專利名稱：具有促孕激素和雄性激素之混合活性的非甾體(雜)環(huán)取代的?；桨返闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有高的促孕激素活性的非甾體化合物。
除許多具有促孕激素活性的甾體化合物外，還己知不是甾體的促孕激素(例如見EP 0 253 500 B1和WO 94/01412，及J.Med.Chem.38(1995)4878)。
本發(fā)明涉及通式I的化合物
其中R1和R2是相同或不同的，并代表氫原子、C1-C5烷基或鹵原子，而且還可與鏈中的碳原子一起形成3-7元環(huán)，
R3代表C1-C5烷基或者部分或完全氟化地C1-C5烷基，
A代表單環(huán)或二環(huán)系芳香環(huán)，其可任選地被選自以下組中的一種或多種基團(tuán)所取代鹵素，C1-C5烷基，C2-C5烯基-CR5＝CR6R7(其中R5、R6和R7可相同或不同，并相互獨(dú)立地代表氫原子或C1-C5烷基)，羥基，帶有C1-C10酰基、C3-C10烷氧羰基烷基、C2-C5氰烷基、C3-C10未取代或已取代的烯丙基、C3-C10未取代或已取代的炔丙基、C2-C5烷氧基烷基、部分或完全被氟原子取代的C1-C5烷基的羥基，氰基或硝基，C1-C5烷氧基，C1-C5烷基硫基，單或二取代的C1-C10氨基或者部分或完全氟化的C1-C5烷基，
代表酯基-COOR4，其中R4為C1-C5烷基，
代表烯基-CR5＝CR6R7，其中R5、R6和R7可相同或不同，并相互獨(dú)立地代表氫原子、鹵素原子、芳基或C1-C5烷基，
代表炔基-C≡CR5，其中R5為氫原子或C1-C5烷基，
代表部分或完全氟化的C1-C5烷基，
B代表羰基或CH2基團(tuán)，以及
Ar代表選自以下部分通式2-11中的環(huán)系
其中基團(tuán)X3a、X4、X6、X7(部分通式2中)，X4、X6、X7(部分通式3和4中)，X3a、X3b、X4、X6、X7(部分通式5、6和7中)或Y4、Y5、Y7、Y8(部分通式8、9、10和11中)可相同或不同，并選自于氫原子、可另外包含用C1-C5烷基醚化或用C1-C5烷?；セ牧u基的C1-C5烷基、部分或完全氟化的C1-C5烷基、C2-C5烯基-CR5＝CR6R7(其中R5、R6和R7與上述含意相同)、炔基-C≡CR5(其中R5與上述含意相同)，
基團(tuán)X3a和X3b還可與苯并稠合環(huán)系5、6或7上的C原子一起形成總共3-7元的環(huán)，
而且基團(tuán)X4、X6、X7(部分通式2、3、4、5、6和7中)或Y4、Y5、Y7、Y8(部分通式8、9、1O和11中)選自于鹵原子、羥基、C1-C5烷氧基或C1-C5烷酰氧基，
如果通式I中的B代表CH2基團(tuán)，則Ar另外代表以下部分通式12的苯基
其中R9和R10是相同或不同的，而且代表氰基、硝基、鹵原子、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、部分或完全氟化的C1-C5烷基、C1-C5烷基硫基、C1-C5烷基亞硫?；駽1-C5烷基磺酰基，
以及，如果B代表CH2基團(tuán)，通式I化合物與酸的生理相容鹽。
本發(fā)明化合物與己知具有促孕激素作用的非甾體化合物的區(qū)別在于通式I之右側(cè)的芳基上的取代模式。在本發(fā)明的化合物中，Ar是苯并稠合的二環(huán)環(huán)系，而在EP O 253 500 B1中已知的化合物以及被認(rèn)為最接近的化合物的結(jié)構(gòu)中，處于此點(diǎn)的是在一個(gè)、二個(gè)或三個(gè)位置被取代的苯基。
由于不對(duì)稱中心的存在，本發(fā)明的通式I化合物可以是不同的立體異構(gòu)體。分開的外消旋體和立體異構(gòu)體也都是本發(fā)明的一部分。
在各種情況下，通式I化合物中限定的取代基可具有以下含意。
C1-C5烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或正戊基、2，2-二甲基丙基或3-甲基丁基。甲基或乙基是優(yōu)選的。
氟、氯、溴或碘原子可代表鹵原子。在此優(yōu)選氟、氯或溴。
如果R1和R2與鏈中的碳原子一起形成3-7元環(huán)，則可為例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。優(yōu)選為環(huán)丙基。
對(duì)于部分或完全氟化的C1-C5烷基，可考慮全氟代的上述烷基并主要是三氟甲基或五氟乙基，以及部分氟代的上述烷基如5，5，5，4，4-五氟戊基或5，5，5，4，4，3，3-七氟戊基。
對(duì)于C2-C5烯基，可例如是乙烯基、烯丙基或2，3-二甲基-2-丙烯基；如果芳香化合物A是被烯基取代的，則優(yōu)選為乙烯基。
對(duì)于C2-C5烷氧羰基，例如可是羧甲基、叔丁氧基甲基或者乙氧基甲基，其中優(yōu)選前兩個(gè)。
對(duì)于C2-C5羥基烷基，可為氰甲基以及1-和2-氰基乙基，優(yōu)選氰甲基。
C3-C10烯丙基優(yōu)選是未經(jīng)取代的烯丙基，如果是取代的烯丙基，則例如是1-甲基烯丙基、1，1-二甲基烯丙基、2-甲基烯丙基、3-甲基烯丙基、2，3-二甲基烯丙基、3，3-二甲基烯丙基、肉桂基和3-環(huán)己基烯丙基。
對(duì)于C3-C10炔丙基，可例如是未取代的炔丙基、己基炔丙基、3-甲基炔丙基、3-苯基炔丙基或3-環(huán)己基炔丙基，優(yōu)選未取代的炔丙基。
對(duì)于C2-C5烷氧基烷基，可例如是甲氧基甲基、乙氧基甲基或2-甲氧基乙基。
C1-C5烷氧基的代表性例子為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基或正戊氧基、2，2-二甲基丙氧基或3-甲基丁氧基。優(yōu)選為甲氧基或乙氧基。
C1-C5全氟烷氧基是上述C1-C5烷氧基的相應(yīng)全氟化基團(tuán)。
單環(huán)或二環(huán)芳香環(huán)A，可以是被取代的，并是碳環(huán)或雜環(huán)芳香基。
在第一種情況時(shí)，其例如是苯基或萘基，優(yōu)選是苯基。
對(duì)于雜環(huán)，例如可是單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，如噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻唑基、惡唑基、呋咱基(furazanyl)、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、噻唑啉基、三唑基、四唑基、以及相對(duì)于雜原子位置所有可能的具體異構(gòu)體。噻吩基優(yōu)選作為雜芳香基A。
對(duì)于R4，優(yōu)選甲基、乙基、正丙基或異丙基作為酯基-COOR4中的C1-C5烷基。
作為用于醚化羥基的C1-C5烷基，上述烷基是合適的，主要是甲基或乙基。
作為用于酯化羥基的C1-C5烷酰基，合適的是甲酰基、乙?；⒈；?、丁酰基、異丁?；⑽祯；虍愇祯；蛐挛祯；?，優(yōu)選是乙?；?。
作為用于酯化羥基的C1-C10?；?，可例如是上述烷?；€優(yōu)選是乙?；?、或者苯甲?；?、甲苯酰基、苯乙?；?、丙烯?；⑷夤瘐；颦h(huán)己基羰基。
如果X3a和X3b與苯并稠合環(huán)系上的碳原子-起形成3-7元環(huán)，則該環(huán)可例如是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。優(yōu)選為環(huán)丙基。
作為X4、X6、X7、Y4、Y5、Y7或Y8中的C1-C5烷酰氧基，合適的是甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基或異戊酰氧基，優(yōu)選是乙酰氧基。
上述C1-C5烷基可代表C1-C5烷基硫基、C1-C5烷基亞硫?；駽1-C5烷基磺?；械腃1-C5烷基。
如果通式I的化合物(B＝-CH2-)是以鹽存在的，則可為例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、酒石酸鹽或苯甲酸鹽的形式。
如果本發(fā)明的化合物是以外消旋混合物的形式存在，則可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的外消旋混合物分離法將它們分離成純的旋光形式。例如，可通過在旋光性載體材料(CHIRALPAK AD)上色譜分離出純的異構(gòu)體來分離外消旋體。還可用旋光性酸酯化通式I之外消旋化合物中的游離羥基，通過分步結(jié)晶或色譜法分離所得到的非對(duì)映異構(gòu)酯，然后將經(jīng)分離的酯皂化為旋光純的異構(gòu)體。例如，可使用苯乙醇酸、樟腦磺酸或酒石酸作為旋光性的酸。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的通式I化合物是
R1和R2是相同或不同的，并代表氫原子、甲基或乙基，還可與鏈中的碳原子一起形成環(huán)丙基，和/或
R3代表C1-C5全氟烷基，和/或
A代表苯、萘或噻吩環(huán)，它們可被一種或多種選自以下組中的基團(tuán)取代氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、可與芳香化合物A中的2個(gè)相鄰碳原子一起形成n+2元環(huán)并可包含不飽和鍵的(CH2)n基團(tuán)(n＝3、4、5)、乙烯基、羥基、甲氧基、乙氧基，和/或
X3a代表羥基或C1-C5烷基，或者
X3a和X3b是相同或不同的，并代表氫原子和C1-C5烷基，和/或
X4、X6和X7是相同或不同的，并相互獨(dú)立地代表氫原子或鹵原子，和/或
Y4代表C1-C5烷基或C1-C5全氟烷基，和/或
Y5、Y7和Y8是相同或不同的，并相互獨(dú)立地代表氫原子或鹵原子，
而其他取代基的含意都如上所述。
另外，其中Ar代表部分通式6、7、10或11之環(huán)系的通式I化合物是優(yōu)選的。
以下化合物是本發(fā)明中特別優(yōu)選的
4-溴-5-(2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基-戊酰基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮；
6-溴-5-(2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(2-羥基-4-甲基-2-五氟乙基-4-苯基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(2-羥基-4-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(2-羥基-4-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(2-羥基-4-(2-羥基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(4-(2-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(4-(4-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(4-(4-氯苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(4-(4-溴苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(2-羥基-4-甲基-4-(4-甲苯基)-2-三氟甲基-戊酰基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(2-羥基-4-甲基-4-(3-甲苯基)-2-三氟甲基-戊酰基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(4-(4-氰基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(4-(3，4-二甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(4-(3，5-二甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(2-羥基-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(4-(5-氯-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(2-羥基-4-(2-羥基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(2-羥基-4-苯基-2-三氟甲基-戊酰基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(2-羥基-4-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(2-羥基-4-苯基-2-三氟甲基-戊基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基-戊基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(4-(4-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮；
