專利名稱：生物降解對苯二甲酸酯聚酯-聚磷酸酯聚合物、組合物、制品及其制備和使用方法
背景技術(shù)：
1、發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及生物降解的均聚物和嵌段共聚物組合物，尤其是那些在聚合物骨架中同時包含磷酸酯和對苯二甲酸酯鍵并且在體內(nèi)降解為無毒殘留物的聚合物組合物。本發(fā)明的聚合物尤其可用作植入醫(yī)療裝置和藥物釋放體系。
2、現(xiàn)有技術(shù)描述生物相容性聚合材料被廣泛用于治療藥物釋放和醫(yī)療植入裝置。有時還希望這類聚合物不僅是生物相容的，還是可生物降解的，這樣在一旦其治療價值耗盡時可免除取出聚合物之需。
藥物釋放的常規(guī)方法，如頻繁的周期性給藥在許多情況下并不令人滿意。例如對于高毒性的藥物，頻繁地常規(guī)給藥在給藥時可導(dǎo)致較高的起始藥物水平，經(jīng)常是接近毒性的水平，隨后在兩次給藥期間的低藥物水平可能低于其療效水平。但是受控藥物釋放的藥物水平可能更接近維持于治療水平，同時又是無毒性的，以預(yù)定方式在較長的時間內(nèi)控制釋放。
如果生物降解的醫(yī)療裝置被用作藥物釋放或其它控制釋放體系，使用聚合物載體是一種以局部受控方式釋放治療劑的有效手段，參見Langer等，“作為控制釋放生物活性劑載體的聚合物的化學(xué)和物理結(jié)構(gòu)”，《大分子科學(xué)雜志》，大分子化學(xué)及物理學(xué)評論(J.Macro Science，Rev.Macro.Chem.Phys.)，C23(1)，61-126(1983)。結(jié)果，僅需總量較少的藥物，并可將毒副作用降至最低。已使用聚合物作為局部緩釋治療劑的載體。參見Leong等，“聚合物控制的藥物釋放”，《高級藥物釋放評論》(Advanced Drug Delivery Reviews)，1199-233(1987)；Langer等，“藥物釋放的新方法”，《科學(xué)》，2491527-33(1990)；和Chien等，新型藥物釋放體系(Novel DrugDelivery Systems)(1982)。這類釋放體系提供了提高藥物療效和降低總體毒性的可能。
對于非生物降解基質(zhì)，致使治療劑釋放的步驟是水?dāng)U散到基質(zhì)中，溶解治療劑，隨后治療劑通過基質(zhì)的通道擴(kuò)散出來。結(jié)果，治療劑在非生物降解基質(zhì)中在可溶狀態(tài)下的平均滯留時間較在生物降解基質(zhì)中長，因為在前者中治療劑需通過基質(zhì)通道，而在后者中可能存在治療劑通過基質(zhì)通道，但不再需要如此。由于許多藥物的半衰期較短，在被釋放前，治療劑可能在非生物降解基質(zhì)中分解或失活。這種情況對于許多生物大分子和較小的多肽尤其明顯，因為這些分子通常是水解不穩(wěn)定的并且對于聚合物基質(zhì)具有較低的通透性。事實上，在非生物降解基質(zhì)中，許多生物大分子聚集和沉淀，從而阻滯了擴(kuò)散到載體基質(zhì)外所需的通道。
這些問題通過采用生物降解基質(zhì)得到了緩解，即除一定程度的擴(kuò)散釋放外，還允許通過聚合物基質(zhì)的降解控制釋放治療劑。作為可生物降解材料進(jìn)行研究的合成聚合物實例包括聚酯類(Pitt等，“基于脂族聚酯的生物降解藥物釋放體系避孕藥和麻醉拮抗劑的應(yīng)用”，生物活性物質(zhì)的控制釋放(Controlled Release of BioactiveMaterials)，19-44(Richard Baker編輯，1980)；聚(氨基酸)和偽-聚(氨基酸)(Pulapura等，“醫(yī)用生物溶蝕(bioresorbable)聚合物的發(fā)展趨勢”，生物材料應(yīng)用雜志(Jorunal of Biomaterials Appl.)，6(1)，216-50(1992))；聚氨酯類(Bruin等，“用于人造皮膚中的生物降解賴氨酸二異氰酸酯基的聚(乙交酯-ε-己內(nèi)酯共聚物)-聚氨酯網(wǎng)絡(luò)”，生物材料(Biomaterials)，11(4)，291-95(1990))；聚原酸酯類(Heller等，“聚原酸酯中的炔諾酮釋放”，聚合物工程和科學(xué)(PolymerEngineering and Science)，21(11)，727-31(1981))；聚酐類(Leong等，“控制釋放生物活性劑的聚酐類”，生物材料(Biomaterials)，7(5)，364-71(1986))。被用作醫(yī)用植入材料的生物降解材料的具體實例是聚丙交酯、聚乙交酯、聚二噁烷酮(polydioxanone)、丙交酯-乙交酯共聚物、乙交酯-二噁烷酮共聚物、聚酐、乙交酯-碳酸三亞甲基酯共聚物和乙交酯-己內(nèi)酯共聚物。
包括磷酸酯鍵、稱為聚磷酸酯、聚膦酸酯和聚亞磷酸酯的聚合物是已知的。參見Penczek等，“含磷的聚合物”，聚合物合成手冊(Handbookof Polymer Synthesis)，B部分，第17章(Hans R.Kricheldorf編輯，1992)。這三類化合物各有一個與磷原子連接的不同側(cè)鏈，其各自結(jié)構(gòu)如下
聚磷酸酯 聚膦酸酯 聚亞磷酸酯這些聚合物的多用性源于磷原子的易變性，磷原子的多種反應(yīng)是公知的。其結(jié)合可涉及3p軌道或各種3s-3p雜化軌道；由于d軌道的可進(jìn)入性，spd雜化軌道也是可能的。因此，聚磷酸酯(pohy(phosphoester))的物理化學(xué)性質(zhì)很容易通過改變R或R’基團(tuán)而改變。聚合物的生物降解性主要是由于聚合物骨架中生理不穩(wěn)定的磷酸酯鍵。通過控制骨架或側(cè)鏈，可獲得廣泛的生物降解率。
聚磷酸酯的另一個特征是官能側(cè)鏈的可利用性。由于磷可以是五價的，藥物分子或其它生物活性物質(zhì)可與聚合物化學(xué)鍵合。例如帶-O-羧基的藥物可通過酯鍵與磷偶合，該酯鍵可水解。骨架中的P-O-C基團(tuán)也可降低聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，更重要的是，這賦予了聚合物在普通有機(jī)溶劑中的溶解性，該溶解性是易于表征和加工所需的。
Login等的美國專利4259222、4315847和4315969公開了用于阻燃材料中、具有鹵代鄰苯二甲酸酯重復(fù)單元的聚磷酸酯-聚酯聚合物，其中不含帶側(cè)鏈的磷。
Kadiyala等在“合成生物降解聚合物的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用”(BiomedicalApplication of Synthesis Biodegradable Polymers)，第3章“聚磷酸酯合成、物化特性和生物學(xué)反應(yīng)”，33-57(Jeffrey O.Hollinger編輯，1995)的第40頁公開了二(2-羥乙基)對苯二甲酸酯(BHET)的合成及其與亞磷酸二甲酯反應(yīng)生成相應(yīng)聚亞磷酸酯
許多其它專利公開了具有聚酯連接的對苯二甲酸酯重復(fù)單元的阻燃劑，這類阻燃劑也可包含具有-P-R’側(cè)鏈的聚膦酸酯重復(fù)單元，其中R’基團(tuán)替代了聚亞磷酸酯的氫原子，但不具有聚磷酸酯的間斷氧原子。參見，例如Desitter等的美國專利3927231和Reader的美國專利3932566。Starck等的美國專利597473公開了可被多種類型的基團(tuán)，包括烷氧基取代的側(cè)鏈，但從整體上看，該文獻(xiàn)是清楚地針對聚膦酸酯，而不是聚磷酸酯(參見第2欄第28-40行)。
Engelhardt等的美國專利5530093公開了多種具有多種含磷酸酯重復(fù)單元的縮聚物結(jié)構(gòu)的織物整理組合物，其中還包括某些含對苯二甲酸酯重復(fù)單元的縮聚物結(jié)構(gòu)，但沒有提出可選擇聚磷酸酯，而不是其它兩類磷酸酯聚合物制備生物降解材料的暗示。
因此，仍然需要例如本發(fā)明的對苯二甲酸酯聚酯-聚磷酸酯聚合物，它們特別適于制備生物降解材料和其它生物醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用。本發(fā)明概述本發(fā)明的生物降解的對苯二甲酸酯聚合物包含下式I所示的重復(fù)單體單元
其中R是二價有機(jī)基團(tuán)；R’是脂族、芳族或雜環(huán)殘基；x≥1；并且
n為0-5000，其中所述生物降解聚合物的純度足以使其是生物相容的并且在生物降解時降解為生物相容性殘基。
在另一個實施方案中，本發(fā)明包括一種制備生物降解的對苯二甲酸酯均聚物的方法，包括將p摩爾其中R定義如上的式II二醇化合物
與q摩爾其中R’定義如上的式III二氯代磷酸酯(phosphoro-dichloridate)聚合
其中p＞q，形成q摩爾其中R、R’和x定義如上的下式IV均聚物的步驟
本發(fā)明還包括一種制備生物降解的嵌段共聚物的方法，包括如下步驟(a)上述的聚合步驟；和(b)進(jìn)一步使式IV的均聚物和過量的式II二醇與(p-q)摩爾的式V對苯二酰氯反應(yīng)
形成式I的嵌段共聚物。
在另一個實施方案中，本發(fā)明包括生物降解的對苯二甲酸酯聚合物組合物，該組合物包含(a)至少一種生物活性物質(zhì)和(b)具有式I所示的重復(fù)單體單元的聚合物。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了一種可用于植入、注入或者是被全部或部分地置入體內(nèi)的制品，該制品包括式I的生物降解對苯二甲酸酯聚合物或上述的聚合物組合物。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了一種控制釋放生物活性物質(zhì)的方法，該方法包括下述步驟(a)使生物活性物質(zhì)與具有式I所示的重復(fù)單體單元的生物降解對苯二甲酸酯聚合物混合形成混合物；(b)使該混合物成型為一定形狀的固體制品；和(c)在預(yù)先選定的部位體內(nèi)植入或注入該固體制品，使該固體植入或注入的制品至少與生物流體部分接觸。附圖簡述

圖1A顯示了P(BHET-EOP/TC，80/20)的DSC曲線，圖1B顯示了P(BHET-EOP/TC，50/50)的DSC曲線。
圖2A顯示了P(BHET-EOP/TC，80/20)的1H-NMR圖譜，圖2B顯示了其31P-NMR圖譜。
圖3顯示了P(BHET-EOP/TC，80/20)的FT-IR圖譜。
圖4顯示了P(BHET-EOP/TC，80/20)的GPC色譜。
圖5顯示了P(BHET-EOP/TC，80/20)和P(BHET-HOP/TC，90/10)的分子量和元素分析。
圖6顯示了P(BHET-EOP/TC，80/20)和P(BHET-EOP/TC，85/15)的貯存穩(wěn)定性。
圖7A和7B顯示了P(BHET-EOP/TC，80/20)和P(BHET-EOP/TC，85/15)的體外降解數(shù)據(jù)。
圖8顯示了P(BHDPT-EOP)和P(BHDPT-EOP/TC)聚磷酸酯在體外降解期間的分子量變化。
圖9顯示了P(BHET-EOP/TC，80/20)的體內(nèi)降解的重量損失。
圖10顯示了含F(xiàn)ITC-BSA的P(BHET-EOP/TC，80/20)微球的電子顯微鏡照片。
圖11顯示了承載水平對FITC-BSA由微球釋放的動力學(xué)的影響。
