專利名稱：用噻唑烷二酮和磺酰脲治療糖尿病的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療方法，尤其治療糖尿病(特別是非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)即II型糖尿病)以及與糖尿病相關(guān)的疾病的方法。
胰島素促分泌素為促進(jìn)胰腺β細(xì)胞胰島素分泌增加的化合物。
磺酰脲類是熟知的胰島素促分泌素的實(shí)例?；酋ｋ孱愖鳛榻笛撬幬锲鹱饔茫⒂糜谥委烴IDDM(即II型糖尿病)。磺酰脲類的實(shí)例包括格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列美脲(glimepiride)、甲磺氮脲和甲苯磺丁脲。
歐洲專利申請公布號0,306,228涉及某些具有降血糖和降血脂活性的噻唑烷二酮衍生物。在EP 0,306,228中公開的一個(gè)具體的噻唑烷二酮為5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(此后稱為化合物(I))。WO 94/05659中公開化合物(I)的某些鹽，包括其實(shí)施例1的馬來酸鹽。
化合物(I)為一類稱為“胰島素敏化劑”的降高血糖藥。具體地講，化合物(I)為噻唑烷二酮胰島素敏化劑。
歐洲專利申請公布號0008203、0139421、0032128、0428312、0489663、0155845、0257781、0208420、0177353、0319189、0332331、0332332、0528734、0508740；國際專利申請公布號92/18501、93/02079、93/22445和美國專利號5104888和5478852也公開某些噻唑烷二酮胰島素敏化劑。
通常認(rèn)為具有胰島素敏化劑活性的其它類藥物以國際專利申請公布號WO 93/21166和WO 94/01420中的那些化合物為代表。在此稱這些化合物為“無環(huán)胰島素敏化劑”。無環(huán)胰島素敏化劑的其它實(shí)例為美國專利號5232945和國際專利申請公布號WO 92/03425和WO91/19702中公開的那些。
其它胰島素敏化劑的實(shí)例為歐洲專利申請公布號0533933、日本專利申請公布號05271204和美國專利號5264451中公開的那些。
在此引入上述公開內(nèi)容作參考。
目前我們驚訝地發(fā)現(xiàn)將化合物(I)與胰島素促分泌素組合對血糖的控制可以提供特別有利的作用，因此此組合特別可用于治療糖尿病，特別是II型糖尿病和與糖尿病相關(guān)的疾病。該治療方法具有最小的副作用。
因此，本發(fā)明提供治療哺乳動物(如人)糖尿病，特別是II型糖尿病和與糖尿病相關(guān)的疾病的方法，該方法包括給予需要的哺乳動物有效的、非毒性、藥學(xué)上可接受量的胰島素敏化劑(如化合物(I))和胰島素促分泌素。
另一方面，本發(fā)明提供胰島素敏化劑(如化合物(I))與胰島素促分泌素一起用于治療糖尿病，特別是II型糖尿病和與糖尿病相關(guān)的疾病的方法中。
該方法包括將胰島素敏化劑(如化合物(I))和胰島素促分泌素共同給藥或順序給藥。
共同給藥包括給予含有胰島素敏化劑(如化合物(I))和雙胍降高血糖藥的制劑或?qū)⒚糠N藥物的獨(dú)立制劑基本同時(shí)給藥。
另一方面，本發(fā)明提供胰島素敏化劑(如化合物(I))和胰島素促分泌素在生產(chǎn)治療糖尿病，特別是II型糖尿病和與糖尿病相關(guān)的疾病的組合物中的用途。
適當(dāng)?shù)囊葝u素促分泌素包括磺酰脲類。
適當(dāng)?shù)幕酋ｋ灏ǜ窳斜倦?、格列吡嗪、格列齊特、格列美脲、甲磺氮脲和甲苯磺丁脲。
其它磺酰脲包括醋磺己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列喹酮、格列生脲(glisentide)、異噁磺環(huán)己脲、唑磺脲、氯磺丙脲和甲磺環(huán)己脲。
適當(dāng)?shù)囊葝u素促分泌素包括瑞格列奈(repaglinide)。
適當(dāng)?shù)泥邕蛲槎葝u素敏化劑為化合物(I)。
其它適當(dāng)?shù)泥邕蛲槎葝u素敏化劑包括(+)-5-[[4-[(3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(即曲格列酮)、5-[4-[(1-甲基環(huán)己基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(即環(huán)格列酮)、5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(即吡格列酮)或5-[(2-芐基-2，3-二氫苯并吡喃)-5-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮(即恩格列酮)。
在一個(gè)具體的方面，該方法包括給予2-12mg化合物(I)，特別是每日給藥。
具體地講，該方法包括每日給予2-4、4-8或8-12mg化合物(I)。
具體地講，該方法包括給予2-4mg化合物(I)，特別是每日給藥。
具體地講，該方法包括給予4-8mg化合物(I)，特別是每日給藥。
具體地講，該方法包括給予8-12mg化合物(I)，特別是每日給藥。
優(yōu)選該方法包括給予2mg化合物(I)，特別是每日給藥。
