專利名稱：抗過敏劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對(duì)于治療過敏疾病有效的醫(yī)藥、食品和飲料。
現(xiàn)有技術(shù)以哮喘或特應(yīng)性皮膚炎為代表的過敏疾病中，從巨嗜細(xì)胞釋放的化學(xué)介質(zhì)對(duì)過敏反應(yīng)起著非常重要的作用。這種反應(yīng)是由于免疫球蛋白E(IgE)結(jié)合在細(xì)胞膜上的受體上并交聯(lián)而引起的，因此期待著IgE產(chǎn)生的抑制劑能夠有效治療和預(yù)防過敏性疾病。
遲發(fā)型過敏反應(yīng)是一種依存于細(xì)胞性免疫的炎癥反應(yīng)，而該細(xì)胞性免疫又是由未被巨嗜細(xì)胞除去的抗原激活的T淋巴細(xì)胞引起的。從活化的T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞分裂素誘導(dǎo)、激活炎癥細(xì)胞，放出各種炎癥性介質(zhì)，引起組織損害。由遲發(fā)型過敏反應(yīng)引起的過敏性皮膚炎占接觸性皮膚炎的多數(shù)，此外在細(xì)菌、病毒或藥物成為抗原的過敏反應(yīng)中，也是發(fā)病的原因。因此，期待遲發(fā)型過敏反應(yīng)抑制劑能夠發(fā)揮治療和預(yù)防這些過敏性疾病的效果。
發(fā)明所要解決的課題本發(fā)明的目的在于開發(fā)一種可以對(duì)于調(diào)節(jié)IgE的產(chǎn)生、抑制遲發(fā)型過敏反應(yīng)有用的化合物，提供含有該化合物為有效成份的過敏疾病治療藥、使用該化合物為有效成份的抑制過敏的方法，以及含有該化合物的藥物、食品和飲料。
課題的解決手段本發(fā)明者為了達(dá)到上述目的進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)式[I]表示的化合物，4，5-二羥基-2-環(huán)戊烯-1-酮(以下簡(jiǎn)稱為環(huán)戊烯酮)具有IgE產(chǎn)生抑制作用、遲發(fā)型過敏反應(yīng)抑制作用，作為抗過敏劑的有效成份是很有用的，從而完成了本發(fā)明。
如果概要的說(shuō)明本發(fā)明的話，本發(fā)明的第1項(xiàng)發(fā)明涉及抗過敏劑，其特征在于含有的有效成分為選自下述式[I]表示的4，5-二羥基-2-環(huán)戊烯-1-酮或其光學(xué)活性體或它們的鹽中至少1種以上的化合物。
本發(fā)明的第2項(xiàng)發(fā)明涉及過敏抑制方法，其特征在于使用的有效成分為選自上述式[I]表示的4，5-二羥基-2-環(huán)戊烯-1-酮或其光學(xué)活性體或它們的鹽中至少1種以上的化合物。
本發(fā)明的第3項(xiàng)發(fā)明涉及抗過敏用食品或飲料，其特征在于含有選自上述式[I]表示的4，5-二羥基-2-環(huán)戊烯-1-酮或其光學(xué)活性體或它們的鹽中至少1種以上的化合物。


圖1表示環(huán)戊烯酮對(duì)遲發(fā)型過敏反應(yīng)的抑制作用。
圖2表示(-)體環(huán)戊烯酮的p-二甲基氨基苯甲?；苌锏腃D以及(-)體環(huán)戊烯酮的立體結(jié)構(gòu)。
圖3表示(+)體環(huán)戊烯酮的p-二甲基氨基苯甲酰基衍生物的CD以及(+)體環(huán)戊烯酮的立體結(jié)構(gòu)。
發(fā)明的實(shí)施方式以下，具體的說(shuō)明本發(fā)明。
本發(fā)明所使用的式[I]表示的環(huán)戊烯酮包括4位和5位羥基的立體構(gòu)型為順式的異構(gòu)體和反式的異構(gòu)體兩者。在本發(fā)明中可以使用順式環(huán)戊烯酮，也可以使用反式環(huán)戊烯酮，還可以使用順式環(huán)戊烯酮和反式環(huán)戊烯酮的混合物。另外，也可以使用它們的光學(xué)活性體。