圖12顯示了利多卡因從BHDPT-EOP和BHDPT-HOP微球中的釋放。
圖13顯示了利多卡因從P(BHDPT-EOP/TC)共聚物微球中的釋放。
圖14顯示了P(BHET-EOP/TC，80/20)微球的細(xì)胞毒性。
圖15顯示了組織培養(yǎng)孔中相對細(xì)胞生長(％)對降解聚合物的濃度的毒性分析圖，分析了單獨(dú)的四種聚合物。
圖16顯示了兩種微球及其分別的單體的細(xì)胞毒性分析圖。發(fā)明詳述本發(fā)明聚合物本文中采用的術(shù)語“脂族的”是指直鏈、支鏈或狀烷烴、烯烴或炔烴。本發(fā)明的聚磷酸酯聚合物中的優(yōu)選脂族基團(tuán)是1-10個碳原子的直鏈或支鏈烷烴，優(yōu)選1-7個碳原子的直鏈烷烴。
本文中采用的術(shù)語“芳基”是指具有4n+2個π電子的不飽和環(huán)碳化合物。
本文中采用的術(shù)語“雜環(huán)”是指環(huán)中具有一個或多個非碳原子，如氮、氧或硫的飽和或不飽和環(huán)化合物。
本發(fā)明的生物降解對苯二甲酸酯聚合物包含式I所示的重復(fù)單體單元
其中R是二價有機(jī)基團(tuán)。R可以是任何的二價有機(jī)基團(tuán)，只要它不干擾聚合物的聚合反應(yīng)、共聚反應(yīng)或生物降解反應(yīng)。具體地說，R可以是脂族基團(tuán)，例如亞烷基，如亞乙基、1，2-二甲基亞乙基、亞正丙基、異亞丙基、2-甲基亞丙基、2，2’-二甲基亞丙基或亞叔丁基、亞戊基、亞正己基和亞正庚基等；亞鏈烯基，如亞乙烯基、亞丙烯基和亞十二碳烯基等；以及亞炔基，例如亞丙炔基、亞己炔基和亞十八炔基等；被非干擾性取代基，例如羥基、鹵素或氮取代的脂族基團(tuán)；或環(huán)脂族基團(tuán)，例如亞環(huán)戊基、2-甲基亞環(huán)戊基、亞環(huán)己基和亞環(huán)己烯基等。
R也可以是二價芳基，例如亞苯基、亞芐基、亞萘基和亞菲基等，或者是被非干擾性取代基取代的二價芳基。另外，R還可以是二價雜環(huán)基，例如亞吡咯基、亞呋喃基、亞噻吩基、亞烷基-亞吡咯基-亞烷基、亞吡啶基、亞吡啶烷基(pyridinylene)和亞嘧啶基等，或者可以是任何被非干擾性取代基取代的這些基團(tuán)。
但R優(yōu)選是亞烷基，環(huán)脂族基團(tuán)、亞苯基或下式的二價基團(tuán)
其中X是氧、氮或硫，并且n是1-3。R更優(yōu)選是具有1-7個碳原子的亞烷基，R最優(yōu)選是亞乙基、2-甲基亞丙基或2，2’-二甲基亞丙基。
本發(fā)明聚合物中的R’是脂族、芳族或雜環(huán)殘基。當(dāng)R’是脂族基團(tuán)時，優(yōu)選為烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基和-C8H17等；被非干擾性取代基，例如鹵素、烷氧基或硝基取代的烷基；或與生物活性物質(zhì)結(jié)合形成懸(pendant)垂藥物釋放體系的烷基。當(dāng)R’是芳族基團(tuán)時，典型的是它含有約5～約14個碳原子，優(yōu)選約5～12個碳原子，還可任意地包含一個或多個彼此稠合的環(huán)。特別適宜的芳基的實例包括苯基、萘基、蒽基和菲基等。
當(dāng)R’是雜環(huán)基時，典型的是它包含約5～14個環(huán)原子，優(yōu)選包含約5～12個環(huán)原子，以及一個或多個雜原子。適宜的雜環(huán)基實例包括呋喃、噻吩、吡咯、異吡咯、3-異吡咯、吡唑、2-異咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噁唑、噻唑、異噻唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2，3，4-噁三唑、1，2，3，5-噁三唑、1，2，3-二噁唑、1，2，4-二噁唑、1，3，2-二噁唑、1，3，4-二噁唑、1，2，5-噁三唑、1，3-噁噻酚(oxathiole)、1，2-吡喃、1，4-吡喃、1，2-吡喃酮、1，4-吡喃酮、1，2-dioxin、1，3-dioxin、吡啶、N-烷基吡啶鎓、噠嗪、嘧啶、吡唑、1，3，5-三嗪、1，2，4-三嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-噁嗪、1，3，2-噁嗪、1，3，5-噁嗪、1，4-噁嗪、鄰異噁嗪、對異噁嗪、1，2，5-噁噻嗪、1，2，6-噁噻嗪、1，4，2-噁二嗪、1，3，5，2-噁二嗪、氧雜(oxepin)、氮雜、硫雜(thiepin)、1，2，4-二氮雜、茚、異茚、苯并呋喃、異苯并呋喃、硫茚、異硫茚、吲哚、假吲哚、2-異氮茚、1，4-氮茚、吡喃并[3，4-b]-吡咯、異吲唑、indoxazine、苯并噁唑、苯鄰甲內(nèi)酰胺、1，2-苯并吡喃、1，2-苯并吡喃酮、1，4-苯并吡喃酮、2，1-苯并吡喃酮、2，3-苯并吡喃酮、喹啉、異喹啉、1，2-苯并二嗪、1，3-苯并二嗪、1，5-二氮雜萘、吡啶并[3，4-b]-吡啶、吡啶并[3，2-b]-吡啶、吡啶并[4，3-b]-吡啶、1，3，2-苯并噁嗪、1，4，2-苯并噁嗪、2，3，1-苯并噁嗪、3，1，4-苯并噁嗪、1，2-苯并異噁嗪、1，4-苯并異噁嗪、咔唑、xanthrene、吖啶和嘌呤等。當(dāng)R’是雜環(huán)基時，它優(yōu)選選自呋喃、吡啶、N-烷基吡啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、茚、蒽和嘌呤。
在特別優(yōu)選的實施方案中，R’是烷基或苯基，甚至更優(yōu)選是含1-7個碳原子的烷基。R’最優(yōu)選是乙基。
x的值可變化很大，這取決于聚合物的所需溶解度、所需Tg、聚合物的所需穩(wěn)定性、最終聚合物的所需堅硬性以及聚合物所需的生物降解性和釋放特性。但x通?！?，典型地是在約1～40之間。x優(yōu)選為約1～約30，更優(yōu)選為約1～約20，最優(yōu)選為約2～約20。
控制x值的最常見方式是改變“x”部分相對于其它單體的加料比例。例如在制備下述聚合物時，
可用各種加料比例的二鹵代磷酸乙酯“x”反應(yīng)物(“EOP”)和對苯二酰氯反應(yīng)物(“TC”)。EOP與TC的加料比可為99∶1～1∶99，例如95∶5、90∶10、85∶15、80∶20、75∶25、70∶30、65∶35、60∶40、55∶45、50∶50、45∶55、20∶80和15∶85等。EOP/TC加料比優(yōu)選為約90∶10～約50∶50，更優(yōu)選為約85∶15～約50∶50，最優(yōu)選為約80∶20～約50∶50。
數(shù)字n的變化可以很大，這取決于聚合物所需的生物降解性和釋放特性，但典型的是為約0～5000，優(yōu)選為約2～500。更優(yōu)選n是約5～約300，最優(yōu)選為約5～約200。
生物降解聚合物不同于非生物降解聚合物，即它們在體內(nèi)治療期間可被降解。該過程通常涉及使聚合物斷裂為其單體亞單元。原則上，聚磷酸酯的最終水解斷裂產(chǎn)物是磷酸酯、醇和二醇，這些產(chǎn)物均是無毒性的。水解的中間低聚產(chǎn)物具有不同的特性，但通常是在一次或多次體外毒性分析后測定用于植入或注入的生物降解聚合物，甚至由明顯無毒的單體結(jié)構(gòu)合成的聚合物的毒理學(xué)。
本發(fā)明的生物降解聚合物的純度優(yōu)選是足以使其自身是生物相容的并且在生物降解期間仍保持生物相容性?！吧锵嗳莸摹币庵妇酆衔镒陨砘蛏锝到猱a(chǎn)物是無毒的并且在植入或注入到脈管組織中時僅產(chǎn)生極小的組織刺激。
本發(fā)明的聚合物優(yōu)選可溶于一種或多種常見有機(jī)溶劑中，以便于制造和加工。常見的有機(jī)溶劑包括，例如氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、DMAC、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺和二甲亞砜。聚合物優(yōu)選可溶于至少一種上述的溶劑。
本發(fā)明聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)可變化很大，這取決于用于制備聚合物的二醇的支化程度和用于制備聚合物的含磷單體的相對比例等。但Tg優(yōu)選在約-10～80℃，更優(yōu)選在0～50℃之間。聚酯-聚磷酸酯聚合物的合成在聚磷酸酯的制備中，最常用的通式反應(yīng)是根據(jù)下式的二氯代磷酸酯和二醇間的脫氯化氫反應(yīng)
Friedel-Crafts反應(yīng)也可用于合成聚磷酸酯。聚合反應(yīng)典型的是通過二(氯甲基)化合物與芳烴或者通過氯甲基化的二苯基醚與三芳基磷酸酯反應(yīng)而進(jìn)行。聚磷酸酯也可通過二咪唑化磷(phosphorusdiimidazolide)與芳族二醇，例如間苯二酚和喹啉在氮?dú)饣蚱渌栊詺夥諚l件下進(jìn)行本體縮合獲得。
本體縮聚反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)是它可避免使用溶劑和大量的其他添加劑，這樣獲得可更便捷的純化效果。它還可獲得合理高分子量的聚合物。但通常需要較為劇烈的條件才能使鏈酸解(或在水存在下可水解)。如果聚合物骨架易于被奪去氫原子或因隨后的大自由基復(fù)合而氧化，那就可能發(fā)生不希望的、熱引發(fā)的副反應(yīng)，例如交聯(lián)反應(yīng)。為了最大限度地減少這些副反應(yīng)，聚合反應(yīng)優(yōu)選在溶液中進(jìn)行。
溶液縮聚要求二元醇和磷組分均溶于常用溶劑。典型的是使用氯化有機(jī)溶劑，如氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷。溶液聚合反應(yīng)優(yōu)選在等摩爾量的反應(yīng)物和化學(xué)計算量的酸受體，通常是叔胺，如吡啶或三乙胺的存在下進(jìn)行。然后典型的是通過在非溶劑中沉淀將產(chǎn)物從溶液中分離，并通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)純化除去鹽酸鹽，例如通過用酸性水溶液，如稀鹽酸洗滌除去鹽酸鹽。
溶液聚合反應(yīng)所需的反應(yīng)時間比本體聚合反應(yīng)長。但采用的反應(yīng)條件溫和得多，從而最大程度地減少了副反應(yīng)，而且可將較敏感的官能基引入聚合物中。溶液聚合反應(yīng)的缺點(diǎn)是不太可能獲得高M(jìn)w，例如Mw大于20000的聚合物。
當(dāng)需要以高反應(yīng)速率獲得高分子量聚合物時可采用界面縮聚反應(yīng)。溫和的反應(yīng)條件最大程度地減少了副反應(yīng)。也消除了溶液方法中固有的高分子量對二醇和二氯化物(dichloridate)間的化學(xué)計算等當(dāng)量的依賴性。但在堿性水相中可發(fā)生酰氯的水解反應(yīng)。在水中有一定溶解性的敏感二氯化物通常較易于水解而不是聚合?？墒褂孟噢D(zhuǎn)移催化劑如冠醚或叔銨氯化物將離子化的二醇引入界面以有助于縮聚反應(yīng)。界面縮聚反應(yīng)后所得聚合物的產(chǎn)率和分子量受到反應(yīng)時間、單體摩爾比、不混溶的溶劑的體積比、酸受體的類型以及相轉(zhuǎn)移催化劑的類型和濃度的影響。
