專利名稱：β－內(nèi)酰胺衍生物的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及β-內(nèi)酰胺衍生物的制造方法。本發(fā)明的β-內(nèi)酰胺衍生物例如可以用作制備頭孢菌素類(lèi)注射劑中有效的頭孢唑林(最新抗生物質(zhì)要覽第9版記載)的中間體。
背景技術(shù)：
作為抗生素使用的β-內(nèi)酰胺衍生物通常在分子內(nèi)有羧基，很多時(shí)候以其游離羧酸或其可藥用鹽的形態(tài)來(lái)使用。但是，在合成β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的過(guò)程中，大多數(shù)情況下有必要通過(guò)適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基將這些羧基保護(hù)起來(lái)，最終在不破壞分子內(nèi)其它部分的條件下高收率地脫去其保護(hù)基。
以往，將通式(1)所表示的羧基被保護(hù)的β-內(nèi)酰胺衍生物的羧酸保護(hù)基X脫去后得到通式(2)所表示的β-內(nèi)酰胺衍生物的方法，例如已知有使用貴金屬催化劑催化還原通式(1)的β-內(nèi)酰胺衍生物的方法；用酸處理通式(1)的β-內(nèi)酰胺衍生物的方法等。
A-COO-X (1)(式中A表示β-內(nèi)酰胺衍生物殘基。X表示苯環(huán)上具有以供電基團(tuán)作為取代基的苯甲基或苯環(huán)上有時(shí)具有供電基團(tuán)的二苯基甲基。)A-COOH (2)(式中A與前述相同)另外在后一種方法中有使用三氟乙酸的方法[《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》J.Am.Chem.Soc.，91，5674(1969)]、使用甲酸的方法[《化學(xué)與藥學(xué)通報(bào)》Chem.Pharm.Bull.，30，4545(1982)]、在苯甲醚存在下使之與三氯化鋁反應(yīng)的方法[《四面體快報(bào)》Tetrahedron Lett.，2793(1979)]、使用酚類(lèi)的方法[《有機(jī)化學(xué)雜志》J.Org.Chem.，56，3633(1991)]等。但是，這些以往的方法存在以下所述缺點(diǎn)。
在使用貴金屬催化劑接觸還原的方法中，由于通常β-內(nèi)酰胺抗生素在分子內(nèi)有硫鍵，可以引起催化劑中毒，結(jié)果必須大量使用昂貴的貴金屬催化劑。而且，該方法對(duì)于同一分子內(nèi)具有硝基或碳-碳重鍵等可被還原基團(tuán)的β-內(nèi)酰胺衍生物不適用。而且，當(dāng)保護(hù)基是苯環(huán)上具有以供電基團(tuán)作為取代基的苯甲基或苯環(huán)上具有供電基團(tuán)的二苯基甲基時(shí)，不能脫去這些基團(tuán)的時(shí)候很多。
使用酸的方法，例如使用三氟乙酸的方法中，存在下述缺點(diǎn)通常必須大量使用昂貴的三氟乙酸；而且脫保護(hù)反應(yīng)后回收再利用三氟乙酸的時(shí)候必然會(huì)出現(xiàn)大量損失；另外在進(jìn)行回收時(shí)由于對(duì)酸不穩(wěn)定的β-內(nèi)酰胺衍生物分解，生成的羧酸化合物收率降低。另外，在使用甲酸的方法中，必須大量過(guò)量使用昂貴的98～99％甲酸作為反應(yīng)溶劑，與上述使用三氟乙酸的反應(yīng)相同，進(jìn)行回收、再利用時(shí)，由于對(duì)酸不穩(wěn)定的β-內(nèi)酰胺衍生物的分解，使生成的羧酸化合物收率降低。另外，苯甲醚存在的條件下使用三氯化鋁的方法及使用酚類(lèi)的方法中，由于苯甲醚及酚類(lèi)與離去的基團(tuán)X相接合，所以保護(hù)基不可能再利用。因此不能使用具有取代基的高價(jià)保護(hù)基。如上所述其現(xiàn)狀是在現(xiàn)有的方法中尚不存在一種能使上述通式(1)所表示的羧基被保護(hù)的β-內(nèi)酰胺衍生物的羧酸保護(hù)基高收率地脫去，而且脫去后保護(hù)基可再利用、效率高的工業(yè)制備方法。