6-乙?；?5-(2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(4-(3-氟-4-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(4-(3-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮；
6-(3-羥基-3-甲基-1-丁炔基)-5-(2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮；
6-(2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基-戊?；被?-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮；
6-(2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基-戊酰基氨基)-4-三氟甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮；
4-乙基-6-(2-羥基-4-苯基-2-三氟甲基-戊基氨基)-2，3-苯并惡嗪-1-酮；
4-乙基-6-(2-羥基-4-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰基氨基)-2，3-苯并惡嗪-1-酮；
6-(2-羥基-4-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰基氨基)-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮；
4-乙基-6-(2-羥基-4-甲基-4-(4-甲基苯基)-2-三氟甲基-戊?；被?-2，3-苯并惡嗪-1-酮；
6-(4-(4-溴苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊?；被?-4-乙基-2，3-苯并惡嗪-1-酮；
4-乙基-6-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰基氨基)-2，3-苯并惡嗪-1-酮；
6-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊?；被?-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮；
1-(4-硝基-3-三氟甲基苯胺基)-4-苯基-2-三氟甲基-2-戊醇；
1-(4-硝基-3-三氟甲基苯胺基)-4-苯基-2-三氟甲基-2-戊醇；
5-(2-羥基-4，4-二甲基-2-三氟甲基-己烯?；被?-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(2-羥基-3-(1-苯基-環(huán)丙基)-2-三氟甲基-丙?；被?-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(2-羥基-3-(1-苯基-環(huán)丁基)-2-三氟甲基-丙?；被?-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(2-羥基-3-(1-苯基-環(huán)己基)-2-三氟甲基-丙酰基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮；
6-(2-羥基-2，4-二甲基-4-苯基-戊?；被?-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮；
5-(4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮。
還優(yōu)選表7-15中所列的化合物。
上述化合物中特別優(yōu)選的是它們的光學(xué)對(duì)映體或經(jīng)分離的非對(duì)映體。
在促孕激素作用的促孕激素受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)中，使用得自于兔子宮勻漿的胞液和作為參考物質(zhì)的3H-孕酮，本發(fā)明的新化合物顯示了強(qiáng)至非常強(qiáng)的與促孕激素受體的親和性(見表1)。
表1
(*)EP 0 253 500 B1，實(shí)施例2
除促孕激素作用(該作用的不同程度取決于所選用的通式I化合物)外，這些新化合物的特征還在于對(duì)雄性激素受體具有或多或少的親和性。使用由大鼠前列腺勻漿組成的胞液和作為參考物質(zhì)的3H-甲基trienolone進(jìn)行雄性激素受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)，以測(cè)試雄性激素作用。
相對(duì)于EP 0 253 500 B1中的促孕激素化合物，本發(fā)明的新化合物也表現(xiàn)為具有相當(dāng)新穎之混合作用曲線的化合物，其包括促孕激素和雄性激素作用。
對(duì)于本發(fā)明的通式I化合物，可在本發(fā)明的范圍內(nèi)將它們分類為以下三種情況，這是根據(jù)對(duì)孕酮受體(KFProg)和雄性激素受體(KFAndro)的競(jìng)爭(zhēng)系數(shù)來劃分的
1)促孕激素作用較強(qiáng)而雄性激素作用較低的化合物(KFProg＜1，KFAndro＞5)，
2)雄性激素作用較強(qiáng)而促孕激素作用較低的化合物(KFAndro＜5，KFProg＞1)，
3)促孕激素作用和雄性激素作用都明顯的化合物(KFProg＜1，KFAndro＜5)。
取決于它們根據(jù)上述1)、2)或3)的分類，本發(fā)明的化合物可用于不同的醫(yī)療和藥物用途。
對(duì)于歸類為1)的化合物，其具有強(qiáng)的促孕激素作用，而雄性激素作用較低，它們是非常有效的促孕激素，與其他已知的許多促孕激素化合物類似，可在非胃腸道給藥和口服給藥時(shí)用于防止懷孕。
與雌激素復(fù)合時(shí)，所得到的復(fù)合制劑可用于避孕和治療月經(jīng)性綜合癥。
由于具有高的促孕激素作用，分為1)類的新通式I化合物可例如單獨(dú)或與雌激素復(fù)合用于避孕藥物。但是，促孕激素的所有其他己知作用也適用于這些新的化合物(例如參見“激素的避孕作用(Kontrazeption mit Hormonen)”，Hans-Dieter Taubert和Herbet Kuhl，Georg Thieme Verlag Stuttgart-New York，1995)。
可常規(guī)確定合適的劑量，例如相對(duì)于具體應(yīng)用的已知促孕激素，如避孕時(shí)生物等價(jià)于30-150μg的左旋18-甲基炔諾酮，在懷孕-保持實(shí)驗(yàn)中測(cè)定生物等價(jià)量。
1)類的本發(fā)明化合物在避孕制劑中的劑量?jī)?yōu)選為0.01-2mg/天。
促孕激素和雌激素活性成分優(yōu)選與避孕制劑一起口服給藥。優(yōu)選-次性給藥每日劑量。
對(duì)于雌激素，所有己知具有雌激素活性的天然和合成的化合物都是合適的。
對(duì)于天然雌激素，它們特別是雌二醇及其長(zhǎng)效酯如戊酸酯，或者是雌三醇。
但優(yōu)選的是合成雌激素如乙炔雌二醇、14α，17α-橋亞乙基-1，3，5(10)-雌三烯-3，17β-二醇(WO 88/01275)、14α，17α-橋亞乙基-1，3，5(10)-雌三烯-3，16α，17β-三醇(WO 91/08219)或者雌二醇的15，15-二烷基衍生物、特別是15，15-二甲基雌二醇(WO 95/04070)。對(duì)于合成的雌激素，優(yōu)選為乙炔雌二醇。
最近己知的雌三烯-3-氨基磺酸酯(WO 96/05216和WO96/05217)也適合作為與1)類之通式I化合物共同使用的雌激素，所述磺酸酯類化合物得自于雌二醇或乙炔雌二醇，它們的特征是具有低的肝雌激素性(estrogeneity)。最后，還可提到雌烷系列中的14α，15α-亞甲基甾體，特別是14α，15α-亞甲基-17α-雌二醇以及相應(yīng)的3-氨基磺酸酯衍生物。
雌激素的給藥量相當(dāng)于0.01-0.05mg乙炔雌二醇的量。
歸類為1)的新通式I化合物也可作為用于治療婦科疾病和替代治療的制劑。由于它們具有有利的作用模式，本發(fā)明的化合物特別適用于治療經(jīng)前綜合癥，如頭痛、抑郁、水儲(chǔ)留和乳房痛。治療經(jīng)前綜合癥時(shí)的每日劑量為約1-20mg。
類似于對(duì)其他促孕激素所知曉的，本發(fā)明的新化合物也適用于治療子宮內(nèi)膜炎。
最后，本發(fā)明的新化合物還可在最近已知并另外使用競(jìng)爭(zhēng)性孕酮拮抗劑的雌性生育控制組合物中用作促孕激素成分(H.B.Croxatto和A.M.Salvatierra，雌性避孕和雄性生育力調(diào)節(jié)(Female Contraception andMale Fertility)，Runnebaum，Rabe & Kiesel編輯，第2卷，Advances inGynecological and Obstetric Research Series，Parthenon Publishing Group，1991，第245頁(yè)；WO 93/17686、WO 93/21927、US 5,521,166)。
劑量范圍如上所述，并可按常規(guī)OC制備方法進(jìn)行制劑配制。額外的競(jìng)爭(zhēng)性孕酮拮抗劑在此可順序地給藥。
歸類為2)和3)的通式I化合物，即、具有強(qiáng)雄性激素作用(雄性激素作用性促孕激素)的化合物，可用于制備雄性生育控制藥物組合物。
目前，在幾個(gè)WHO研究中，在非胃腸道給藥雄性激素(庚酸睪酮)的男性身上測(cè)試了由幾種口服給藥的促孕激素(Depot-medroxy孕酮乙酸酯、左旋18-甲基炔諾酮酯、環(huán)丙氯地孕酮)組成的組合的避孕作用。
相反地，男性生育控制可用這些化合物的-種劑型來進(jìn)行，所述劑型特別是口服劑型或者可經(jīng)皮給藥的劑型。
另外，根據(jù)本發(fā)明具有雄性激素作用的化合物可用于老年男性身上作為男性HRT(激素替代療法)。
可更類似地歸類于2)的通式I化合物，即、主要具有雄性激素作用而促孕激素作用較弱的化合物，可用于雄性激素治療?？捎盟鼈冎苽溆糜谥委熜韵贆C(jī)能亢進(jìn)或者治療雄性不育及性能力障礙的制劑。
對(duì)于用于雄性生育控制和治療上述雄性激素疾病的藥物，本發(fā)明化合物的使用劑量應(yīng)在作用上等于WHO研究中所用的庚酸睪酮的量或者是所用化合物之雄性激素治療中已用的劑量。
作用上相同的量是指在大鼠的精囊和/或前列腺上測(cè)試雄性激素作用的實(shí)驗(yàn)(Hershberger實(shí)驗(yàn))中達(dá)到相當(dāng)作用時(shí)的量。
對(duì)于雄性中的HRT，目前使用約10mg庚酸睪酮/天的替代劑量。
在WHO進(jìn)行的雄性生育控制研究中，使用了不同的睪酮酯(庚酸、bucyclate、十一烷酸)，范圍約為10-30mg/天。
在此應(yīng)指出的是，對(duì)于本發(fā)明之具有混合作用曲線1)、2)和3)的化合物的各種適應(yīng)癥的相互關(guān)系，1)、2)和3)之間的轉(zhuǎn)變是平緩的。以KFProg和/或KFAnd。為基礎(chǔ)在KF指定區(qū)域邊緣的化合物也可容易地用于歸類為相鄰混合作用曲線的適應(yīng)癥中。
通式I的化合物還對(duì)糖皮質(zhì)激素和/或礦物皮質(zhì)激素受體表現(xiàn)出部分作用。
以本發(fā)明的新化合物為基礎(chǔ)配制藥物制劑是按照本領(lǐng)域已知的方式進(jìn)行的，其中將活性成分以及任選的雌激素用格林制劑(galenicals)、稀釋劑、任選的遮味劑等中常用的載體處理，然后制成所希望的給藥劑型。
在優(yōu)選的口服給藥時(shí)，片劑、包衣片、丸劑、混懸劑或溶液劑是特別合適的。
對(duì)于非胃腸道途徑給藥，特別是油溶液如芝麻油、蓖麻油和棉籽油溶液是適合的。為增加溶解度，可添加增溶劑如苯甲酸芐基酯和芐醇。
通式I化合物可連續(xù)地用宮內(nèi)釋放系統(tǒng)(宮內(nèi)系統(tǒng)＝IUS；如MIRENA)給藥；在此種情況下，活性化合物釋放速率的選擇應(yīng)使每日釋放劑量在上述劑量范圍內(nèi)。還可將本發(fā)明的物質(zhì)摻入在透皮給藥系統(tǒng)中，并由此經(jīng)皮給藥這些化合物。
本發(fā)明的通式I化合物可如下制備。
制備方法
1、通式II的羰基化合物
