專利名稱：用羅西格列酮和胰島素治療糖尿病的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療方法，特別是治療糖尿病，尤其是非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)或II型糖尿病和與糖尿病有關(guān)的疾病的方法。
胰島素是I型糖尿病(或胰島素依賴性糖尿病)的第一線治療劑。它也在NIDDM的治療中用作抗高血糖劑。
歐洲專利申請(qǐng)公開第0,306,228號(hào)涉及某種噻唑烷二酮衍生物，公開其具有抗高血糖和促血清脂質(zhì)減少活性。EP 0306228中公開的一種特定噻唑烷二酮是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(下文中稱作“化合物(I)”)。WO94/05659公開了化合物(I)的某些鹽，包括實(shí)施例1的馬來酸鹽。
國際專利申請(qǐng)公開第WO97/05875號(hào)公開了通過給予NIDDM病人治療有效量的噻唑烷二酮衍生物和/或相關(guān)化合物而減少其外源性胰島素給藥量的方法。
現(xiàn)在，有令人驚奇的顯示表明，特定量的化合物(I)與胰島素組合可提供特別有益的血糖控制作用，因此這種組合物特別可用于治療糖尿病，尤其是II型糖尿病和與糖尿病有關(guān)的疾病。
因此，本發(fā)明提供了一種哺乳動(dòng)物如人的糖尿病的治療方法，尤其是II型糖尿病和與糖尿病有關(guān)的疾病的治療方法，該方法包含給予需要這種治療的哺乳動(dòng)物無毒、有效且藥學(xué)上可接受量的化合物(I)和胰島素。
優(yōu)選的是，化合物(I)的給藥量不超過12mg，尤其是當(dāng)每天給藥時(shí)。
該方法包含化合物(I)和胰島素同時(shí)給藥或二者順序給藥。
同時(shí)給藥包括給予一種包含胰島素敏化劑如化合物(I)，和胰島素的制劑，或者更合適地，包括每種活性劑的單獨(dú)制劑的基本上同時(shí)給藥。
在一個(gè)特定方面，該方法包含給予2-12mg化合物(I)，尤其是當(dāng)每天給藥時(shí)。
特別是，該方法包含每天給予2-4、4-8或8-12mg化合物(I)。
特別是，該方法包含給予2-4mg化合物(I)，尤其是當(dāng)每天給藥時(shí)。
特別是，該方法包含給予4-8mg、諸如大于4如4.1到8mg的化合物(I)，尤其是當(dāng)每天給藥時(shí)。
特別是，該方法包含給予8-12mg化合物(I)，尤其是當(dāng)每天給藥時(shí)。
優(yōu)選的是，該方法包含給予2mg化合物(I)，尤其是當(dāng)每天給藥時(shí)。
優(yōu)選的是，該方法包含給予4mg化合物(I)，尤其是當(dāng)每天給藥時(shí)。
優(yōu)選的是，該方法包含給予8mg化合物(I)，尤其是當(dāng)每天給藥時(shí)。
應(yīng)當(dāng)理解，化合物(I)和胰島素是以藥學(xué)上可接受的形式各自給藥的，包括對(duì)于化合物(I)來說，其藥學(xué)上可接受的衍生物如藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。
化合物(I)的合適的藥學(xué)上可接受的鹽形式包括EP 0306228和WO94/05659中記載的那些。優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽是馬來酸鹽。
化合物(I)的合適的藥學(xué)上可接受的溶劑化形式包括EP 0306228和WO94/05659中記載的那些，特別是水合物。
合適的藥學(xué)上可接受的胰島素形式是指在標(biāo)準(zhǔn)參考書諸如英國和美國藥典、Remington’s藥物科學(xué)(Remington’s PharmaceuticalSciences)(Mack出版公司)和馬丁代爾藥典(倫敦，The Pharmaceutical出版社)(例如參見第31版第341頁和其中的引用頁)中提到的。
化合物(I)，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物，可以利用已知方法制備，例如EP 0306228和WO94/05659中公開的那些。EP 0306228和WO94/05659的公開文本結(jié)合在此作為參考。
化合物(I)可以以多種互變異構(gòu)形式中的一種存在，所有互變異構(gòu)型都包括在術(shù)語化合物(I)中，可以是單獨(dú)的互變異構(gòu)型或其混合物?；衔?I)含有手性碳原子，因此可以以一種或多種立體異構(gòu)形式存在，術(shù)語化合物(I)包括所有這些異構(gòu)體形式，無論是單獨(dú)的異構(gòu)體，還是異構(gòu)體的混合物，包括外消旋體。