本發(fā)明的目的在于提供一種可以將通式(1)所示羧基被保護(hù)的β-內(nèi)酰胺衍生物的羧酸保護(hù)基X作為可再利用的醇體脫去，不使用高價(jià)試劑高效率地制備上述通式(2)所示β-內(nèi)酰胺衍生物羧酸的新型技術(shù)。
本發(fā)明的目的在于提供一種不需要使用苯甲醚及苯酚等離去基的捕捉劑，且離去基能夠以醇的形式回收并能在保護(hù)基引入反應(yīng)中再次使用，可以高效率地制造β-內(nèi)酰胺衍生物羧酸的方法。
本發(fā)明的目的在于提供一種由于可以使用脂肪族醚類(lèi)溶劑，溶劑容易回收，并且由于β-內(nèi)酰胺衍生物在接受脫保護(hù)的同時(shí)在反應(yīng)液中析出，僅過(guò)濾反應(yīng)液即可分離β-內(nèi)酰胺衍生物，可以高效率制造β-內(nèi)酰胺衍生物羧酸的方法。
發(fā)明描述本發(fā)明涉及β-內(nèi)酰胺衍生物的制造方法，其特征在于在脂肪族醚類(lèi)溶劑中用鹵化鋁處理通式(1)所示羧基被保護(hù)的β-內(nèi)酰胺衍生物，可以得到通式(2)所示β-內(nèi)酰胺衍生物，而且離去基X能以X-OH的形式回收再利用。
A-COO-X (1)(式中A表示β-內(nèi)酰胺衍生物殘基。X表示苯環(huán)上有時(shí)具有以供電基團(tuán)作為取代基的苯甲基或苯環(huán)上有時(shí)具有供電基團(tuán)的二苯基甲基。)A-COOH(2)(式中A與前述相同)按照本發(fā)明的方法，使對(duì)酸不穩(wěn)定的β-內(nèi)酰胺衍生物在脫保護(hù)的同時(shí)自反應(yīng)液中析出，能夠確保β-內(nèi)酰胺衍生物本身的穩(wěn)定性，而且離去基能夠以可再次用于保護(hù)基引入反應(yīng)的醇的形式回收。另外，由于使用二氧六環(huán)或THF等醚類(lèi)溶劑，溶劑容易回收，此外由于β-內(nèi)酰胺衍生物在反應(yīng)液中析出，也容易分離β-內(nèi)酰胺衍生物。
本說(shuō)明書(shū)中，A表示的β-內(nèi)酰胺衍生物殘基例如下述通式(3)表示的基團(tuán)

(式中

表示


或

)這里，R1表示公知頭孢菌素7位的取代基，R2表示公知青霉素6位或頭孢菌素7位的取代基，R3表示公知頭孢菌素3位的取代基，R4表示公知1-碳雜頭孢烯(カルバセフエム)2位的取代基，R5表示公知青霉素2位的取代基，n表示0、1或2。

頭孢菌素衍生物殘基

外亞甲基頭孢烷衍生物殘基

氧雜頭孢烯衍生物殘基

碳雜頭孢烯衍生物殘基

青霉素衍生物殘基

外亞甲基青霉烷衍生物殘基本說(shuō)明書(shū)中所示各基團(tuán)分別具體如下所述。鹵素原子是指氟、氯、溴、碘等。低級(jí)烷基是指例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等直鏈或支鏈狀的C1～C4烷基。另外，芳基是指例如苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基等。
R1例如公知頭孢菌素7位的取代基，更具體的說(shuō)例如氫原子、甲氧基、乙氧基等低級(jí)烷氧基、甲酰胺基等。
另外，R2例如Mary C.Griffiths著的《美國(guó)采用藥名與美國(guó)藥典藥名辭典》USAN and the USP dictionary of drugs names中記載的公知青霉素6位或頭孢菌素7位的取代基，更具體的說(shuō)例如氫原子、鹵素原子、氨基、酰胺基等。