其中A、B、Ar、R1和R2如上式I中所定義，在催化劑存在下與通式CnF2n+1-SiR3的化合物(其中R3如以上通式I中所定義)或者與烷基金屬化合物如Grignard試劑或烷基鋰反應(yīng)，形成式I的化合物。對(duì)于催化劑，氟化物鹽或堿性化合物如堿性碳酸鹽是合適的(J.Amer.Chem.Soc.111，393(1989))。
2、通式III的化合物
其中A、B、R1、R2和R3如上式I中所定義，F(xiàn)G代表離去基團(tuán)，與化合物Ar-NH-R11(其中R11代表氫原子或C1-C5?；?，而Ar如以上通式I中所定義)反應(yīng)，并任選地脫除基團(tuán)R11，得到式I的化合物。在此情況下，通式III的化合物可任選地僅以中間體的形式形成，例如其可為由相應(yīng)的羧酸形成的酰氯中間體產(chǎn)物。離去基團(tuán)例如是氯、或溴或甲苯磺酰基。
3、通式IV的化合物
其中A、R1、R2和R3如上式I中所定義，與式Ar-NH-R11(其中R11和Ar如以上所定義)反應(yīng)，并任選地脫除基團(tuán)R11，得到式I的化合物，其中B代表CH2基團(tuán)。
4、根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法使式I的化合物(其中基團(tuán)A或Ar保包含芳基-X基團(tuán)，而“芳基”代表相應(yīng)于通式I中所定義的異環(huán)或雜環(huán)芳香化合物，X代表溴或碘原子或者基團(tuán)-O-SO2R12，R12代表C1-C5全氟代烷基)在金屬催化下與式R13-Y的化合物(其中R13代表任選被取代的芳基、乙烯基或乙炔基，而Y代表氫原子(J.Org.Chem.43，2947(1993))、基團(tuán)B(O-R14)2(J.Org.Chem.58，2201(1993)、或者Sn(R15)3(J.Org.Chem.52，422(1987)，R14和R15代表苯基或C1-C5烷基，而且R14還代表氫、Mg-鹵素或堿金屬原子)反應(yīng)，形成芳基-R13化合物。
5、在A或Ar中包含烷氧基或酰氧基取代基的通式I化合物中，OH基團(tuán)是自由的，并可任選地在其他反應(yīng)中被醚化或酯化，或者在轉(zhuǎn)化為1-苯基-5-四唑基醚后，通過氫化被完全地除去(J.Amer.Chem.Soc.88，4271(1966))。
在所有上述方法中，1和2適合于制備所有通式I中所包括的化合物。
其中B代表-CH2-基團(tuán)的通式I化合物可用第3種方法來制備。
使用第4和5種方法時(shí)，可對(duì)現(xiàn)存的通式I化合物進(jìn)行官能化。
根據(jù)上述方法之-制備而且其中A是任選被取代的芳香環(huán)的化合物，可任選地根據(jù)已知的方法對(duì)所述芳香基進(jìn)行選擇性地取代。該方法的例子有多鍵的催化氫化、硝化和鹵化。
如下制備實(shí)施例中所用的起始物
起始物的制備4-甲基-4-苯基-2-氧戊酸
在150ml乙醚中由26.4mg鎂和162ml的2-甲基-2-苯基-1-氯丙烷制備Grignard溶液，然后在-30℃下將該溶解滴加至600ml的草酸二乙酯中。室溫下2小時(shí)后，將其添加至氯化銨溶液中，用乙醚萃取，干燥(硫酸鈉)，然后蒸餾成各種餾分；得到84g的乙酯(沸點(diǎn)115-120℃/0.03hPa)，將其溶解在1升甲醇中，與500ml的1M氫氧化鈉溶液混合，并在室溫下攪拌1.5小時(shí)。真空蒸發(fā)甲醇后，在水和乙醚之間分配殘留物，用鹽酸酸化含水相，并用乙醚萃取。蒸發(fā)濃縮后，得到稠油狀的4-甲基-4-苯基-2-氧戊酸57g。4，4-二甲基-2-氧-5-己烯酸
用10％氫氧化鉀溶液皂化，由50g的3，3-二甲基-4-戊烯酸甲酯得到36g油狀的3，3-二甲基-4-戊烯酸。與亞硫酰氯攪拌(20小時(shí)，室溫)，得到酰氯，沸點(diǎn)為59℃/30hPa。將16g該物質(zhì)與15g三甲基甲硅烷基氰化物和0.16g碘化鋅-起攪拌4天。蒸餾后，得到13g的4，4-二甲基-2-氧-5-己烯酸，沸點(diǎn)為75-85℃/30hPa。將2g該物質(zhì)在0.6ml甲醇之13ml己烷溶液中用鹽酸氣飽和，并同時(shí)用冰冷卻，2小時(shí)后與水混合。在干燥(硫酸鈉)和蒸發(fā)濃縮后，由己烷相中得到0.558g的4，4-二甲基-2-氧-5-己烯酸甲基酯，其沸點(diǎn)為48℃/0.003hPa。將0.535g該物質(zhì)用1.3ml的3N氫氧化鈉溶液皂化，由此得到0.32g黃色液態(tài)的4，4-二甲基-2-氧-5-己烯酸。3-(1-苯基-環(huán)丁基)-2-氧丙酸
將10g的1-苯基-環(huán)丁腈溶解在70ml的甲苯中，然后與56ml的二異丁基氫化鋁甲苯溶液(1.2M)在-72至-69(2下混合。-75℃下4小時(shí)后，滴加30ml的乙酸乙酯。加熱至室溫后，再添加乙酸乙酯和水。然后過濾，分離有機(jī)相，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)濃縮。在硅膠上色譜分離(己烷和0-10％乙酸乙酯)后，得到7.6g的1-苯基-環(huán)丁醛。將3g該物質(zhì)溶解在10ml四氫呋喃中，并在0℃下滴加至一溶液中，該溶液是如下制備的在0℃下將5g三乙基-2-乙氧基膦?；宜狨ブ?0ml四氫呋喃溶液與10.3ml的2M二異丙基酰胺鋰之四氫呋喃/己烷/乙苯溶液混合。室溫下20小時(shí)后，添加水，用乙酸乙酯萃取，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)濃縮。用28ml的1N氫氧化鈉溶液皂化2g該物質(zhì)。得到1.32g的酸，該酸與25ml的1M硫酸一起在90℃下加熱20小時(shí)并劇烈攪拌。用乙醚萃取后，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)濃縮，得到0.89g黃色油狀的3-(1-苯基-環(huán)丁基)-2-氧丙酸。3-[1-(2-甲氧基苯基)-環(huán)丙基]-2-氧-丙酸
根據(jù)J.Org.Chem.40(1975)3497的方法，在96ml四氫呋喃和58.6ml六甲基膦酸三酰胺中的16.7g 2-甲氧基苯基乙腈、158ml的三異丙基酰胺鋰(2M溶液)和46.7ml的1，2-二氯乙烷相互反應(yīng)。得到5.6g的1-(2-甲氧基-苯基)-環(huán)丙基腈，沸點(diǎn)為104-115℃/0.1mbar，該物質(zhì)進(jìn)一步如對(duì)于3-(1-苯基-環(huán)丁基)-2-氧-丙酸所述進(jìn)行反應(yīng)。由此得到油狀的3-[1-(2-甲氧基苯基)-環(huán)丙基]-2-氧-丙酸。
類似于3-(1-苯基-環(huán)丁基)-2-氧-丙酸和3-[1-(2-甲氧基苯基)-環(huán)丙基]-2-氧-丙酸所述，制得表2中所列的酸。
表2
3-(1-苯基-環(huán)丙基)-2-氧-丙酸
用類似于3-(1-苯基-環(huán)丁基)-2-氧-丙酸的方法制備上述化合物。3-(1-苯基-環(huán)己基)-2-氧-丙酸
用類似于3-(1-苯基-環(huán)丁基)-2-氧-丙酸的方法制備上述化合物。4-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧-戊酸
在-70℃下使4.2ml的0.6M 3-甲氧基苯基溴化鎂之四氫呋喃溶液與257mg的溴化酮-二甲基硫復(fù)合物混合，然后在-40℃下攪拌20分鐘。冷卻至-70℃，緩慢加入0.33ml的1，3-二甲基-四氫-2-1H-嘧啶酮及400mg 4-甲基-2-氧-3-戊烯酸甲酯(LiebigsAnnalen 1974，477)和0.71ml三甲基氯硅烷在3.5ml四氫呋喃中的混合物。在-70℃下攪拌1小時(shí)，然后加熱至室溫。添加2N鹽酸和乙酸乙酯，分離乙酸乙酯相，蒸發(fā)濃縮，并將殘留物溶解在5ml二氯甲烷中。添加200mg的四丁基氟化銨后，室溫下放置1小時(shí)，然后用水洗滌，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)濃縮二氯甲烷相。用己烷/乙酸乙酯(97∶3)在硅膠上進(jìn)行色譜分離后，得到63mg的4-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧-戊酸甲酯，該產(chǎn)物與1ml的氫氧化鉀甲醇溶液(10％)混合。45分鐘后，蒸發(fā)濃縮，并將殘留物溶解在水中，用乙醚萃取。用6N鹽酸酸化含水相，并用乙醚萃取。干燥乙醚相(硫酸鈉)，并蒸發(fā)濃縮。得到50mg的4-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧-戊酸。2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基-戊酸
由1.5g的鎂和10g的2-甲基-2-苯基丙基氯在100ml乙醚中制備Grignard試劑，該試劑在與10g三氟丙酮酸乙酯反應(yīng)后產(chǎn)生9.5g的2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基戊酸乙酯，沸點(diǎn)為90℃/0.045hPa。
7.5g的上述乙酯與100ml的氫氧化鉀甲醇溶液(10％)-起回流18小時(shí)。真空蒸發(fā)濃縮后，將殘留物溶解在水中，并用乙醚萃取。用2N鹽酸酸化含水相，然后用乙醚萃取。蒸發(fā)濃縮溶劑后，得到3.2g無色晶體狀的2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基-戊酸，熔點(diǎn)為124-126℃。4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸
將1.3g的無水氯化鋅和13.2g的顆粒錳在100ml四氫呋喃中加熱至沸騰，然后與0.2ml的甲代烯丙基溴沸騰30分鐘。在沸騰加熱下于2小時(shí)的時(shí)間中滴加25g甲代烯丙基溴和17g三氟丙酮酸乙酯在80ml四氫呋喃中的溶液，然后沸騰另外1小時(shí)。用冰冷卻，同時(shí)添加飽和氯化銨溶液和300ml的乙酸乙酯，在0℃下攪拌30分鐘，然后用飽和氯化銨溶液洗滌已分離的乙酸乙酯相，并用水洗滌三次。干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)濃縮溶劑，并真空蒸餾殘留物。得到17.6g的2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸乙酯，沸點(diǎn)為48℃/1hPa。
將0.8g的無水氯化鋁添加至5ml的4-氟茴香醚和0.9g的2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸乙酯中。室溫下攪拌40小時(shí)后，將其添加至冰冷的2N鹽酸中，并用乙酸乙酯萃取。用1N鹽酸和水洗滌乙酸乙酯相，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)濃縮。在硅膠上用己烷/乙酸乙酯(1∶1)進(jìn)行色譜分離后，得到1g的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸乙酯，熔點(diǎn)為38-39℃。
使1.9g的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸乙酯與40ml的氫氧化鉀甲醇溶液(10％)回流2小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑后，添加水，用己烷萃取，并用6N鹽酸酸化分離的水相。用乙酸乙酯萃取后，用水洗滌乙酸乙酯相，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)濃縮。由己烷結(jié)晶殘留物。得到1.55g的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸，熔點(diǎn)為102-104℃。2-羥基-4-甲基-4-(2-噻吩基)-2-三氟甲基-戊酸和2-羥基-4-甲基-4-(3-噻吩基)-2-三氟甲基-戊酸
類似地制備2-羥基-4-甲基-4-(2-噻吩基)-2-三氟甲基-戊酸和2-羥基-4-甲基-4-(3-噻吩基)-2-三氟甲基-戊酸的混合物(9∶1)，熔點(diǎn)為150-151℃。
類似地制備表3中的酸。
表3
根據(jù)本發(fā)明的轉(zhuǎn)化方法，可由上述酸或它們的前體物質(zhì)制得另外的酸2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-4-(4-乙烯基苯基)-戊酸
在二甲基甲酰胺中將4-(4-溴苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸乙酯、三丁基乙烯基錫、三鄰甲苯基膦和雙-三鄰甲苯基膦氯化鈀(II)加熱至120℃，制得2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-4-(4-乙烯基苯基)-戊酸乙酯，堿性皂化該物質(zhì)形成標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為73-74℃。4-(4-乙?；交?-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸
類似于上述化合物的制備方法，在二甲基甲酰胺中將4-(4-溴苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸乙酯、三丁基-1-乙氧基乙烯基錫、三鄰甲苯基膦和雙-三鄰甲苯基膦氯化鈀(II)加熱至120℃，隨后酸解烯醇酯，并進(jìn)行堿性皂化，得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為158-162℃。4-(4-乙?；?3-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸
類似于上述化合物的制備方法，在二甲基甲酰胺中將4-(4-溴-3-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸乙酯、三丁基-1-乙氧基乙烯基錫、三鄰甲苯基膦和雙-三鄰甲苯基膦氯化鈀(II)加熱至120℃，得到油狀標(biāo)題化合物。4-(4-氰基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸
用4-(4-溴苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸乙酯、氰化鋅和四-三苯基膦鈀，在二甲基甲酰胺中加熱至140℃。皂化后，得到泡沫狀的標(biāo)題酸。4-(4-氨基甲酰基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸
用過氧化氫處理上述酸的乙基酯，然后皂化，由此得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為244-245℃。4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸
用4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸乙酯、氰化鋅和四-三苯基膦鈀，在二甲基甲酰胺中加熱至140℃。皂化后，得到無定形粉末狀的標(biāo)題酸。4-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸
在0℃下用N-溴代琥珀酰胺在二甲基甲酰胺中溴化2-羥基-4-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸乙酯，然后皂化，得到標(biāo)題化合物，熔占為94-96℃。2-羥基-4-甲基-4-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基戊酸
于0℃下使2.5g的2-羥基-4-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸乙酯與4ml的100％硝酸在12ml的三氟乙酸中反應(yīng)1小時(shí)，由此得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為79-80℃。4-(4-碘-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧-戊酸
將在10ml乙醚中的3.2g 4-碘-2-甲氧基苯甲酸甲酯添加至在23ml乙醚中的24.2mmol甲基溴化鎂中。20小時(shí)后，添加氯化銨溶液，分離乙醚相，干燥并蒸發(fā)濃縮。將2.4g的殘留物溶解在10ml二氯甲烷中，與714mg的2-三甲基甲硅烷氧基-丙烯酸乙酯混合，冷卻至-70℃，然后與0.27ml的氯化錫(IV)混合。15分鐘后，將該溶液添加至碳酸鉀溶液中。用乙醚萃取后，用水洗滌有機(jī)相，干燥并蒸發(fā)濃縮。由此得到的500mg 4-(4-碘-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧-戊酸乙酯用8.6ml的1M氫氧化鈉乙醇/水(2∶1v/v)溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。添加水，然后用乙醚萃取，用1M鹽酸酸化含水相，并用乙醚萃取。干燥并蒸發(fā)濃縮后，得到410mg黃色油狀的4-(4-碘-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧-戊酸。4-(3-氯苯基)-4-甲基-2-氧-戊酸
類似于上述實(shí)施例制得無定形粉末狀的標(biāo)題化合物。4-(3-溴苯基)-4-甲基-2-氧-戊酸
類似于上述實(shí)施例制得無定形粉末狀的標(biāo)題化合物。4-(2-碘苯基)-4-甲基-2-氧-戊酸
類似于上述實(shí)施例制得無定形粉末狀的標(biāo)題化合物。4-(3-碘苯基)-4-甲基-2-氧-戊酸
類似于上述實(shí)施例制得無定形粉末狀的標(biāo)題化合物。4-(4-碘苯基)-4-甲基-2-氧-戊酸
類似于上述實(shí)施例制得油狀的標(biāo)題化合物。4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧-戊酸
類似于上述實(shí)施例制得標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為58-60℃。4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-氧-戊酸
類似于上述實(shí)施例制得油狀的標(biāo)題化合物。3-(1-苯基環(huán)戊基)-丙酮酸
類似于上述實(shí)施例由1-苯基-環(huán)戊醇、2-三甲基甲硅烷氧基丙烯酸乙酯和氯化錫(IV)制得油狀標(biāo)題化合物。4-甲苯磺酸-(2-羥基-4-苯基-2-三氟甲基-戊基)酯
由2.6g的鎂屑和15ml的2-苯基-1-氯丙烷在乙醚中制備Grignard溶液，于-30℃下在30分鐘的時(shí)間內(nèi)向該溶液中添加15ml的草酸二乙酯。在-20℃下攪拌1小時(shí)，然后在0℃下攪拌2小時(shí)，接著用飽和氯化銨溶液混合。分離乙醚相，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)濃縮，最后真空蒸餾。得到17.7g的2-氧-4-苯基戊酸乙酯，沸點(diǎn)為98-100℃/0.03hPa。
將4.4g的2-氧-4-苯基戊酸乙酯溶解在40ml的四氫呋喃中，然后在-78℃下與3.6ml的三氟甲基-三甲基硅烷和2ml的2M四丁基氟化銨之四氫呋喃溶液混合。在-78℃下24小時(shí)后，添加另外20ml的1M四丁基氟化銨之四氫呋喃溶液。在0℃下攪拌1.5小時(shí)，添加乙酸乙酯和飽和氯化鈉溶液，分離有機(jī)相，并用飽和氯化鈉溶液和水洗滌。然后干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)濃縮，在球形瓶中蒸餾。得到4.4g的2-羥基-4-苯基-2-三氟甲基-戊酸乙酯，沸點(diǎn)為95-100℃/0.04hPa。
將4.35g的2-羥基-4-苯基-2-三氟甲基-戊酸乙酯溶解在100ml的乙醚中，然后在0℃下與1.3g的氫化鋁鋰攪拌1小時(shí)，并在室溫下攪拌16小時(shí)。添加少量的水，并同時(shí)冷卻，然后攪拌1小時(shí)。分離乙醚相，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)濃縮，在球形瓶中蒸餾。得到4.1g的4-苯基-2-三氟甲基-1，2-戊二醇，沸點(diǎn)為120℃/0.04hPa。
將在30ml吡啶中的4.25g 4-苯基-2-三氟甲基-1，2-戊二醇在0℃下與3.8g的4-甲苯磺酰氯混合。在0℃下16小時(shí)后，真空蒸發(fā)濃縮，與乙酸乙酯混合，用水洗滌，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)濃縮。由乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶，得到4.9g的4-甲苯磺酸-(2-羥基-4-苯基-2-三氟甲基-戊基)酯，熔點(diǎn)為95-96℃。
類似地，制得4-甲苯磺酸-(2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基-戊基)酯，熔點(diǎn)為78℃。
類似地，制得4-甲苯磺酸-(4-(4-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基)酯，熔點(diǎn)為80-81℃、以及4-甲苯磺酸-(2-羥基-4-(2-甲氧基-5-氟苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊基)酯，熔點(diǎn)為93-95℃。2-(2-苯基丙基)-2-三氟甲基-環(huán)氧乙烷
在0℃下將在5ml二甲基甲酰胺中的400mg 4-甲苯磺酸-(2-羥基-4-苯基-2-三氟甲基-戊基)酯與35mg的氫化鈉(80％，在礦物油中)混合。在0℃下1小時(shí)后，用水稀釋，并用二氯甲烷萃取。用水洗滌二氯甲烷相，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)濃縮。蒸餾殘留物。得到200mg的2-(2-苯基丙基)-2-三氟甲基-環(huán)氧乙烷，沸點(diǎn)為110℃/1hPa。4-溴-5-氨基-2苯并[c]呋喃酮
將23g的3-溴-4-硝基-1，2-二甲苯懸浮在200ml吡啶和600ml水中，并在60℃下部分地與260g高錳酸鉀混合，由此將溫度升高至90℃。在95℃下加熱另外2小時(shí)，過濾，濾液用鹽酸酸化，并用乙醚萃取。蒸發(fā)濃縮溶劑后，得到27g的3-溴-4-硝基鄰苯二甲酸。
將上述酸12g加熱至220℃15分鐘，然后在球形瓶中蒸餾。在0.03hPa下，蒸餾10g的3-溴-4-硝基鄰苯二甲酸酐。
將上述酸酐溶解在120ml的二甲基甲酰胺中，并在0℃下緩慢與78.8ml的0.5M硼氫化鈉之二甲基甲酰胺溶液混合。在0℃下3小時(shí)后，小心添加2N鹽酸，并用乙酸乙酯萃取。用碳酸氫鉀溶液洗滌、干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)濃縮乙酸乙酯相后，得到6.6g的4-溴-5-硝基-2-苯并[c]呋喃酮。
將6.6g的4-溴-5-硝基-2-苯并[c]呋喃酮溶解在45ml乙醇中，并滴加至65g硫酸鐵(II)、220ml水和65ml氨水(33％)的混合物中，然后加熱至60℃并良好攪拌。在60℃下2小時(shí)后，用200ml的乙醚攪拌混合物5次。蒸發(fā)濃縮乙醚相。得到4.1g作為殘留物的4-溴-5-氨基-2-苯并[c]呋喃酮，熔點(diǎn)為176-180℃。6-溴-5-氨基-2-苯并[c]呋喃酮
類似于上述4-溴-5-硝基-1，2-二甲苯的方法制備4-溴-5-硝基鄰苯二甲酸酐。
用乙醇沸騰，由以上物質(zhì)得到2-溴-6-乙氧基羰基-3-硝基苯甲酸和3-溴-2-乙氧基羰基-4-硝基苯甲酸的混合物。
在0℃下將1.2ml的草酰氯小心地滴加至7.2ml的0.66M二甲基甲酰胺之二氯甲烷溶液中。在0℃下攪拌該溶液1小時(shí)，然后在室溫下攪拌5分鐘。真空蒸發(fā)濃縮后，將殘留物懸浮在7ml乙腈中，冷卻至-35℃，然后逐滴地與1.5g的酯混合物混合。在相同溫度下1小時(shí)后，冷卻至-70℃，然后滴加2.4ml的2M硼氫化鈉之二甲基甲酰胺溶液。在室溫下攪拌20小時(shí)，添加水，用碳酸鉀堿化，并用乙醚萃取。干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)濃縮乙醚相。得到5-溴-6-硝基-2-苯并[c]呋喃酮和6-溴-5-硝基-2-苯并[c]呋喃酮的混合物，在硅膠上用己烷/7酸乙酯(95∶5)分離。
如上所述進(jìn)行氨基-2-苯并[c]呋喃酮的還原反應(yīng)。制得6-溴-5-氨基-2-苯并[c]呋喃酮，熔點(diǎn)為235-241℃。5-氨基-3-(1-丙烯基)-2-苯并[c]呋喃酮
將5g的2-溴-4-硝基苯甲酸與30ml的亞硫酰氯沸騰2小時(shí)并蒸餾出過量的亞硫酰氯，由此轉(zhuǎn)化為酰氯，然后將該酰氯溶解在50ml的四氫呋喃中，然后滴加至3ml的烯丙基胺在20ml的四氫呋喃中的溶液中，。室溫下20小時(shí)后，將其分配在1N鹽酸和乙酸乙酯之間，用水洗滌乙酸乙酯相，干燥(硫酸鈉)，然后蒸發(fā)濃縮。用己烷結(jié)晶殘留物。得到5.6g的2-溴-4-硝基苯甲酸-烯丙基酰胺，熔點(diǎn)為98-100℃。
將上述物質(zhì)溶解在35ml的乙醇中，然后滴加至50g硫酸鐵(II)、170ml水和50ml氨水(33％)的混合物中，將該混合物加熱至60℃并良好攪拌。在60℃下2小時(shí)后，用200ml乙醚攪拌混合物5次，并用己烷結(jié)晶殘留物。得到3.1g的4-氨基-2-溴-苯甲酸-烯丙基酰胺，熔點(diǎn)為115-117℃。