在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明包括一種制備式I的生物降解對苯二甲酸酯均聚物的方法，包括將p摩爾其中R定義如上的式II二醇化合物
與q摩爾其中R’定義如上的式III二氯代磷酸酯聚合
其中p＞q，形成q摩爾其中R、R’和x定義如上的下式IV均聚物的步驟，
可將所形成的均聚物分離、純化并直接使用。
或者可使用分離或未分離的均聚物通過下述步驟制備本發(fā)明的嵌段共聚物(a)如上所述聚合；和(b)進(jìn)一步使式IV的均聚物和過量的式II二醇與(p-q)摩爾的式V對苯二酰氯反應(yīng)
形成式I的嵌段共聚物。
步驟(a)的聚合反應(yīng)的作用是磷?；ピ?，然后使其聚合形成均聚物。步驟(a)的聚合反應(yīng)可在較寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，這取決于使用的溶劑、所需的分子量、所需的溶解性和反應(yīng)物形成副反應(yīng)的敏感性。但步驟(a)的聚合反應(yīng)優(yōu)選在采用溶液聚合時在約-40～+160℃，優(yōu)選在0～65℃的溫度進(jìn)行，在采用本體縮合反應(yīng)時，通常采用約+150℃的溫度。
步驟(a)的聚合反應(yīng)所需的時間也可在較寬范圍內(nèi)變化，這取決于采用的聚合反應(yīng)類型和所需的分子量。但步驟(a)的聚合反應(yīng)優(yōu)選在約30分鐘～24小時內(nèi)完成。
聚合反應(yīng)步驟(a)可以是本體聚合、溶液聚合、界面縮聚反應(yīng)或其它任何方便的聚合方法，步驟(a)的聚合反應(yīng)優(yōu)選是溶液聚合反應(yīng)。特別是當(dāng)采用溶液聚合反應(yīng)時，在聚合步驟(a)期間存在酸受體是特別有益的。特別適宜的一類酸受體包括叔胺，例如吡啶、三甲胺、三乙胺、取代的苯胺和取代的氨基吡啶。最優(yōu)選的酸受體是取代的氨基吡啶，4-二甲氨基吡啶(“DMAP”)。
步驟(a)的聚合反應(yīng)的添加順序可以變化，這主要取決于式II的二醇、式III的二氯代磷酸酯和式IV均聚物的相對反應(yīng)性；這些反應(yīng)物的純度；進(jìn)行聚合反應(yīng)的溫度和聚合反應(yīng)中采用的攪拌程度等。但式II的二醇優(yōu)選先與溶劑和酸受體混合，然后緩慢地加入二氯代磷酸酯。例如可使二氯代磷酸酯在溶劑中的溶液緩慢地流入或?qū)⑵涞渭拥嚼鋮s的二醇、溶劑和酸受體的反應(yīng)混合物中，以控制聚合反應(yīng)的速率。
步驟(b)的共聚反應(yīng)的目的是形成嵌段聚合物，該嵌段聚合物包含(i)聚合反應(yīng)步驟(a)產(chǎn)生的磷?；畚镦満?ii)彼此相連的聚酯單元。結(jié)果是獲得具有微晶結(jié)構(gòu)的嵌段共聚物，這種共聚物特別適于用作控制釋放介質(zhì)。
本發(fā)明步驟(b)的共聚反應(yīng)常在較步驟(a)的聚合反應(yīng)溫度稍高的溫度下進(jìn)行，但反應(yīng)溫度的變化也可以較大，這取決于共聚反應(yīng)的類型、一種或多種催化劑的存在、所需的分子量、所需的溶解性和反應(yīng)物發(fā)生不希望的副反應(yīng)的敏感性。但當(dāng)步驟(b)的共聚反應(yīng)在溶液聚合反應(yīng)條件下進(jìn)行時，它典型的是在約-40～100℃下進(jìn)行。典型的溶劑包括二氯甲烷、氯仿和任何各種惰性有機(jī)溶劑。
步驟(b)的共聚反應(yīng)所需的時間也可在較寬的范圍內(nèi)變化，這取決于所需材料的分子量且通常還取決于采用程度不同的劇烈條件使反應(yīng)達(dá)到所需的完全程度這一需要。但步驟(b)的共聚反應(yīng)典型的是進(jìn)行約30分鐘～24小時。
步驟(b)的共聚反應(yīng)的添加順序可以變化，這主要取決于式IV的均聚物和式V的對苯二酰氯的相對反應(yīng)性；這些反應(yīng)物的純度；進(jìn)行共聚反應(yīng)的溫度和聚合反應(yīng)中采用的攪拌程度等。但優(yōu)選先將式V的對苯二酰氯緩慢地加到反應(yīng)混合物中，而不是相反的程序。例如可使對苯二酰氯在溶劑中的溶液緩慢地流入或?qū)⑵涞渭拥嚼鋮s的或室溫反應(yīng)混合物中，以控制共聚反應(yīng)的速率。
式I的聚合物，無論其是均聚物(其中y是0)或嵌段共聚物(其中y大于0)，可采用常規(guī)技術(shù)從反應(yīng)混合物中分離，例如通過沉淀、用不混溶的溶劑萃取、蒸發(fā)、過濾和結(jié)晶等。但式I的聚合物典型的是使用非溶劑或部分溶解的溶劑，如乙醚或石油醚使上述聚合物的溶液浸漬而同時分離和提純。
當(dāng)本發(fā)明的聚合物通過兩步溶液縮聚反應(yīng)合成生成嵌段共聚物時，優(yōu)選優(yōu)化各步中反應(yīng)性氯化物的添加順序和反應(yīng)溫度以獲得所需分子量和在常用有機(jī)溶劑中具有良好溶解性的產(chǎn)物。添加順序優(yōu)選包括將二對苯二甲酸酯原料和酸受體溶于二者皆可溶的溶劑中，在攪拌下冷卻該溶液后，緩慢地將等摩爾量的二氯代磷酸酯(溶于相同溶劑中)加到該溶液中，使反應(yīng)在室溫下進(jìn)行一段時間，緩慢地加入適量的對苯二酰氯(也是溶于相同溶劑中)，最后在回流過夜前使反應(yīng)溫度升至約50℃。生物降解性和釋放特性式I的聚合物的特征通常在于生物活性物質(zhì)在體內(nèi)的釋放速率，該速率由于生物降解期間聚合物的磷酸酯鍵的水解作用至少受到部分地控制。此外，被釋放的生物活性物質(zhì)可與磷側(cè)鏈R’結(jié)合形成懸垂藥物釋放體系。
此外，側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)可影響聚合物的釋放行為。例如，可以預(yù)計磷側(cè)鏈向著親脂性更強(qiáng)、疏水性更強(qiáng)或更大的基團(tuán)轉(zhuǎn)化將會減慢降解過程。因此，從帶有較小脂族基團(tuán)側(cè)鏈的聚合物組合物中的釋放較從帶有較大芳族側(cè)鏈的聚合物組合物中通常要快。
生物降解聚合物在體內(nèi)的壽命取決于其分子量、結(jié)晶性、生物穩(wěn)定性和交聯(lián)度。通常，分子量越大、結(jié)晶度越高和生物穩(wěn)定性越高，則生物降解越慢。因此，降解時間可以有很大差別，優(yōu)選不足一天至數(shù)月。聚合物組合物式I的聚合物可單獨(dú)使用或作為另外還含有生物活性物質(zhì)的組合物形成各種生物降解材料使用。即使是在沒有生物活性物質(zhì)的存在下，例如式I的聚合物還可用于生產(chǎn)生物溶蝕性(biosorbable)縫線、修復(fù)骨或結(jié)締組織損傷的矯正裝置或骨水泥(bone cement)、可降解或非降解織物用層壓體、或植入裝置的外膜(coating)。
然而，生物降解對苯二甲酸酯聚合物組合物優(yōu)選同時包含(a)至少一種生物活性物質(zhì)和(b)具有式I所示的重復(fù)單體單元的聚合物，其中R、R’以及x和n定義如上。
本發(fā)明的生物活性物質(zhì)可根據(jù)組合物的目的廣泛變化?；钚晕镔|(zhì)可以是單一的一種或多種的混合物。該釋放體系被設(shè)計用于釋放高水溶性以及低水溶性的生物活性物質(zhì)，以產(chǎn)生具有控制釋放速率的釋放體系。術(shù)語“生物活性物質(zhì)”包括，但不限于，藥物；維生素、礦物質(zhì)補(bǔ)充劑；用于治療、預(yù)防、診斷、治愈或緩解疾病或病癥的物質(zhì)；或者影響機(jī)體構(gòu)造或功能的物質(zhì)；或者前藥，它們在被置于預(yù)定生理環(huán)境后產(chǎn)生生物活性或變得更有效。
可使用的生物活性物質(zhì)的廣泛的非限定性實例包括下述廣義的治療劑同化劑、抗酸藥、抗哮喘藥、抗膽固醇血藥和抗脂藥、抗凝劑、抗驚厥劑、止瀉藥、止吐劑、抗感染劑、抗炎劑、抗躁狂劑、止噁心藥、抗腫瘤劑、抗肥胖藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗痙攣劑、抗血栓形成藥、抗尿酸藥、抗心絞痛藥、抗組胺藥、鎮(zhèn)咳劑、食欲抑制劑、生物制劑、腦血管擴(kuò)張劑、冠脈擴(kuò)張劑、減充血劑、利尿劑、診斷劑、紅細(xì)胞生成劑、祛痰劑、胃腸抑制劑、促血糖增高藥、催眠藥、降血糖藥、離子交換樹脂、輕瀉藥、礦物質(zhì)補(bǔ)充劑、粘液溶解劑、神經(jīng)肌肉藥、外周血管擴(kuò)張劑、精神病藥(psychotropics)、鎮(zhèn)靜劑、興奮劑、甲狀腺藥和抗甲狀腺藥、子宮松弛劑、維生素和前藥。
更具體地說，有用的生物活性物質(zhì)的非限制性實例包括下述治療范疇類藥物鎮(zhèn)痛藥，如非甾類抗炎藥、阿片激動劑和水楊酸酯類；抗組胺藥，例如H1-阻斷劑和H2-阻斷劑；抗感染劑，如抗蠕蟲劑、抗厭氧菌劑、抗生素、氨基糖苷類抗生素、抗真菌抗生素、頭孢菌素抗生素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、各種β-內(nèi)酰胺抗生素、青霉素類抗生素、喹諾酮類抗生素、磺胺類抗生素、四環(huán)素類抗生素、抗分支桿菌劑、抗結(jié)核分支桿菌劑、抗原蟲劑、抗瘧原蟲劑、抗病毒劑、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑、殺疥螨藥和抗尿道感染藥；抗腫瘤劑，例如烷基化劑、氮芥類烷基化劑、亞硝基脲類烷基化劑、抗代謝藥、嘌呤類似物抗代謝藥、嘧啶類似物抗代謝藥、激素類抗腫瘤劑、天然抗腫瘤劑、抗生素類天然抗腫瘤劑和長春花生物堿類天然抗腫瘤劑；自主藥物(autonomicagents)，例如抗膽堿能藥、抗毒蕈堿類抗膽堿能藥、麥角生物堿、擬副交感神經(jīng)藥、膽堿能激動劑類擬副交感神經(jīng)藥，膽堿酯酶抑制劑擬副交感神經(jīng)藥、抗交感神經(jīng)藥、α-阻斷劑類抗交感神經(jīng)藥、β-阻斷劑類抗交感神經(jīng)藥，擬交感神經(jīng)藥和腎上腺素能激動劑擬交感神經(jīng)藥；心血管藥，例如抗心絞痛藥、β-阻斷劑類抗心絞痛藥、鈣通道阻斷劑類抗心絞痛藥、硝酸酯類抗心絞痛藥、抗心律失常藥、強(qiáng)心苷類抗心律失常藥、I類抗心律失常藥、II類抗心律失常藥、III類抗心律失常藥、IV類抗心律失常藥、抗高血壓藥、α-阻斷劑類抗高血壓藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE抑制劑)類抗高血壓藥、β-阻斷劑類抗高血壓藥、鈣通道阻斷劑類抗高血壓藥、中樞作用的腎上腺素能抗高血壓藥、利尿劑類抗高血壓藥、外周血管擴(kuò)張劑類抗高血壓藥、抗血脂藥、膽汁酸螯合劑抗血脂藥、HMG-CoA還原酶抑制劑類抗血脂藥、肌肉收縮劑、強(qiáng)心苷類肌肉收縮劑和溶栓劑；皮膚用藥，例如抗組胺藥、抗炎藥、皮質(zhì)甾類抗炎劑、止癢/局麻劑、局部抗感染劑、抗真菌的局部抗感染劑、抗病毒的局部抗感染劑和局部抗腫瘤劑；電解質(zhì)和腎藥，例如酸化藥、堿化藥、利尿藥、碳酸酐酶抑制劑類利尿劑、補(bǔ)償性(loop)利尿劑、滲透性利尿劑、缺鉀性利尿劑、噻嗪類利尿劑、電解質(zhì)替代物和促尿酸尿藥；酶，例如胰酶和溶栓酶；胃腸藥，例如止瀉藥、止吐藥、胃腸道消炎藥、水楊酸酯類胃腸道消炎藥，抗酸類抗?jié)兯帯⑽杆岜靡种苿╊惪節(jié)兯?、作用于胃粘膜的抗?jié)兯帯2-阻斷劑類抗?jié)兯帯⑷苣懯?