專利名稱：聚乙二醇－干擾素α結(jié)合物治療傳染性疾病的制作方法
相關(guān)申請(qǐng)的相互參照本PCT申請(qǐng)對(duì)1997年4月29日提交的美國(guó)申請(qǐng)序號(hào)08/839,101的優(yōu)先權(quán)提出了權(quán)利要求，后者是1996年11月1日提交的申請(qǐng)序號(hào)為08/742,305的部分繼續(xù)申請(qǐng)，而其又是1995年11月2日提交的，臨時(shí)申請(qǐng)序號(hào)為60/006,130的繼續(xù)申請(qǐng)，其公開的內(nèi)容全部通過(guò)引用結(jié)合于本文中。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及治療病毒感染性疾病的方法，尤其是對(duì)干擾素α治療敏感的病毒性感染的方法，本方法包括給予一定量的聚乙二醇-干擾素α結(jié)合物(polyethylene glycol-interferon alpha conjugate)，在此治療劑量下能有效地治療病毒感染性疾病且能降低或消除通常由給予干擾素α引起的不良副作用。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，平均分子量為12,000的聚乙二醇與干擾素α的結(jié)合物用于治療慢性丙型肝炎。
干擾素是一組天然產(chǎn)生的小分子蛋白和糖蛋白，由大多數(shù)有核細(xì)胞在對(duì)病毒感染以及其它抗原刺激應(yīng)答時(shí)分泌產(chǎn)生。干擾素促使細(xì)胞對(duì)抗病毒感染并對(duì)細(xì)胞表現(xiàn)出廣泛的作用。干擾素通過(guò)與細(xì)胞膜表面的特殊受體結(jié)合而后表現(xiàn)出其細(xì)胞活性。與膜受體結(jié)合后，干擾素便引起一系列復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)。體外研究證明，這些細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)包括某些酶的減少、細(xì)胞增生的抑制、免疫調(diào)節(jié)活性如促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬活性和增強(qiáng)淋巴細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的特異的細(xì)胞毒作用以及抑制受病毒感染細(xì)胞內(nèi)的病毒復(fù)制。
已知非免疫性干擾素，包括α和β干擾素，能抑制急性和慢性感染細(xì)胞中的人免疫缺陷病毒(HIV)(Poli和Fauci，1992，艾滋病研究和人體病毒。8(2)191-192)。干擾素，尤其是α干擾素，由于它們的抗病毒活性，因此在丙型肝炎病毒(HCV)有關(guān)的疾病治療中作為治療劑受到相當(dāng)?shù)闹匾?。Hoofnagle等，inViral Hepatitis，1981，InternationalSymposium，1982，Philadelphia，F(xiàn)ranklin Institute Press；Hoofnagle等，1986，New Eng.，J.Med.3151575-1578；Thomson，1987，Lancet，1539-541.Kiyosawa等，1983，inZuckerman，ed.，Viral Hepatitis and LiverDisease，Allen K.Liss，New York.pp.895-897；Hoofnagle等，1985，Sem.Liv.Dis.，1985，9259-263.
