，1H，-O-CH-)；4.78(d，1H，-CH-OH)；5.53(s，1H，＝CH-)；6.1(brd.s，1H，-OH)；7.12，7.14(2d，4H，aryl-H，J＝8.1Hz)ppm.
實施例26β-羥基-7-(對甲苯基)-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮m.p.143-144℃1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.17，1.41，2.31(s，9H，-CH3)；3，18(brd，2H，-N-OCH2-)；3.25(d，1H，-N-CH-)；3.64(dd，1H，-CH-CO-)；4.04，4.65(2d，2H，-CH2-aryl；J＝14.6Hz)；4.37(dd，1H，-O-CH-)；5.05(d，1H，-CH-OH)；5.43(s，1H，＝CH-)；7.10，7.23(2d，4H，aryl-H，J＝8.1Hz)ppm.
EI-MS m/z(％)328(M+，2)；310(28)；108(100).
實施例36β-羥基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a，7-三甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮
類似于實施例1，從下面的物質(zhì)制備6β-羥基異構(gòu)體5.00g(0.020mol)4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-四氫-3，4a，7-三甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮0.98g(0.026mol)NaBH4100ml甲醇得到3.2g(理論量的66.9％)6β-羥基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a，7-三甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮m.p.158-160℃13C NMR(150MHz，CDCl3，δ)20.5 25.2(2x-CH3)；51.2(-CO-CH-)；27.2-N-CH3)；75.4，84.9(1x-O-CH-)；83.9(HO-CH-N-)；170.8(1x-N-C＝O)；47.7(1x-NH-CH2-)；59.0(-NH-CH-)；122.8(＝CH-)；135.0(＝C-Me)ppm.
EI-MS m/z(％)338(M+，3)；108(100).
實施例47-乙基-6β-羥基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮
類似于實施例3，從下面的物質(zhì)制備6β-羥基異構(gòu)體8.00g(0.034mol)7-乙基-4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-四氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮1.67g(0.044mol)NaBH4160ml甲醇得到6.7g(理論量的78.5％)7-乙基-6β-羥基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮m.p.114℃實施例57-乙基-6β-羥基-1，2，4aα，5aα，8a α，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮的硫酸氫鹽
首先在50ml乙醇中加入10.0g(0.04mol)7-乙基-6β-羥基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮，在乙醇中(pH2)與21ml 2M硫酸混合，并且在室溫下攪拌72小時。分離沉淀的固體，用乙醇洗滌，得到8.4g(理論量的60.4％)7-乙基-6β-羥基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮·H2SO4。
m.p.168-170℃(分解)實施例67-乙基-6α-乙氧基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮
將來自實施例5的母液濃縮，并且殘留的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜(硅膠60-Merck，粒度0.04至0.063mm)，使用流動相環(huán)己烷∶丙酮(2∶1)。得到0.5g(理論量的4.5％)7-乙基-6α-乙氧基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.19，1.25(2t，6H，-CH3)；1.71，1.88(2s，6H，-CH3)；3.17-3.70(m，7H；2x-N-CH2-，-O-CH2，-N-CH-，-O-CH-，-CH-)；4.36(d，1H，-O-CH-)；4.85(s，1H，-CH-OH)；5.62(s，1H，＝CH-)ppm.
EI-MS m/z(％)280(M+.，16)；251(30)；108(100).
實施例76β-羥基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3β，4a，7-三甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮
類似于實施例1，從下面的物質(zhì)制備6β-羥基異構(gòu)體6.40g(0.020mol)1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3β，4a，7-三甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮0.98g(0.026mol)NaBH4100ml甲醇得到6.3g(理論量的96.6％)6β-羥基-1，2，3，3，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3β，4a，7-三甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮
m.p.88-89℃13C NMR(150MHz，CDCl3，δ)20.0，24.5(2x-CH3)；23.4(-CH-)；26.5(-N-CH3)；73.2，82.2，82.9(3x-O-CH-)；156.3，169.5(2x-N-C＝O)；40.5，48.1(2x-CH2-)；48.8(-CH-)；62.4(-N-CH-)；66.1(-O-CH2-)；117.0(＝CH2)；133.0(-CH＝)ppm.
EI-MS m/z(％)324(M+，8)；239(12)；221(100).
實施例81-烯丙基氧基羰基-7-乙基-6β-羥基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮
5.0g(14.2mmol)7-乙基-6β-羥基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮·H2SO4懸浮于100ml二氯甲烷，與30ml水，5.0g(39.0mmol)N，N-二異丙基乙基胺(Hünig’s堿)混合，并且在室溫下攪拌30分鐘。分離水相，然后減壓濃縮有機相。然后將2.8g(11.0mmol)釋放出的7-乙基-6β-羥基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮，2.7g(20.8mmol)N，N-二異丙基乙基胺(Hünig’s堿)和1.4g(12.0mmol)氯甲酸烯丙酯在50ml二氯甲烷中首先在0℃攪拌1小時，然后在室溫下再攪拌18小時。然后全部反應(yīng)溶液用水反復(fù)洗滌。分離有機相，硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘留的粗產(chǎn)物在硅膠柱上色譜(硅膠60-Merck，粒度0.04至0.063mm)，使用流動相環(huán)己烷∶丙酮(2∶1)。得到2.6g(理論量的70.2％)1-烯丙基氧基羰基-7-乙基-6β-羥基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮1H NMR(300 MHz，CDCl3，δ)4.73(dd，1H，5aα-H；J1＝7.4 Hz；J2＝1.0 Hz)；5.54(s，1H，＝CH-)；6.11(d，1H，NH，J＝12.1Hz)ppm.