另外，酰胺基例如苯氧乙酰胺基、對(duì)甲基苯氧乙酰胺基、對(duì)甲氧基苯氧基乙酰胺基、對(duì)氯代苯氧乙酰胺基、對(duì)溴代苯氧乙酰胺基、苯乙酰胺基、對(duì)甲基苯基乙酰胺基、對(duì)甲氧基苯乙酰胺基、對(duì)氯代苯乙酰胺基、對(duì)溴代苯乙酰胺基、苯基一氯乙酰胺基、苯基二氯乙酰胺基、苯基羥基乙酰胺基、苯基乙酰氧乙酰胺基、α-氧代苯基乙酰胺基、噻吩基乙酰胺基、苯甲酰胺基、對(duì)甲基苯甲酰胺基、對(duì)叔丁基苯甲酰胺基、對(duì)甲氧基苯甲酰胺基、對(duì)氯代苯甲酰胺基、對(duì)溴代苯甲酰胺基、或Theodora W.Green著的《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》Protective Groups in OrganicSynthesis、1981 John Willey & Sons.Inc.出版(以下簡(jiǎn)稱為“文獻(xiàn)”)第7章(P218～287)中記載的基團(tuán)、或苯基甘氨酰胺及氨基被保護(hù)的苯基甘氨酰胺、對(duì)羥基苯基甘氨酰胺以及氨基、羥基或兩者均被保護(hù)的對(duì)羥基苯基甘氨酰胺。苯基甘氨酰胺和對(duì)羥基苯基甘氨酰胺中氨基的保護(hù)基例如上述文獻(xiàn)第7章(p218～287)記載的基團(tuán)。另外，對(duì)羥基苯基甘氨酰胺中羥基的保護(hù)基例如上述文獻(xiàn)第2章(p10～72)記載的基團(tuán)。
R3例如《美國(guó)采用藥名與美國(guó)藥典藥名辭典》USAN and the USPdictionary of drugs names記載的公知頭孢菌素3位的取代基，更具體的說(shuō)例如氫原子，羥基，氯原子、溴原子、碘原子、氟原子等鹵素原子，甲氧基、乙氧基等低級(jí)烷氧基、乙烯基、丙烯基、2，2-二溴乙烯基等取代或未取代的低級(jí)烯基，乙炔基、丙炔基等低級(jí)炔基，甲基、乙基等低級(jí)烷基，甲氧基甲基、乙氧基甲基等低級(jí)烷氧基甲基，乙酰氧基甲基、氨基甲酰氧基甲基、1，2，3-三唑-4-基硫甲基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基硫甲基、1-甲基四唑-5-基硫甲基、1-磺甲基四唑-5-基硫甲基、1-羧甲基四唑-5-基硫甲基、1-(2-二甲氨基乙基)四唑-5-基硫甲基、1，3，4-噻二唑-5-基硫甲基、1-(2-羥乙基)四唑-5-基硫代甲基等雜環(huán)硫甲基，1-甲基吡咯烷基甲基、N-吡啶鎓甲基、1，2，3-三唑基等。
R4例如公知1-碳雜頭孢烯2位的取代基，更具體的說(shuō)例如氫原子，羥基，氯原子、溴原子等鹵素原子，甲基、乙基等低級(jí)烷基，甲氧基、乙氧基等低級(jí)烷氧基，甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基等低級(jí)酰氧基，甲硫基、乙硫基等低級(jí)烷硫基，1，2，3-三唑-4-基硫基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基硫基、1-甲基四唑-5-基硫基等雜環(huán)硫基等。
R5可以使用上述R3表示的所有基團(tuán)。n表示0、1或2。另外在上述氧雜頭孢烯衍生物殘基中，虛線表示2位和3位的碳形成雙鍵或3位和4位的碳形成雙鍵。
在本說(shuō)明書(shū)中，可以在X所示苯甲基和二苯基甲基的苯環(huán)上取代的供電性基團(tuán)例如羥基，甲基、乙基、叔丁基等低級(jí)烷基，甲氧基、乙氧基等低級(jí)烷氧基。在該二苯基甲基中也包括取代或未取代苯基通過(guò)亞甲基鏈或雜原子在分子內(nèi)結(jié)合的類(lèi)型。
苯環(huán)上有時(shí)具有供電基團(tuán)作為取代基的苯甲基或苯環(huán)上有時(shí)具有供電基團(tuán)的二苯基甲基的具體例子有苯甲基、對(duì)甲氧基苯甲基、二苯基甲基、3，4，5-三甲氧基苯甲基、3，5-二甲氧基-4-羥基苯甲基、2，4，6-三甲基苯甲基、胡椒基(piperonyl)、二甲苯基甲基、萘基甲基、9-蒽基等。
作為本發(fā)明中所使用的上述通式(1)的β-內(nèi)酰胺衍生物，只要包含在上述通式內(nèi)，以前公知的物質(zhì)均可以使用。