順式環(huán)戊烯酮可以采用化學(xué)合成法制得(Helvetica ChimicaActa，第55卷，第2838～2844頁(yè)(1972))。反式環(huán)戊烯酮也可以采用化學(xué)合成法制得(Carbohydrate Res.，第247卷，第217～222頁(yè)(1993))，另外也可以通過加熱處理糖醛酸(例如葡萄糖醛酸)、糖醛酸衍生物(例如葡萄糖醛酸內(nèi)酯)或含有它們的物質(zhì)(參考PCT/JP97/03052號(hào)說(shuō)明書)。在本發(fā)明中可以使用含有環(huán)戊烯酮的這些加熱處理物、其部分精制物以及精制物。
例如，糖醛酸使用D-葡萄糖醛酸，通過將其1％的溶液在121℃條件下加熱處理4小時(shí)，在加熱處理物中生成環(huán)戊烯酮。用溶劑萃取該加熱處理物中的環(huán)戊烯酮，濃縮萃取物。然后用硅膠柱色譜法分離該濃縮物，將洗脫出的環(huán)戊烯酮部分濃縮，用氯仿從濃縮物中萃取環(huán)戊烯酮，萃取濃縮物通過正相柱色譜法分離得到加熱處理物中的環(huán)戊烯酮。
環(huán)戊烯酮的物性如下所示。另外，環(huán)戊烯酮的質(zhì)量分析是采用DX302質(zhì)量分析儀(日本電子社生產(chǎn))進(jìn)行的。另外，使用重氯仿溶劑的NMR光譜測(cè)定使用JNM-A500(日本電子社生產(chǎn))。比旋光度使用DIP-370型旋光計(jì)(日本分光社生產(chǎn))測(cè)定、UV吸收光譜使用UV-2500分光光度計(jì)(島津制作所生產(chǎn))測(cè)定、紅外吸收光譜(IR)使用FTIR-8000紅外分光光度計(jì)(島津制作所生產(chǎn))測(cè)定。
MS m/z 115〔M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ4.20(1H，d，J＝2.4Hz，5-H)、4.83(1H，m，4-H)、6.30(1H，dd，J＝1.2，6.1Hz，2-H)、7.48(1H，dd，J＝2.1，6.1Hz，3-H)其中，1H-NMR的化學(xué)位移值表示7.26ppm的CHCl3的化學(xué)位移值。
旋光度 〔α〕D200° (c 1.3，水)UVλmax 215nm(水)IR(KBr法)在3400、1715、1630、1115、1060、1025cm-1處有吸收。
分離得到的環(huán)戊烯酮通過光學(xué)拆分，可以得到(-)-4，5-二羥基-2-環(huán)戊烯-1-酮和(+)-4，5-二羥基-2-環(huán)戊烯-1-酮。當(dāng)然，通過合成方法得到的環(huán)戊烯酮也可以進(jìn)行光學(xué)拆分。
例如，將環(huán)戊烯酮溶解于乙醇。在該乙醇溶液中再加入己烷/乙醇(94/6)，調(diào)制環(huán)戊烯酮溶液?？梢詫⒃撛嚇尤芤?，例如使用Chiral PackAS(Daicel化學(xué)工業(yè))柱，在柱溫度40℃、移動(dòng)相己烷/乙醇(94/6)的條件下進(jìn)行HPLC，從而光學(xué)拆分環(huán)戊烯酮。
拆分得到的(-)-反式-4，5-二羥基-2-環(huán)戊烯-1-酮〔以下稱為(-)體環(huán)戊烯酮〕的旋光度為〔α〕D20-105°(c 0.30，乙醇)，(+)-順式-4，5-二羥基-2-環(huán)戊烯-1-酮〔以下稱為(+)體環(huán)戊烯酮〕的旋光度為〔α〕D20+104°(c 0.53，乙醇)。另外，旋光度是使用上述DIP-370型旋光計(jì)(日本分光社生產(chǎn))來(lái)測(cè)定的。