EI-MS m/z(％)336(M+，18)；318(20)；251(45)；233(100).
APCI-MS-LOOP酸性的m/z(％)337(MH+，21)；319(100).
實施例91-(N-芐基氧基羰基-N-甲基甘氨酰基)-7-乙基-6β-羥基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮
0℃下，向80ml二氯甲烷中2.2g(8.7mmol)7-乙基-6β-羥基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮和1.6g(7.25mmol)N-芐基氧基羰基-肌氨酸(Z-Sar-OH)的溶液加入2.2g(17.2mmol)N，N-二異丙基乙基胺(Hünig’s堿)和2.2g(8.7mmol)雙(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(BOP-Cl)，混合物在0℃攪拌30分鐘后在室溫下攪拌18小時。反應(yīng)溶液用水振蕩兩次，色譜有機相，硫酸鈉干燥后減壓濃縮。殘留的粗產(chǎn)物在硅膠柱上分離(硅膠60-Merck，粒度0.04至0.063mm)，使用流動相環(huán)己烷∶丙酮(2∶1)。得到2.3g(理論量的57.8％)1-(N-芐基氧基羰基-N-甲基-甘氨?；?-7-乙基-6β-羥基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮EI-MS m/z(％)457(M+，19)，251(80)，233(85)，91(100).
實施例101-(N-甲基氨基羰基)-7-乙基-6β-羥基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮
20ml甲苯中的2.2g(8.7mmol)7-乙基-6β-羥基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮和0.6g(8.7mmol)異氰酸甲酯在回流溫度下攪拌1小時。冷卻后分離沉淀的固體并且用乙酸乙酯攪拌，得到2.0g(理論量的74.3％)1-(N-甲基氨基羰基)-7-乙基-6β-羥基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)4.61(dd，1H，5aα-H；J1＝7.4Hz；J2＝1.0Hz)；5.06(d，1H，6β-H，J＝7.4Hz)；5.32(s，1H，＝CH-)ppm.
13C NMR(150MHz，CDCl3，δ)13.1，20.0，26.2，27.6(4x-CH3)；35.1(1x-N-CH2-)；158.3(1x-NH-C＝O)；170.3(1x-N-C＝O)；46.3(1x-CH-)；73.9(1x-O-CH-)；81.7(1xHO-CH-N-)；78.2(1xC-Me)；58.8(1x-N-CH-)；45.6(1x-N-CH2-)；129.8(1x＝C-Me)；125.6(1x-CH＝)ppm.
EI-MS m/z(％)309(M+，8)，234(22)，108(100).
實施例111-烯丙基氧基羰基-6α-乙氧基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a，7-三甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮
1.6g(5.0mmol)1-烯丙基氧基羰基-6β-羥基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a，7-三甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮溶解于50ml乙醇并且與2ml 2M硫酸混合，混合物在室溫下攪拌48小時。接著用飽和的碳酸氫鈉溶液將pH調(diào)節(jié)至7。減壓濃縮全部反應(yīng)溶液。殘留的殘余物溶解于二氯甲烷，用水反復(fù)萃取有機相。分離有機相，硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘留的粗產(chǎn)物在硅膠柱上色譜(硅膠60-Merck，粒度0.04至0.063mm)，使用流動相環(huán)己烷∶丙酮(4∶1)。得到0.8g(理論量的45.7％)1-烯丙基氧基羰基-6α-乙氧基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a，7-三甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮m.p.68-69℃1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)4.43(d，1H，5aβ-H)ppm.
實施例121-烯丙基氧基羰基-6α-乙氧基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3β，4a，7-三甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮
類似于實施例7，從下面的物質(zhì)制備6α-乙氧基異構(gòu)體2.0g(6.0mmol)1-烯丙基氧基羰基-6β-羥基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3β，4a，7-三甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮0.5ml 2M硫酸30ml 乙醇得到1.0g(理論量的47.3％)1-烯丙基氧基羰基-6α-乙氧基-1，2，3，3，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3β，4a，7-三甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮m.p.油13C NMR(150MHz，CHCl3，δ)48.1，39.2，40.4(3x-CH2-)；62.7，62.9，66.0，66.1(4x-O-CH2-)；15.0；15.8，20.2，26.7，27.1(5x-CH3)；23.3，47.3，47.4(3x-CH-)；61.3(1x-N-CH-)；77.7，78.0，92.6，92.8(4x-O-CH-)；27.5(1x-N-CH3)；156.1，156.6，171.3，171.4(4x-N-C＝O)；133.0，133.3(2x-CH＝)；116.9，117.0(2x＝CH2)ppm.(E/Z異構(gòu)體混合物)EI-MS m/z(％)352(M+，8)；267(100)；108(40)；41(46).