本發(fā)明中所使用的鹵化鋁可以使用三氯化鋁、三溴化鋁、三碘化鋁等，優(yōu)選使用三氯化鋁。鹵化鋁的用量為相對(duì)于1摩爾上述化合物(1)通?？梢允褂?摩爾，但可以在1～20摩爾范圍內(nèi)加入直到上述化合物(1)消失。
本發(fā)明所使用的脂肪族醚類(lèi)溶劑例如二乙醚、二異丙基醚等鏈狀二烷基醚，二氧六環(huán)、二氧戊環(huán)、四氫呋喃等環(huán)狀醚類(lèi)，乙二醇二甲基醚、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚等乙二醇二烷基醚類(lèi)。特別優(yōu)選的溶劑例如二氧六環(huán)、二氧戊環(huán)、四氫呋喃。另外，這些溶劑可以單獨(dú)使用，也可以作為混合溶劑使用。這些溶劑的用量相對(duì)于1kg通式(1)的化合物為0.5～200升，優(yōu)選1～50升。反應(yīng)可以在-10℃～80℃進(jìn)行，優(yōu)選在0～50℃的范圍內(nèi)進(jìn)行。
在反應(yīng)結(jié)束后，通過(guò)過(guò)濾反應(yīng)液中析出的析出物或進(jìn)行通常的提取操作或晶析操作，可以得到幾乎是純品的通式(2)的化合物，當(dāng)然也可以采用其它方法精制。作為常規(guī)提取操作的例子，例如加入碳酸氫鈉或碳酸鈉與疏水性有機(jī)溶劑，將通式(2)的β-內(nèi)酰胺衍生物提取到水層中，采用常規(guī)操作即可高收率地得到通式(2)的化合物。疏水性有機(jī)溶劑例如乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯類(lèi)，二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類(lèi)等。在過(guò)濾反應(yīng)液中析出物的方法中、在通常的提取操作中，通過(guò)對(duì)濾液或疏水性有機(jī)溶劑層進(jìn)行濃縮、蒸餾或晶析，可以使離去基作為可再生的醇回收。
發(fā)明的最佳實(shí)施方式以下結(jié)合實(shí)施例、比較例和參考例更詳細(xì)的說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)施例1稱取通式(1)的化合物(A為頭孢菌素衍生物殘基，X為對(duì)甲氧基苯甲基，R1為氫原子，R2為苯乙酰胺基，R3為5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基硫甲基，n為0，1a)200mg、三氯化鋁200mg，加入二氧六環(huán)4ml。在室溫下攪拌該溶液1小時(shí)30分。用乙酸乙酯-碳酸氫鈉水溶液提取該反應(yīng)液，再用碳酸氫鈉水溶液提取有機(jī)層。合并得到的水溶液，加入2N鹽酸使pH＝1～2后，用乙酸乙酯提取2次。在減壓條件下濃縮乙酸乙酯溶液，得到目的產(chǎn)物羧酸2a 151mg(95％)。1H NMR(Acetone-d6)d 2.70(s，3H)，3.65(s，2H)，3.75(bs，2H)，4.35(d，J＝14Hz，1H)，4.53(d，J＝14Hz，1H)，5.08(d，J＝5Hz，1H)，5.78(dd，J＝5，9Hz，1H)，7.20～7.45(m，5H)，7.87(d，J＝9H，1H).參考例1(保護(hù)基X的回收)在減壓條件下濃縮上述實(shí)施例1中用乙酸乙酯-碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行提取操作得到的乙酸乙酯溶液(含有中性成分的溶液)，采用硅膠柱層析法(苯/乙酸乙酯＝4/1)精制得到的殘?jiān)玫綄?duì)甲氧基苯甲醇形式的保護(hù)基對(duì)甲氧基苯甲基42mg(90％)。1H NMR(DMSO-d6)d 3.72(s，3H)，4.40(d，J＝6Hz，2H)，5.02(t，J＝6Hz，1H)，6.87(d，J＝8Hz，2H)，7.21(d，J＝8Hz，2H).