以下，按照上述記載的方法對(duì)(-)體環(huán)戊烯酮和(+)體環(huán)戊烯酮分別進(jìn)行質(zhì)量分析、通過核磁共振法(NMR)進(jìn)行結(jié)構(gòu)解析、測(cè)定UV吸收光譜、測(cè)定紅外吸收光譜。其結(jié)果表明，兩種光學(xué)活性體具有與光學(xué)拆分前的環(huán)戊烯酮相同的結(jié)果。
將光學(xué)拆分得到的(-)體環(huán)戊烯酮與(+)體環(huán)戊烯酮分別制成對(duì)二甲基氨基苯甲?；苌?，使用J-720型圓二色性分散計(jì)(日本分光社生產(chǎn))測(cè)定圓二色性光譜(CD)，將其結(jié)果應(yīng)用于二苯甲酸鹽偏光力規(guī)則(J.Am.Chem.Soc.，第91卷，第3989～3991頁(yè)(1969))，確定其立體構(gòu)型。
(-)體環(huán)戊烯酮的對(duì)二甲基氨基苯甲?；苌锏腃D及(-)體環(huán)戊烯酮的立體結(jié)構(gòu)如圖2所示。圖中縱軸表示摩爾圓二色性，橫軸表示波長(zhǎng)(nm)。另外，上述立體結(jié)構(gòu)如下式[II]所示

(+)體環(huán)戊烯酮的對(duì)二甲基氨基苯甲酰基衍生物的CD及(+)體環(huán)戊烯酮的立體結(jié)構(gòu)如圖3所示。圖中縱軸表示摩爾圓二色性，橫軸表示波長(zhǎng)(nm)。另外，上述立體結(jié)構(gòu)如下式[III]所示

如圖2、3及式[II]、式[III]所示，(-)體環(huán)戊烯酮為(-)-(4R，5S)-反式-4，5-二羥基-2-環(huán)戊烯-1-酮，(+)體環(huán)戊烯酮為(+)-(4S，5R)-反式-4，5-二羥基-2-環(huán)戊烯-1-酮。
以上本發(fā)明所使用環(huán)戊烯酮或其光學(xué)活性體可以采用任何方法制備，可以采用說(shuō)明書中描述的方法制備，也可以采用化學(xué)合成方法合成，本發(fā)明也可以使用環(huán)戊烯酮的反式體、順式體、其混合物及其光學(xué)活性體。
環(huán)戊烯酮或其光學(xué)活性體的鹽是可藥用鹽，可以采用公知的方法進(jìn)行轉(zhuǎn)換。
環(huán)戊烯酮在生物體內(nèi)可與含有SH基的化合物(例如半胱氨酸、谷胱甘肽等)反應(yīng)，生成作為藥物很有用的代謝衍生物。因此，在投給環(huán)戊烯酮后也可以得到該代謝衍生物所顯示出的藥效。在生物體內(nèi)環(huán)戊烯酮與含有SH基的化合物的反應(yīng)產(chǎn)物可以推測(cè)為代謝有效物質(zhì)的一種。
也就是說(shuō)，對(duì)于含有SH基的化合物(R-SH)舉例來(lái)說(shuō)，環(huán)戊烯酮與含有SH基的化合物反應(yīng)，生成例如下述通式[IV]或下述通式[V]所表示的化合物。另外，通式[V]表示的化合物可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ絒IV]表示的化合物。
這樣，環(huán)戊烯酮在含有SH基的化合物的存在條件下，可以轉(zhuǎn)變?yōu)楦鞔x衍生物，在生物體內(nèi)生成的這些代謝衍生物也可以發(fā)揮藥效。

(其中，R為從含有SH基的化合物中除去SH基得到的殘基)。

(其中，R為從含有SH基的化合物中除去SH基得到的殘基)。因此，這些在生物體內(nèi)形成的反應(yīng)產(chǎn)物，即以在生物體內(nèi)形成代謝衍生物為目的的環(huán)戊烯酮或其光學(xué)活性體或它們的鹽的使用也包含在本發(fā)明內(nèi)。