用水分離器回流11g的4-氨基-2-溴苯甲酸-烯丙基酰胺、5.2ml的乙?；?00mg的4-甲苯磺酸1.5小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋溶液，用1N鹽酸、碳酸鉀溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)濃縮。用己烷結(jié)晶殘留物。得到13.4g的N-烯丙基-2-溴-4-(2，5-二甲基吡咯1-基)-苯甲酰胺，熔點(diǎn)為136-138℃。
將在100ml二甲氧基乙烷中的3g N-烯丙基-2-溴-4-(2，5-二甲基吡咯-1-基)-苯甲酰胺在-70℃下與14.2ml的1.4M丁基鋰己烷溶液混合。在-70℃下30分鐘后，添加1.63ml的巴豆醛。使該溶液加熱至室溫，并另外攪拌20小時(shí)，添加50ml的50％乙酸，然后加熱至60℃共6小時(shí)。用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用碳酸鉀溶液洗滌乙酸乙酯相。干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)濃縮乙酸乙酯相。在硅膠上用己烷/乙酸乙酯(98∶2)進(jìn)行色譜分離后，殘留物形成1.1g的晶狀5-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-3-(1-丙烯基)-2-苯并[c]呋喃酮，熔點(diǎn)為91-95℃。
將1.1g的5-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-3-(1-丙烯基)-2-苯并[c]呋喃酮、8.56g的鹽酸羥胺和4.58g的氫氧化鉀在75ml乙醇/水(16∶6.8，vv)中在120℃下加熱24小時(shí)。蒸餾出溶劑，殘留物與水混合，并用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)濃縮乙酸乙酯相，然后在硅膠上進(jìn)行色譜分離。用二氯甲烷/甲醇(99∶1)得到640mg的5-氨基-3-(1-丙烯基)-2-苯并[c]呋喃酮，熔點(diǎn)為125-130℃。
類似地制備表4中的2-苯并[c]呋喃酮。
在表4
4-溴-5-(4-甲基-2-氧-4-苯基-戊酰基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮
將412mg的4-甲基-4-苯基-2-氧戊酸溶解在10ml的二甲基乙酰胺中，然后在氬氣氛中于-8℃下與261mg的亞硫酰氯混合。在-3至+3℃下攪拌20分鐘后，添加228mg的4-溴-5-氨基-2-苯并[c]呋喃酮。在室溫下攪拌1.5小時(shí)后，與水混合，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌有機(jī)相，干燥(硫酸鈉)，然后在蒸發(fā)濃縮溶劑并用乙醚處理后，得到360mg的4-溴-5-(4-甲基-2-氧-4-苯基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮，熔點(diǎn)為150-152℃。
類似于4-溴-5-(4-甲基-2-氧-4-苯基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮的制備方法，制得表5和6中的化合物。
表5
5-[3-(1-苯基-環(huán)丙基)-2-氧丙?；被鵠-2-苯并[c]呋喃酮
類似于4-溴-5-(4-甲基-2-氧-4-苯基-戊酰基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮的方法由5-氨基-2-苯并[c]呋喃酮和3-(1-苯基-環(huán)丙基)-2-氧-丙酸制得標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為132-138℃。5-[3-(1-苯基-環(huán)丁基)-2-氧丙?；被鵠-2-苯并[c]呋喃酮
類似于4-溴-5-(4-甲基-2-氧-4-苯基-戊酰基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮的方法由5-氨基-2-苯并[c]呋喃酮和3-(1-苯基-環(huán)丁基)-2-氧-丙酸制得標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為142-146℃。5-[3-(1-苯基-環(huán)己基)-2-氧丙酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮
類似于4-溴-5-(4-甲基-2-氧-4-苯基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮的方法由5-氨基-2-苯并[c]呋喃酮和3-(1-苯基-環(huán)己基)-2-氧-丙酸制得標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為120-123℃。
還可制備表6中的化合物。
表6
6-[3-(1-苯基-環(huán)丙基)-2-氧-丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮
類似于4-溴-6-(4-甲基-2-氧-4-苯基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮的方法由6-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮和3-(1-苯基-環(huán)丙基)-2-氧-丙酸制得標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為197-200℃。6-[3-(1-苯基-環(huán)丁基)-2-氧-丙?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮
類似于6-[3-(1-苯基-環(huán)丙基)-2-氧-丙?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮的方法由3-(1-苯基-環(huán)丁基)-2-氧-丙酸制得標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為155-156℃。6-[3-(1-苯基-環(huán)己基)-2-氧-丙?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮
類似于6-[3-(1-苯基-環(huán)丙基)-2-氧-丙?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮的方法由3-(1-苯基-環(huán)己基)-2-氧-丙酸制得標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為132-134℃。6-(4，4-二甲基-2-氧-5-己烯酰基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮
類似于4-溴-5-(4-甲基-2-氧-4-苯基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮的方法由5-氨基-2-苯并[c]呋喃酮和4，4-二甲基-2-氧-5-己烯酸制得標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為103-104℃。6-溴-5-(4-甲基-2-氧-4-苯基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮
類似于上述實(shí)施例的方法，由2.0g的4-甲基-4-苯基-2-氧戊酸和1.11g的6-溴-5-氨基-2-苯并[c]呋喃酮及1.27g的亞硫酰氯在60ml的二甲基乙酰胺中制得1.7g的6-溴-5-(4-甲基-2-氧-4-苯基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮，熔點(diǎn)為148-150℃。5-[4-(4-碘-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧-戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮
類似于4-溴-5-(4-甲基-2-氧-4-苯基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮的方法由5-氨基-2-苯并[c]呋喃酮和4-(4-碘-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧-戊酸制得標(biāo)題化合物，其為泡沫狀物質(zhì)。5-[4-(4-碘-苯基)-4-甲基-2-氧-戊?；被鵠-2-苯并[c]呋喃酮
類似于4-溴-5-(4-甲基-2-氧-4-苯基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮的方法由5-氨基-2-苯并[c]呋喃酮和4-(4-碘-苯基)-4-甲基-2-氧-戊酸制得標(biāo)題化合物，其為油狀物質(zhì)。5-[4-(3-碘-苯基)-4-甲基-2-氧-戊?；被鵠-2-苯并[c]呋喃酮
類似于4-溴-5-(4-甲基-2-氧-4-苯基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮的方法由5-氨基-2-苯并[c]呋喃酮和4-(3-碘-苯基)-4-甲基-2-氧-戊酸制得標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為160-161℃。5-[4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-氧-戊?；被鵠-2-苯并[c]呋喃酮
類似于4-溴-5-(4-甲基-2-氧-4-苯基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮的方法由5-氨基-2-苯并[c]呋喃酮和4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-氧-戊酸制得標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為136-140℃。5-[3-(1-苯基-環(huán)戊基)-2-氧-丙?；被鵠-2-苯并[c]呋喃酮
類似于4-溴-5-(4-甲基-2-氧-4-苯基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮的方法由5-氨基-2-苯并[c]呋喃酮和3-(1-苯基-環(huán)戊基)-2-氧-丙酸制得標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為140-144℃。6-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧-戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮
類似于4-溴-5-(4-甲基-2-氧-4-苯基-戊酰基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮的方法由4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮和4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧-戊酸制得標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為171-173℃。6-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧-戊?；被鵠-4-乙基-2，3-苯并惡嗪-1-酮
類似于4-溴-5-(4-甲基-2-氧-4-苯基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮的方法由4-乙基-2，3-苯并惡嗪-1-酮和4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧-戊酸制得標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為157-158℃。6-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮
在1升甲苯中用水分離器使60g的2-甲基-5-硝基乙酰苯、38.5g的2，2-二甲基-1，3-丙二醇和6g的對(duì)甲苯磺酸沸騰，直至不再形成水。用碳酸氫鉀洗滌該溶液，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)濃縮。由戊烷得到71.7g的晶狀醛。
如制備4-溴-5-氨基-2-苯并[c]呋喃酮時(shí)所述，在1.5升吡啶和4.5升水中用350g高錳酸鉀氧化上述物質(zhì)。得到56.4g的4-硝基-2-(2，5，5-三甲基-1，3-二惡烷-2-基)-苯甲酸。