慢性丙型肝炎是一種在不知不覺中緩慢進(jìn)展的疾病，對(duì)生活質(zhì)量有顯著的影響。盡管改進(jìn)了血康中血源的質(zhì)量并且最近對(duì)獻(xiàn)血者實(shí)施了HIV檢測(cè)，估計(jì)因接受輸血而導(dǎo)致的急性HCV感染率仍達(dá)5-10％(Alter等，inZuckerman，ed.，病毒性肝炎和肝臟疾病.Allen K.Liss，NewYork，1988.PP537-542)。在美國(guó)，每年大約接近3百萬(wàn)人接受輸血，這樣急性丙型肝炎大約每年增加150，000人。而許多接觸丙型肝炎的病人呈亞臨床感染或病情輕微，約50％的患者會(huì)發(fā)展為慢性疾病狀態(tài)，表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶異常的波動(dòng)不定以及肝組織活檢可見炎癥損害。據(jù)統(tǒng)計(jì)，這其中約有20％的患者會(huì)發(fā)展為肝硬化。Koretz etal.，1985，Gastroenterology 881251-1254。
已知干擾素可影響許多細(xì)胞(正常和不正常細(xì)胞)功能，包括DNA復(fù)制和RNA以及蛋白質(zhì)的合成。因此，干擾素的細(xì)胞毒作用并不局限于針對(duì)腫瘤或病毒感染細(xì)胞，對(duì)正常健康細(xì)胞也有細(xì)胞毒性作用。所以，以干擾素治療可出現(xiàn)不需要的副作用，特別是在需要高劑量時(shí)。使用干擾素能導(dǎo)致骨髓抑制，從而使得紅細(xì)胞數(shù)、白細(xì)胞數(shù)和血小板數(shù)減少。高劑量的干擾素通常導(dǎo)致流行性感冒樣癥狀(如發(fā)熱、疲勞、頭痛和發(fā)冷)、胃腸紊亂(如厭食、惡心和腹瀉)、頭暈和咳嗽。
干擾素α-2b在以3×106國(guó)際單位(IU)、3次/周的劑量皮下注射、連續(xù)使用24周治療慢性丙型肝炎時(shí)是安全有效的。Causse et al.，1991，Gastroenterology 101497-502；Davis et al.，1989，New Eng.J.Med.3211501-1506；Marcellin et al.，1991，Hepatology，13(3)393-393.以此劑量和療程進(jìn)行治療可減輕某些丙型肝炎患者肝臟炎癥的癥狀和生化或組織學(xué)特征，但也可導(dǎo)致不需要的副作用，如流行性感冒樣癥狀。所以，3次/周注射給予干擾素對(duì)病人是一個(gè)負(fù)擔(dān)，對(duì)病人的生活質(zhì)量有明顯的影響。
Nieforth等人(Clin.Pharmacol.Ther.，1996，59636-646)已報(bào)道過(guò)Roferon A以及聚乙二醇修飾RoferonA對(duì)健康志愿者的作用比較。結(jié)果表明，給予結(jié)合物(conjugates)次數(shù)不應(yīng)少于2次/周，否則與未修飾的對(duì)照藥物相比，治療效果較小。
美國(guó)專利申請(qǐng)序號(hào)08/742,305公開了對(duì)細(xì)胞活素敏感的患者給予聚合體-細(xì)胞活素結(jié)合物的方法，但沒有公開本發(fā)明的方法。
聚乙二醇對(duì)其他蛋白質(zhì)的修飾已有報(bào)道。參見Fuertges et al.，1990，Journal of Controlled Release 11139-48.其中報(bào)道了PEG-修飾的天門冬酰胺酶治療急性淋巴母細(xì)胞白血病，PEG與腺甙脫氨酶(PEG-ADA)用于治療ADA嚴(yán)重缺乏并發(fā)的免疫缺陷綜合征，PEG-超氧化物歧化酶聯(lián)合治療再灌注損傷，PEG-尿酸酶用于治療血內(nèi)尿酸過(guò)多。
干擾素α治療伴有的不需要的副作用以及每周注射三次的負(fù)擔(dān)常常限制了干擾素α的治療效果。因此，存在著一種對(duì)既維持或改進(jìn)此種療法的治療效果，同時(shí)又減少或消除不需的副作用的治療方法的需求。
