專利名稱：含有hmg輔酶a還原酶抑制劑的藥物的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及含有HMG輔酶A還原酶抑制劑的藥物、特別是顆粒劑、片劑和丸劑的制備方法。
已知HMG輔酶A還原酶抑制劑在治療高脂蛋白血和動脈硬化的藥物中用作活性化合物。多數(shù)這些活性化合物衍生于抑制素(statin)，具有以下結構式
其中R表示有機基團，X表示基團-CH2-CH2-或-CH＝CH-；特別是(E)形式，并且M表示藥理學可接受的陽離子，例如堿金屬陽離子，優(yōu)選鈉或鉀，M還表示銨離子。
還已知多數(shù)抑制素活性化合物以其鹽的形式使用。為此，這些活性化合物通常首先如下所述進行制備在水溶液中，由相應的酯或酸作為前體，用堿進行處理，然后將該溶液凍干，以得到實際的活性化合物(EP 547000)。
根據(jù)這一性質，該方法非常耗時以及增加造價，并且尤其是需要針對方法的監(jiān)控和優(yōu)化進行大量投入。此外，凍干產(chǎn)品是非常難于操作的，因為該產(chǎn)品表現(xiàn)出非常強的吸濕性。盡管小心地控制有利的氣候條件(低大氣濕度)或者盡管采用特殊的嚴格控制濕度的包裝材料，該產(chǎn)物的性質還是可以在貯藏和制備過程中導致實質性的問題(例如重量不準確以及由于在顆粒狀態(tài)時吸濕造成的片劑中藥物含量的變化)。
現(xiàn)在，發(fā)現(xiàn)了一種含有通式(I)的抑制素類的HMG輔酶A還原酶抑制劑的藥物的制備方法
其中R表示有機基團，X表示基團-CH2-CH2-或-CH＝CH-，并且M表示藥理學可接受的陽離子，其特征在于首先在水溶液/懸浮液中，用堿水溶液處理相應的活性化合物前體，由相應的活性化合物前體制備實際的活性化合物，然后將含有該活性化合物的溶液/懸浮液或者直接噴霧在輔助物質上并將其平行(parallel)干燥，或者在將含有該活性化合物的溶液/懸浮液與合適的粘合劑和輔助物質混合后造粒，然后干燥。
因此，該新的方法描述了藥物的制備方法，其中的活性化合物不是以其固體形式或其純的物質形態(tài)分離的，而是直接以溶液的形式進一步加工的。
這就大大簡化了整個制備方法，特別是由于不再存在分離活性化合物的成問題的和昂貴的凍干步驟。這也從實質上改進了藥物制備中的易操作性和生產(chǎn)可靠性。
一般來說，將含有堿金屬和堿土金屬離子的堿用作堿。優(yōu)選的堿是含有堿金屬或堿土金屬離子例如鈉、鉀、鋰、鈹、鈣或鎂離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽。根據(jù)是否實際使用的活性化合物是鈉鹽或鉀鹽，特別優(yōu)選的是使用氫氧化鈉或氫氧化鉀。
堿的量至少是與所用活性化合物前體的量等摩爾量。
在本文中，前體是指相應的式(II)的酸或酯
或者相應的式(III)的內酯
其中R表示有機基團，X表示基團-CH2-CH2-或-CH＝CH-，并且R1表示C1-C4烷基或氫。
優(yōu)選的是使用式(III)的內酯作為前體，通過用堿直接在溶液中裂解該內酯制備實際的活性化合物。
特別優(yōu)選適合的是在溶液中用氫氧化鈉將cerivastatin內酯轉化為活性化合物cerivastatin。
該新的方法適用于制備固體和液體，特別是固體藥物形式，例如含活性化合物的粉末、顆粒、片劑或丸劑。與此相關，可以將粉末、顆?；蛲鑹褐瞥善瑒┗驅⑵涮畛湓谀z囊中。作為造粒的粘合劑，可以使用所有市售的可藥用粘合劑，例如聚乙烯吡咯烷酮、明膠、淀粉-和纖維素衍生物(天然的或合成的)。
優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮例如聚乙烯吡咯烷酮25。
所有市售的可藥用輔助物質可以用作進一步添加助劑，因此例如纖維素衍生物(例如微晶纖維素)、糖(乳糖)、糖醇(例如甘露糖醇或山梨糖醇)和無機填充劑(例如磷酸鈣)可以用作填充劑，并且還可以使用所有制備具有所希望性質的藥物制劑所需的其它輔助物質，例如潤滑劑(如硬脂酸鎂)，例如崩解劑(如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纖維素鈉)，例如潤濕劑(月桂基硫酸鈉)，例如穩(wěn)定劑，例如調味劑以及例如色素。
優(yōu)選用乳糖、甘露糖醇和微晶纖維素作為填充劑。
粘合劑在整個混合物中所占的比例優(yōu)選為0-20％。填充劑和輔助物質在整個混合物中所占的比例優(yōu)選為70-99％。
干燥溫度一般在40-120℃，優(yōu)選60-100℃。
該新的方法特別適用于式(I)的活性化合物，其中取代基R是指任選取代的嘧啶基、吲哚基、中氮茚基、吡咯并吡啶基、喹啉基、二氫喹啉基、吡唑并吡啶基、噠嗪基、咪唑基、吡咯并異喹啉基、吡啶基、吡咯基或四唑基。
該新的方法特別適用于下列式(I)的活性化合物帕伐他丁，3R，5S-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-二甲氨基嘧啶-5-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸鈉鹽；赤型-(±)-(E)-7-[3-(4-氟苯基)-螺[環(huán)戊烷-1，1’-1H-茚]-2’-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸鈉鹽；3R，5S-(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-中氮茚-3-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸鈉鹽；3R，5S-(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-3，5-二羥基-8-庚烯酸鈉鹽；3R，5S-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸鈉鹽；3R，5S-(E)-7-[1-(4-氟苯基)-3-(1-甲基乙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸鈉鹽；3R，5S-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸鈉鹽；3R，5S-(E)-7-[3-(1-甲基乙基)-5，6-二苯基噠嗪-4-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸鈉鹽；3R，5S-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-苯基嘧啶-5-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸鈉鹽；3R，5S-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-3-苯基-2-氧代-2，3-二氫咪唑-5-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸鈉鹽；3R，5S-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-1-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸鈉鹽；赤型-(±)-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸鈉鹽；赤型-(±)-(E)-7-[1-(4-氟苯基)-3-(1-甲基乙基)-吡咯并[2，1-a]異喹啉-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸鈉鹽；赤型-(±)-(E)-7-[4-環(huán)丙基-6-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基苯基)嘧啶-5-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸鈉鹽；3R，5S-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2，6-二甲基嘧啶-5-基]-3，5-二羥基-8-庚烯酸鈉鹽；3R，5S-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-甲基-2-苯基-嘧啶-5-基]-3，5-二羥基-8-庚烯酸鈉鹽；3R，5S-(E)-7-[4-(3，5-二甲基苯基)-6-甲基-2-苯基-嘧啶-5-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸鈉鹽；赤型-(±)-(E)-7-[3，4-二(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-噠嗪-5-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸鈉鹽；赤型-(±)-(E)-7-[1-(4-氟苯基)-3-(1-甲基乙基)-5-苯基-1H-吡咯-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸鈉鹽；赤型-(±)-(E)-9，9-二(4-氟苯基)-3，5-二羥基-8-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-6，8-壬二烯酸鈉鹽；赤型-(±)-(E)-3，5-二羥基-9，9-二苯基-6，8-庚烯酸鈉鹽；赤型-(±)-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-1，2-二(1-甲基乙基)-3-苯基吡咯-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸鈉鹽；3R，5S-(E)-7-[4，5-二(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸鈉鹽；3R，5S-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2，6-二(1-甲基乙基)-5-甲氧基甲基-吡啶-3-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸鈉鹽；(cerivastatin)赤型-(±)-(E)-[4-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-6-苯基吡啶-3-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸鈉鹽；赤型-(±)-(E)-[2-(4-氟苯基)-4，4，6，6-四甲基-環(huán)己烯-1-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸鈉鹽；赤型-(±)-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-環(huán)丙基-喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸鈉鹽；和赤型-(±)-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸鈉鹽。