該物質(zhì)僅用濃鹽酸處理即可容易地得到對(duì)甲氧基苯甲基氯化物，可以再用作羧酸的保護(hù)基引入劑。比較例1(采用苯甲醚/氯化鋁法回收保護(hù)基X)將通式(1)的化合物1a 200mg溶解于硝基甲烷2ml中，加入苯甲醚75ml，冷卻到3℃。另外稱取三氯化鋁200mg，加入硝基甲烷2ml溶解后冷卻到3℃。用滴管將1a和苯甲醚的硝基甲烷溶液滴加到三氯化鋁的硝基甲烷溶液中。在該溫度下反應(yīng)2小時(shí)后，進(jìn)行與上述實(shí)施例1相同的后處理，得到2a 145mg(91％)。
這時(shí)濃縮含有中性和堿性成分的乙酸乙酯溶液，用柱層析進(jìn)行精制，得到對(duì)甲氧基苯甲基與苯甲醚偶聯(lián)形成的化合物(CH3O-C6H4-CH2C6H4-OCH3，o，p-混合物)65mg(80％)。實(shí)施例2～4改變氯化鋁的量和反應(yīng)時(shí)間進(jìn)行與實(shí)施例1相同的反應(yīng)，結(jié)果如表1所示。表1

實(shí)施例5～7改變?nèi)軇┖头磻?yīng)時(shí)間進(jìn)行與實(shí)施例1相同的反應(yīng)，結(jié)果如表2所示。表2

實(shí)施例8稱取通式(1)的化合物(A為頭孢菌素衍生物殘基，X為對(duì)甲氧基苯甲基，R1為氫原子，R2為苯乙酰胺基，R3為1-甲基四唑-5-基硫甲基，n為0，1b)200mg、三氯化鋁200mg，加入二氧六環(huán)4ml。在室溫下攪拌該溶液1小時(shí)。用乙酸乙酯-碳酸氫鈉水溶液提取該反應(yīng)液，再用碳酸氫鈉水溶液提取有機(jī)層。合并得到的水溶液，加入2N鹽酸使pH＝1～2后，用乙酸乙酯提取2次。在減壓條件下濃縮乙酸乙酯溶液，得到目的產(chǎn)物羧酸2b 142mg(90％)。1H NMR(Acetone-d6)d 3.65(s，2H)，3.75(s，2H)，3.98(s，3H)，4.37(s，2H)，5.06(d，J＝5Hz，1H)，5.74(dd，J＝5，9Hz，1H)，7.27～7.40(m，5H)，7.90(d，J＝9Hz，1H)實(shí)施例9稱取通式(1)的化合物(A為頭孢菌素衍生物殘基，X為對(duì)甲氧基苯甲基，R1為氫原子，R2為苯乙酰胺基，R3為乙酰氧基甲基，n為0，1c)200mg、三氯化鋁200mg，加入二氧六環(huán)4ml。在室溫下攪拌該溶液2小時(shí)。用乙酸乙酯-碳酸氫鈉水溶液提取該反應(yīng)液，再用碳酸氫鈉水溶液提取有機(jī)層。合并得到的水溶液，加入2N鹽酸使pH＝1～2后，用乙酸乙酯提取2次。在減壓條件下濃縮乙酸乙酯溶液，得到目的產(chǎn)物羧酸2c 147mg(96％)。1H NMR(Acetone-d6)d 2.04(s，3H)，3.52(d，J＝17Hz，1H)，3.61(d，J＝17Hz，1H)，3.67(s，2H)，4.86(d，J＝14Hz，1H)，5.04(d，J＝14Hz，1H)，5.08(d，J＝5Hz，1H).5.35～5.60(bs，3H)，5.80(dd，J＝5，8Hz，1H)，7.27～7.45(m，5H)，7.87(d，J＝8Hz，1H).實(shí)施例10稱取通式(1)的化合物(A為青霉素衍生物殘基，X為二苯基甲基，R1為氫原子，R2為氫原子，R5為1，2，3-三唑-1-基，n為2，1d)200mg、三氯化鋁200mg，加入二氧六環(huán)4ml。