發(fā)明概述本發(fā)明通過(guò)提供一種治療對(duì)干擾素α治療敏感的疾病的方法從而滿足了此種需求，通過(guò)這種方法，治療效果得到改進(jìn)，而通常與此種治療有關(guān)的副作用則顯著減少或消除。
本發(fā)明提供治療對(duì)干擾素α治療敏感的病毒性感染的哺乳動(dòng)物的方法，包括給予哺乳動(dòng)物與一定量的12000分子量的聚乙二醇結(jié)合的干擾素α(PEG12000-干擾素α)，而且在此用量下能有效地治療病毒性感染，且同時(shí)能有效地減少或消除通常與給予干擾素α有關(guān)的不良副作用。
本發(fā)明還提供一種治療慢性丙型肝炎病毒感染的方法，包括給予感染丙型肝炎病毒的哺乳動(dòng)物宿主以一定量的PEG12000-干擾素α，其能有效地治療所述病毒感染，且同時(shí)能顯著減少或消除通常與給予干擾素α有關(guān)的副作用。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及一種治療對(duì)用干擾素α治療敏感的疾病的方法，本發(fā)明意外地發(fā)現(xiàn)，給予12000分子量的聚乙二醇結(jié)合的干擾素α(下文指“PEG12000-IFNα”)可增強(qiáng)治療效果，而大大減輕(或完全消除)通常因?qū)嵤└蓴_素α治療方案引起的不良副作用。特別是，已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)將PEG12000-IFNα-2b結(jié)合物每周一次給予慢性丙型肝炎患者，其治療效果不變或增加，而同時(shí)大大減輕或消除了通常因?qū)嵤└蓴_素α治療方案引起的副作用。
通常干擾素α治療人類HCV的劑量是3百萬(wàn)國(guó)際單位每周3次(“3MIU TIW”)。這種治療方法通常導(dǎo)致骨髓抑制(白細(xì)胞和嗜中性細(xì)胞計(jì)數(shù)減少)。干擾素的這種劑量或更高的劑量常導(dǎo)致中度至嚴(yán)重的流行性感冒樣癥狀，胃腸紊亂，頭暈以及咳嗽；運(yùn)些癥狀的任何一個(gè)都可能需要其他的治療方式，或迫使病人中斷或降低干擾素α的治療劑量。
令人驚奇的是，我們發(fā)現(xiàn)，采用根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的PEG12000-IFNα-2b結(jié)合物的較高劑量和較少給藥次數(shù)的方式可獲得較高的治療效果，而同時(shí)大大減輕或甚至消除了通常與干擾素α療法有關(guān)的副作用。
“12,000分子量的聚乙二醇結(jié)合的干擾素α”和“PEG12000-IFNα”一詞在本文中指的是這樣的結(jié)合物，即按照國(guó)際申請(qǐng)序號(hào)WO95/13090的方法制備的結(jié)合物，而且這種結(jié)合物在干擾素α2a或2b的氨基基團(tuán)之間有尿烷連鍵，且聚乙二醇的平均分子重為12000。優(yōu)選的聚乙二醇-干擾素α結(jié)合物是PEG12000-干擾素α-2b。
PEG12000-IFNα-2b由將一個(gè)PEG聚合體連接到IFNα-2b分子中賴氨酸殘基的ε-氨基基團(tuán)上而制得。一個(gè)單獨(dú)的PEG12000分子通過(guò)一個(gè)尿烷連鏈與一個(gè)IFNα-2b分子的自由氨基基團(tuán)結(jié)合。該結(jié)合物的特征是所結(jié)合的PEG12000的分子重。PEG12000-IFNα結(jié)合物制成凍干粉用于注射。將IFNα與PEG結(jié)合的目的是通過(guò)明顯延長(zhǎng)IFNα的血漿半衰期而改善該蛋白質(zhì)的傳送并由此提供IFNα的延長(zhǎng)的活性。