將52g的上述酸在500ml的甲醇和500ml的乙酸乙酯中用10g的鈀/碳(10％)氫化。由戊烷得到45.5g的晶狀氨基化合物。
將10g的上述胺用100ml的濃鹽酸回流2小時(shí)。真空蒸發(fā)濃縮溶劑，并用15.7g的鹽酸羥胺、8.4g的氫氧化鉀、120ml的乙醇和50ml的水回流殘留物12小時(shí)。用水稀釋，抽出晶體。干燥后，得到3.5g的6-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮，熔點(diǎn)為291-296℃。6-氨基-4-乙基-2，3-苯并惡嗪-1-酮
類似于上述實(shí)施例由2-甲基-5-硝基丙酰苯制得標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為89-93℃。6-氨基-1-甲基-1H-苯并三唑
如Heterocycles 36，259(1993)所述進(jìn)行制備。5-氨基-苯并[1，2，5]惡二唑
如Boll.Sci.Fac.Chim.Ind.Bologna，22，33，36，37(1964)所述進(jìn)行制備。5-氨基-2，3-二氫-1-茚酮
如J.Org.Chem.27，70(1962)所述進(jìn)行制備。6-氨基-1，2，3，4-四氫-1-萘酮
如J.Org.Chem.27，70(1962)所述進(jìn)行制備。6-氨基-3，4-二氫-1H-2苯并吡喃-1-酮
在乙醇中通過催化氫化(鈀/碳)由相應(yīng)的硝基化合物制備標(biāo)題化合物(Canad.J.Chem.61，2643(1983))。
以下實(shí)施例用于更為詳細(xì)地解釋本發(fā)明?？墒褂妙愃频脑噭┲苽淦渌衔?。所需的起始化合物見以上“起始化合物”部分所述。實(shí)施例1(方法1)4-溴-5-(2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮
在氬氣氛中將350mg的4-溴-5-(4-甲基-2-氧-4-苯基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮溶解在15ml的二甲基甲酰胺中，然后與0.77ml的三氟甲基-三氟甲基硅烷和350mg的碳酸銫混合，并同時(shí)用冰冷卻。在室溫下攪拌3小時(shí)后，添加5ml的1M四甲基氟化銨的四氫呋喃溶液和幾滴水，并在室溫下攪拌1小時(shí)。添加100ml水后，用乙酸乙酯萃取，干燥有機(jī)相(硫酸鈉)并蒸發(fā)濃縮。得到250mg的4-溴-5-(2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮，熔點(diǎn)為187-194℃。實(shí)施例26-溴-5-(2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮
用類似于實(shí)施例1的方法由1.6g的6-溴-5-(4-甲基-2-氧-4-苯基-戊酰基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮、3.5ml的三氟甲基三甲基硅烷和1.6g的碳酸銫得到上述化合物，熔點(diǎn)為205-210℃。實(shí)施例35-(2-羥基-4-甲基-2-五氟乙基-4-苯基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮
用類似于實(shí)施例1的方法由20mg的5-(4-甲基-2-氧-4-苯基-戊酰基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮、0.1ml的三甲基五氟乙基硅烷和20mg的碳酸銫得到上述化合物，熔點(diǎn)為187-189℃。實(shí)施例45-(2-羥基-4-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮
用類似于實(shí)施例1的方法由30mg的5-(4-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮、0.13ml的三氟甲基三甲基硅烷和30mg的碳酸銫得到上述化合物，熔點(diǎn)為173-178℃。實(shí)施例55-(2-羥基-4，4-二甲基-2-三氟甲基-5-己烯?；被?-2-苯并[c]呋喃酮
用類似于實(shí)施例1的方法由200mg的5-(4，4-二甲基-2-氧-5-己烯?；被?-2-苯并[c]呋喃酮、0.22ml的三氟甲基三甲基硅烷和258mg的碳酸銫得到上述化合物，熔點(diǎn)為153-157℃。
類似于實(shí)施例1的方法，制得表7中的化合物。
表7
如果在實(shí)施例1中用6-氨基-4-甲基苯并惡嗪酮替代氨基-2-苯并[c]呋喃酮，則制得表8中所列的化合物。
表8
表9
實(shí)施例406-(2-羥基-2，4-二甲基-4-苯基-戊?；被?-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮
將在4ml四氫呋喃中的72mg 6-(4-甲基-4-苯基-2-氧-戊?；被?-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮在0℃下與3ml的甲基溴化鎂(3M)混合。30分鐘后，添加氯化銨溶液，分離有機(jī)相，干燥并蒸發(fā)濃縮。在硅膠上色譜分離(己烷/乙酸乙酯1∶1)后，得到6-(2-羥基-2，4-二甲基-4-苯基-戊?；被?-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮，熔點(diǎn)173-175℃。實(shí)施例41(方法2)5-(2-羥基-4-苯基-2-三氟甲基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮
在-15℃下將在10ml二甲基乙酰胺中的500mg 2-羥基-4-苯基-2-三氟甲基-戊酸(歐洲專利申請(qǐng)0 253 500(Imperial ChemicalIndustries))與0.14ml的亞硫酰氯混合。在-15℃攪拌3小時(shí)后，添加600mg的5-氨基-2-苯并[c]呋喃酮(實(shí)驗(yàn))。在-15℃攪拌溶液2小時(shí)，然后在室溫下靜置18小時(shí)，接著與水混合，并用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸鈉)乙酸乙酯相，并蒸發(fā)濃縮。用乙醚攪拌殘留物，并抽干。得到290mg的5-(2-羥基-4-苯基-2-三氟甲基-戊酰基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮，熔點(diǎn)為166-168℃。實(shí)施例426-(2-羥基-4-苯基-2-三氟甲基-戊?；被?-4-甲基2，3-苯并惡嗪-1-酮
類似于實(shí)施例41的方法由在17ml二甲基乙酰胺中的784mg 2-羥基-4-苯基-2-三氟甲基-戊酸和500mg的6-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-]-酮得到上述化合物，容占為172-173℃。用類似于實(shí)施例41的方法制得表10中所列的化合物。
表10
表10(續(xù))
表10(續(xù))(1)表10中所列的旋光化合物是用類似于實(shí)施例88的方法分離的。(2)在甲醇中(3)形成1-異苯并二氫吡喃-4-酮實(shí)施例102(+)和(-)5-[2-羥基-4-甲基-4-(2-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-戊?；被鵠-2-苯并[c]呋喃酮
用己烷/2-丙醇/乙醇(900∶25∶25，vvv)在手性載體材料(CHIRALPAK AD，DAICEL Company)上通過色譜法分離實(shí)施例73的對(duì)映體混合物。因此，由200mg的外消旋體得到
73mg的(-)-形式，熔點(diǎn)為136-137℃，[α]D＝-194.8°(c＝0.5，在氯仿中)
59mg的(+)-形式，熔點(diǎn)為135-136℃，[α]D＝-192.2°(c＝0.5，在氯仿中)實(shí)施例1035-[2-羥基-4-甲基-4-(2-噻吩基)-2-三氟甲基-戊?；被鵠-2-苯并[c]呋喃酮以及5-[2-羥基-4-甲基-4-(3-噻吩基)-2-三氟甲基-戊?；被鵠-2-苯并[c]呋喃酮
按照與實(shí)施例41類似的方法使2-羥基-4-甲基-4-(2-噻吩基)-2-三氟甲基-戊酸和2-羥基-4-甲基-4-(3-噻吩基)-2-三氟甲基-戊酸(9∶1)的混合物與5-氨基-2-苯并[c]呋喃酮反應(yīng)。通過色譜法分離異構(gòu)體，并類似于實(shí)施例102分離外消旋體，由此得到
(+)-5-[2-羥基-4-甲基-4-(2-噻吩基)-2-三氟甲基-戊?；被鵠-2-苯并[c]呋喃酮，熔點(diǎn)為166℃，[α]D＝+163.6°(c＝0.5，在氯仿中)、(-)-5-[2-羥基-4-甲基-4-(2-噻吩基)-2-三氟甲基-戊?；被鵠-2-苯并[c]呋喃酮，熔點(diǎn)為166℃，[α]D＝-160.8°(c＝0.5，在氯仿中)、(+)5-[2-羥基-4-甲基-4-(3-噻吩基)-2-三氟甲基-戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮，熔點(diǎn)為135℃、以及(-)5-[2-羥基-4-甲基-4-(3-噻吩基)-2-三氟甲基-戊?；被鵠-2-苯并[c]呋喃酮，熔點(diǎn)為135℃。實(shí)施例104(方法3)5-(2-羥基-4-苯基-2-三氟甲基-戊基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮
在0℃下使在20ml二甲基甲酰胺中的760mg 5-乙酰胺基-2-苯并[c]呋喃酮與144mg的氫化鈉(80％，在礦物油中)混合，20分鐘后，與800mg的4-甲苯磺酸-(2-羥基-4-苯基-2-三氟甲基-戊基)酯混合。在60℃下放置16小時(shí)后，真空蒸發(fā)濃縮溶劑，用水洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后蒸發(fā)濃縮。在硅膠上用環(huán)己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脫進(jìn)行色譜分離，之后得到266mg的5-(2-羥基-4-苯基-2-三氟甲基-戊基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮，熔點(diǎn)為110℃。
類似于實(shí)施例104制得表11中所列的化合物。
表11
(1)表11中所列的旋光化合物是用類似于實(shí)施例102的方法分離的。(2)在甲醇中(3)形成1-異苯并二氫吡喃-4-酮(4)在氯仿中實(shí)施例1174-乙基-6-(2-羥基-4-苯基-2-三氟甲基-戊基氨基)-2，3-苯并惡嗪-1-酮
用類似于實(shí)施例104的方法由151mg的6-乙酰胺基-4-乙基-2，3-苯并惡嗪-2-酮、208mg的4-甲苯磺酸-(2-羥基-4-苯基-2-三氟甲基-戊基)酯和36mg的氫化鈉制得上述化合物，熔點(diǎn)為161-163℃。實(shí)施例1181-(4-硝基-3-三氟甲基苯胺基)-4-苯基-2-三氟甲基-2-戊醇
在0℃下使在2ml二甲基甲酰胺中的100mg 4-硝基-3-氟甲基-N-乙酰苯胺與12mg的氫化鈉(80％，在礦物油中)混合，20分鐘后，與150mg的2-(2-苯基丙基)-2-三氟甲基-環(huán)氧乙烷混合。在60℃下攪拌16小時(shí)后，用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。用水洗滌后，干燥(硫酸鈉)乙酸乙酯相，然后蒸發(fā)濃縮。得到80mg的N-(2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基-戊?；?-4-硝基-3-三氟甲基苯胺，熔點(diǎn)為119-120℃。
類似于實(shí)施例102分離外消旋體后，得到
(+)形式，[α]D＝+49.6°(c＝0.5，在氯仿中)
(-)形式，[α]D＝-48.8°(c＝0.5，在氯仿中)實(shí)施例119(方法4)6-(3-羥基-3-甲基-1-丁炔基)-5-(2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基-戊酰基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮
將實(shí)施例2中的溴化合物150mg與30mg的2-甲基-3-丁炔-2-醇、0.24mg的碘化銅(I)和0.9mg的三苯基膦溶解在1.5ml的吡啶中，并在氬氣氛中與0.25mg的雙-三苯基膦氯化鈀(II)混合。回流沸騰5小時(shí)后，添加另外30mg的2-甲基-3-丁炔-2-醇，并回流20小時(shí)。用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸鈉)乙酸乙酯相，并蒸發(fā)濃縮。在硅膠上色譜分離粗產(chǎn)物。用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到60mg的晶狀6-(3-羥基-3-甲基-1-丁炔基)-5-(2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮，熔點(diǎn)為162-168℃。實(shí)施例1206-乙酰基-5-(2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮
在氬氣氛下將實(shí)施例2中的溴化合物100mg與95mg的三丁基-(1-乙氧基乙烯基)-錫和8mg的雙-三苯基膦氯化鈀(II)一起溶解在4ml的甲苯中?；亓鞣序v5小時(shí)后，添加另外45mg的雙-三苯基膦氯化鈀(II)，并回流20小時(shí)。添加1N鹽酸，并用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸鈉)乙酸乙酯相，并蒸發(fā)濃縮。在3ml四氫呋喃和3ml的2N鹽酸中于室溫?cái)嚢璐之a(chǎn)物2天。與水混合，并用乙酸乙酯萃取。用水洗滌后，干燥(硫酸鈉)，并蒸發(fā)濃縮。用乙醚/戊烷使殘留物成粉末狀，并得到21mg的晶狀6-乙?；?5-(2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基-戊酰基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮，熔點(diǎn)為195-199℃。
用類似于實(shí)施例119和120的方法制得表12中的化合物。
表12
(*)由乙烯化合物通過催化氫化制得的
(**)由烯醇醚通過溫和的酸水解制得的實(shí)施例134(方法5)5-[4-(3-氟-4-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-4-2三氟甲基-戊?；被鵠-2-苯并[c]呋喃酮
將132mg的5-[4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-4-2三氟甲基-戊?；被鵠-2-苯并[c]呋喃酮(實(shí)施例82)溶解在15ml二氯甲烷中，并在0℃下與1.2ml的1 M三溴化硼之二氯甲烷溶液混合。0℃下16小時(shí)后，在混合物中添加冰、乙酸乙酯和碳酸氫鉀，分離乙酸乙酯相，干燥(硫酸鈉)，然后蒸發(fā)濃縮。由乙酸乙酯/二異丙基醚/己烷中制得120mg的5-[4-(3-氟-4-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-4-2-三氟甲基-戊?；被鵠-2-苯并[c]呋喃酮，熔點(diǎn)為139-140℃。
類似于實(shí)施例134的方法制得表13中所列的化合物。
表13
(1)表13中所列的旋光化合物是用類似于實(shí)施例102的方法分離的。(2)在甲醇中實(shí)施例1525-[4-(3-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-4-2-三氟甲基-戊?；被鵠-2-苯并[c]呋喃酮
在3ml的二甲基甲酰胺中將66mg的(3-氟-4-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-4-2-三氟甲基-戊?；被鵠-2-苯并[c]呋喃酮與126mg的碳酸鉀和108mg的5-氯-1-苯基-1H-四唑攪拌16小時(shí)。真空蒸餾出二甲基甲酰胺，然后在1N鹽酸和乙酸乙酯之間分配殘留物。用水洗滌后，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)濃縮乙酸乙酯相，然后在硅膠上用己烷/乙酸乙酯(1∶1)色譜分離殘留物。在10ml甲醇中用30mg的鈀/碳(10％)氫化產(chǎn)物。除去催化劑并蒸發(fā)濃縮溶劑后，在硅膠上用己烷/乙酸乙酯(1∶1)色譜分離產(chǎn)物。得到49mg的5-[4-(3-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-4-2-三氟甲基-戊?；被鵠-2-苯并[c]呋喃酮，熔點(diǎn)為157℃。
類似于實(shí)施例102對(duì)外消旋體進(jìn)行拆分，得到(+)-形式，熔點(diǎn)為140-141℃、以及(-)-形式，熔點(diǎn)為141℃。實(shí)施例1535-[2-羥基-4-甲基-4-(3-甲苯基)-2-三氟甲基-戊?；被鵠-2-苯并[c]呋喃酮
用類似于上述實(shí)施例的方法由57mg的5-[2-羥基-4-(2-羥基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊?；被鵠-2-苯并[c]呋喃酮制備該化合物，熔點(diǎn)為152-153℃。
類似于實(shí)施例102對(duì)外消旋體進(jìn)行拆分，得到(+)-形式，熔點(diǎn)為148-149℃、以及(-)-形式，熔點(diǎn)為145-146℃。實(shí)施例1545-[4-(5-氟-2-乙氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-4-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮
在室溫下于1ml二甲基甲酰胺中將44mg的5-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-4-2-三氟甲基-戊?；被鵠-2-苯并[c]呋喃酮與28mg的碳酸鉀和50mg的碘乙烷混合24小時(shí)。然后與水混合，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌有機(jī)相，干燥(硫酸鈉)，并蒸發(fā)濃縮溶劑，得到35mg的5-[4-(5-氟-2-乙氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-4-2-三氟甲基戊?；被鵠-2-苯并[c]呋喃酮，熔點(diǎn)為108℃。
類似于實(shí)施例154的方法制備表14中所列的化合物。
表14
實(shí)施例1625-[4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊?；被鵠-2-苯并[c]呋喃酮
在1.5ml甲醇中將22mg的5-[2-羥基-4-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊?；被鵠-2-苯并[c]呋喃酮與20mg的N-氯琥珀酰胺攪拌5小時(shí)。然后將該混合物分配在冰水、碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯中，干燥乙酸乙酯相，并蒸發(fā)濃縮。由異苯基醚中重結(jié)晶后，得到20mg的5-[4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊?；被鵠-2-苯并[c]呋喃酮，熔點(diǎn)為189-191℃。5-[4-(3-氯-4-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊?；被鵠-2-苯并[c]呋喃酮
按照類似于實(shí)施例134的方法進(jìn)行醚斷裂，由5-[4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮制得上述化合物，熔點(diǎn)為105℃。
根據(jù)上述方法制備表15中的2，3-苯并惡嗪酮和2-苯并[c]呋喃酮衍生物。
表15
(1)表15中所列的旋光化合物是用類似于實(shí)施例102的方法分離的。(2)在甲醇中實(shí)施例2075-(2-羥基-4-苯基-2-三氟甲基-戊?；被?-苯并[1，2，5]惡二唑
按照類似于實(shí)施例41的方法由2-羥基-4-苯基-2-三氟甲基-戊酸和5-氨基-苯并[1，2，5]惡二唑制備上述化合物，熔點(diǎn)為192℃。實(shí)施例2085-(2-羥基-4-苯基-2-三氟甲基-戊酰基氨基)-苯并[1，2，5]噻二唑
按照類似于實(shí)施例41的方法由2-羥基-4-苯基-2-三氟甲基-戊酸和5-氨基-苯并[1，2，5]噻二唑制備上述化合物，熔點(diǎn)為166-167℃。實(shí)施例2096-(2-羥基-4-苯基-2-三氟甲基-戊酰基氨基)-1-甲基苯并三唑
按照類似于實(shí)施例41的方法由2-羥基-4-苯基-2-三氟甲基-戊酸和6-氨基-1-甲基-苯并三唑制備上述化合物，熔點(diǎn)為194-196℃。
權(quán)利要求
1、通式I的化合物
其中R1和R2是相同或不同的，并代表氫原子、C1-C5烷基或鹵原子，而且還可與鏈中的碳原子一起形成3-7元環(huán)，
R3代表C1-C5烷基或者部分或完全氟化的C1-C5烷基，
A代表單環(huán)或二環(huán)系芳香環(huán)，該環(huán)可任選地被選自以下組中的一種或多種基團(tuán)所取代鹵素，C1-C5烷基，C2-C5烯基-CR5＝CR6R7(其中R5、R6和R7可相同或不同，并相互獨(dú)立地代表氫原子或C1-C5烷基)，羥基，帶有C1-C10?；3-C10烷氧羰基烷基、C2-C5氰烷基、C3-C10未取代或已取代的烯丙基、C3-C10未取代或已取代的炔丙基、C2-C5烷氧基烷基、部分或完全被氟原子取代的C1-C5烷基的羥基，氰基或硝基，C1-C5烷氧基，C1-C5烷基硫基，單或二取代的C1-C10氨基或者部分或完全氟化的C1-C5烷基，
代表酯基-COOR4，其中R4為C1-C5烷基，
代表烯基-CR5＝CR6R7，其中R5、R6和R7可相同或不同，并相互獨(dú)立地代表氫原子、鹵素原子、芳基或C1-C5烷基，
代表炔基-C≡CR5，其中R5為氫原子或C1-C5烷基，
代表部分或完全氟化的C1-C5烷基，B代表羰基或CH2基團(tuán)，以及Ar代表選自以下部分通式2-11中的環(huán)系
其中基團(tuán)X3a、X4、X6、X7(部分通式2中)，X4、X6、X7(部分通式3和4中)，X3a、X3b、X4、X6、X7(部分通式5、6和7中)或Y4、Y5、Y7、Y8(部分通式8、9、10和11中)可相同或不同，并選自于氫原子、可另外包含用C1-C5烷基醚化或用C1-C5烷?；セ牧u基的C1-C5烷基、部分或完全氟化的C1-C5烷基、C2-C5烯基-CR5＝CR6R7(其中R5、R6和R7與上述含意相同)、炔基-C≡CR5(其中R5與上述含意相同)，
基團(tuán)X3a和X3b還可與苯并稠合環(huán)系5、6或7上的C原子一起形成總共3-7元的環(huán)，
而且基團(tuán)X4、X6、X7(部分通式2、3、4、5、6和7中)或Y4、Y5、Y7、Y8(部分通式8、9、10和11中)選自于鹵原子、羥基、C1-C5烷氧基或C1-C5烷酰氧基，
如果通式I中的B代表CH2基團(tuán)，則Ar另外代表以下部分通式12的苯基
其中R9和R10是相同或不同的，而且代表氰基、硝基、鹵原子、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、部分或完全氟化的C1-C5烷基、C1-C5烷基硫基、C1-C5烷基亞硫?；駽1-C5烷基磺?；?br> 以及，如果B代表CH2基團(tuán)，通式I化合物與酸的生理相容鹽。
2、如權(quán)利要求1所述的通式I化合物，其為外消旋體或非對(duì)映體混合物的形式。
3、如權(quán)利要求1所述的通式I化合物，其為經(jīng)分離的光學(xué)異構(gòu)體的形式。
4、如權(quán)利要求1所述的通式I化合物，其特征在于，R1和R2是相同或不同的，并代表氫原子、甲基或乙基，而且還可與鏈中的碳原子一起形成環(huán)丙基環(huán)。
5、如權(quán)利要求1所述的通式I化合物，其特征在于，R3代表C1-C5全氟烷基。
6、如權(quán)利要求1所述的通式I化合物，其特征在于，A代表苯、萘或噻吩環(huán)，它們可被一種或多種選自以下組中的基團(tuán)取代氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、可與芳香化合物A中的2個(gè)相鄰碳原子一起形成n+2元環(huán)并可包含不飽和鍵的(CH2)n基團(tuán)(n＝3、4、5)、乙烯基、羥基、甲氧基、乙氧基。
7、如權(quán)利要求1所述的通式I化合物，其特征在于，X3a代表氫原子或C1-C5烷基。
8、如權(quán)利要求1所述的通式I化合物，其特征在于，X3a和X3b是相同或不同的，并代表氫原子或C1-C5烷基。
9、如權(quán)利要求1所述的通式I化合物，其特征在于，X4、X6和X7是相同或不同的，并相互獨(dú)立地代表氫原子或鹵原子。
10、如權(quán)利要求1所述的通式I化合物，其特征在于，Y4代表C1-C5烷基或C1-C5全氟烷基。
11、如權(quán)利要求1所述的通式I化合物，其特征在于，Y5、Y7和Y8是相同或不同的，并相互獨(dú)立地代表氫原子或鹵原子。