環(huán)戊烯酮或其光學(xué)活性體或它們的鹽是具有IgE產(chǎn)生抑制作用、遲發(fā)型過敏反應(yīng)抑制作用等生理活性的化合物，以選自環(huán)戊烯酮或其光學(xué)活性體或它們的鹽中至少一種以上化合物為有效成分，將其與公知的藥用載體組合使之制劑化，可以制造抗過敏劑。該藥物的制造一般可以將選自環(huán)戊烯酮或其光學(xué)活性體或它們的鹽中至少1種以上的化合物與可藥用的液體或固體載體配合，并在必要時(shí)加入溶劑、分散劑、乳化劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等，制成片劑、顆粒劑、散劑、粉末劑、膠囊劑等固體制劑；普通溶液劑、懸濁劑、乳劑等液體制劑。另外，可以將其制成干燥品，在使用前加入適當(dāng)?shù)妮d體使之成為液體。
藥用載體可以根據(jù)上述給藥方式及劑型進(jìn)行選擇，口服制劑的場(chǎng)合可以使用例如淀粉、乳糖、白糖、甘露醇、羧甲基纖維素、玉米淀粉、無(wú)機(jī)鹽等。另外，制造口服制劑時(shí)還可以加入粘合劑、崩解劑、表面活性劑、潤(rùn)滑劑、流動(dòng)性促進(jìn)劑、矯味劑、著色劑、香料等。
另一方面，非口服制劑的場(chǎng)合，可以按照常規(guī)方法將本發(fā)明的有效成分選自環(huán)戊烯酮或其光學(xué)活性體或它們的鹽中至少1種以上的化合物溶解乃至懸濁于注射用蒸餾水、生理鹽水、葡萄糖水溶液、注射用植物油、芝麻油、花生油、大豆油、玉米油、丙二醇、聚乙二醇等稀釋劑中，必要時(shí)加入殺菌劑、穩(wěn)定劑、等滲劑、無(wú)痛化劑等進(jìn)行調(diào)制。
本發(fā)明的抗過敏劑可以相應(yīng)于制劑形態(tài)采用適當(dāng)?shù)慕o藥途徑給藥。給藥方法也沒有特別的限定，可以內(nèi)用、外用和注射。例如，片劑、丸劑、顆粒劑、散劑、液劑、懸浮劑、糖漿劑、膠囊劑可以口服給藥。注射劑可以靜脈、肌肉、皮下、皮內(nèi)給藥，外用劑也包括栓劑等。軟膏劑、霜?jiǎng)┑瓤梢酝钙そo藥。栓劑可以經(jīng)直腸給藥。還可以調(diào)制水性或非水性點(diǎn)眼劑，點(diǎn)眼劑在眼內(nèi)的給藥劑型有眼軟膏劑、涂布液劑、散布劑、插入劑等。為了吸入，使用有效成份和慣用的制藥賦形劑的溶液或懸浮液，例如制成吸入用氣霧噴霧劑。另外，為了使干燥粉末狀的有效成份與肺直接接觸，可以通過吸入器或其他裝置給藥。
抗過敏劑的給藥量可以根據(jù)其制劑形態(tài)、給藥方式、使用目的及其所適用的患者的年齡、體重、癥狀適當(dāng)設(shè)定，雖然并不是一定的，但是一般制劑中含有的選自環(huán)戊烯酮或其光學(xué)活性體或它們的鹽中至少一種以上的化合物的量為成人每天10pg～50mg/kg。當(dāng)然，給藥量根據(jù)各種條件而有所變動(dòng)，既有少于上述給藥量就足夠的場(chǎng)合，也有必須超范圍的場(chǎng)合。本發(fā)明的藥劑除可以直接口服之外，還可以添加到任意的飲食品中進(jìn)行日常的攝取。
以選自環(huán)戊烯酮或其光學(xué)活性體或它們的鹽中至少一種以上的化合物為有效成分可以制造IgE產(chǎn)生抑制劑、遲發(fā)型過敏反應(yīng)抑制劑。這些制劑可以按照上述抗過敏劑的方法制劑化，也可以按照上述抗過敏的方法給藥。
環(huán)戊烯酮或其光學(xué)活性體或它們的鹽也可以作為抗過敏用食品或抗過敏用飲料的原料使用。通過攝取環(huán)戊烯酮或其光學(xué)活性體或它們的鹽，可以顯著改善起因于IgE產(chǎn)生、遲發(fā)型過敏反應(yīng)的疾病的癥狀，且預(yù)防效果也優(yōu)良。
本發(fā)明的抗過敏用食品或飲料的制造方法沒有特別的限定，例如可以采用烹調(diào)、加工以及通常所使用的食品或飲料的制造方法來(lái)制造，制得的食品或飲料中優(yōu)選以選自具有IgE產(chǎn)生抑制作用、遲發(fā)型過敏反應(yīng)抑制作用等生理作用的環(huán)戊烯酮或其光學(xué)活性體或它們的鹽中至少一種以上化合物為有效成分。