、消化藥、催吐藥、輕瀉劑和糞便軟化劑、以及prokinetic agents；全身麻醉劑，例如吸入麻醉劑、鹵化物類吸入麻醉劑、靜脈麻醉劑、巴比妥類靜脈麻醉劑、苯二氮類靜脈麻醉劑和阿片激動劑類靜脈麻醉劑；血液學(xué)藥物，例如抗貧血藥、生血性抗貧血藥、凝血藥、抗凝藥、止血性凝血藥、血小板抑制劑類凝血藥、溶栓酶類凝血藥和血漿體積擴(kuò)充劑；激素和激素調(diào)節(jié)劑，例如墮胎藥、腎上腺藥、皮質(zhì)甾類腎上腺藥、雄激素、抗雄激素藥、抗糖尿病藥、磺酰脲類抗糖尿病藥、抗低血糖藥、口服避孕藥、孕激素類避孕藥、雌激素、抗不育癥劑、催產(chǎn)劑、甲狀旁腺藥物、垂體激素、孕激素、抗甲狀腺藥、甲狀腺激素和保胎藥；免疫學(xué)藥物，例如免疫球蛋白、免疫抑制劑、類毒素和疫苗；局麻劑，例如酰胺類局麻劑和酯類局麻劑；肌肉骨骼藥物，例如抗痛風(fēng)抗炎藥、皮質(zhì)甾類抗炎藥、金化合物抗炎藥、免疫抑制劑類抗炎藥、非甾類抗炎藥(NSAIDs)、水楊酸酯類抗炎藥、骨骼肌肉松弛劑、神經(jīng)肌肉阻斷劑類骨骼肌肉松弛劑和逆神經(jīng)肌肉阻斷劑類骨骼肌肉松弛劑；神經(jīng)病學(xué)藥物，例如抗驚厥劑、巴比妥類抗驚厥劑、苯二氮類抗驚厥劑、抗偏頭痛藥、抗帕金森氏癥藥、抗眩暈藥、阿片激動劑和阿片拮抗劑；眼科用藥，例如抗青光眼藥、β-阻斷劑類抗青光眼藥、縮瞳性抗青光眼藥、散瞳藥、腎上腺素能激動劑類散瞳藥、抗毒蕈堿類散瞳藥、眼科麻醉劑、眼科抗感染藥、眼科氨基糖苷類抗感染藥、眼科大環(huán)內(nèi)酯類抗感染藥、眼科喹諾酮類抗感染藥、眼科磺胺類抗感染藥、眼科四環(huán)素抗感染藥、眼科抗炎劑、眼科皮質(zhì)甾類抗炎藥和眼科非甾類抗炎藥(NSAIDs)；精神病藥，例如抗抑郁藥、雜環(huán)類抗抑郁藥、單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)、選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRIs)、三環(huán)類抗抑郁藥、抗躁狂藥、抗精神病藥、吩噻嗪類抗精神病藥、解焦慮劑、鎮(zhèn)靜劑、催眠藥、巴比妥類鎮(zhèn)靜劑和催眠藥以及精神興奮劑；呼吸道藥物，例如鎮(zhèn)咳劑、支氣管擴(kuò)張劑、腎上腺素能激動劑類支氣管擴(kuò)張劑、抗毒蕈堿類支氣管擴(kuò)張劑、祛痰劑、粘液溶解藥、呼吸道抗炎藥和呼吸道皮質(zhì)甾類呼吸道抗炎藥；毒理學(xué)藥物，例如解毒劑、重金屬拮抗劑/螯合劑、毒品(substance abuse agent)、毒物制止劑(deterrentsubstance abuse agents)和戒毒藥；礦物質(zhì)；和維生素，例如維生素A、維生素B、維生素C、維生素D、維生素E和維生素K。
上述范圍中的有用生物活性物質(zhì)的優(yōu)選類別包括(1)非甾類抗炎藥(NSAIDs)鎮(zhèn)痛劑，例如雙氯芬酸、布洛芬、酮洛芬和萘普生；(2)阿片激動劑鎮(zhèn)痛藥，例如可待因、芬太尼、氫嗎啡酮和嗎啡；(3)水楊酸酯類鎮(zhèn)痛劑，例如阿司匹林(ASA)(腸衣ASA)；(4)H1-阻斷劑類抗組胺藥，例如氯馬司汀和特非那定；(5)H2-阻斷劑類抗組胺藥，例如昔咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁和雷尼替??；(6)抗感染藥，例如莫匹羅星；(7)抗厭氧菌類抗感染藥，例如氯霉素和氯林可霉素；(8)抗真菌抗生素類抗感染藥，例如兩性霉素B、克霉唑、氟康唑和酮康唑；(9)大環(huán)內(nèi)酯抗生素類抗感染藥，例如阿齊霉素和紅霉素；(10)各種β-內(nèi)酰胺抗生素類抗感染藥，例如氨曲南和亞胺培南；(11)青霉素抗生素類抗感染藥，例如萘夫西林和苯唑西林、青霉素G和青霉素V；(12)喹諾酮抗生素類抗感染藥，例如環(huán)丙氟哌酸和氟哌酸；(13)四環(huán)素抗生素類抗感染藥，例如多西環(huán)素、米諾環(huán)素和四環(huán)素；(14)抗結(jié)核桿菌類抗感染藥，例如異煙肼(INH)和利福平；(15)抗原蟲抗感染藥，例如阿托夸酮和氨苯砜；(16)抗瘧原蟲類抗感染藥，氯喹和乙胺嘧啶；(17)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒類抗感染藥，例如ritonavir和齊多夫定；(18)抗病毒類抗感染藥，例如阿昔洛韋、甘昔洛韋、干擾素α和金剛乙胺；(19)烷化劑類抗腫瘤劑，例如卡鉑和順鉑；(20)亞硝基脲烷化劑抗腫瘤劑，例如卡氮芥(BCNU)；(21)抗代謝抗腫瘤劑，例如甲氨蝶呤；(22)嘧啶類似物抗代謝抗腫瘤劑，如氟尿嘧啶(5-FU)和吉西他濱；(23)激素類抗腫瘤劑，例如性瑞林、亮丙瑞林和他莫昔芬；(24)天然抗腫瘤劑，例如阿地白介素、白介素-2、docetaxel、鬼臼乙叉苷(VP-16)、干擾素α、紫杉醇和維A酸(ATRA)；(25)抗生素類天然抗腫瘤劑，例如博來霉素、放線菌素D、柔紅霉素、阿霉素和絲裂霉素；(26)長春花生物堿類天然抗腫瘤劑，例如長春堿和長春新堿；(27)自主藥，例如煙堿；(28)抗膽堿能自主藥，例如苯扎托品和苯海索；(29)抗毒蕈堿類抗膽堿能自主藥，例如阿托品和羥丁寧；(30)麥角生物堿類自主藥，例如溴隱亭；(31)膽堿能激動劑類擬副交感神經(jīng)藥，例如匹魯卡品；(32)膽堿酯酶抑制劑類擬副交感神經(jīng)藥，例如吡啶斯的明；(33)α-阻斷劑類抗交感神經(jīng)藥，例如哌唑嗪；(34)β-阻斷劑類抗交感神經(jīng)藥，例如阿替洛爾；(35)腎上腺素能激動劑擬交感神經(jīng)藥，例如沙丁胺醇和多巴酚丁胺；(36)心血管藥，例如阿司匹林(ASA)(腸衣ASA)；(37)β-阻斷劑類抗心絞痛藥，例如阿替洛爾和萘心安；(38)鈣通道阻斷劑類抗心絞痛藥，例如尼非地平和維拉帕米；(39)硝酸酯類抗心絞痛藥，例如硝酸異山梨酯(ISDN)；(40)強(qiáng)心苷類抗心律失常藥，例如地高辛；(41)I類抗心律失常藥，例如利多卡因、美西律、苯妥英、普魯卡因酰胺和奎尼??；(42)II類抗心律失常藥，例如阿替洛爾、美托洛爾、普奈洛爾和噻嗎洛爾；(43)III類抗心律失常藥，例如胺碘酮；(44)IV類抗心律失常藥，如地爾硫和維拉帕米；(45)α-阻斷劑類抗高血壓藥，如哌唑嗪；(46)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE抑制劑)類抗高血壓藥，如卡托普利和依那普利；(47)β-阻斷劑類抗高血壓藥，阿替洛爾、美托洛爾、納多洛爾和普奈洛爾；(48)鈣通道阻斷劑類抗高血壓藥，如地爾硫和尼非地平；(49)中樞作用的腎上腺素能抗高血壓藥，例如可樂定和甲基多巴；(50)利尿劑類抗高血壓藥，例如阿米洛利和呋塞米、氫氯噻嗪(HCTZ)和螺內(nèi)酯；(51)外周血管擴(kuò)張劑類抗高血壓藥，例如肼屈嗪和米諾地爾；(52)抗血脂藥，例如吉非貝齊和普羅布考；(53)膽汁酸螯合劑抗血脂藥，例如烤來烯胺；(54)HMG-CoA還原酶抑制劑類抗血脂藥，例如洛伐他汀和普伐他??；(55)肌肉收縮劑，例如氨力濃、多巴酚丁胺和多巴胺；(56)強(qiáng)心苷類肌肉收縮劑，例如地高辛；(57)溶栓劑，例如阿克伐司(TPA)、阿尼普酶、鏈激酶和尿激酶；(58)皮膚用藥，例如秋水仙堿、異維A酸、甲氨蝶呤、米諾地爾、維A酸(ATRA)；(59)皮膚科皮質(zhì)甾類抗炎劑，如倍他米松和地塞米松；(60)抗真菌的局部抗感染劑，例如兩性霉素B、克霉唑、咪康唑和制霉菌素；(61)抗病毒的局部抗感染劑，例如阿昔洛韋；(62)局部抗腫瘤劑，例如氟尿嘧啶(5-FU)；(63)電解質(zhì)和腎藥，例如乳果糖；(64)補(bǔ)償性利尿劑，例如速尿；(65)缺鉀性利尿劑，例如氨苯蝶啶；(66)噻嗪類利尿劑，例如氫氯噻嗪(HCTZ)；(67)促尿酸尿藥，如丙磺舒；(68)酶，例如RNA酶和DNA酶；(69)溶栓酶，例如阿克伐司、阿尼普酶、鏈激酶和尿激酶；(70)止瀉藥，甲哌氯丙嗪；(71)水楊酸酯類胃腸道消炎藥，如柳氮磺胺吡啶；(72)胃酸泵抑制劑類抗?jié)兯?，如奧美拉唑；(73)H2-阻斷劑類抗?jié)兯?，例如西米替丁、法莫替丁、尼唑替丁和雷尼替?。?74)消化藥，例如胰脂肪酶；(75)prokinetic agents，例如紅霉素；(76)阿片激動劑類靜脈麻醉劑，例如芬太尼；(77)生血性抗貧血藥，例如促紅細(xì)胞生成素，非爾司亭(G-CSF)和沙拉斯(GM-CSF)；(78)凝血藥，例如抗甲種血友病因子1-10(AHF 1-10)；(79)抗凝藥，例如華法林；(80)溶栓酶類凝血藥，例如阿克伐司(TPA)、anistreplase、鏈激酶和尿激酶；(81)激素和激素調(diào)節(jié)劑，如溴隱亭；(82)墮胎藥，例如甲氨蝶呤；(83)抗糖尿病藥，例如胰島素；(84)口服避孕藥，例如雌激素和孕激素；(85)孕激素類避孕藥，例如左炔諾孕酮和炔諾孕酮；(86)雌激素，例如結(jié)合型雌激素，例如己烯雌酚(DES)、雌激素(雌二醇、雌酮和estropipate)；(87)抗不育癥藥，例如氯米芬、人絨促性素(HCG)和促卵泡激素；(88)甲狀旁腺藥物，例如降鈣素；(89)垂體激素，例如去氨加壓素、性瑞林、縮宮素和加壓素(ADH)；(90)孕激素，例如甲羥孕酮、炔諾酮和黃體酮；(91)甲狀腺激素，例如左甲狀腺素；(92)免疫生物藥，例如干擾素β-1b和干擾素γ-1b；(93)免疫球蛋白，例如免疫球蛋白IM、IMIG、IGIM和免疫球蛋白IV、IVIG、IGIV；(94)酰胺類局麻劑，例如利多卡因；(95)酯類局麻劑，例如苯佐卡因和普魯卡因；(96)肌肉骨骼皮質(zhì)甾類抗炎藥，例如倍氯米松、倍他米松、可的松、地塞米松、氫化可的松和潑尼松；(97)骨骼肌肉免疫抑制劑抗炎藥，例如硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和甲氨蝶呤；(98)肌肉骨骼非甾類抗炎藥(NSAIDs)，例如雙氯滅芬、布洛芬、酮洛芬、酮洛酸、萘普生；(99)骨骼肌肉松弛劑，例如巴氯芬、環(huán)苯扎林和地西泮；(100)逆神經(jīng)肌肉阻斷劑類骨骼肌肉松弛劑，例如吡啶斯的明；(101)神經(jīng)病學(xué)藥物，例如尼莫地平、利魯唑、他克林和塞氯吡啶；(102)抗驚厥劑，例如卡馬西平、加巴噴丁、拉莫三嗪、苯妥英和丙戊酸；(103)巴比妥類抗驚厥劑，例如苯巴比妥和撲米酮；(104)苯二氮類抗驚厥劑，例如氯硝西泮、地西泮和勞拉西泮；(105)抗帕金森氏癥藥，例如溴隱亭、左旋多巴、卡比多巴和培高利特；(106)抗眩暈藥，例如美克利嗪；(107)阿片激動劑，例如可待因、芬太尼、氫化嗎啡酮、美沙酮和嗎啡；(108)阿片拮抗劑，例如納洛酮；(109)β-阻斷劑類抗青光眼藥，例如噻嗎洛爾；(110)縮瞳性抗青光眼藥，例如匹魯卡品；(111)眼科氨基糖苷類抗感染藥，例如慶大霉素、新霉素和妥布霉素；(112)眼科喹諾酮類抗感染藥，例如環(huán)丙氟哌酸、諾氟沙星和氧氟沙星；(113)眼科皮質(zhì)甾類抗炎藥，例如地塞米松和潑尼松龍；(114)眼科非甾類抗炎藥(NSAIDs)，例如雙氯滅芬；(115)抗精神病藥，例如氯氮平、氟哌啶醇和利螺環(huán)酮；(116)苯二氮類解焦慮劑、鎮(zhèn)靜劑和催眠藥，例如氯硝西泮、地西泮、勞拉西泮、奧沙西泮和普拉西泮；(117)精神興奮劑，例如哌醋甲酯和匹莫林；(118)鎮(zhèn)咳劑，例如可待因；(119)支氣管擴(kuò)張劑，例如茶堿；(120)腎上腺素能激動劑類支氣管擴(kuò)張劑，例如沙丁胺醇；(121)皮質(zhì)甾類呼吸道抗炎藥，例如地塞米松；(122)解毒劑，例如氟馬西尼和納洛酮；(123)重金屬拮抗劑/螯合劑，例如青霉胺；(124)毒物制止劑，例如雙硫侖、納曲酮和煙堿；(125)戒毒藥，例如溴隱亭；(126)礦物質(zhì)，例如鐵、鈣和鎂；(127)維生素B化合物，例如氰鈷胺(維生素B12)和煙酸(維生素B3)；(128)維生素C化合物，例如抗壞血酸；和(129)維生素D化合物，例如骨化三醇。