本文中使用的“干擾素”或“IFN”指的是一族能抑制病毒復(fù)制和細(xì)胞增生以及調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的高度同源的種特異性蛋白質(zhì)。人干擾素根據(jù)它們的細(xì)胞起源和抗原性分為三類α-干擾素(白細(xì)胞)，β-干擾素(成纖維細(xì)胞)以及γ-干擾素(B細(xì)胞)。每一類的重組物形式均已開發(fā)成功并上市出售。每一類根據(jù)抗原性或結(jié)構(gòu)特征又可分為不同的亞型。通過(guò)分離并測(cè)定編碼的這些肽類的DNA序列，至少已鑒別了具有不同的氨基酸序列的24種干擾素α(分成由A到H的亞型)。本申請(qǐng)中的“α-干擾素”、“α干擾素”、“干擾素α”以及“人白細(xì)胞干擾素”這幾個(gè)術(shù)語(yǔ)可以互相交換使用，用來(lái)描述本組的成員。無(wú)論是天然產(chǎn)生的還是重組的α-干擾素，包括同源(consensus)干擾素，都可應(yīng)用于本發(fā)明中。
從全血的血沉棕黃層部分分離得到人白細(xì)胞，再?gòu)闹屑兓蓴_素α的方法在美國(guó)專利序號(hào)4,503,035中已有描述。以這種方法制備的人白細(xì)胞干擾素包含具有不同氨基酸序列的人白細(xì)胞干擾素的混合物。純化的天然的人α-干擾素及其混合物可應(yīng)用于本發(fā)明之中，它們包括但不限于得自日本Sumitomo的Sumiferon干擾素α-n1，英國(guó)Glaxo-Wellcome公司(倫敦)的Wellferon干擾素α-n1(InS)，得自PurdueFrederick公司(Norwalk，CT)的Alferon干擾素α-n3。
重組DNA技術(shù)已應(yīng)用于干擾素的生產(chǎn)，這使得某些種類的人干擾素可成功地合成，使得大規(guī)模發(fā)酵、生產(chǎn)、分離、純化各種同源干擾素成為可能。以重組技術(shù)生產(chǎn)的干擾素仍保持了其離體和在體內(nèi)的抗病毒以及免疫調(diào)節(jié)活性。重組技術(shù)還包括在重組得到的多肽上的糖基化位點(diǎn)上加成一個(gè)糖基。
重組DNA質(zhì)粒的結(jié)構(gòu)中包含著編譯至少部分人白細(xì)胞干擾素的序列，在大腸桿菌E.coli中表達(dá)的具有人白細(xì)胞干擾素的免疫學(xué)或生物學(xué)活性的多肽在美國(guó)專利序號(hào)4,530,901和歐洲專利序號(hào)EP 0032 134中已有描述。美國(guó)專利序號(hào)4,414，150、4,456,748和4,678,751公開了含有不同亞型系列(如A和D、A和B、A和F)組合的雜交α-干擾素基團(tuán)的構(gòu)成。典型的適合應(yīng)用于本發(fā)明實(shí)踐中的α-干擾素包括但不限于干擾素α-2b，如得自kenilworth，N.J.的Schering公司的Intron，Hoffmann-LaRoche，Nutley，N.J.的干擾素α-2a如RoferonA。
美國(guó)專利序號(hào)4,695,623和4,897,471公開人白細(xì)胞干擾素多肽，這里指的是同源干擾素，其氨基酸序列中包含著在天然產(chǎn)生的干擾素α亞型多肽每個(gè)位置中的常見的主要氨基酸。
根據(jù)本發(fā)明，能夠治療的疾病一般為那些對(duì)干擾素α治療敏感的疾病。例如，敏感的疾病包括對(duì)以干擾素α為基礎(chǔ)的治療的指標(biāo)反應(yīng)陽(yáng)性和良好(這些術(shù)語(yǔ)為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域所熟知)的疾病。本發(fā)明適用于以干擾素α治療顯示出一定的效果，但卻由于該治療的副作用超過(guò)了治療作用而不能使用干擾素的疾病。例如，由于α干擾素伴隨的副作用而實(shí)際上排除了使用干擾素α治療Epstein Barr病毒。與常規(guī)的干擾素α治療比較，本發(fā)明的應(yīng)用大大減少或消除了副作用。