在室溫下攪拌該溶液1小時(shí)。用乙酸乙酯-碳酸氫鈉水溶液提取該反應(yīng)液，再用碳酸氫鈉水溶液提取有機(jī)層。合并得到的水溶液，加入2N鹽酸使pH＝1～2后，用乙酸乙酯提取2次。在減壓條件下濃縮乙酸乙酯溶液，得到目的產(chǎn)物羧酸2d 118mg(92％)。1H NMR(DMSO-d6)d 1.31(s，3H)，3.29(dd，J＝1，16Hz，1H)，3.68(dd，J＝4，16Hz，1H)，4.76(s，1H)，4.89(d，J＝15Hz，1H)，5.16(dd，J＝1，4Hz，1H)，5.22(d，J＝15Hz，1H)，7.76(d，J＝1Hz，1H)，8.07(d，J＝1Hz，1H).參考例2(保護(hù)基X的回收)
在減壓條件下濃縮上述實(shí)施例10中用乙酸乙酯-碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行提取操作得到的乙酸乙酯溶液(含有中性成分的溶液)，采用硅膠柱層析(苯/乙酸乙酯＝5/1)精制得到的殘?jiān)?，得到二苯基甲醇形式的保護(hù)基二苯基甲基72mg(92％)。1H NMR(DMSO-d6)δ5.67(d，J＝4Hz，1H)，5.87(d，J＝4Hz，1H)，7.14～7.38(m，10H)實(shí)施例11稱取通式(1)的化合物(A為頭孢菌素衍生物殘基，X為二苯基甲基，R1為氫原子，R2為苯乙酰胺基，R3為氯原子，n為0，1e)200mg、三氯化鋁200mg，加入二氧六環(huán)4ml。在室溫下攪拌該溶液2小時(shí)。用乙酸乙酯-碳酸氫鈉水溶液提取該反應(yīng)液，再用碳酸氫鈉水溶液提取有機(jī)層。合并得到的水溶液，加入2N鹽酸使pH＝1～2后，用乙酸乙酯提取2次。在減壓條件下濃縮乙酸乙酯溶液，得到目的產(chǎn)物羧酸2e 122mg(90％)。1H NMR(DMSO-d6)d 3.47(d，J＝14Hz，1H)，3.55(d，J＝14Hz，1H)，3.68(d，J＝18Hz，1H)，3.95(d，J＝18Hz，1H)，5.15(d，J＝5Hz，1H)，5.68(dd，J＝5，8Hz，1H)，7.18～7.32(m，5H)，9.17(d，J＝8Hz，1H)實(shí)施例12稱取通式(1)的化合物(A為頭孢菌素衍生物殘基，X為對(duì)甲氧基苯甲基，R1為氫原子，R2為苯乙酰胺基，R3為氯原子，n為0，1f)200mg、三氯化鋁200mg，加入二氧六環(huán)4ml。在室溫下攪拌該溶液2小時(shí)。用乙酸乙酯-碳酸氫鈉水溶液提取該反應(yīng)液，再用碳酸氫鈉水溶液提取有機(jī)層。合并得到的水溶液，加入2N鹽酸使pH＝1～2后，用乙酸乙酯提取2次。在減壓條件下濃縮乙酸乙酯溶液，得到目的產(chǎn)物羧酸2e 131mg(88％)。所得羧酸2e的1H NMR與實(shí)施例11所得化合物完全一致。實(shí)施例13稱取通式(1)的化合物(A為外亞甲基頭孢烷衍生物殘基，X為對(duì)甲氧基苯甲基，R1為氫原子，R2為苯乙酰胺基，n為0，1g)200mg、三氯化鋁200mg，加入二氧六環(huán)4ml。在室溫下攪拌該溶液2小時(shí)。