實施例131-烯丙基氧基羰基-6α-羥基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a，7-三甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮
1.1g(3.0mmol)1-烯丙基氧基羰基-6β-羥基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a，7-三甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮溶解于75ml乙醇，與6.5ml 4N氫氧化鈉混合并且在室溫下攪拌18小時。接著用10％濃度的鹽酸將pH調(diào)節(jié)至7。減壓濃縮全部反應(yīng)溶液。殘留的殘余物溶解于二氯甲烷，用水反復(fù)萃取有機相。分離有機相，硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘留的粗產(chǎn)物在硅膠柱上色譜(硅膠60-Merck，粒度0.04至0.063mm)，使用流動相環(huán)己烷∶丙酮(2∶1)。得到0.65g(理論量的67.4％)1-烯丙基氧基羰基-6α-羥基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a，7-三甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮
m.p.102℃1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)5.30(s，1H，6β-H)ppm.
13C NMR(150MHz，CHCl3，δ)45.8，46.0(2x -CH2-)；66.4，66.5(2x-O-CH2-)；20.0，20.1，25.9，26.0(4x-CH3)；45.3，45.9(2x-CH-)；60.6，60.9(2x-N-CH-)；77.7，77.9，82.0，82.1，902，90.3(6x-O-CH-)；26.9(1x-N-CH3)；131.1，130.4(2xMe-C＝)；124.2，124.7(2x＝CH-)，172.0，172.3，155.6，156.2(4x-N-C＝O)；132.6，132.8(2x-CH＝)；117.5(1x＝CH2)ppm(E/Z異構(gòu)體混合物).
實施例146β-乙酰基-1-烯丙基氧基羰基-7-乙基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮
0℃下，4.4g(13.0mmol)1-烯丙基氧基羰基-6β-羥基-7-乙基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮溶解于50ml二氯甲烷，與1.4g(13.5mmol)三乙胺和0.16g(1.3mmol)4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶混合。然后滴加2.0g(19.5mmol)乙酸酐，混合物在0-5℃攪拌1小時又在室溫下攪拌20小時?；旌衔锝又?0％濃度鹽酸，飽和的碳酸氫鈉溶液和水洗滌。分離有機相，硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘留的粗產(chǎn)物在硅膠柱上色譜(硅膠60-Merck，粒度0.04至0.063mm)，使用流動相環(huán)己烷∶丙酮(4∶1)。得到3.4g(理論量的69.9％)6β-乙?；?1-烯丙基氧基羰基-7-乙基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)5.85(d，1H，6α-H)ppm.
EI-MS m/z(％)378(M+.，12)，318(25)，293(19)，233(100)，148(60).
實施例151-烯丙基氧基羰基-6β-環(huán)丙基羰基氧基-7-乙基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮
類似于實施例14，從下面的物質(zhì)制備6β-環(huán)丙基羰基氧基異構(gòu)體1.20g(3.6mmol)1-烯丙基氧基羰基-6β-羥基-7-乙基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a，7-三甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮0.37g(3.7mmol)三乙胺0.56g(5.4mmol)環(huán)丙烷羰基氯大約0.04g 4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶20ml二氯甲烷得到0.25g(理論量的17.7％)1-烯丙基氧基羰基-6β-環(huán)丙基羰基氧基-7-乙基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮EI-MS m/z(％)404(M+，7)，319(30)，108(82).
實施例166β-(N-芐基氧基羰基-N-甲基-亮氨?；趸?-7-乙基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮
類似于實施例9，從下面的物質(zhì)制備6β-O-乙?；苌?.2g(8.70mmol)7-乙基-6β-羥基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮1.9g(7.25mmol)N-芐基氧基羰基-N-甲基-亮氨酸(Z-MeLeu-OH)2.2g(17.2mmol)N，N-二異丙基乙基胺(Hünig’s堿)2.2g(8.70mmol)雙(2-氧代-3-噁唑烷基)-膦酰氯(BOP-Cl)80ml二氯甲烷后處理后， 殘留的粗產(chǎn)物在硅膠柱上色譜(硅膠60-Merck，粒度0.04至0.063mm)，使用流動相環(huán)己烷∶丙酮(2∶1)。得到150mg(理論量的3.4％)作為非對映異構(gòu)體混合物的6β-(N-芐基氧基羰基-N-甲基-亮氨?；趸?-7-乙基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮。
m.p.油
13C NMR(150MHz，CDCl3，δ)12.8，12.9，21.3，23.3，24.4，24.5，(4x-CH3)；36.0，36.7(1x-N-CH2-)；30.1(1x-N-CH3)；24.2，24.4(1x-CH-)；36.2，37.5(1x-CH2-)；49.0(1x-NH-CH2-)；50.1，50.3(1x-CO-CH-)；56.7(1x-CO-CH-)；60.7，60.8(1x-NH-CH-)；67.4，67.5(1x-O-CH2-)；72.8，73.0(1x-O-CH-)；83.6，84.1(1xCO-O-CH-)；83.5，83.6(1x-C-Me)；122.8，123.3(1x＝C-H)；136.3，136.5(1x＝C-Me)；127.7，17.9，128.4，139.1，140.1(4x aryl-CH＝)156.0，156.7，170.9(1x-N-C＝O)；ppm.