除上述的之外，也可使用下述不太常用的藥物洗比泰、環(huán)丙二酸雌二醇的油溶液；戊酸雌二醇的油溶液；氟比洛芬；氟比洛芬鈉；依維菌素；左旋多巴；納法瑞林和促生長激素。
另外，還可使用下面的新藥重組β-葡聚糖；牛免疫球蛋白濃縮物；牛超氧化物歧化酶；含氟尿嘧啶、腎上腺素和牛膠原的制劑；重組水蛭素(r-Hir)、HIV-1免疫原；人抗TAC抗體；重組人生長激素(r-hGH)；重組人血紅蛋白(r-Hb)；重組人美卡舍明(r-IGF-1)；重組干擾素β-1a；非爾司亭(G-CSF)；奧氮平；重組甲狀腺刺激激素(r-TSH)；和托泊替堪。
此外，可使用下述靜脈給藥的藥物阿昔洛韋鈉；阿地白介素；阿替洛爾；硫酸博來霉素，人降鈣素；鮭魚降鈣素；卡鉑；卡馬斯汀；放線菌素D，鹽酸柔紅霉素；docetaxel；鹽酸阿霉素；依泊丁α；鬼臼乙叉苷(VP-16)；氟尿嘧啶(5-FU)；甘昔洛韋鈉；硫酸慶大霉素；干擾素α；乙酸亮丙瑞林；鹽酸度冷丁；鹽酸美沙酮；甲氨蝶呤鈉；紫杉醇；鹽酸雷尼替?。涣蛩衢L春堿；和齊多夫定(AZT)。
適用的上述類別的生物活性物質(zhì)的其他具體實例包括(a)抗腫瘤劑，例如雄激素抑制劑、抗代謝劑、細(xì)胞毒性劑、免疫調(diào)制劑；(b)鎮(zhèn)咳劑，如右美沙芬、氫溴酸右美沙芬、那可汀、咳必清和chlorphedianolhydrochloride；(c)抗組胺藥，例如撲爾敏、酒石酸苯茚胺、馬來酸吡拉明、琥珀酸苯吡甲醇胺和檸檬酸苯托沙敏；(d)減充血劑，例如鹽酸苯福林、鹽酸苯丙醇胺、鹽酸偽麻黃堿和麻黃堿；(e)各種生物堿，例如磷酸可待因、硫酸可待因和嗎啡；(f)礦物質(zhì)補(bǔ)充劑，例如氯化鉀、氯化鋅、碳酸鈣、氧化鎂和其他堿金屬和堿土金屬鹽；(g)離子交換樹脂，例如消膽胺；(h)抗心律失常藥，例如N-乙酰普魯卡因胺；(i)解熱鎮(zhèn)痛藥，例如對乙酰氨基酚、阿司匹林和布洛芬；(j)食欲抑制劑，例如鹽酸苯丙醇胺或咖啡因；(k)祛痰劑，例如愈甘醚；(l)抗酸藥，例如氫氧化鋁和氫氧化鎂；(m)生物制劑，例如肽、多肽、蛋白質(zhì)和氨基酸、激素、干擾素或細(xì)胞因子以及其他的生物活性肽類化合物，例如白介素1-18，包括其突變體和類似物，RNA酶(RNase)、DNA酶(DNase)；促黃體激素釋放激素(LHRH)和其類似物；促性腺激素釋放激素(GnRH)，轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)；成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)；腫瘤壞死因子-α和β(TNF-α和β)；神經(jīng)生長因子(NGF)；生長激素釋放因子(GHRF)；表皮生長因子(EGF)；成纖維細(xì)胞生長因子同源因子(FGFHF)；肝細(xì)胞生長因子(HGF)；胰島素生長因子(IGF)；侵入抑制因子-2(IIF-2)；骨形態(tài)形成蛋白1-7(BMP 1-7)；抑生長素；胸腺素-α-1；γ-球蛋白；超氧化物歧化酶(SOD)；補(bǔ)體因子，hGH，tPA，降鈣素，ANF，EPO和胰島素；以及(n)抗感染劑，例如抗真菌劑、抗病毒劑、防腐劑和抗生素。
或者，生物活性物質(zhì)可以是輻射敏化劑，例如甲氧氯普胺、sensamide或neusensamide(由Oxigene制造)；profiromycin(由Vion制造)；RSR13(由Allos制造)；Thymitaq(由Agouron制造)；etanidazole或lobenguane(由Nycomed制造)；gadolinium texaphrin(由Pharmacyclics制造)；BuDR/Broxine(由Neopharm制造)；IPdR(由Sparta制造)；CR2412(由Cell Therapeutic制造)或LlX(由Terrapin制造)等。
生物活性物質(zhì)優(yōu)選選自肽、多肽、蛋白質(zhì)、氨基酸、多糖、生長因子、激素、抗血管生成因子、干擾素或細(xì)胞因子以及前藥。在特別優(yōu)選實施方案中，生物活性物質(zhì)是治療藥物或前藥，最優(yōu)選選自化療藥物和其它抗腫瘤劑，例如紫杉醇、抗生素、抗病毒劑、抗真菌劑、抗炎藥和抗凝劑。
生物活性物質(zhì)的用量是治療有效量。生物活性物質(zhì)的有效量取決于所使用的特定材料，當(dāng)生物活性物質(zhì)的量為約1％-65％時很容易摻入到本發(fā)明的釋放體系中，獲得控制釋放效果。對于某些生物活性物質(zhì)，較少的用量即可獲得治療的有效水平。
可藥用載體可用各種材料制備。它們是例如，但不限于稀釋劑、粘合劑和膠粘劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、填充劑、芳香劑、甜味劑和用于制備特殊藥物組合物的各種材料，例如緩沖劑和吸附劑。植入物和用于注入的釋放體系生物降解治療劑釋放體系的最簡單形式由治療劑在聚合物基質(zhì)中的分散體構(gòu)成。當(dāng)聚合物基質(zhì)在體內(nèi)生物降解為可被吸收且最終從體內(nèi)排出的可溶性產(chǎn)物時，治療劑被釋放出來。
在特別優(yōu)選的實施方案中，制品用于植入、注入或全部或部分置入體內(nèi)，該制品包含本發(fā)明的生物降解對苯二甲酸酯聚合物組合物。本發(fā)明組合物的生物活性物質(zhì)和聚合物可形成均勻基質(zhì)，或者生物活性物質(zhì)可采用某些方式包封在聚合物中。例如，生物活性物質(zhì)可首先被包封在微球中，然后以至少保持部分微球結(jié)構(gòu)的方式與聚合物結(jié)合。或者生物活性物質(zhì)可以是在本發(fā)明的聚合物中充分不混溶的，即以小滴形式分散于聚合物中，而不是溶于聚合物中。這兩種形式都可接受，但不論組合物的均勻性如何，優(yōu)選是由于聚合物在生物降解期間的磷酸酯鍵的水解作用使生物活性物質(zhì)在體內(nèi)的釋放速率維持至少部分受控。
在優(yōu)選的實施方案中，所設(shè)計的本發(fā)明制品是用于植入或注入到動物體內(nèi)的。特別重要的是這種制品在植入或注入到脈管組織中時僅產(chǎn)生極小的組織刺激作用。
作為結(jié)構(gòu)型醫(yī)用裝置，本發(fā)明的聚合物組合物可制成足以使用的具有特定化學(xué)、物理和機(jī)械性能的物理形式且為在體內(nèi)降解為無毒殘留物的組合物。典型的結(jié)構(gòu)型醫(yī)用制品包括植入物，例如矯形固定裝置、心室分流器、可降解織物用層壓體、藥物載體、生物溶蝕性縫線、燒傷敷料和置其于它植入裝置上的外膜等。
作為矯形制品，本發(fā)明的組合物可用于修復(fù)骨和結(jié)締組織損傷。例如可用骨形態(tài)形成蛋白承載于生物降解多孔材料上形成用于甚至是較大節(jié)段缺損的骨移植物。在脈管移植應(yīng)用中，機(jī)織物形式的生物降解材料可用于促進(jìn)組織向內(nèi)生長。本發(fā)明的聚合物組合物可用作臨時性屏障用于預(yù)防組織粘連，例如在腹部手術(shù)后。
另一方面，作為神經(jīng)再生制品，生物降解的支持基質(zhì)的存在有助于細(xì)胞粘附和增殖。當(dāng)將聚合物組合物制成用于神經(jīng)產(chǎn)生的管時，例如在功能恢復(fù)指導(dǎo)中該管狀制品也可作為軸突延伸的幾何向?qū)А?br> 作為藥物釋放裝置，本發(fā)明的聚合物組合物提供了可螯合生物活性物質(zhì)的聚合物基質(zhì)并可預(yù)定控制釋放該物質(zhì)。然后聚合物基質(zhì)降解為無毒的殘留物。
生物降解醫(yī)用植入裝置和藥物釋放產(chǎn)品可采用數(shù)種方式制備。可采用常規(guī)擠出或注塑技術(shù)熔融加工聚合物，或者這些產(chǎn)品可通過將聚合物溶于適當(dāng)?shù)娜軇┲?，形成裝置，隨后通過蒸發(fā)或萃取除去溶劑來制備。采用這些方法，聚合物可形成幾乎式任何所需尺寸和形狀的藥物釋放體系，例如可植入的固體圓片或薄片或可注入的棒狀物、微球或其它微顆粒。
一旦醫(yī)用植入制品入位，它至少應(yīng)保持部分與生物流體，例如血液、內(nèi)部器官分泌物、粘膜和腦脊液等接觸。
下列實施例是說明本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，它們不應(yīng)對本發(fā)明構(gòu)成限制。所有聚合物分子量都是平均分子量。除非另有說明，所有的百分?jǐn)?shù)均是基于最終釋放體系或所制備的制劑的重量，并且所有成分的總和為100％(重量)。實施例實施例1二(2-羥乙基)對苯二甲酸酯(“BHET”)單體的制備
將1.4mol對苯二甲酸二甲酯(277g)和7.2mol乙二醇(445g)稱重放入抽真空的1升園底燒瓶中。將催化量的四水合乙酸鈷(II)(180mg，0.5mol)和水合乙酸鈣(90mg，0.4mol)加入。將反應(yīng)混合物在中等真空度下于160℃的油浴中加熱。
18小時后結(jié)束反應(yīng)。在熔融狀態(tài)下，將該混合物傾入冷水中。收集形成的沉淀，真空干燥并使其再溶于溫?zé)岬募状贾?。濾出漿狀物(包括大量低聚物)。將濾液冷卻到-20℃形成沉淀，該沉淀在甲醇和乙酸乙酯中重結(jié)晶得到白色粉末，產(chǎn)物“BHET”。
或者高純度的BHET可按照下列反應(yīng)式制備
BHET也有市售。實施例2P(BHET-EOP/TC，80/20)共聚物的合成
在氬氣流下，將如實施例1制備的10g 1，4-二(羥乙基)對苯二甲酸酯(BHET)、9.61g 4-二甲氨基吡啶(DMAP)和70ml二氯甲烷放置在一個250ml安裝有漏斗的燒瓶中。攪拌下將燒瓶中的溶液冷卻到-40℃，通過漏斗滴加5.13g二氯代磷酸乙酯(EOP)(使用前進(jìn)行蒸餾)的20ml二氯甲烷溶液。加料完成后，室溫下將該混合物攪拌4小時，形成BHET-EOP均聚物。
然后逐滴加入1.60g對苯二酰氯(購自Aldrich ChemicalCompany，在使用前用己烷重結(jié)晶)的20ml二氯甲烷溶液。使溫度逐漸升至約45-50℃，然后使反應(yīng)混合物在保持回流下過夜，完成均聚物P(BHET-EOP)與另一種單體TC的共聚反應(yīng)，形成P(BHET-EOP/TC)共聚物。
然后蒸發(fā)溶劑，殘余物再溶于約100-200ml氯仿中。該氯仿溶液用飽和氯化鈉溶液洗滌三次，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，在乙醚中浸漬。將所得沉淀再溶于氯仿并再次浸漬于乙醚。濾出所得近白色粗品固體沉淀并真空干燥。產(chǎn)率82％。
P(BHET-EOP/TC，80/20)的結(jié)構(gòu)由1H-NMR、31P-NMR和FT-IR光譜確定，如圖2和3所示。該結(jié)構(gòu)也由元素分析證實，結(jié)果與理論比極相近。元素分析結(jié)果示于圖5中。