作為本發(fā)明的抗過敏食品或飲料，只要含有、添加和/或稀釋了具有抗過敏作用的選自環(huán)戊烯酮或其光學(xué)活性體或它們的鹽中1種以上的化合物，其形狀并無(wú)特別的限定，包括片狀、顆粒狀、膠囊狀、凝膠狀、溶膠狀等可以經(jīng)口攝取的形狀。
通過使用環(huán)戊烯酮或其光學(xué)活性體或它們的鹽為有效成分而提供的過敏抑制方法，對(duì)于過敏發(fā)病機(jī)理的研究、抗過敏劑的篩選有用。
如上所述，本發(fā)明的醫(yī)藥和飲食品對(duì)于抑制IgE的產(chǎn)生、因IgE產(chǎn)生而惡化的癥狀如起因于IgE的過敏疾病，例如支氣管哮喘、過敏性鼻炎、特應(yīng)性皮膚炎、過敏性結(jié)膜炎、潯麻疹、過敏性休克等癥狀改善和/或疾病的預(yù)防非常有用。另外，對(duì)于預(yù)防和治療遲發(fā)型過敏反應(yīng)、伴有遲發(fā)型過敏反應(yīng)的疾病如接觸性過敏癥、過敏性接觸性皮膚炎、細(xì)菌性過敏、真菌性過敏、病毒性過敏、藥物過敏、甲狀腺炎、過敏性腦炎等也很有用。
本發(fā)明所使用的化合物即使按其生理活性的有效量給藥也沒有毒性，例如經(jīng)口給藥時(shí)，即使將環(huán)戊烯酮或其光學(xué)活性體或它們的鹽中任意一種按照100mg/kg一次投給大白鼠，確認(rèn)也沒有死亡例。
實(shí)施例以下結(jié)合實(shí)施例更具體的說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受這些實(shí)施例的任何限制。另外，實(shí)施例中的％是指重量％。參考例1將D-葡萄糖醛酸(シグマ社生產(chǎn)G 5269)10g溶解于1升水中，在121℃加熱4小時(shí)后，在減壓條件下濃縮至約10ml。將醋酸丁酯∶醋酸∶水＝3∶2∶2混合液的上層40ml加入到其中混合后，將離心分離得到的上清液在減壓條件下濃縮至約10ml。
將上述萃取液置于采用柱色譜法的硅膠BW-300SP(2×28cm，富士Silycia化學(xué)社生產(chǎn))中，以醋酸丁酯∶醋酸∶水＝3∶2∶2的上層為洗脫液，用壓縮機(jī)加壓至0.2kg/cm2，以每分鐘5ml的流速進(jìn)行分離。進(jìn)行分餾使每1餾份為10ml，取各餾份的一部分采用薄層色譜法進(jìn)行分析，第61-80號(hào)餾份中含有高純度的環(huán)戊烯酮。集中這些餾份，在減壓條件下濃縮后用40ml氯仿萃取，將萃取液在減壓條件下濃縮，從而得到100mg環(huán)戊烯酮。
通過使用Palpack型S柱(寶酒造社生產(chǎn))的正相HPLC分離該餾份，用215nm紫外線吸收檢測(cè)后純度為98％。
將上述環(huán)戊烯酮113.9mg溶于乙醇2.85ml中。再在該乙醇溶液中加入己烷/乙醇(94/6)3.85ml，調(diào)制成17mg/ml的環(huán)戊烯酮溶液。用0.5μm的過濾器過濾該溶液，得到光學(xué)拆分HPLC的試樣溶液。
在以下條件下，對(duì)該試樣溶液進(jìn)行光學(xué)拆分HPLC，分別收集前峰的(-)體環(huán)戊烯酮和后峰的(+)體環(huán)戊烯酮，減壓干燥，分別得到(-)體環(huán)戊烯酮43.2mg，(+)體環(huán)戊烯酮43.0mg。