EI-MS m/z(％)513(M+，1)，234(18)，108(100).
實施例171-烯丙基氧基羰基-6β-烯丙基氧基羰基氧基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a，7-三甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮
0℃下，向150ml二氯甲烷中5.0g(0.02mol)6β-羥基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a，7-三甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮溶液滴加12.9g(0.10mol)N，N-二異丙基乙基胺(Hünig’s堿)和5.7g(0.048mol)氯甲酸烯丙酯，混合物在室溫下攪拌18小時。接著混合物用水洗滌兩次，分離有機相，硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘留的粗產(chǎn)物在硅膠柱上色譜(硅膠60-Merck，粒度0.04至0.063mm)，使用流動相環(huán)己烷∶丙酮(2∶1)。得到1.4g(理論量的17.2％)1-烯丙基氧基羰基-6β-烯丙基氧基羰基氧基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a，7-三甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)5.67(d，1H，6α-H；J＝5.6Hz)ppm.
EI-MS m/z(％)322(M+，38)，237(88)，219(100).
實施例181-乙?；?6β-乙酰氧基-7-乙基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮
類似于實施例14，從下面的物質(zhì)制備6β-乙酰氧基異構(gòu)體1.20g(3.6mmol)6β-羥基-7-乙基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮1.80g(17.9mmol)三乙胺2.04g(20.0mmol)乙酸酐大約0.22g 4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶30ml二氯甲烷得到0.5g(理論量的38.8％)1-乙?；?6β-乙酰氧基-7-乙基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)5.85(d，1H，6α-H；J＝5.6Hz)ppm.
EI-MS m/z(％)336(M+，21)，233(42)，108(100).
實施例196α-烯丙基-1-烯丙基氧基羰基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a，7-三甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮
-70℃下，1.2g(3.0mmol)1-烯丙基氧基羰基-6α-乙氧基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a，7-三甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮溶解于30ml二氯甲烷，依次與0.68g(6.0mmol)烯丙基三甲基甲硅烷和0.85g(6.0mmol)BF3·Et2O(氬氣保護)混合。接著混合物在-70℃下又?jǐn)嚢?分鐘后在室溫下再攪拌1.5-2小時。然后用飽和的碳酸氫鈉溶液和水洗滌。分離有機相，硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘留的粗產(chǎn)物在硅膠柱上色譜(硅膠60-Merck，粒度0.04至0.063mm)，使用流動相環(huán)己烷∶丙酮(4∶1)。得到0.42g(理論量的40.4％)6α-烯丙基-1-烯丙基氧基羰基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a，7-三甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)4.42(dd，1H，5aα-H；J1＝7.4Hz；J2＝1.0Hz)ppm.
EI-MS m/z(％)346(M+，42)，261(100).
實施例206α-烯丙基-1-烯丙基氧基羰基-7-乙基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮
類似于實施例19，從下面的物質(zhì)制備6α-烯丙基異構(gòu)體1.90g(5.00mmol)1-烯丙基氧基羰基-6β-羥基-7-乙基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3β，4a，7-三甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮1.10g(10.0mmol)烯丙基三甲基甲硅烷1.42g(10.0mmol)BF3·Et2O50ml二氯甲烷得到0.75g(理論量的41.6％)6α-烯丙基-1-烯丙基氧基羰基-7-乙基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)4.42(dd，1H，5aα-H；J1＝7.4Hz；J2＝1.0Hz)ppm.
EI-MS m/z(％)360(M+，38)；275(100)；148(62)；41(54).
實施例216α-烯丙基-1-烯丙基氧基羰基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3β，4a，7-三甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮
類似于實施例19，從下面的物質(zhì)制備6α-烯丙基異構(gòu)體0.80g(2.3mmol)1-烯丙基氧基羰基-6α-乙氧基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3β，4a，7-三甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮1.07g(4.6mmol)烯丙基三甲基甲硅烷0.66g(4.6mmol)BF3·Et2O20ml二氯甲烷得到0.3g(理論量的33.7％)6α-烯丙基-1-烯丙基氧基羰基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3β，4a，7-三甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮1H NMR(400MHz，CHCl3，δ)4.28(dd，1H，5aα-H；J＝5.5Hz).
EI-MS m/z(％)348(M+，9)；263(100)；138(12)；108(62)；41(54).