先用聚苯乙烯作為校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)通過凝膠滲透色譜(GPC)測定P(BHET-EOP/TC，80/20)的分子量。所得的圖確立的重均分子量(Mw)為約6100，數(shù)均分子量(Mn)為約2200，如圖4所示。蒸汽壓滲透法(“VPO”)測得該共聚物的Mn值為約7900。這些分子量研究的結(jié)果顯示在圖5。實施例3P(BHET-EOP/TC)的加料比變化除在起始的聚合步驟和共聚步驟中使用不同加料比的EOP與TC外，通過上述實施例2描述的方法制備一系列本發(fā)明的其它P(BHET-EOP/TC)共聚物。結(jié)果如表1所示。根據(jù)下式可由EOP/TC的加料比計算“x”值。例如在上述實施例2制備的P(BHET-EOP/TC，80/20)中，x是8。
表1P(BHET-EOP/TC)中EOP與TC的加料比變化
*二氯代磷酸乙酯與對苯二酰氯的加料比。實施例4其聚物P(BHET-HOP/TC，80/20和90/10)的合成除在起始聚合步驟中使用二氯代磷酸己酯(“HOP”)代替二氯代磷酸乙酯(EOP)單體并改變加料比外，采用實施例2描述的方法制備磷酸酯共聚物P(BHET-HOP/TC，80/20)和P(BHET-HOP/TC，90/10)。
對P(BHET-HOP/TC，90/10)進(jìn)行元素分析，通過GPC測得Mw/Mn值并通過VPO測得Mn，結(jié)果顯示于圖5。實施例5單體二(3-羥基-2，2’-二甲基丙基)對苯二甲酸酯(“BHDPT”)的制備
通過將對苯二酰氯(TC)與過量二醇，2，2’-二甲基-1，3-丙烷二醇的2-丁酮溶液反應(yīng)，用碳酸鉀作為酸受體，合成二(3-羥基-2，2’-二甲基丙基)對苯二甲酸酯(BHPDT)。實施例6均聚物P(BHDPT-EOP)的合成與分離
將上述實施例5制備的BHDPT單體和酸受體4-二甲氨基吡啶(DMAP)溶于二氯甲烷。將所得溶液用干冰/丙酮浴冷卻到-70℃，緩慢地加入等摩爾量的二氯代磷酸乙酯(EOP)。然后將該反應(yīng)混合物加熱并回流過夜。過濾除去聚合反應(yīng)中形成的鹽。留下的聚合物溶液(濾液)用飽和的氯化鈉溶液洗滌三次，然后將均聚物在乙醚中沉淀。實施例7共聚物P(BHDPT-EOP/TC)的合成
通過上面顯示的兩步溶液共聚反應(yīng)合成P(BHDPT-EOP)與TC的共聚物。在室溫將BHDPT與EOP的反應(yīng)進(jìn)行1小時后，使反應(yīng)燒瓶在干冰/丙酮浴中冷卻。將適宜量的TC(TC與EOP的摩爾數(shù)之和等于BHDPT的摩爾數(shù))緩慢地加到燒瓶中。然后將該反應(yīng)混合物加熱并回流過夜。過濾除去在聚合反應(yīng)中形成的鹽。留下的共聚物溶液(濾液)用飽和氯化鈉溶液洗滌三次，在乙醚中沉淀共聚物。實施例8P(BHDPT-EOP/TC)的加料比變化除在起始的聚合步驟和共聚步驟中分別使用不同加料比的EOP與TC外，通過上述實施例7描述的方法制備一系列本發(fā)明的其它P(BHDPT-EOP/TC)共聚物。結(jié)果如表2所示。根據(jù)下式可由EOP/TC的加料比計算“x”值。例如在P(BHDPT-EOP/TC，80/20)中，x的值是8。
表2P(BHDPT-EOP/TC)中EOP與TC的加料比變化
*二氯代磷酸乙酯與對苯二酰氯的加料比。實施例9均聚物P(BHDPT-HOP)的合成與分離
將上述實施例5制備的BHDPT單體和酸受體4-二甲氨基吡啶(DMAP)溶于二氯甲烷。將所得溶液用干冰/丙酮浴冷卻到-70℃，緩慢地加入等摩爾量的二氯代磷酸己酯(HOP)。然后將該反應(yīng)混合物加熱并回流過夜。過濾除去聚合反應(yīng)中形成的鹽。留下的聚合物溶液(濾液)用飽和的氯化鈉溶液洗滌三次，然將均聚物在乙醚中沉淀。實施例10聚磷酸酯P(BHDPT-HOP/TC)的合成
通過兩步溶液聚合反應(yīng)合成P(BHDPT-HOP)與TC的共聚物。在室溫將BHDPT與HOP的反應(yīng)進(jìn)行1小時后，使反應(yīng)燒瓶在干冰/丙酮浴中冷卻。將適宜量的TC(TC與HOP的摩爾數(shù)之和等于BHDPT的摩爾數(shù))緩慢地加到燒瓶中。然后將該反應(yīng)混合物加熱并回流過夜。過濾除去在聚合反應(yīng)中形成的鹽。留下的共聚物溶液(濾液)用飽和氯化鈉溶液洗滌三次，在乙醚中沉淀共聚物。實施例11其它二醇類的改變類似于實施例5，用TC與正丙二醇或2-甲基丙二醇反應(yīng)合成結(jié)構(gòu)與BHET和BHDPT有關(guān)的對苯二甲酸二醇酯，這些二醇酯的結(jié)構(gòu)如下所示-CH2CH2CH2-
然后將這些對苯二甲酸二醇酯與EOP反應(yīng)形成相應(yīng)的均聚物。然后按實施例7所述，在第二步中用如此形成的均聚物與TC反應(yīng)，生產(chǎn)本發(fā)明的共聚物。實施例12P(BHET-EOP/TC)其聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度通過差示掃描量熱法(DSC)測得P(BHET-EOP/TC，80/20)和P(BHET-EOP/TC，50/50)的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)分別為24.5℃和62.2℃。圖1顯示了這兩種聚合物的DSC曲線。還測得了另外四種不同EOP/TC加料比的P(BHET-EOP/TC)共聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，結(jié)果在下表3中列出表3P(BHET-EOP/TC)聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)
*二氯代磷酸乙酯與對苯二酰氯的加料比Tg隨EOP比例的降低和TC比例的增加而增高。實施例14P(BHDPT-EOP/TC)共聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度還進(jìn)行了對苯二酰氯(TC)比例增加對P(BHDPT-EOP/TC)聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的影響的研究。結(jié)果顯示于表4。表4EOP/TC比例對P(BHDPT-EOP/TC)的Tg的影響<
TC與EOP的總摩爾量等于BHDPT的摩爾量。實施例15各種R基團(tuán)的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度對由下列一系列帶有不同R基團(tuán)的二醇制備的共聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)的影響也進(jìn)行了研究
其中R是-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-和-CH2CH(CH3)2CH2-。結(jié)果顯示于表5
表5改變“R”基團(tuán)對聚合物Tg的影響
如表5所示，Tg隨R基團(tuán)尺寸和支化程度的增加而增高。此外，隨Tg的變化，聚合物的物理狀態(tài)也發(fā)生變化。具體地說，隨Tg的增高，聚合物由橡膠形式轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)粉形式。實施例16本發(fā)明聚合物的溶解性測定均聚物P(BHET-EOP，100/0)和下列嵌段共聚物在有機(jī)溶劑中的溶解度P(BHET-EOP/TC，95/5)，P(BHET-EOP/TC，90/10)，P(BHET-EOP/TC，85/15)，P(BHET-EOP/TC，80/20)，和P(BHET-EOP/TC，50/50)。
試驗采用的有機(jī)溶劑是氯仿、二氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)和二甲亞砜(DMSO)。這些溶解度的結(jié)果列于表6中。表6
結(jié)果表明這些聚合物在有機(jī)溶劑中的溶解性隨EOP/TC比例的增加而提高。實施例16聚合物的粘度在氯仿(CH3Cl)中于40℃在Ubbelohde粘度計中測定一系列不同加料比的聚合物P(BHET-EOP/TC)的特性粘度。結(jié)果顯示于表7。表7P(BHET-EOP/TC)聚合物的特性粘度
*二氯代磷酸乙酯與對苯二酰氯的加料比。
+無法測定P(BHET-EOP/TC，50/50)的特性粘度，因為它不溶于氯仿中。實施例17物理性質(zhì)通過溶劑澆鑄不同加料比的一系列P(BHET-EOP/TC)共聚物而制備薄膜。P(BHET-EOP/TC，80/20)和P(BHET-EOP/TC，85/15)共聚物均顯示出良好的成膜特性。這兩種共聚物在160℃時的熔融物還很容易成功地拉成聚合物纖維。實施例18穩(wěn)定性試驗將本發(fā)明的(BHET-EOP/TC)共聚物放入室溫下的干燥器中，通過特性粘度和GPC監(jiān)測它們的穩(wěn)定性。在這些條件下，共聚物是穩(wěn)定的，因此無需貯存在惰性氣氛中。
將P(BHET-EOP/TC，80/20)和P(BHET-EOP/TC，85/15)樣品也在室溫和空氣中貯存一個月。在一個月后，通過特性粘度監(jiān)視它們的穩(wěn)定性，結(jié)果圖示于圖6中。實施例19體外降解如實施例18，通過溶液澆鑄方法制備P(BHET-EOP/TC，80/20)和P(BHET-EOP/TC，85/15)的薄膜，并將它們真空干燥兩天。從這些薄膜上切下厚度為1mm、直徑為6mm的圓片。將每種共聚物的三個圓片放入4ml 37℃的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)(0.1M，pH7.4)中。在不同的時間點(diǎn)，將圓片從PBS中取出，用蒸餾水洗滌并干燥過夜。
分析樣品隨時間的分子量變化和重量損失(如圖7A和7B所示)。三天后，P(BHET-EOP/TC，80/20)的重均分子量降低約20％。18天后，P(BHET-EOP/TC，85/15)和P(BHET-EOP/TC，80/20)圓片的重量損失分別為約40％和20％。
該數(shù)據(jù)表明了可以微調(diào)這些共聚物的降解速率，證實了共聚物隨磷酸酯(EOP)成分的增加變得更易于水解。
對實施例6-8中合成的P(BHDPT-EOP)聚合物，包括EOP與TC的加料比不同的共聚物重復(fù)相同的方法。圖8圖示了降解度，它通過均聚物P(BHDPT-EOP)和下列嵌段共聚物隨時間的分子量變化測定P(BHDPT-EOP/TC，85/15)，P(BHDPT-EOP/TC，80/20)和P(BHDPT-EOP/TC，50/50)。實施例20P(BHET-EOP/TC)共聚物的體內(nèi)降解圖9通過測定重量損失顯示了P(BHET-EOP/TC，80/20)的體內(nèi)降解性。實施例21P(BHET-EOP/TC，80/20)的體外生物相容性/細(xì)胞毒性通過在包有共聚物P(BHET-EOP/TC，80/20)的蓋玻片上培養(yǎng)人胚胎腎(HEK)細(xì)胞評價P(BHET-EOP/TC，80/20)共聚物的細(xì)胞毒性。在包被TCPS的蓋片上培養(yǎng)HEK細(xì)胞。作為對照，也在包有TCPS的蓋玻片上培養(yǎng)HEK細(xì)胞。在共聚物包覆的蓋玻片上培養(yǎng)的細(xì)胞在72天內(nèi)一直都表現(xiàn)出正常的形態(tài)并有明顯增殖，比較而言，培養(yǎng)于TCPS上的相同HEK細(xì)胞的數(shù)量明顯減少。實施例22P(BHET-EOP/TC，80/20)的體內(nèi)生物相容性用P(BHET-EOP/TC，80/20)和作為參考的已知具有生物相容性的乳酸和乙醇酸共聚物(75/25，“PLGA”)形成100mg聚合物薄片。將這些薄片插入麻醉下的成年SPF Sprague-Dawley大鼠右肢的肌肉層中間。定時取出薄片并由合格的病理學(xué)家對周圍的組織用下列評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行組織病理學(xué)分析評分 刺激水平0 無刺激0-200 輕微刺激200-400 溫和刺激400-600 中度刺激大于600 重度刺激表8中顯示了組織病理學(xué)分析的結(jié)果。表8植入部位(i.m.)的炎性反應(yīng)