光學(xué)拆分HPLC條件柱Chiral Pack AS(Daicel化學(xué)工業(yè)生產(chǎn))2.0cm×25.0cm柱溫度40℃移動(dòng)相己烷/乙醇(94/6)流速14.0ml/min檢測(cè)UV210nm試樣注入量150μl(2.55mg)由于得到的(-)體環(huán)戊烯酮與(+)體環(huán)戊烯酮兩者均含有約1％的對(duì)映體，在上述條件下再度進(jìn)行光學(xué)拆分。其結(jié)果分別從前峰的(-)體環(huán)戊烯酮30.0mg得到不含有對(duì)映體的(-)體環(huán)戊烯酮19.7mg，從后峰的(+)體環(huán)戊烯酮37.4mg得到不含有對(duì)映體的(+)體環(huán)戊烯酮27.7mg。另外，(-)體環(huán)戊烯酮、(+)環(huán)戊烯酮的光學(xué)拆分HPLC的洗脫時(shí)間分別為33分、40分。實(shí)施例1(1)將蛋清白蛋白(Sigma公司)的0.01％生理鹽水溶液100μl以及明礬(Alum)(商品名Imject Alum，Pearce公司)100μl通過腹腔內(nèi)給藥投給1組5只的5周齡BALB/c雄性小白鼠(日本Clare公司)致敏，11天后由眼底靜脈取末梢血。
將采取的血液離心分離(2000rpm，5分鐘)后，分離血漿，用ELISA(IgE小白鼠EIA試劑盒，生物化學(xué)工業(yè))測(cè)定血漿中總IgE的量。
環(huán)戊烯酮給藥組是從抗原致敏那天起到取血前-天1日1次強(qiáng)制口服10mg/kg。
另外，對(duì)照組同樣口服蒸餾水，以未致敏組作為未處理組。
其結(jié)果如表1所示。蛋清白蛋白致敏引起IgE量的上升可以通過投給環(huán)戊烯酮抑制。
表1<

>(2)將蛋清白蛋白(Sigma公司)的0.01％生理鹽水溶液100μl以及明礬(Alum)〔商品名Imject Alum，Pearce公司)100μl通過腹腔內(nèi)給藥投給1組5只的5周齡Wister雄性大鼠(日本SLC公司)致敏，14天后由腹部大靜脈取血。
將采取的血液離心分離(2000rpm，5分鐘)后，分離血漿，用48小時(shí)大鼠被動(dòng)皮膚過敏(PCA)反應(yīng)測(cè)定抗原特異性IgE的量。
也就是說(shuō)，用生理鹽水將血漿稀釋為4倍到64倍，制作血漿的成倍稀釋系列，分別將0.1ml注射于剔毛的7周齡Wister雄性大鼠背部皮下。皮下注射48小時(shí)后，通過尾靜脈注射0.05％蛋清白蛋白以及0.5％伊凡斯藍(lán)(Nacalai Tesque公司生產(chǎn))的混合液1ml。尾靜脈注射30分鐘后，對(duì)大鼠實(shí)施斷頭術(shù)，使之放血致死，觀察其背部出現(xiàn)的藍(lán)色斑點(diǎn)，直徑為5mm以上的斑點(diǎn)為陽(yáng)性，以最高稀釋度表示IgE效價(jià)。
環(huán)戊烯酮給藥組是從抗原致敏開始通過腹腔內(nèi)給藥投給1mg/kg或10mg/kg的環(huán)戊烯酮，1日1次，給藥3日。另外，對(duì)照組是同樣通過腹腔內(nèi)給藥投給蒸餾水。
其結(jié)果如表2所示。
表2

<p>可以通過投給環(huán)戊烯酮，與用量成比例地抑制蛋清白蛋白致敏引起的抗原特異性IgE量上升。
以上說(shuō)明通過環(huán)戊烯酮可以抑制IgE的產(chǎn)生。另外，確認(rèn)(-)體環(huán)戊烯酮、(+)體環(huán)戊烯酮也具有同樣的抑制IgE產(chǎn)生的活性。實(shí)施例2(1)C57BL/6小白鼠(雌性，5周齡)由日本SLC公司購(gòu)入后，預(yù)備飼養(yǎng)1周后，用于試驗(yàn)。將引起遲發(fā)型過敏反應(yīng)的抗原——羊紅血球(清水試驗(yàn)材料)用生理鹽水(大冢制藥公司生產(chǎn))洗滌3次，調(diào)節(jié)為1×109個(gè)細(xì)胞/ml，在小白鼠的腹腔內(nèi)注射200μl，抗原致敏。
致敏5日后，將同樣配制的抗原40μl注射于右足踝部誘導(dǎo)抗原，引起足浮腫。從抗原致敏日開始，將1mg/kg或10mg/kg環(huán)戊烯酮通過腹腔內(nèi)給藥投給1組5只的小白鼠，1日1次，給藥3日。