實施例226α-苯甲?；谆?1-烯丙基氧基羰基-7-乙基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮
類似于實施例19，從下面的物質(zhì)制備6α-苯甲酰基甲基異構(gòu)體2.00g(5.50mmol)1-烯丙基氧基羰基-6α-乙氧基-7-乙基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a，7-三甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮2.10g(11.0mmol)1-苯基三甲基甲硅烷氧基乙烯1.60g(11.0mmol)BF3·Et2O
50ml二氯甲烷得到0.5g(理論量的21.4％)6α-苯甲酰基甲基-1-烯丙基氧基羰基-7-乙基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮EI-MS m/z(％)338(M+，38)；353(75)；105(100).
實施例231-烯丙基氧基羰基-6α-氰基-7-乙基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮
類似于實施例19，從下面的物質(zhì)制備6α-氰基異構(gòu)體1.20g(3.00mmol)1-烯丙基氧基羰基-6α-乙氧基-7-乙基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮0.59g(6.0mmol)三甲基硅烷基氰化物0.85g(6.0mmol)BF3·Et2O30ml二氯甲烷得到0.3g(理論量的31.2％)1-烯丙基氧基羰基-6α-氰基-7-乙基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)4.27(s，1H，6β-H)；4.90(d，1H，5aα-H，J＝7.4 Hz)ppm.13C NMR(150MHz，CDCl3，δ)11.6，11.7，20.2，20.3，26.0，26.1(6x-CH3)；36.2(1x-CO-N-CH2-)；155.3，156.0，170.3，170.6(4x-N-C＝O)；45.3，46.0(2x-CH-CO-)；45.8，46.0(2x-N-CH2-)，55.5，60.3，60.6(2x-N-CH-)；66.4，66.5(2x-O-CH2-)；76.8，78.6，78.8(3x-O-CH-)；116.0(1x-CN)；117.5；117.7(2x＝CH2)；123.7，124.2(2x-CH＝)；131.4，131.9(2xMe-C＝)；132.6；132.7(2x＝CH-CH2-)ppm(E/Z-異構(gòu)體混合物).EI-MS m/z(％)345(M+，12)；260(100)；124(18)；41(15).
實施例241-烯丙基氧基羰基-6α-(呋喃-2-基)-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a，7-三甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮
在0.74g(3.9mmol)對甲苯磺酸和5ml呋喃存在下，將1.3g(3.9mmol)1-烯丙基氧基羰基-6α-氰基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a，7-三甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮在回流溫度下攪拌24小時。冷卻后，混合物與碳酸氫鈉溶液混合，分離有機相，并減壓濃縮。殘留的粗產(chǎn)物在硅膠柱上色譜(硅膠60-Merck，粒度0.04至0.063mm)，使用流動相環(huán)己烷∶丙酮(6∶1)。得到0.7g(理論量的48.3％)1-烯丙基氧基羰基-6α-(呋喃-2-基)-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a，7-三甲基-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)4.42(s，1H，6β-H)；4.64(d，1H，5aα-H，J＝7.4Hz)；6.23，6.32，7.36(3m，3H，呋喃-H)ppm.EI-MS m/z(％)345(M+，12)；260(100)；124(18)；41(15).
類似于這些方法，能制備下面表27和28列出的通式(I-1)和(I-2)的化合物。
表27式(I-1)的化合物的實施例
表27(續(xù))
表27(續(xù))
表27(續(xù))
表27(續(xù))
*分析方法LC/MS(酸性的)；EI-MS m/z(％)，1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)，13C NMR(150MHz，CDCl3δ)；縮寫Ac-乙酰基；烯丙基-CH2-CH＝CH2；Bu-丁基；Bn-芐基，Boc叔丁氧羰基；Cpm環(huán)丙基甲基；Et-乙基；Me-甲基；MeLeuN-甲基-N-亮氨酸；乙烯基-CH＝CH2；Cpr環(huán)丙基；Ph-苯基；Pnp對-硝基苯基，Z芐基氧基羰基；i-，s-和t-異，仲和叔；TMS三甲基甲硅烷基(-SiMe3)。
表28式(I-2)的化合物的實施例
*分析方法LC/MS(酸性的)；EI-MS m/z(％)，1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)in[ppm]縮寫Ac-乙酰基；烯丙基-CH2-CH＝CH2；Bu-丁基；Me-甲基；Ph-苯基；Pr-丙基；i-，s-和t-異，仲和叔；Et-乙基；Cpm環(huán)丙基甲基。
權(quán)利要求
1.通式(I)的6-取代的1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-和1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物及其鹽