該新的方法尤其適用于3R，5S-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2，6-二(1-甲基乙基)-5-甲氧基甲基-吡啶-3-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸鈉鹽。
當活性化合物僅以非常小的量例如小于5％、優(yōu)選小于1％(占最終制劑的重量比)時，上述方法是特別適用的。通過將活性化合物的溶液或懸浮液加工成造粒液體、然后涂上載體，可以制備非常均勻釋放活性化合物的藥物制劑。這樣就通過簡單的方法避免了眾所周知的在以非常不同的比例將整個混合物中的成分常規(guī)(干燥)混合時所遇到的問題。實施例實施例1首先將預定量的活性化合物前體cerivastatin-吡啶內酯置于合適的容器中。摻入定量轉化為cerivastatin所需的氫氧化鈉水溶液，例如2.5％(w/w)，氫氧化鈉的量以cerivastatin-吡啶內酯與氫氧化鈉之間的摩爾比計算，并摻入超過計算量的水，例如為cerivastatin-吡啶內酯6.6倍重量的水，并加入到固體中。在合適的條件下保持該混合物一定的時間，在此過程中所述前體轉化為活性化合物cerivastatin。檢測轉化的完全程度。
轉化完成后，將該混合物過濾，加入聚乙烯吡咯烷酮25和水。通過舉例可以提及下列組成(所述數(shù)值為相對于最終制劑的毫克數(shù))cerivastatin0.1聚乙烯吡咯烷酮251.8水 適量可以采用本領域當前采用的方法，或者是混合造粒法例如借助高剪切混合器，或者是流化床造粒法，將所得造粒液體直接施加在合適的載體物質例如甘露糖醇上(所述數(shù)值為相對于最終制劑的毫克數(shù))甘露糖醇83.95干燥后，將該批料過篩并混合。
在過篩后，還可以例如在合適的潤滑劑(例如硬脂酸鎂)和崩解劑(例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮)存在下混合所述顆粒，然后加工成片劑(重90毫克；直徑6毫米)，然后將其包衣(以保護活性化合物防治光的影響)。實施例2
與實施例1類似，不同的是所述液體不在粉末載體上造粒，而是在合適的裝置例如裝有沃斯特插入物(Wurster insert)的流化床中將所述液體吸附到小丸上。實施例3與實施例1類似，不同的是在合適的裝置例如流化床、旋轉造粒機或類似的裝置中，將粉末狀輔助物質加入含活性化合物的小丸中。實施例4與實施例1類似，不同的是在粉末涂布器中，將所述液體吸附在粉末狀載體物質上，制備活性化合物涂布的粉末。實施例5與實施例1-4類似，不同的是將所述活性化合物涂布的粉末、顆?；蛐⊥杼畛涞筋A制的膠囊中，所述膠囊例如由硬明膠或其它合適的材料組成。實施例6與實施例1類似，不同的是每劑量單位中活性化合物的濃度降低至0.01毫克或者升高至5.0毫克。實施例7與實施例1類似，不同的是向所述造粒液體中加入穩(wěn)定劑，例如氫氧化鈉。實施例8與實施例1類似，不同的是向所述造粒液體中加入穩(wěn)定劑，例如碳酸鈉。實施例9對于液體制劑(含水的)，如果必要可以任選地反滴定(調節(jié)，因為水解后堿化)pH值。
權利要求
1.含有通式(I)的抑制素類的HMG輔酶A還原酶抑制劑的藥物的制備方法
其中R表示有機基團，X表示基團-CH2-CH2-或-CH＝CH-，并且M表示藥理學可接受的陽離子，其特征在于首先在水溶液/懸浮液中，用堿水溶液處理相應的活性化合物前體，制備實際的活性化合物，然后不用將所述活性物質作為固體物分離而將含有該活性化合物的溶液/懸浮液或者直接噴霧在中性輔助物質上并將其平行干燥，或者在將含有該活性化合物的溶液與合適的粘合劑混合后，與輔助物質一起造粒，然后干燥。
2.權利要求1的方法，其特征在于，用式(II)的酸或酯
或者其相應的式(III)的內酯作為前體
其中R表示有機基團，X表示基團-CH2-CH2-或-CH＝CH-，并且R1表示C1-C4烷基或氫。
3.權利要求1和2的方法，其特征在于，用氫氧化鈉或氫氧化鉀作為堿。
4.權利要求1-3的方法，其特征在于，用聚乙烯吡咯烷酮、明膠、淀粉-和纖維素衍生物作為粘合劑。
5.權利要求1-4的方法，其特征在于，用纖維素衍生物、糖、糖醇或無機填充劑作為輔助物質。
6.權利要求1-5的方法，其特征在于，用甘露糖醇或山梨醇作為輔助物質。
7.權利要求1-6的方法，其特征在于，粘合劑在整個混合物中所占的比例為0-20％。
8.權利要求1-7的方法，其特征在于，填充劑和輔助物質在整個混合物中所占的比例為70-99％。
9.權利要求1-8的方法，其特征在于，堿的量至少是與所用活性化合物前體的量等摩爾量。
10.權利要求1-9的方法，其特征在于，活性化合物的量少于最終藥物劑型總量的5％。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有以其鹽的形式存在的HMG輔酶A還原酶抑制劑的藥物的制備方法,其特征在于,在溶劑中、用含有堿金屬或堿土金屬離子的堿將相應的實際活性物質的前體轉化為活性物質,然后將含有該活性物質的溶液進一步加工成所需的應用形式。
文檔編號A61K31/351GK1260774SQ98806270
公開日2000年7月19日 申請日期1998年6月3日 優(yōu)先權日1997年6月16日
發(fā)明者F·許克勒, K·蓋森, N·佩林格, S·薩曼 申請人:拜爾公司