12、如權(quán)利要求1所述的通式I化合物，其特征在于，R1和R2是相同或不同的，并代表氫原子、甲基或乙基，還可與鏈中的碳原子一起形成環(huán)丙基；而且R3代表C1-C5全氟烷基；A代表苯、萘或噻吩環(huán)，它們可被一種或多種選自以下組中的基團(tuán)取代氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、可與芳香化合物A中的2個(gè)相鄰碳原子一起形成n+2元環(huán)并可包含不飽和鍵的(CH2)n基團(tuán)(n＝3、4、5)、乙烯基、羥基、甲氧基、乙氧基；X3a代表羥基或C1-C5烷基；或者X3a和X3b是相同或不同的，并代表氫原子和C1-C5烷基；且X4、X6和X7是相同或不同的，并相互獨(dú)立地代表氫原子或鹵原子；或者Y4代表烷基或全氟烷基；且Y5、Y7和Y8是相同或不同的，并相互獨(dú)立地代表氫原子或鹵原子；而其他取代基的含意都如以上通式1中所述。
13、如權(quán)利要求1所述的通式I化合物，其中，Ar代表部分通式6的環(huán)系。
14、如權(quán)利要求1所述的通式I化合物，其中，Ar代表部分通式7的環(huán)系。
15、如權(quán)利要求1所述的通式I化合物，其中，Ar代表部分通式10的環(huán)系。
16、如權(quán)利要求1所述的通式I化合物，其中，Ar代表部分通式11的環(huán)系。
17、如權(quán)利要求1所述的通式I化合物，其是
4-溴-5-(2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮；
6-溴-5-(2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(2-羥基-4-甲基-2-五氟乙基-4-苯基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(2-羥基-4-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(2-羥基-4-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(2-羥基-4-(2-羥基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(4-(2-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(4-(4-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(4-(4-氯苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(4-(4-溴苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(2-羥基-4-甲基-4-(4-甲苯基)-2-三氟甲基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(2-羥基-4-甲基-4-(3-甲苯基)-2-三氟甲基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(4-(4-氰基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(4-(3，4-二甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(4-(3，5-二甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(2-羥基-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(4-(5-氯-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(2-羥基-4-(2-羥基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(2-羥基-4-苯基-2-三氟甲基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(2-羥基-4-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(2-羥基-4-苯基-2-三氟甲基-戊基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基-戊基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(4-(4-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮；
6-乙?；?5-(2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(4-(3-氟-4-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(4-(3-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮；
6-(3-羥基-3-甲基-1-丁炔基)-5-(2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮；
6-(2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基-戊?；被?-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮；
6-(2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基-戊?；被?-4-三氟甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮；
4-乙基-6-(2-羥基-4-苯基-2-三氟甲基-戊基氨基)-2，3-苯并惡嗪-1-酮；
4-乙基-6-(2-羥基-4-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊?；被?-2，3-苯并惡嗪-1-酮；
6-(2-羥基-4-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰基氨基)-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮；
4-乙基-6-(2-羥基-4-甲基-4-(4-甲基苯基)-2-三氟甲基-戊?；被?-2，3-苯并惡嗪-1-酮；
6-(4-(4-溴苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊?；被?-4-乙基-2，3-苯并惡嗪-1-酮；
4-乙基-6-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊?；被?-2，3-苯并惡嗪-1-酮；
6-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰基氨基)-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮；
1-(4-硝基-3-三氟甲基苯胺基)-4-苯基-2-三氟甲基-2-戊醇；
1-(4-硝基-3-三氟甲基苯胺基)-4-苯基-2-三氟甲基-2-戊醇；
5-(2-羥基-4，4-二甲基-2-三氟甲基-己烯?；被?-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(2-羥基-3-(1-苯基-環(huán)丙基)-2-三氟甲基-丙?；被?-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(2-羥基-3-(1-苯基-環(huán)丁基)-2-三氟甲基-丙酰基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮；
5-(2-羥基-3-(1-苯基-環(huán)己基)-2-三氟甲基-丙?；被?-2-苯并[c]呋喃酮；
6-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧-戊?；被?-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮；
6-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧-戊?；被?-4-乙基-2，3-苯并惡嗪-1-酮；
6-(2-羥基-2，4-二甲基-4-苯基-戊?；被?-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮；
5-(4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊?；被?-2-苯并[c]呋喃酮。
18、如權(quán)利要求1所述的通式I化合物，其是以下化合物
19、如權(quán)利要求1所述的通式I化合物，其是以下化合物
20、如權(quán)利要求1所述的通式I化合物，其是以下化合物
21、如權(quán)利要求1所述的通式I化合物，其是以下化合物
22、如權(quán)利要求1所述的通式I化合物，其是以下化合物
23、如權(quán)利要求1所述的通式I化合物，其是以下化合物
24、如權(quán)利要求1所述的通式I化合物，其是以下化合物
25、如權(quán)利要求1所述的通式I化合物，其是以下化合物
26、如權(quán)利要求1所述的通式I化合物，其是以下化合物
27、藥物組合物，其包含至少一種如權(quán)利要求1所述的通式I化合物以及藥物相容性的載體。
28、如權(quán)利要求1所述的通式I化合物在制備藥物組合物中的應(yīng)用。
29、制備通式I化合物的方法
其中A、B、Ar、R1、R2和R3如權(quán)利要求1中所定義，其特征在于，使通式II的羰基化合物
其中A、B、Ar、R1和R2如通式I中所定義，在催化劑存在下與通式CnF2n+1-SiR3的化合物(其中R3如以上通式I中所定義)或者與烷基金屬化合物如Grignard試劑或烷基鋰反應(yīng)，形成通式I的化合物。
30、如權(quán)利要求29所述的方法，其特征在于，所述催化劑是氟化物鹽或堿性碳酸鹽。
31、制備通式I化合物的方法
其中A、B、Ar、R1、R2和R3如權(quán)利要求1中所定義，其特征在于，使通式III的化合物
其中A、B、R1、R2和R3如以上通式I中所定義，而FG代表離去基團(tuán)，與化合物Ar-NH-R11(其中R11代表氫原子或C1-C5烷?；鳤r如以上通式I中所定義)反應(yīng)，然后任選地脫除基團(tuán)R11。
32、如權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，通式III中的離去基團(tuán)FG是氯、溴或碘原子、甲苯磺酸或甲磺酸基或者C1-C4全氟烷基磺酰氧基。
33、如權(quán)利要求32所述的方法，其特征在于，通式III的化合物是由相應(yīng)的羧酸形成的酰氯中間體產(chǎn)物。
34、制備通式I化合物的方法
其中A、Ar、R1、R2和R3如權(quán)利要求1中所定義，而B代表-CH2基團(tuán)，其特征在于，使通式IV的化合物
其中A、R1、R2和R3如以上通式I中所定義，與式Ar-NH-R11(其中R11和Ar如權(quán)利要求23所定義)反應(yīng)，然后任選地脫除基團(tuán)R11。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I的非甾體促孕激素:其中:R1和R2是相同或不同的,并代表氫原子、C1－C5烷基或鹵原子,而且還可與鏈中的碳原子一起形成3—7元環(huán);R3代表C1－C5烷基或者部分或完全氟化的C1－C5烷基;A代表任選被取代的單環(huán)或二環(huán)系芳香環(huán)、酯基－COOR4、烯基－CR5=CR6R7、炔基－C≡CR5或者部分或完全氟化的C1－C5烷基;B代表羰基或CH2基團(tuán);而Ar代表選自以下部分通式2—11中的環(huán)系:如果通式Ⅰ中的B代表CH2基團(tuán),則Ar另外代表以下部分通式12的苯基:這些新化合物對(duì)促孕激素受體具有非常強(qiáng)的親和性。它們可單獨(dú)或者與雌激素復(fù)合用于避孕制劑中。它們還可用于治療子宮內(nèi)膜炎。它們可與雌激素一起使用治療婦科疾病。它們還可用于治療經(jīng)前疼痛或用于替代療法中。這些化合物的雄性激素作用使得它們可用于雄性生育控制、雄性HRT和激素治療中,以及用于治療男科疾病。
文檔編號(hào)A61K31/136GK1258286SQ9880559
公開日2000年6月28日 申請(qǐng)日期1998年6月2日 優(yōu)先權(quán)日1997年5月30日
發(fā)明者曼弗雷德·雷曼, 克勞斯·舍爾科普夫, 彼得·施特雷爾克, 尼古勞斯·海因里希, 卡爾-海因里希·弗里策邁爾, 漢斯-彼得·穆恩, 勞爾夫·克拉騰馬赫爾 申請(qǐng)人:舍林公開股份有限公司