其中R1代表氫，直鏈或支鏈的烷基，環(huán)烷基，芳基烷基，芳基，雜芳基，雜芳基烷基，它們是任選被取代的，R2代表氫，直鏈或支鏈的烷基，環(huán)烷基，烷氧羰基，它們是任選被取代的，R1和R2與它們所連接的原子一起代表可以任選插入氧，硫，亞磺酰基或磺?；⑶胰芜x被取代的5-或6-元環(huán)，R3代表氫，直鏈或支鏈的烷基，環(huán)烷基或烷氧羰基，它們是任選被取代的，R4代表氫，直鏈或支鏈的烷基，鏈烯基，炔烴基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，環(huán)烷基氨基，它們是任選被取代的，A代表羥基，烷氧基，鏈烯基氧基，炔烴基氧基，芳基烷基氧基，甲?；趸?，疊氮基，鹵素，芳基氧基，雜芳基烷基氧基，雜芳基氧基，巰基，烷硫基，烷基磺?；溝┗蚧?，鏈烯基磺?；?，炔烴基硫基，炔烴基磺?；?，芳基烷硫基，芳基烷基磺酰基，雜芳基烷硫基，雜芳基烷基磺?；?，芳基硫基，芳基磺?；?，烷基，鏈烯基，炔烴基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，烷氧羰基，它們是任選被取代的，氰基，氨基甲?；虼被柞；蛘呷芜x地代表選自A1，A2和A3的基團
其中X代表氧或硫，
代表羧基，硫代羧基，亞磺?；?，磺酰基，-P(O)-O-R5或-P(S)-O-R5，Q代表直鏈或支鏈的烷基，鏈烯基，炔烴基，環(huán)烷基，烷氧基，鏈烯基氧基，炔烴基氧基，芳基，芳基烷基，環(huán)烷氧基，雜芳基，雜芳基烷基，通過氮原子連接的環(huán)氨基，它們是任選被取代的，R5代表烷基，R6代表氫，烷基，烷氧基，芳基烷氧基，烷硫基，環(huán)烷基硫基，芳基硫基，雜芳基烷基硫基，R7代表烷基，鏈烯基，環(huán)烷基，烷硫基，芳基硫基，芳基，芳基烷基，雜芳基或雜芳基烷基，它們是任選被取代的，R6和R7與它們所連接的原子一起代表可以任選被取代的5-，6-或7-元碳環(huán)，B代表氫，直鏈或支鏈的烷基，鏈烯基，炔烴基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，它們是任選被取代的，甲酰基，烷氧基二羰基或者任選地代表選自B1，B2，B3和B4的基團
其中R8代表氫，直鏈或支鏈的烷基，環(huán)烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，它們是任選被取代的，R8和R9與它們所連接的原子一起代表可以任選插入氧，硫，亞磺?；蚧酋；⑶胰芜x被取代的5-或6-元環(huán)，R9和R10各自獨立地代表氫，直鏈或支鏈的烷基，鏈烯基，環(huán)烷基，還代表任選被取代的芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，或者R9和R10一起代表螺環(huán)，它們是任選被取代的，
代表羧基，硫代羧基，-C＝CH-NO2，-C＝CH-CN，-C＝N-R11，亞磺?；酋；?，-P(O)-O-R5或-P(S)-O-R5，R11代表氫，羥基，烷氧基，烷基羰基，烷氧羰基，鹵代烷基羰基，烷基磺酰基，硝基或氰基，和Q1代表直鏈或支鏈的烷基，鏈烯基，炔烴基，環(huán)烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基或雜芳基烷基，它們是任選被取代的，或者任選地代表選自G1和G2的基團
其中
可以代表羧基，硫代羧基或磺?；琙代表氧，硫或-NR13，如果Z是氮，則R12可以代表通過氮原子連接的環(huán)氨基，R12和R13各自獨立地代表氫，直鏈或支鏈的烷基，鏈烯基，炔烴基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，烷氧羰基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，它們是任選被取代的，R12和R13與鄰接的氮原子一起代表碳環(huán)狀的5-，6-或7-元環(huán)體系或者代表7-至10-元雙環(huán)體系，它們也是可以任選地插入氧，硫，亞磺?；?，磺?；?，羰基，-N-O，-N＝，-NR15-或者插入季氮，并且它們是任選被取代的，R14代表氫或烷基，R15代表氫，直鏈或支鏈的烷基，鏈烯基，炔烴基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，烷氧羰基，烷基羰基，環(huán)烷基羰基，氰基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，它們是任選被取代的，在式(I)中，虛線和平行鍵一起可以代表載有取代基R2的碳原子和鄰接的碳原子之間的單鍵或雙鍵。
2.制備通式(Ia)和(Ib)的新的6-羥基-1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮和/或6-羥基-1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物及其鹽的方法
其中R1，R2，R3，R4和B各自如權(quán)利要求1中的的定義，其特征在于，在合適的稀釋劑存在下，氫化通式(IIa)和(IIb)的1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮和/或1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物及其鹽，
其中R1，R2，R3，R4和B各自如權(quán)利要求1中的定義，或者在第一步反應(yīng)中，在合適的稀釋劑存在下，氫化通式(IIc)和(IId)的1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮和/或1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物及其鹽，
其中R1，R2，R3和R4各自如權(quán)利要求1中的定義，得到通式(Ic)和(Id)的6-羥基-1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮和/或6-羥基-1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物