優(yōu)選該方法包括給予4mg化合物(I)，特別是每日給藥。
優(yōu)選該方法包括給予8mg化合物(I)，特別是每日給藥。
可以理解可以將所述胰島素敏化劑如化合物(I)和所述胰島素促分泌素以藥學(xué)上可接受形式分別給予，所述藥學(xué)上可接受形式包括作為所述相應(yīng)藥學(xué)上可接受的活性藥物的適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的衍生物如藥學(xué)上可接受的鹽、酯和溶劑化物。在此所述的某些情況下，使用的與胰島素促分泌素相關(guān)的名稱可能涉及到相應(yīng)活性藥物的具體藥用形式?？梢岳斫獗景l(fā)明包括所述活性藥物本身的所有藥學(xué)上可接受形式。
化合物(I)的適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的鹽形式包括在EP 0306228和WO 94/05659中描述的那些。優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽為馬來酸鹽。
化合物(I)的適合的藥學(xué)上可接受溶劑化物形式包括在EP0306228和WO94/05659中描述的那些，特別是水合物。
所述胰島素敏化劑和所述胰島素促分泌素的適合的藥學(xué)上可接受形式取決于使用的具體的促分泌素，但是包括選擇的具體的促分泌素的已知藥學(xué)上可接受形式。此類衍生物為已發(fā)現(xiàn)的，或參見標(biāo)準(zhǔn)參考書，如英國和美國藥典、Remington’s Pharmaceutical Sciences(MackPublishing Co.)、Martindale The Extra Phannacopoeia(倫敦，ThePharmaceutical Press)(見如第31版第341頁及其中引用的頁數(shù))或上述提及的出版物。
可以用已知的方法如在EP 0306228和WO 94/05659中公開的那些方法，制備化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑化物。在此引入EP 0306228和WO 94/05659的公開內(nèi)容作參考。
化合物(I)可以以數(shù)種互變異構(gòu)體形式之一存在，術(shù)語化合物(I)包括所有這些單獨(dú)的互變異構(gòu)形式或它們的混合物?；衔?I)含有手性碳原子，因此可以以多至兩種立體異構(gòu)體存在，術(shù)語化合物(I)包括這些單獨(dú)的異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物的所有異構(gòu)體形式，包括外消旋物。
根據(jù)已知的方法，如在標(biāo)準(zhǔn)參考書如英國和美國藥典、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)、Martindale The Extra Pharmacopoeia(倫敦，The Pharmaceutical Press)(見如第31版第341頁及其中引用的頁數(shù))或上述提及的出版物中發(fā)現(xiàn)或涉及的方法，可以制備選擇的胰島素促分泌素。
當(dāng)在此使用時(shí)，術(shù)語“與糖尿病相關(guān)的疾病”包括與糖尿病本身相關(guān)的疾病以及糖尿病并發(fā)癥。
“與糖尿病本身相關(guān)的疾病”包括高血糖，胰島素抗性，包括獲得性胰島素抗性和肥胖癥。與糖尿病本身相關(guān)的其它疾病包括高血壓和心血管疾病，特別是動脈粥樣硬化癥和與胰島素抗性相關(guān)的疾病。與胰島素抗性相關(guān)的疾病包括多囊卵巢綜合征以及類固醇誘導(dǎo)的胰島素抗性和妊娠糖尿病。
“糖尿病并發(fā)癥”包括腎病，特別是與II型糖尿病相關(guān)的腎病，神經(jīng)病和視網(wǎng)膜病。
與II型糖尿病相關(guān)的腎病包括腎病、腎小球腎炎、腎小球硬化癥、腎病綜合征、高血壓性腎硬化以及晚期腎病。
在此所用術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”包括人類和獸用兩種用途；如術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”包括獸用上可接受的化合物。
為避免疑問，當(dāng)在此給出藥學(xué)上可接受形式的化合物(I)的標(biāo)量(包括mg量)時(shí)，所指的標(biāo)量參照化合物(I)本身的量如2mg馬來酸鹽形式的化合物(I)為含有2mg化合物(I)的馬來酸鹽的量。
糖尿病最好為II型糖尿病。
相對于單獨(dú)的活性藥物作用之和，由本發(fā)明治療方法提供的對血糖控制的有利作用為協(xié)同作用。
用常規(guī)方法如測定一般使用的血糖控制指標(biāo)(如禁食時(shí)血漿葡萄糖或糖基化血紅蛋白(Hb Alc))檢測，可以對血糖控制進(jìn)行定性。這些指標(biāo)可以用標(biāo)準(zhǔn)方法如在下列文獻(xiàn)中描述的那些方法進(jìn)行測定Tuescher A，Richterich，P.，Schweiz.med.Wschr.101(1971)，345和390以及Frank P.，‘Monitoring the Diabetic Patent with GlycosolatedHemoglobin Measurements’，Clinicl Products 1988。