磷酸酯共聚物P(BHET-EOP/TC，80/20)顯示出與PLGA參考薄片類似的可接受的生物相容性。實施例23包封FITC-BSA的P(BHET-EOP/TC，80/20)微球的制備通過雙乳液/溶劑萃取法，用FITC標(biāo)記的牛血清白蛋白(FITC-BSA)作為模型蛋白類藥物制備微球。將100μl FITC-BSA溶液(10mg/ml)加到100mg P(BHET-EOP/TC，80/20)的1ml二氯甲烷溶液中，在冰上通過聲波乳化15秒。將所得乳液立即傾入5ml渦旋的1％聚乙烯醇(PVA)和5％氯化鈉水溶液中，并繼續(xù)渦旋1分鐘。然后將形成的乳液傾入20ml 0.3％PVA和5％氯化鈉水溶液中，同時劇烈攪拌。加入25ml2％異丙醇溶液，使該混合物繼續(xù)保持?jǐn)嚢?小時，以確保萃取完全。通過在3000Xg下離心收集所得微球，用水洗滌3次并凍干。除用水作為內(nèi)水相外，采用相同的方法制備空微球。
為增加包封效率、改善微球形態(tài)和最大限度地減少脈沖(burst)釋放，可使制備條件最佳化。所得微球直徑大多在5～20μm并顯示出表面光滑的形態(tài)。圖10通過電子顯微鏡顯示了微球的大小和光滑性。
微球用0.5N氫氧化鈉溶液水解過夜后通過分析FITC測定FITC-BSA的承載水平。與采用一系列FITC-BSA的0.5N氫氧化鈉溶液產(chǎn)生的標(biāo)準(zhǔn)曲線進(jìn)行比較測定承載量。很容易測得蛋白承載水平為1.5、14.1和22.8wt.％。
通過熒光測定術(shù)比較包封的FITC-BSA的量與溶液中的起始量測定不同承載水下微球的FITC-BSA包封效率。如下表9所示，獲得的包封效率為84.6和99.6％。這些結(jié)果顯示了很容易獲得70-90％的包封效率。表9P(BHET-EOP/TC，80/20)中FITC-BSA的包封效率和承載水平
實施例24含利多卡因的P(BHDPT-EOP/TC，50/50)微球的制備在600ml燒杯中將1.35g PVA與270ml去離子水混合制備0.5％w/v聚乙烯醇(PVA)的水溶液。將該溶液滅菌1小時后過濾。通過渦旋混合900mg P(BHDPT-EOP/TC，50/50)共聚物和100mg利多卡因的9ml二氯甲烷溶液制備共聚物/藥物溶液。該P(yáng)VA溶液在800rpm下用高架混合機(jī)攪拌，滴加聚合物/藥物溶液。攪拌混合物1.5小時。然后將形成的微球過濾，用去離子水洗滌并凍干過夜。該實驗得到了承載3.7％w/w利多卡因的625mg微球。
采用相同方法，用P(BHDPT-HOP/TC，50/50)制備含利多卡因的微球。該實驗得到了承載5.3％ w/w利多卡因的676mg微球。實施例25由P(BHET-EOP/TC，80/20)共聚物制備的微球的體外釋放動力學(xué)將5mg含F(xiàn)ITC-BSA的P(BHET-EOP/TC，80/20)微球懸浮在1ml pH7.4磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中并放入加熱到37℃的振蕩器中。在不同的時間點(diǎn)，將懸浮液在3000Xg旋轉(zhuǎn)10分鐘，吸出500μl上清液樣品，用新鮮的PBS替代。通過測定吸出樣品在519nm的熒光強(qiáng)度測定FITC-BSA從微球的釋放。
按比例放大，將50mg P(BHET-EOP/TC，80/20)微球懸浮于盛有10ml磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)的小瓶中。將小瓶在37℃的培養(yǎng)箱中加熱并在220rpm振搖。在不同的時間點(diǎn)吸取上清液樣品并以新鮮PBS替代，通過分光光度法于492nm分析釋放到樣品中的FITC-BSA的量。
結(jié)果顯示在開始的兩天中，超過80％的包封FITC-BSA釋放出來，另有約5％的量在10天后釋放到37℃的PBS中。圖11顯示了不同承載水平的FITC-BSA從P(BHET-EOP/TC，80/20)微球的釋放動力學(xué)。實施例26由P(BHDPT-EOP/TC，50/50)其聚物制備的微球的體外釋放動力學(xué)將約10mg承載利多卡因的P(BHDPT-EOP/TC，50/50)微球放入振蕩器上的37℃ PBS(0.1M，pH7.4)中。定期吸取培養(yǎng)溶液樣品并通過HPLC測定釋放到樣品中的利多卡因量。圖12和13顯示了所得的釋放動力學(xué)。
采用相同的方法，對由P(BHDPT-HOP/TC，50/50)制備的微球進(jìn)行試驗。圖12和13也顯示了利多卡因?qū)W這些微球中的釋放動力學(xué)。實施例28共聚物對細(xì)胞的體外細(xì)胞毒性分析將P(BHET-EOP/TC，80/20)微球以不同濃度加到96孔組織培養(yǎng)板中。然后以104個細(xì)胞/孔的密度接種人胃癌細(xì)胞(GT3TKB)。然后將細(xì)胞與微球在37℃下溫育48小時。通過MTT分析法分析細(xì)胞增殖率，將結(jié)果以％相對生長對組織培養(yǎng)孔中共聚物微球的濃度作圖表示。結(jié)果顯示于圖14。實施例28聚合物降解產(chǎn)物對GT3TKB腫瘤細(xì)胞的毒性分析在37℃下，將約100～150mg各種下列的聚合物分別在20ml 1M氫氧化鈉溶液中降解1-2天
PLLA(Mw＝14000)P(BHET-EOP)PCPP∶SA(20∶80)聚(L-賴氨酸)(Mw＝88000)觀察到所有聚合物完全降解。該溶液然后用20ml 1M鹽酸中和。
將約200μl各種濃度的降解的聚合物產(chǎn)物放入96孔組織培養(yǎng)板中，以104/孔的密度接種人胃癌細(xì)胞(GT3TKB)。將降解的聚合物產(chǎn)物與GT3TKB細(xì)胞溫育48小時。分析結(jié)果用％相對生長對組織培養(yǎng)孔中降解聚合物的濃度作圖，顯示于圖15中。
用單體BHET和均聚物BHET-EOP制備的微球進(jìn)行另外的毒性分析，并與由LA和PLLA制備的微球進(jìn)行比較。分析結(jié)果用％相對生長對組織培養(yǎng)孔中聚合物或微球濃度作圖，顯示于圖16中。
顯然，本文描述的發(fā)明可以多種方式改變。這種改變沒有背離本發(fā)明的精神和范圍，并且附加權(quán)利要求的范圍旨在包括各種這類變化。
權(quán)利要求
1.一種生物降解的對苯二甲酸酯聚合物，包含式I所示的重復(fù)單體單元
其中R是二價有機(jī)基團(tuán)；R’是脂族、芳族或雜環(huán)殘基；x≥1；并且n為0-5000，其中所述生物降解聚合物在生物降解前和生物降解時是生物相容的。
2.權(quán)利要求1的聚合物，其中R是亞烷基、環(huán)脂族基團(tuán)、亞苯基或下式的二價基團(tuán)
其中X是氧、氮或硫，并且n是1～3。
3.權(quán)利要求1的聚合物，其中R是具有1～7個碳原子的亞烷基。
4.權(quán)利要求1的聚合物，其中R是亞乙基。
5.權(quán)利要求1的聚合物，其中R是亞正丙基。
6.權(quán)利要求1的聚合物，其中R是2-甲基亞丙基。
7.權(quán)利要求1的聚合物，其中R是2，2’-二甲基亞丙基。
8.權(quán)利要求1的聚合物，其中R’是烷基或苯基。
9.權(quán)利要求1的聚合物，其中R’是具有1～7個碳原子的烷基。
10.權(quán)利要求1的聚合物，其中R’是乙基。
11.權(quán)利要求1的聚合物，其中x是約1～約30。
12.權(quán)利要求1的聚合物，其中x是約1～約20。
13.權(quán)利要求1的聚合物，其中x是約2～約20。
14.權(quán)利要求1的聚合物，其中所述聚合物通過溶液聚合反應(yīng)制備。
15.權(quán)利要求1的聚合物，其中所述聚合物包含其它的生物相容性單體單元。
16.權(quán)利要求1的聚合物，其中所述聚合物可溶于選自下述的至少一種溶劑中丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、DMAC、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺和二甲亞砜。
17.一種制備包含式I的重復(fù)單體單元的生物降解的對苯二甲酸酯均聚物的方法，
其中R是二價有機(jī)基團(tuán)；R’是脂族、芳族或雜環(huán)殘基；x≥1；并且n為0-5000，其中所述生物降解聚合物在生物降解前和生物降解時是生物相容的；所述方法包括將p摩爾其中R定義如上的式II二醇化合物
與q摩爾其中R’定義如上的式III二氯代磷酸酯聚合
其中p＞q，形成q摩爾其中R、R’和x定義如上的下式IV均聚物的步驟
18.權(quán)利要求17的方法，其中R是具有1～7個碳原子的亞烷基。
19.權(quán)利要求17的方法，其中R是亞乙基。
20.權(quán)利要求17的方法，其中R是亞正丙基。
21.權(quán)利要求17的方法，其中R是2-甲基亞丙基。
22.權(quán)利要求17的方法，其中R是2，2’-二甲基亞丙基。
23.權(quán)利要求17的方法，其中R’是具有1～7個碳原子的烷基。
24.權(quán)利要求17的方法，其中R’是乙基。
25.權(quán)利要求17的方法，其中x是約1～約40。
26.權(quán)利要求17的方法，其中所述聚合反應(yīng)在約-40℃～+160℃下進(jìn)行。
27.權(quán)利要求17的方法，其中所述聚合反應(yīng)在約0～65℃下進(jìn)行。
28.權(quán)利要求17的方法，其中所述聚合反應(yīng)時間為約30分鐘～24小時。
29.權(quán)利要求17的方法，其中所述聚合反應(yīng)是溶液聚合反應(yīng)。
30.權(quán)利要求17的方法，其中存在有酸受體。
31.權(quán)利要求17的方法，其中酸受體是叔胺。
32.一種制備包含式I的重復(fù)單體單元的生物降解的對苯二甲酸酯聚合物的方法，
其中R是二價有機(jī)基團(tuán)；R’是脂族、芳族或雜環(huán)殘基；x≥1；并且n為0-5000，其中所述生物降解聚合物在生物降解前和生物降解時是生物相容的；所述方法包括下述步驟(a)將p摩爾其中R定義如上的式II二醇化合物
與q摩爾其中R’定義如上的式III二氯代磷酸酯聚合
其中p＞q，形成q摩爾其中R、R’和x定義如上的下式IV聚合物；和
(b)進(jìn)一步使式IV的所述聚合物和過量的式II二醇與(p-q)摩爾的式V的對苯二酰氯反應(yīng)
形成所述的式I聚合物。
33.權(quán)利要求32的方法，其中R是具有1～7個碳原子的亞烷基。