用乙酸乙酯-碳酸氫鈉水溶液提取該反應(yīng)液，再用碳酸氫鈉水溶液提取有機(jī)層。合并得到的水溶液，加入2N鹽酸使pH＝1～2后，用乙酸乙酯提取2次。在減壓條件下濃縮乙酸乙酯溶液，得到目的產(chǎn)物羧酸2g128mg(87％)。1H NMR(Acetone-d6)d 3.35(d，J＝14Hz，1H)，3.69(d，J＝14Hz，1H)，3.65(s，2H)，5.08(s，1H)，5.28(s，2H)，5.34(d，J＝5Hz，1H)，5.57(dd，J＝5，9Hz，1H)，7.05～7.45(m，5H)，7.75(d，J＝9Hz，1H)實(shí)施例14稱取通式(1)的化合物(A為外亞甲基頭孢烷衍生物殘基，X為二苯基甲基，R1為氫原子，R2為苯乙酰胺基，n為0，1h)200mg、三氯化鋁200mg，加入二氧六環(huán)4ml。在室溫下攪拌該溶液1.5小時(shí)。用乙酸乙酯-碳酸氫鈉水溶液提取該反應(yīng)液，再用碳酸氫鈉水溶液提取有機(jī)層。合并得到的水溶液，加入2N鹽酸使pH＝1～2后，用乙酸乙酯提取2次。在減壓條件下濃縮乙酸乙酯溶液，得到目的產(chǎn)物羧酸2g119mg(89％)。所得羧酸2g的1H NMR與實(shí)施例13所得化合物完全一致。實(shí)施例15稱取通式(1)的化合物(A為外亞甲基頭孢烷衍生物殘基，X為對(duì)甲氧基苯甲基，R1為氫原子，R2為苯氧乙酰胺基，n為0，1i)200mg、氯化鋁200mg，加入二氧六環(huán)4ml。在室溫下攪拌該溶液3小時(shí)。用乙酸乙酯-碳酸氫鈉水溶液提取該反應(yīng)液，再用碳酸氫鈉水溶液提取有機(jī)層。合并得到的水溶液，加入2N鹽酸使pH＝1～2后，用乙酸乙酯提取2次。在減壓條件下濃縮乙酸乙酯溶液，得到目的產(chǎn)物羧酸2i 128mg(85％)。1H NMR(Acetone-d6)d 3.80(s，2H)，4.53(s，2H).5.05(s，1H)，5.10(d，J＝5Hz，1H)，5.40(s，1H)，5.70(s，1H)，5.90(dd，J＝5，9Hz，1H)，6.85～7.50(m，5H)，9.65(d，J＝9Hz，1H)參考例3(頭孢唑林的合成)例如實(shí)施例1得到的羧酸2a可以按照以下步驟衍生為頭孢唑林。

頭孢唑林工業(yè)實(shí)用性按照本發(fā)明的方法，通過(guò)簡(jiǎn)便的操作即可使羧酸被保護(hù)的β-內(nèi)酰胺衍生物(1)的保護(hù)基脫去。另外，在本發(fā)明中，不象以往的方法那樣需要昂貴的試劑，而且由于不需要苯甲醚或苯酚等離去基捕捉劑，能以醇的形式回收保護(hù)基，能以可再生的形式回收保護(hù)基引入劑。
另外，采用本發(fā)明的方法，由于使用醚類(lèi)溶劑，溶劑容易回收，此外由于β-內(nèi)酰胺衍生物在接受脫保護(hù)的同時(shí)在反應(yīng)液中析出，僅過(guò)濾反應(yīng)液即可分離β-內(nèi)酰胺衍生物，在該酸性條件下可以確保較高的穩(wěn)定性，結(jié)果可以高收率、高純度的制備β-內(nèi)酰胺衍生物(2)。
權(quán)利要求
3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，A為下述殘基
頭孢菌素衍生物殘基
外亞甲基頭孢烷衍生物殘基