胰島素按照已知方法制備，這些方法是在標(biāo)準(zhǔn)參考書，諸如英國和美國藥典、Remington’s藥物科學(xué)(Remington’s PharmaceuticalScience)(Mack出版公司)和馬丁代爾藥典(倫敦，The Pharmaceutical出版社)(例如參見第31版第341頁和其中的引用頁)中找到的，或在這些參考書中提到。
本文中使用的術(shù)語“與糖尿病有關(guān)的疾病”包括與糖尿病自身有關(guān)的疾病和與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥。
“與糖尿病自身有關(guān)的疾病”包括高血糖，胰島素抗性，包括后天胰島素抗性和肥胖。其他與糖尿病自身有關(guān)的疾病包括高血壓和心血管疾病，尤其是動(dòng)脈粥樣硬化和與胰島素抗性有關(guān)的疾病。與胰島素抗性有關(guān)的疾病包括多囊性卵巢綜合征和類固醇誘導(dǎo)的胰島素抗性和妊娠糖尿病。
“與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥”包括腎臟疾病，尤其是與II型糖尿病有關(guān)的腎臟疾病，神經(jīng)病和視網(wǎng)膜病。
與II型糖尿病有關(guān)的腎臟疾病包括腎病，腎小球性腎炎，腎小球硬化癥，腎病綜合征，高血壓性腎硬化和晚期腎臟疾病。
本文中所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”包含人和獸醫(yī)用途例如術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”包含獸醫(yī)學(xué)上可接受的化合物。
為了避免疑問，當(dāng)本文中給出藥學(xué)上可接受形式的式(I)化合物的標(biāo)量，包括mg量時(shí)，該標(biāo)量是關(guān)于化合物(I)本身給出的例如2mg馬來酸鹽形式的式(I)化合物是指，含有2mg化合物(I)的馬來酸鹽的量。
糖尿病優(yōu)選為II型糖尿病。
通過本發(fā)明的治療提供的特別有益的血糖控制作用指示為相對(duì)于對(duì)照的協(xié)同作用，該對(duì)照預(yù)期為單獨(dú)的活性藥劑的作用總和。
血糖控制可以利用常規(guī)方法來描述其特征，例如通過測量常用的血糖控制指數(shù)，諸如禁食血漿葡萄糖或糖基化血紅蛋白(Hb Alc)。這些指數(shù)可以利用標(biāo)準(zhǔn)方法確定，例如在Tuescher A，Richterich，P.，Schweiz.med.Wschr.101(1971)，345和390中以及Frank P.，“用糖基化血紅蛋白測量監(jiān)控糖尿病患者”，臨床產(chǎn)品(Clinical Products)1988中描述的那些。
在一個(gè)優(yōu)選的方面，當(dāng)根據(jù)本發(fā)明治療而使用時(shí)，所用的各種活性劑的劑量水平將小于達(dá)到單純加和的血糖控制作用可能需要的劑量。
在本發(fā)明方法中，活性藥物優(yōu)選以藥物組合物的形式給藥。如上所示，這種組合物可包括上述兩種藥物或僅一種藥物。
在本發(fā)明的治療中，胰島素一般以注射法或其他已知方法給藥，例如在本文中提到的參考書中記載的那些。因此以下有關(guān)組合物、制劑和合適的給藥方法的評(píng)論指的是化合物(I)的組合物、制劑和給藥。
通常該組合物適于口服給藥。但是，它們也適合其他的給藥方式，例如胃腸外給藥、舌下給藥或經(jīng)皮給藥。
該組合物可以是片劑、膠囊、粉劑、顆粒、錠劑、栓劑、可再構(gòu)成粉劑、或諸如口服或無菌胃腸外溶液或懸液等液體制劑形式。
為了達(dá)到給藥的一致性，本發(fā)明組合物優(yōu)選為單劑形式。
用于口服給藥的單劑表示形式可以是片劑和膠囊，并可含有常規(guī)賦形劑諸如粘合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃芪膠、或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇或甘氨酸；壓片潤滑劑，例如硬脂酸鎂；崩解劑，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸鈉或微晶纖維素；或藥學(xué)上可接受的濕潤劑，諸如十二烷基硫酸鈉。