抗原誘導(dǎo)2日后用足浮腫測(cè)定裝置(Ugo Basile公司生產(chǎn))測(cè)定小白鼠的右足體積，作為遲發(fā)型過敏反應(yīng)的指標(biāo)。測(cè)定值用抗原誘導(dǎo)前測(cè)定的小白鼠右足體積的增加率表示。
其結(jié)果如圖1所示。也就是說(shuō)，圖10表示環(huán)戊烯酮抑制遲發(fā)型過敏反應(yīng)的作用，縱軸表示增加率(％)，橫軸表示環(huán)戊烯酮給藥量(mg/kg)。另外，圖中**是指相對(duì)于對(duì)照組p＜0.01，有顯著差別。
投給1mg/kg環(huán)戊烯酮時(shí)可以抑制遲發(fā)型過敏反應(yīng)，投給10mg/kg時(shí)具有顯著抑制遲發(fā)型過敏反應(yīng)的作用。
另外，(-)體環(huán)戊烯酮、(+)體環(huán)戊烯酮也具有同樣的效果。
實(shí)施例3注射劑(1)在生理鹽水(日本藥典收載品)中以1％的濃度加入環(huán)戊烯酮，制得注射劑。
(2)在生理鹽水(與上述相同)中分別以0.5％和0.1％的濃度加入(-)體環(huán)戊烯酮和甘草酸，制得注射劑。實(shí)施例4片劑
(1)調(diào)制含有環(huán)戊烯酮10mg和適量微晶纖維素的片劑，包上糖衣，制成片劑。
(2)調(diào)制含有(+)體環(huán)戊烯酮0.1mg、甘草酸二鉀10mg和微晶纖維素適量的片劑，包上糖衣，制成片劑。
發(fā)明的效果按照本發(fā)明可以提供一種含有選自具有IgE產(chǎn)生抑制作用、遲發(fā)型過敏反應(yīng)抑制作用的環(huán)戊烯酮或其光學(xué)活性體或它們的鹽中至少1種以上的化合物為有效成分的抗過敏劑。
通過環(huán)戊烯酮或其光學(xué)活性體或其鹽具有的IgE產(chǎn)生抑制作用、遲發(fā)型過敏反應(yīng)抑制作用，攝取含有這些化合物的食品或飲料后可以抑制IgE的產(chǎn)生或抑制遲發(fā)型過敏反應(yīng)，這些食品或飲料例如可以預(yù)防或治療因IgE產(chǎn)生而引發(fā)的疾病，例如支氣管哮喘、過敏性鼻炎、特應(yīng)性皮膚炎、過敏性結(jié)膜炎、潯麻疹、過敏性休克等。另外，對(duì)于預(yù)防和治療遲發(fā)型過敏反應(yīng)、伴有遲發(fā)型過敏反應(yīng)的疾病如接觸性過敏癥、過敏性接觸性皮膚炎、細(xì)菌性過敏、真菌性過敏、病毒性過敏、藥物過敏、甲狀腺炎、過敏性腦炎等也很有用。
權(quán)利要求
1.抗過敏劑，其特征在于含有以選自下式[I]所表示的4，5-二羥基-2-環(huán)戊烯-1-酮或其光學(xué)活性體或它們的鹽中至少1種以上的化合物作為有效成分。
2.過敏抑制方法，其特征在于使用選自下式[I]所表示的4，5-二羥基-2-環(huán)戊烯-1-酮或其光學(xué)活性體或它們的鹽中至少1種以上的化合物作為有效成分。
3.抗過敏用食品或飲料，其特征在于含有選自下述式[I]表示的4，5-二羥基-2-環(huán)戊烯-1-酮或其光學(xué)活性體或它們的鹽中至少1種以上的化合物。
全文摘要
抗過敏劑,其特征在于以選自右述式[Ⅰ]表示的4,5－二羥基－2－環(huán)戊烯－1－酮或其光學(xué)活性體或它們的鹽中至少1種以上的化合物作為有效成分。
文檔編號(hào)A61K31/122GK1259047SQ98805693
公開日2000年7月5日 申請(qǐng)日期1998年3月18日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月2日
發(fā)明者富永隆生, 西山英治, 萩屋道雄, 小山信人, 加藤郁之進(jìn) 申請(qǐng)人:寶酒造株式會(huì)社