在優(yōu)選的方面，當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的治療方法使用時(shí)，每種活性藥物的劑量水平比血糖控制單純加成作用所需的低。
也表明相對于單獨(dú)的藥物，本發(fā)明的治療方法對下列物質(zhì)的水平具有改善作用高糖基化終產(chǎn)物(AGEs)，leptin和血清脂質(zhì)包括總膽固醇、HDL-膽固醇、LDL-膽固醇(包括改善它們的比例)，特別是改善血清脂質(zhì)包括總膽固醇、HDL-膽固醇、LDL-膽固醇(包括改善它們的比例)。
在本發(fā)明的方法中，優(yōu)選將所述活性藥物以藥用組合物形式給藥。如上所述，此類組合物可以包括兩種藥物或者僅包括所述藥物之一。
因此，一方面，本發(fā)明也提供藥用組合物，它含有胰島素敏化劑如化合物(I)(特別是2-12mg化合物(I))、胰島素促分泌素和藥學(xué)上可接受的載體。
通過將胰島素敏化劑如化合物(I)(特別是2-12mg化合物(I))、胰島素促分泌素和藥學(xué)上可接受的載體混合，可以制備此類組合物。
通常所述組合物適合口服給藥。但是，它們也適合其它給藥途徑，如胃腸外給藥、舌下給藥或透皮給藥。
可供給藥的組合物可以為片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、錠劑、栓劑、可復(fù)制粉劑或液體制劑如口服或無菌胃腸外溶液或懸浮液。
為獲得給藥的一致性，優(yōu)選本發(fā)明的組合物為單位劑型。
口服給藥的單位劑型可以為片劑和膠囊劑，它們可以含有常規(guī)賦形劑如粘合劑像糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃蓍膠或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇或甘氨酸；壓片潤滑劑如硬脂酸鎂；崩解劑如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羥乙酸淀粉鈉或微晶纖維素或藥學(xué)上可接受的潤濕劑如十二烷基硫酸鈉。
優(yōu)選所述組合物為作為相應(yīng)日劑量的適當(dāng)量的單位劑型。
單位劑量的式(I)化合物的適當(dāng)劑量含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12mg化合物(I)。
在治療時(shí)，可以將所述藥物每日給藥1-6次，但是最優(yōu)選每日1或2次。
化合物(I)的具體劑量為2mg/日、4mg/日(包括每次2mg，每日兩次)和8mg/日(包括每次4mg，每日兩次)。
包括單位劑量的胰島素敏化劑或胰島素促分泌素(如磺酰脲)的適當(dāng)?shù)膭┝堪ㄟ@些化合物的已知單位劑量的劑量，如在標(biāo)準(zhǔn)參考書如英國和美國藥典、Remington’s Pharmaceutical Sciences(MackPublishing Co.)、Martindale The Extra Pharmacopoeia(倫敦，ThePharmaceutical Press)(見如第31版第341頁及其中引用的頁數(shù))或上述提及的出版物中描述或涉及的。
因此格列本脲的日劑量一般為2.5mg-20mg(如每次10mg，每日兩次，或每次20mg，每日一次)；格列吡嗪的日劑量一般為2.5mg-40mg；格列齊特的日劑量一般為40mg-320mg；甲磺氮脲的日劑量一般為100mg-1000mg；甲苯磺丁脲的日劑量一般為1000mg-3000mg；氯磺丙脲的日劑量一般為100mg-500mg；格列喹酮的日劑量一般為15mg-180mg。
本發(fā)明治療方法的實(shí)例包括給予4mg化合物(I)(如每次2mg，每日兩次)和20mg格列本脲(如每次10mg，每日兩次)。
瑞格列奈的量通常為0.5mg-4mg，通常在進(jìn)食時(shí)服用，每日最大日劑量一般為16mg。
可以通過常規(guī)方法混合、填充或壓片制備固體口服組合物?？梢允褂弥貜?fù)混合操作步驟以將所述活性組分分布于使用大量填充劑的組合物中。此類操作步驟是本領(lǐng)域常規(guī)的。可以根據(jù)正常制藥實(shí)踐中熟知的方法對片劑進(jìn)行包衣，特別是用腸包衣物進(jìn)行包衣。
口服液體組合物可以制備為如乳液、糖漿劑或酏劑形式，或者將它們制備為干燥產(chǎn)物，在使用前用水或其它適當(dāng)?shù)娜苊綇?fù)制。此類液體制劑可以含有常規(guī)的添加劑，如懸浮劑像山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝較、氫化可食用脂肪；乳化劑如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水溶性溶媒(可以包括食用油)如杏仁油、分餾椰子油、油性酯如甘油酯、丙二醇酯或乙醇酯；防腐劑如對-羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸；并且如果需要可以含有常規(guī)的矯味劑或著色劑。