34.權(quán)利要求32的方法，其中R是亞乙基。
35.權(quán)利要求32的方法，其中R是亞正丙基。
36.權(quán)利要求32的方法，其中R是2-甲基亞丙基。
37.權(quán)利要求32的方法，其中R是2，2’-二甲基亞丙基。
38.權(quán)利要求32的方法，其中R’是具有1～7個碳原子的烷基。
39.權(quán)利要求32的方法，其中R’是乙基。
40.權(quán)利要求32的方法，其中x是約1～約30。
41.權(quán)利要求32的方法，其中x是約2～約20。
42.權(quán)利要求32的方法，其中所述步驟(a)的聚合反應(yīng)在約-40℃～+160℃下進(jìn)行。
43.權(quán)利要求32的方法，其中所述步驟(a)的聚合反應(yīng)在約0～65℃的溫度下進(jìn)行。
44.權(quán)利要求32的方法，其中所述步驟(a)的聚合反應(yīng)時間為約30分鐘～24小時。
45.權(quán)利要求32的方法，其中所述步驟(a)的聚合反應(yīng)是溶液聚合反應(yīng)。
46.權(quán)利要求32的方法，其中在所述步驟(a)的聚合反應(yīng)期間存在有酸受體。
47.權(quán)利要求32的方法，其中酸受體是叔胺。
48.權(quán)利要求32的方法，其中所述步驟(b)的共聚反應(yīng)在約-40℃～100℃下進(jìn)行。
49.權(quán)利要求32的方法，其中所述步驟(b)的共聚反應(yīng)時間為約30分鐘～24小時。
50.權(quán)利要求32的方法，其中所述式I聚合物通過將所述聚合物的溶液用一種非溶劑或部分溶解的溶劑浸漬進(jìn)行純化。
51.一種生物溶蝕性縫線，包含權(quán)利要求1的聚合物。
52.一種用于修復(fù)骨或結(jié)締組織損傷的矯正裝置、骨水泥或骨蠟，包含權(quán)利要求1的聚合物。
53.一種可降解或非降解織物用層壓體，包含權(quán)利要求1的聚合物。
54.一種植入裝置的外膜，包含權(quán)利要求1的聚合物。
55.一種生物降解的對苯二甲酸酯聚合物組合物，該組合物包含(a)至少一種生物活性物質(zhì)和(b)具有式I所示的重復(fù)單體單元的聚合物
其中R是二價有機(jī)基團(tuán)；R’是脂族、芳族或雜環(huán)殘基；x≥1；n為0-5000，并且其中所述聚合物在生物降解前和生物降解時是生物相容的。
56.權(quán)利要求55的聚合物組合物，其中R是亞烷基、環(huán)脂族基團(tuán)、亞苯基或下式的二價基團(tuán)
其中X是氧、氮或硫，并且n是1～3。
57.權(quán)利要求55的聚合物組合物，其中R是亞乙基。
58.權(quán)利要求55的聚合物組合物，其中R是亞正丙基。
59.權(quán)利要求55的聚合物組合物，其中R是2-甲基亞丙基。
60.權(quán)利要求55的組合物組合物，其中R是2，2’-二甲基亞丙基。
61.權(quán)利要求55的聚合物組合物，其中R’是烷基或苯基。
62.權(quán)利要求55的聚合物組合物，其中R’是乙基。
63.權(quán)利要求55的聚合物組合物，其中x是約1～約30。
64.權(quán)利要求55的聚合物組合物，其中所述的共聚物通過溶液聚合反應(yīng)制備。
65.權(quán)利要求55的聚合物組合物，其中所述聚合物包含其它的生物相容性單體單元。
66.權(quán)利要求55的聚合物組合物，其中所述聚合物可溶于選自下述的至少一種溶劑中丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、DMAC、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺和二甲亞砜。
67.權(quán)利要求55的聚合物組合物，其中所述的生物活性物質(zhì)選自肽、多肽、蛋白質(zhì)、氨基酸、多糖、生長因子、激素、抗血管生成因子、干擾素或細(xì)胞因子，以及這些物質(zhì)的前藥。
68.權(quán)利要求55的聚合物組合物，其中所述的生物活性物質(zhì)是治療藥物或前藥。
69.權(quán)利要求68的聚合物組合物，其中所述的藥物選自抗腫瘤劑、抗生素、抗病毒劑、抗真菌劑、抗炎藥和抗凝藥。
70.權(quán)利要求55的聚合物組合物，其中所述生物活性物質(zhì)和所述聚合物形成均勻的基質(zhì)。
71.權(quán)利要求55的聚合物組合物，其中所述聚合物的持征在于生物活性物質(zhì)在體內(nèi)的釋放速率，該速率由于生物降解期間聚合物的磷酸酯鍵的水解作用至少受到部分地控制。
72.一種用于植入、注入或全部或部分地置入體內(nèi)的制品，所述制品包括一種生物降解對苯二甲酸酯聚合物組合物，該組合物包含(a)至少一種生物活性物質(zhì)和(b)具有式I所示的重復(fù)單體單元的聚合物
其中R是二價有機(jī)基團(tuán)；R’是脂族、芳族或雜環(huán)殘基；x≥1；和n為0-5000，其中所述聚合物的純度足以制備生物降解的組合物，并且該組合物在生物降解時是生物相容的。
73.權(quán)利要求72的制品，其中R是亞烷基、環(huán)脂族基團(tuán)、亞苯基或下式的二價基團(tuán)
其中X是氧、氮或硫，并且n是1～3。
74.權(quán)利要求72的制品，其中R是亞乙基。
75.權(quán)利要求72的制品，其中R是亞正丙基。
76.權(quán)利要求72的制品，其中R是2-甲基亞丙基。
77.權(quán)利要求72的制品，其中R是2，2’-二甲基亞丙基。
78.權(quán)利要求72的制品，其中R’是烷基或苯基。
79.權(quán)利要求72的制品，其中R’是乙基。
80.權(quán)利要求72的制品，其中x是約1～約30。
81.權(quán)利要求72的制品，其中x是約2～約20。
82.權(quán)利要求72的制品，其中所述聚合物通過溶液聚合反應(yīng)制備。
83.權(quán)利要求72的制品，其中所述聚合物包含其它的生物相容性單體單元。
84.權(quán)利要求72的制品，其中所述聚合物可溶于選自下述的至少一種溶劑中丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、DMAC、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺和二甲亞砜。
85.權(quán)利要求72的制品，其中所述的生物活性物質(zhì)選自肽、多肽、蛋白質(zhì)、氨基酸、多糖、生長因子、激素、抗血管生成因子、干擾素或細(xì)胞因子，以及這些物質(zhì)的前藥。
86.權(quán)利要求72的制品，其中所述的生物活性物質(zhì)是治療藥物或前藥。
87.權(quán)利要求72的制品，其中所述的藥物選自抗腫瘤劑、抗生素、抗病毒劑、抗真菌劑、抗炎藥、抗凝藥以及這些物質(zhì)的前藥。
88.權(quán)利要求72的制品，其中所述生物活性物質(zhì)和所述聚合物形成均勻的基質(zhì)。
89.權(quán)利要求72的制品，其中所述的生物活性物質(zhì)被包封于所述聚合物中。
90.權(quán)利要求72的制品，其中所述聚合物的特征在于生物活性物質(zhì)在體內(nèi)的釋放速率，該速率由于生物降解期間聚合物的磷酸酯鍵的水解作用至少受到部分地控制。
91.權(quán)利要求72的制品，其中所述制品適于植入或注入動物體內(nèi)。
92.權(quán)利要求72的制品，其中所述制品在植入或注入脈管組織中時僅產(chǎn)生極小的組織刺激作用。
93.權(quán)利要求72的制品，其中所述制品是可降解織物用層壓體。
94.權(quán)利要求72的制品，其中所述制品是生物溶蝕性縫線、修復(fù)骨損傷的材料或其它植入裝置的外膜。
95.一種控制釋放生物活性物質(zhì)的方法，該方法包括如下步驟(a)使生物活性物質(zhì)與具有式I所示的重復(fù)單體單元的生物降解對苯二甲酸酯聚合物混合形成一混合物
其中R是二價有機(jī)基團(tuán)；R’是脂族、芳族或雜環(huán)殘基；x≥1；n為0-5000，并且其中所述生物降解聚合物在生物降解前和生物降解時是生物相容的；(b)使該混合物成型為一定形狀的固體制品；和(c)在預(yù)先選定的部位體內(nèi)植入或注入該固體制品，使該固體植入或注入的制品至少與生物流體部分接觸。
96.權(quán)利要求95的方法，其中R是亞乙基。
97.權(quán)利要求96的方法，其中R是亞正丙基。
98.權(quán)利要求96的方法，其中R是2-甲基亞丙基。
99.權(quán)利要求96的方法，其中R是2，2’-二甲基亞丙基。
100.權(quán)利要求96的方法，其中R’是乙基。
101.權(quán)利要求96的方法，其中x是約1～約30。
102.權(quán)利要求96的方法，其中比例為約10∶1～1∶1。
103.權(quán)利要求96的方法，其中所述聚合物包含其它的生物相容性單體單元。
104.權(quán)利要求96的方法，其中所述的生物活性物質(zhì)選自肽、多肽、蛋白質(zhì)、氨基酸、多糖、生長因子、激素、抗血管生成因子和其它抗腫瘤劑、干擾素或細(xì)胞因子，以及這些物質(zhì)的前藥。
105.權(quán)利要求96的方法，其中所述生物活性物質(zhì)是治療藥物或前藥。
106.權(quán)利要求96的方法，其中所述的藥物選自化療劑、抗生素、抗病毒劑、抗真菌劑、抗炎藥和抗凝藥。
107.權(quán)利要求96的方法，其中所述生物活性物質(zhì)和所述聚合物形成均勻的基質(zhì)。
108.權(quán)利要求96的方法，進(jìn)一步包括所述生物活性物質(zhì)包封在所述聚合物內(nèi)。
109.權(quán)利要求96的方法，其中所述聚合物的特征在于生物活性物質(zhì)在體內(nèi)的釋放速率，該速率由于生物降解期間聚合物的磷酸酯鍵的水解作用至少受到部分地控制。
110.權(quán)利要求96的方法，其中所述制品是無毒的，在植入或注入脈管組織中時，僅產(chǎn)生極小的組織刺激作用。
111.權(quán)利要求96的方法，其中所述制品是可降解織物用層壓體形式。
112.權(quán)利要求96的方法，其中所述聚合物組合物用作植入物的外膜。
113.權(quán)利要求96的方法，其中所述聚合物組合物用作防止粘連的屏障。
114.權(quán)利要求96的方法，其中所述聚合物組合物被制成用于神經(jīng)產(chǎn)生的管。
全文摘要
本發(fā)明描述了含式(Ⅰ)所示的重復(fù)單體單元的生物降解對苯二甲酸酯聚合物:其中R是二價有機(jī)基團(tuán);R’是脂族、芳族或雜環(huán)殘基;x≥1;并且n為0—5000,其中該生物降解聚合物在生物降解前和生物降解時是生物相容的。還描述了該聚合物的制備方法,含有該聚合物和生物活性物質(zhì)的組合物,由該組合物制成的用于植入或注入體內(nèi)的制品及用該聚合物控制釋放生物活性物質(zhì)的方法。
文檔編號A61K38/22GK1256700SQ98805193
公開日2000年6月14日 申請日期1998年4月2日 優(yōu)先權(quán)日1997年4月3日
發(fā)明者毛海泉, K·W·利昂, 黨文兵, H·羅, 趙中, D·P·諾沃特尼克, J·P·英格利希 申請人:吉爾福德藥物有限公司, 約翰斯霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院