固體口服組合物可以用常規(guī)的混合、填充或壓片法制備。重復(fù)混合操作可以用于將活性劑充分分布到使用大量填充劑的組合物中。這樣的操作當(dāng)然是本領(lǐng)域中常規(guī)的。片劑可以按照常規(guī)藥物制備中眾所周知的方法包衣，特別是包腸溶衣。
口服液體制劑可以是例如乳劑、糖漿或酏劑的形式，或者可以作為干燥產(chǎn)品存在，使用前再用水或其他合適的載體重新構(gòu)成。這種液體制劑可以含有常規(guī)添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠、氫化食用脂；乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯、或阿拉伯膠；無水載體(可包括食用油)，例如杏仁油、餾化椰子油、油性酯如甘油酯、丙二醇、或乙醇；防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸；如果需要，還可加入常規(guī)調(diào)味劑或著色劑。
對(duì)于胃腸外給藥，可利用該化合物和無菌載體制備液體單位劑型，并且根據(jù)所用的濃度，可以懸浮或溶解于載體中。在制備溶液時(shí)，可以將該化合物溶解于注射用水并過濾滅菌，之后灌注到小瓶或安瓿中并密封。有利的是，可以將輔助劑諸如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑溶解于該載體中。為了增強(qiáng)穩(wěn)定性，可以將該組合物冷凍后再填充到小瓶中，并在真空下除去水分。胃腸外懸液是用實(shí)質(zhì)上相同的方式制備的，只是化合物(I)不是溶解于載體中，而是懸浮于載體中，且滅菌不是通過過濾完成。該化合物可以通過與環(huán)氧乙烷接觸后再懸浮于無菌載體中而進(jìn)行滅菌。有利的是，在該組合物中包含表面活性劑或濕潤劑以促進(jìn)該化合物的均勻分布。
根據(jù)不同的給藥方法，組合物可以含有0.1％至99％重量、優(yōu)選10-60％重量的活性物質(zhì)。
如果需要，組合物可以是伴隨書面或印刷的使用說明的包裝形式。
這些組合物按照常規(guī)方法配制，諸如本文中和標(biāo)準(zhǔn)參考書中公開的那些方法，例如在英國和美國藥典、Remington’s藥物科學(xué)(Remington’sPharmaceutical Sciences)(Mack出版公司)和馬丁代爾藥典(倫敦，The Pharmaceutical出版社)(例如參見第31版第341頁和其中的引用頁)和Harry’s化妝品學(xué)(Leonard Hill Books)中公開的。
這些組合物優(yōu)選以與相關(guān)日劑量適宜的量制成單位劑型。
合適的劑量包括式(I)化合物的單位劑量包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12mg化合物(I)。
在治療中，這兩種藥物可以每天給藥1-6次，但最優(yōu)選每天給藥1或2次。
合適的胰島素劑量，包括單位劑量，包含參考書諸如英國和美國藥典、Remington’s藥物科學(xué)(Remington’s Pharmaceutical Science)(Mack出版公司)和馬丁代爾藥典(倫敦，The Pharmaceutical出版社)(例如參見第31版第341頁和其中的引用頁)中描述或提到的那些。
范圍2-4mg包括2.1-4，2.2-4，2.3-4，2.4-4，2.5-4，2.6-4，2.7-4，2.8-4，2.9-4或3-4mg。
范圍4-8mg包括4.1-8，4.2-8，4.3-8，4.4-8，4.5-8，4.6-8，4.7-8，4.8-8，4.9-8，5-8，6-8或7-8mg。
范圍8-12mg包括8.1-12，8.2-12，8.3-12，8.4-12，8.5-12，8.6-12，8.7-12，8.8-12，8.9-12，9-12，10-12或11-12mg。
本發(fā)明的組合物或方法已確認(rèn)在上述劑量范圍內(nèi)沒有不利的毒理學(xué)作用。
以下實(shí)施例進(jìn)一步闡述了本發(fā)明而不起任何限制作用。
化合物(I)組合物A 濃縮制劑將約三分之二乳糖一水合物過合適的篩并與磨細(xì)了的化合物(I)的馬來酸鹽混合。將淀粉乙醇酸鈉、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素和剩下的乳糖過合適的篩并加入到該混合物中，然后繼續(xù)混合。所得混合物用凈化水濕法制粒。然后將該濕顆粒過篩，在流化床干燥器上干燥，干燥后的顆粒進(jìn)一步過篩，最終使其均勻。