胃腸外給藥時(shí)，液體單位劑型可以用化合物和無菌溶媒制備，并且根據(jù)使用的濃度，可以將所述活性化合物懸浮于或溶解于該溶媒中。制備溶液時(shí)，可以將所述化合物溶于注射用水中，過濾除菌，然后灌裝于適當(dāng)?shù)墓苤破炕虬碴持胁⒚芊狻Ｗ詈脤⑤o助劑如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑溶解于所述溶媒中。為增加穩(wěn)定性，可以將該組合物灌裝于管制瓶中后冷凍并真空去除水分。以基本相同的方法可以制備胃腸外懸浮液，但是化合物(I)是懸浮于溶媒中而不是溶解于溶媒中，并且除菌不能通過過濾進(jìn)行?？梢詫⑺龌衔锿ㄟ^暴露于環(huán)氧乙烷中滅菌，然后將其懸浮于無菌溶媒中。最好該組合物中含有表面活性劑或潤濕劑以有助于該化合物的均勻分布。
根據(jù)給藥的方法不同，組合物可以含有0.1％至99％(重量)、優(yōu)選10％至60％(重量)的活性物質(zhì)。
如果需要，所述組合物可以為帶有使用說明的包裝形式。
根據(jù)常規(guī)方法，如在標(biāo)準(zhǔn)參考書像英國和美國藥典、Remington’sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)、Martindale The ExtraPharmacopoeia(倫敦，The Pharmaceutical Press)(見如第31版第341頁及其中引用的頁數(shù))和Harry’s Cosmeticology(Leonard Hill Books)或上述提及的出版物中描述的那些方法，制備和配制本發(fā)明的組合物。
本發(fā)明也提供作為活性治療劑的藥用組合物，所述藥用組合物含有胰島素敏化劑(如特別是2-12mg的化合物(I))、胰島素促分泌素和藥學(xué)上可接受的載體。
具體地講，本發(fā)明提供用于治療糖尿病(特別是II型糖尿病)以及與糖尿病相關(guān)的疾病的、含有胰島素敏化劑(如特別是2-12mg的化合物(I))、胰島素促分泌素和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
范圍2-4mg包括2.1-4、2.2-4、2.3-4、2.4-4、2.5-4、2.6-4、2.7-4、2.8-4、2.9-4或3-4mg。
范圍4-8mg包括4.1-8、4.2-8、4.3-8、4.4-8、4.5-8、4.6-8、4.7-8、4.8-8、4.9-8、5-8、6-8或7-8mg。
范圍8-12mg包括8.1-12、8.2-12、8.3-12、8.4-12、8.5-12、8.6-12、8.7-12、8.8-12、8.9-12、9-12、10-12或11-12mg。
當(dāng)以上述劑量范圍使用本發(fā)明的組合物或方法時(shí)，無不良毒性作用。
下列實(shí)施例說明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
組合物A濃縮制劑將約三分之二的乳糖一水合物通過適當(dāng)?shù)暮Y子并與研磨的化合物(I)的馬來酸鹽混合。使羥乙酸淀粉鈉、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素和其余的乳糖通過適當(dāng)?shù)暮Y子，并加至上述混合物中。然后繼續(xù)混合。隨后用純水將產(chǎn)生的混合物制成濕顆粒。然后對該濕顆粒進(jìn)行過篩、在流化床干燥器中干燥，使干燥的顆粒通過另一種篩，最后勻化。
粒狀濃縮物的組成％組分用量(％)研磨的化合物(I)馬來酸鹽 13.25(純馬來酸鹽)羥乙酸淀粉鈉5.00羥丙基甲基纖維素29105.00微晶纖維素 20.0乳糖一水合物，通用級至100純水**在加工中去除B將所述濃縮物配制為片劑將得自上述的顆粒置于轉(zhuǎn)動混合器中。將約三分之二的乳糖過篩并加至混合器中。將微晶纖維素、羥乙酸淀粉鈉、硬脂酸鎂和其余的乳糖過篩，并加至混合器中，將該混合物混合在一起。然后將產(chǎn)生的混合物在旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)上壓制成目標(biāo)片劑，對于含1、2和4mg活性組分的片劑片重為150mg，對于含8mg活性組分的片劑片重為300mg。
然后將所述片芯轉(zhuǎn)移至片劑包衣機(jī)中，用熱空氣(約65℃)預(yù)熱，并進(jìn)行膜包衣至片重增加2.0％至3.5％。
用量(每片mg數(shù))片劑強(qiáng)度 1.0mg 2.0mg 4.0mg 8.0mg活性組分化合物(I)馬來酸鹽濃縮物顆粒 10.00 20.00 40.00 80.00其它組分羥乙酸淀粉鈉 6.966.465.46 10.92微晶纖維素 27.85 25.85 21.85 43.70乳糖一水合物 104.44 96.94 81.94 163.88硬脂酸鎂 0.750.750.75 1.50片芯總重 150.0 150.0 150.0 300.0膜包衣物水溶液 4.5 4.5 4.59.0膜包衣片總重 154.5 154.5 154.5 309.0
權(quán)利要求
1.治療哺乳動物糖尿病以及與糖尿病相關(guān)的疾病的方法，該方法包括給予需要的哺乳動物有效的、非毒性、藥學(xué)上可接受量的胰島素敏化劑和胰島素促分泌素。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述胰島素促分泌素為磺酰脲。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述胰島素促分泌素為格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列美脲(glimepiride)、甲磺氮脲或甲苯磺丁脲。