其中R1，R2，R3和R4各自如第1點中的定義，或者，為了選擇性制備通式(IIa)新的衍生物及其鹽，在第一步反應(yīng)中，在合適的稀釋劑存在下，氫化通式(III)的4a，5a，8a，8b-四氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物及其鹽，
其中R1，R2，R3和R4各自如權(quán)利要求1中的定義，得到通式(Ic)的6-羥基-1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物
其中R1，R2，R3和R4各自如權(quán)利要求1中的定義，接著在第二反應(yīng)步驟中，使以該方法得到通式(Ic)和(Id)的衍生物
其中R1，R2，R3和R4各自如權(quán)利要求1中的定義，進(jìn)行下面的反應(yīng)a)如果適當(dāng)在稀釋劑存在下和如果適當(dāng)在堿性反應(yīng)助劑存在下，與通式(IV)的化合物反應(yīng)B-E (IV)其中B如上定義，和E代表吸電子離去基團，或者b)如果適當(dāng)在催化劑存在下，如果適當(dāng)在堿性反應(yīng)助劑存在下和如果適當(dāng)在稀釋劑存在下，與通式(V)的化合物反應(yīng)
其中
和Q各自如權(quán)利要求1中定義，和W代表合適的離去基團，例如鹵素，烷氧基，烷硫基或芳基氧基，或者為了制備其中基團
代表羧基的通式(Ia)和(Ib)的新的6-羥基-1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-(7H)-酮和/或6-羥基-1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-(7H)-酮衍生物及其鹽，將式(Ic)或(Id)的化合物c)如果適當(dāng)在催化劑存在下，如果適當(dāng)在稀釋劑存在下，與通式(VI)的羧酸酐反應(yīng)(Q-C＝O)2O (VI)其中Q如權(quán)利要求1定義，或者，將式(Ic)或(Id)的化合物d)如果適當(dāng)在偶聯(lián)劑存在下和如果適當(dāng)在堿性反應(yīng)助劑存在下，如果適當(dāng)在稀釋劑存在下，與通式(VII)的氨基酸衍生物反應(yīng)
其中
Q1，R8，R9和R10如權(quán)利要求1中定義，或者，將式(Ic)或(Id)的化合物e)如果適當(dāng)在催化劑存在下，如果適當(dāng)在稀釋劑存在下，與通式(VIII)或(IX)的化合物反應(yīng)R12-N＝C＝Y(jié) (VIII)
其中
Z和R12各自如權(quán)利要求1中定義，Y代表氧或硫。
3.制備通式(Ie)和(If)的6-取代的1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮和/或6-取代的1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物及其鹽、旋光異構(gòu)體和外消旋物的方法
其中R1，R2，R3，R4和B各自如權(quán)利要求1中的定義，X代表氧，硫或磺?；琑16代表烷基，鏈烯基，炔烴基，芳基烷基，芳基，雜芳基烷基，雜芳基，它們是任選被取代的，或者任選地代表基團
其中G，Y和Q各自如權(quán)利要求1中定義，其特征在于a)如果適當(dāng)在酸存在下，如果適當(dāng)在稀釋劑存在下，將按照權(quán)利要求2獲得的通式(Ia)和(Ib)的衍生物及其鹽與通式(X)的化合物反應(yīng)
其中R1，R2，R3，R4和B各自如權(quán)利要求1中定義，H-X-R16(X)其中R16和X各自如上定義，或者b)為了制備通式(Ie)和(If)的新的6-取代的1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮和/或6-取代的1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物及其鹽，其中殘基R16代表基團
其中
和Q各自如權(quán)利要求1中定義，如果適當(dāng)在催化劑存在下，如果適當(dāng)在堿性反應(yīng)助劑存在下和如果適當(dāng)在稀釋劑存在下，與通式(V)的化合物反應(yīng)
其中
和Q各自如權(quán)利要求1中定義，和W如3b)中定義，或者c)為了制備通式(Ie)和(If)的新的衍生物及其鹽，其中基團
代表羧基，如果適當(dāng)在催化劑存在下，如果適當(dāng)在稀釋劑存在下，與通式(VI)的羧酸酐反應(yīng)(Q-C＝O)2O(VI)其中Q如權(quán)利要求1中定義，或者d)如果適當(dāng)在催化劑存在下，如果適當(dāng)在稀釋劑存在下，與通式(VIII)或(IX)的化合物反應(yīng)R12-N＝C＝Y(jié)(VIII)
其中
Z，Y和R12如權(quán)利要求1中定義，或者e)為了制備通式(Ie)和(If)的新的6-取代的1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮和/或6-取代的1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物及其鹽
其中R1，R2，R3，R4，X和B如第1點中定義，基團B和R16代表
其中
和Q各自如權(quán)利要求1中定義，如果適當(dāng)在催化劑存在下，如果適當(dāng)在堿性反應(yīng)助劑存在下和如果適當(dāng)在稀釋劑存在下，通式(Ic)和(Id)的衍生物與式(IV)的?；噭┓磻?yīng)
其中R1，R2，R3，R4各自如權(quán)利要求3中所定義，E-B (IV) 和/或E-R16反應(yīng)或者在1位-NH-基團或者在6位-OH基團之一上進(jìn)行，或者在這兩個基團上進(jìn)行，其中E-B和/或E-R16是下面通式(V)，(VI)，(VIII)或(IX)的化合物之一
(Q-C＝O)2O(VI)R12-N＝C＝Y(jié) (VIII)
其中