顆粒濃縮物的組分％成分量(％)馬來酸鹽形式的磨細(xì)化合物(I)13.25(純馬來酸鹽)淀粉乙醇酸鈉 5.00羥丙基甲基纖維素2910 5.00微晶纖維素 20.00乳糖一水合物，常規(guī)級(jí) 加至100凈化水 **加工過程中除去。
B 將濃縮物配制成片劑將上面制得的顆粒置于翻斗式混合器中。將約三分之二乳糖過篩并加入該混合器。將微晶纖維素、淀粉乙醇鈉、硬脂酸鎂和剩余乳糖過篩并加入該混合器，將該混合物摻合在一起。然后所得混合物用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)壓片，1、2和4mg片劑各壓制150mg，300mg壓制成8mg片劑。
然后將這些片劑芯轉(zhuǎn)移到片劑包衣器中，用熱空氣(約65℃)預(yù)熱并進(jìn)行薄膜包衣，直到片劑重量增加了2.0％-3.5％。
量(mg/片)片劑強(qiáng)度 1.0mg2.0mg4.0mg8.0mg活性成分化合物(I)馬來酸鹽濃縮物顆粒10.0020.0040.0080.00其他成分淀粉乙醇酸鈉 6.96 6.46 5.46 10.92微晶纖維素 27.8525.8521.8543.70乳糖一水合物 104.44 96.9481.94163.88硬脂酸鎂 0.75 0.75 0.75 1.50片劑芯總重 150.0150.0150.0300.0含水膜包衣物質(zhì) 4.5 4.5 4.5 9.0薄膜包衣片劑總重 154.5154.5154.5309.0
權(quán)利要求
1.治療哺乳動(dòng)物的糖尿病和與糖尿病有關(guān)的疾病的方法，該方法包含給予需要這種治療的哺乳動(dòng)物有效、無毒且藥學(xué)上可接受量的化合物(I)和胰島素。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，它包含給予不超過12mg的化合物(I)。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，它包含給予2-12mg化合物(I)。
4.如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的方法，它包含給予2-4、4-8或8-12mg化合物(I)。
5.如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的方法，它包含給予2-4mg化合物(I)。
6.如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的方法，它包含給予4-8mg化合物(I)。
7.如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的方法，它包含給予8-12mg化合物(I)。
8.如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的方法，它包含給予2mg化合物(I)。
9.如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的方法，它包含給予4mg化合物(I)。
10.如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的方法，它包含給予8mg化合物(I)。
11.藥物組合物，它包含化合物(I)、胰島素和藥學(xué)上可接受的載體。
12.如權(quán)利要求11所述的組合物，其中胰島素敏化劑是化合物(I)。
13.如權(quán)利要求11或12所述的組合物，它包含不超過12mg或2-12mg的化合物(I)。
14.用作活性治療物質(zhì)的藥物組合物，其中該組合物包含化合物(I)、胰島素和藥學(xué)上可接受的載體。
15.用于治療糖尿病和與糖尿病有關(guān)的疾病的藥物組合物，其中該組合物包含化合物(I)、胰島素和藥學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
治療哺乳動(dòng)物的糖尿病和與糖尿病有關(guān)疾病的方法,該方法包含給予需要治療的哺乳動(dòng)物無毒、有效且藥學(xué)上可接受量的化合物(Ⅰ)和胰島素。
文檔編號(hào)A61P3/10GK1260715SQ98806223
公開日2000年7月19日 申請(qǐng)日期1998年6月15日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月18日
發(fā)明者S·A·史密斯 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司