4.權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)的方法，其中所述胰島素敏化劑為5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(化合物(I))。
5.權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的方法，該方法包括給予2-12mg化合物(I)。
6.權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)的方法，該方法包括給予2-4、4-8或8-12mg化合物(I)。
7.權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的方法，該方法包括給予2-4mg化合物(I)。
8.權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的方法，該方法包括給予4-8mg化合物(I)。
9.權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的方法，該方法包括給予8-12mg化合物(I)。
10.權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的方法，該方法包括給予2mg化合物(I)。
11.權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的方法，該方法包括給予4mg化合物(I)。
12.權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的方法，該方法包括給予8mg化合物(I)。
13.權(quán)利要求1的方法，其中所述胰島素敏化劑為(+)-5-[[4-[(3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(即曲格列酮)、5-[4-[(1-甲基環(huán)己基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(即環(huán)格列酮)、5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(即吡格列酮)或5-[(2-芐基-2，3-二氫苯并吡喃)-5-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮(即恩格列酮)或它們的藥學(xué)上可接受形式。
14.藥用組合物，它含有胰島素敏化劑、胰島素促分泌素和藥學(xué)上可接受的載體。
15.權(quán)利要求14的組合物，其中所述胰島素促分泌素為磺酰脲。
16.權(quán)利要求14或權(quán)利要求15的組合物，其中所述胰島素促分泌素為格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列美脲、甲磺氮脲或甲苯磺丁脲。
17.權(quán)利要求14-16中任何一項(xiàng)的組合物，其中所述胰島素敏化劑為化合物(I)。
18.權(quán)利要求14-17中任何一項(xiàng)的組合物，它含有2-12mg化合物(I)。
19.含有作為活性治療物質(zhì)的胰島素敏化劑、胰島素促分泌素和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
20.含有用于治療糖尿病和與糖尿病相關(guān)的疾病的胰島素敏化劑、胰島素促分泌素和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
21.權(quán)利要求14、20或21中任何一項(xiàng)的組合物，其中所述胰島素敏化劑為(+)-5-[[4-[(3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(即曲格列酮)、5-[4-[(1-甲基環(huán)己基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(即環(huán)格列酮)、5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(即吡格列酮)或5-[(2-芐基-2，3-二氫苯并吡喃)-5-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮(即恩格列酮)或它們的藥學(xué)上可接受形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療哺乳動物糖尿病以及與糖尿病相關(guān)的疾病的方法,該方法包括給予需要的哺乳動物有效的、非毒性、藥學(xué)上可接受量的胰島素敏化劑和胰島素促分泌素。
文檔編號A61K31/145GK1260719SQ98806188
公開日2000年7月19日 申請日期1998年6月15日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月18日
發(fā)明者S·A·史密斯 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司