Q，Z，W和R12各自如第1和2點中定義，和f)為了制備通式(Ie)和(If)的新的6-取代的1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮和/或6-取代的1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物及其鹽
其中R1，R2，R3，R4，X和B第1點中定義，基團R16代表基團
其中
和Q各自如權(quán)利要求1中定義，如果適當(dāng)在催化劑存在下，如果適當(dāng)在堿性反應(yīng)助劑存在下和如果適當(dāng)在稀釋劑存在下，通式(Ic)和(Id)的衍生物與式(IV)的酰化試劑反應(yīng)
其中R1，R2，R3，R4各自如第3點中一樣，E-R16(IV)反應(yīng)在6位-OH基團上進(jìn)行，其中E-R16代表下面通式(VII)的化合物
其中
Q1，R8，R9和R10各自如第1和2點中定義；并且接著在第二反應(yīng)步驟中，將用該方法獲得的通式(Ig)和(Ih)的衍生物與式(IV)的?；噭┓磻?yīng)
其中R1，R2，R3，R4和X各自如第1點中，和基團R16代表
其中
和Q各自如第1點中定義，E-B(IV)反應(yīng)在1位-NH-基團上進(jìn)行，其中E-B是在3e中提到的通式(V)，(VI)，(VII)或(IX)的化合物之一，其中
Q，Z，W和R12各自如第1和2點中定義。
4.制備通式(Ii)和(Ij)的6-取代的1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮和/或6-取代的1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物及其鹽、旋光異構(gòu)體和外消旋物的方法
其中R1，R2，R3，R4和B各自如權(quán)利要求1中定義，R17代表各自任選被取代的烷基，鏈烯基，炔烴基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，氰基，烷氧羰基，氨基甲?；?，硫代氨基甲酰基，或者任選地代表來自A2基團的殘基
其中R6和R7各自如權(quán)利要求1中定義，特征在于將例如根據(jù)權(quán)利要求2獲得的通式(Ia)和(Ib)的衍生物進(jìn)行下面的反應(yīng)
其中R1，R2，R3，R4和B各自權(quán)利要求1中定義，或者特別優(yōu)選地，將例如根據(jù)權(quán)利要求3獲得的通式(Ie)和(If)的衍生物進(jìn)行下面的反應(yīng)
其中R1，R2，R3，R4和B各自權(quán)利要求3中定義，和R16代表各自任選被取代的烷基，芳基烷基，芳基或?；琗代表氧，硫或磺?；鵤)如果適當(dāng)在稀釋劑存在下和如果適當(dāng)在催化劑存在下，與通式(XI)的金屬有機化合物反應(yīng)(R18)3M-R17(XI)其中R18代表C1-4烷基，M代表金屬原子，特別是硅或錫，R17代表各自任選被取代的烷基，鏈烯基，環(huán)烯基，炔烴基，芳基烷基，雜芳基烷基，或者代表氰基，b)如果適當(dāng)在催化劑存在下和如果適當(dāng)在稀釋劑存在下，與通式(XII)的化合物反應(yīng)
其中R6和R7各自如上定義，R19代表氫，-O-?；?，-O-Sn-O-SO2-CF3，-O-B(CH2-CH3)2，或者代表基團-O-M(R18)3和
其中M和R18各自如上定義，和R20和R21各自獨立地代表氫，直鏈或支鏈的烷基，鏈烯基，炔烴基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基烷基，它們是任選被取代的，或者R20和R21與鄰接的氮原子一起代表也可以任選插入氧，硫或氮并且任選被取代的雜環(huán)5-，6-或7-元環(huán)體系，或c)如果適當(dāng)在催化劑存在下和如果適當(dāng)在稀釋劑存在下，與通式(XIII)的芳香族化合物或雜芳香化合物反應(yīng)H-R17(XIII)其中R17代表芳基或雜芳基，它們是任選被取代的。
5.殺內(nèi)寄生蟲組合物，其特征在于含有至少一種權(quán)利要求1的式(I)的6-取代的1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-和1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物。
6.制備殺內(nèi)寄生蟲組合物的方法，其特征在于，將權(quán)利要求1的式(I)的6-取代的1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-和1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物與擴充劑和/或表面活性劑混合。
7.權(quán)利要求1的式(I)的6-取代的1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-和1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物在制備殺內(nèi)寄生蟲組合物中的用途。
8. 6-取代的1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-和1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3’，4’4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-8(7H)-酮衍生物防治人和動物內(nèi)寄生蟲的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)的6－取代的1,2,4a,5a,8a,8b－六氫－和1,2,3,4,4a,5a,8a,8b－八氫－6H－吡咯并[3’,4’:4,5]呋喃并[3,2－b]吡啶－8(7H)－酮衍生物及其鹽,其中R
文檔編號A61K31/5377GK1255923SQ98805063
公開日2000年6月7日 申請日期1998年4月29日 優(yōu)先權(quán)日1997年5月12日
發(fā)明者P·杰施克, A·哈德, N·門克, G·馮薩姆森－希默斯特耶納 申請人:拜爾公司