氧雜頭孢烯衍生物殘基
碳代頭孢烯衍生物殘基
青霉素衍生物殘基
外亞甲基青霉烷衍生物殘基(式中R1表示公知頭孢菌素7位的取代基，R2表示公知青霉素6位或頭孢菌素7位的取代基，R3表示公知頭孢菌素3位的取代基，R4表示公知1-碳雜頭孢烯2位的取代基，R5表示公知青霉素2位的取代基，n表示0、1或2。
4.如權(quán)利要求3所述的制備方法，R1為氫原子、低級(jí)烷氧基、甲酰氨基，R2為氫原子、鹵素原子、氨基、酰胺基，R3、R5為氫原子、羥基、鹵素原子、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烯基、乙炔基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基甲基、乙酰氧基甲基、氨基甲酰氧基甲基、雜環(huán)硫甲基、1-甲基吡咯烷基甲基、N-吡啶鎓甲基、1，2，3-三唑基，R4為氫原子、羥基、鹵素原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)酰氧基、低級(jí)烷硫基、雜環(huán)硫基。
5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，苯環(huán)上的供電基團(tuán)為羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基。
6.如權(quán)利要求1所述的制備方法，二苯基甲基為取代或未取代苯基通過(guò)亞甲基鏈或雜原子在分子內(nèi)結(jié)合的類(lèi)型。
7.如權(quán)利要求1所述的制備方法，苯環(huán)上有時(shí)具有供電基團(tuán)作為取代基的苯甲基或苯環(huán)上有時(shí)具有供電基團(tuán)的二苯基甲基為苯甲基、對(duì)甲氧基苯甲基、二苯基甲基、3，4，5-三甲氧基苯甲基、3，5-二甲氧基-4-羥基苯甲基、2，4，6-三甲基苯甲基、胡椒基、二甲苯基甲基、萘基甲基、9-蒽基。
8.如權(quán)利要求1所述的制備方法，脂肪族醚類(lèi)溶劑為鏈狀二烷基醚、環(huán)狀醚類(lèi)、乙二醇二烷基醚類(lèi)。
9.如權(quán)利要求1所述的制備方法，鹵化鋁為三氯化鋁、三溴化鋁、三碘化鋁。
全文摘要
β－內(nèi)酰胺衍生物的制備方法,其特征在于在脂肪族醚類(lèi)溶劑中用鹵化鋁處理通式(1)所示羧基被保護(hù)的β－內(nèi)酰胺衍生物,可以得到通式(2)所示β－內(nèi)酰胺衍生物,而且離去基X能以X－OH的形式回收再利用。A－COO－X(1)(式中A表示β－內(nèi)酰胺衍生物殘基。X表示苯環(huán)上有時(shí)具有以供電基團(tuán)作為取代基的苯甲基或苯環(huán)上有時(shí)具有供電基團(tuán)的二苯基甲基。)A－COOH(2)(式中A與前述相同)
文檔編號(hào)A61P31/04GK1258297SQ98805555
公開(kāi)日2000年6月28日 申請(qǐng)日期1998年6月16日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月24日
發(fā)明者龜山豐 申請(qǐng)人:大塚化學(xué)株式會(huì)社