能以干擾素治療的典型疾病包括但不局限于細(xì)胞增生疾病，尤其是癌癥(如絨毛細(xì)胞白血病、Kaposi’s肉瘤、慢性骨髓性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、基底細(xì)胞癌和惡性黑色瘤、卵巢癌、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤)和病毒性感染。不必受到限制，干擾素治療用于抑制對(duì)干擾素敏感的病毒的復(fù)制有益的疾病。本發(fā)明可以治療的病毒感染包括甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎，其他非甲/非乙型肝炎，皰疹病毒，Epstein Barr病毒(EBV)，巨細(xì)胞病毒(CMV)，單純皰疹病毒，人皰疹病毒6型(HHV-6)，乳頭狀瘤，痘病毒，細(xì)小核糖核酸病毒，腺病毒，鼻病毒，人T親淋巴病毒1和2(HTLV-1/-2)，人輪狀病毒，狂犬病，逆病毒包括人免疫缺陷病毒(HIV)，腦炎和呼吸道病毒感染。本發(fā)明的方法也可用來(lái)調(diào)節(jié)各種免疫反應(yīng)。
現(xiàn)在有兩個(gè)不同的干擾素α在美國(guó)和其他國(guó)家被批準(zhǔn)上市，用于治療絨毛細(xì)胞白血病，性疣，Kaposi氏肉瘤，慢性非甲或非乙型肝炎，它們是干擾素α-2b，商品名INTRONA(Schering公司，Kenilworth NJ)和干擾素α-2a，商品名是RoferonA(Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ)。由于在所有類型的干擾素中，干擾素α-2b在全世界廣泛得到批準(zhǔn)用于治療的慢性丙型肝炎感染，因此它也最優(yōu)選用于本發(fā)明實(shí)施的慢性丙型肝炎的治療。
慢性丙型肝炎感染患者可表現(xiàn)出下面的一個(gè)或多個(gè)體征或癥狀(a)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平升高，(b)抗HCV抗體試驗(yàn)陽(yáng)性，(c)HCV-RNA試驗(yàn)陽(yáng)性，證明存在HCV，(d)具有慢性肝病的臨床特征，(e)肝細(xì)胞損傷。這些標(biāo)準(zhǔn)不僅能用于診斷丙型肝炎，還能用來(lái)評(píng)價(jià)患者對(duì)藥物治療的反應(yīng)。
已知血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生于不可控制的丙型肝炎中。對(duì)治療的完全的反應(yīng)通常指的是這些酶，尤其是ALT的正?；?Davis，1989，NewEng.J.Med.3211501-1506)。ALT在肝細(xì)胞損傷時(shí)釋放出來(lái)，是HCV感染的癥狀。干擾素促進(jìn)酶2’，5’-寡腺苷酸合成酶(2’5’OAS)的合成，從而降解病毒mRNA。Houglum，1983，臨床藥理學(xué)220-28。血清中2’5’OAS水平的提高與ALT水平的降低相吻合。
肝臟活組織樣品的組織學(xué)檢查可用來(lái)作為評(píng)價(jià)的第二個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。見Knodell等，1981，Hepatology，1431-435。其組織學(xué)活性指標(biāo)(如門靜脈炎癥，逐漸的或bridging壞死，肝小葉損傷和纖維變性)提供了疾病狀況的量化方法。
應(yīng)用本發(fā)明時(shí)，優(yōu)選的PEG12000-IFNα-2a或-2b結(jié)合物可給予感染丙型肝炎病毒的患者。PEG12000-IFNα-2b是最適合選用的。
用來(lái)治療的患者選自具有抗HCV抗體的病人，且活組織檢查證明是慢性活動(dòng)期肝炎。每個(gè)病人以補(bǔ)充測(cè)定法(supplemental assay)(Ortho或Abbot)檢查都是抗丙型肝炎病毒抗體(anti-HCV)陽(yáng)性，以PCR檢查出HCV RNA的存在，并都具有前述的肝活組織檢查的慢性肝炎特征。病人年齡在18-68歲之間，且先前都沒有用干擾素對(duì)丙型肝炎進(jìn)行過(guò)治療。
三個(gè)劑量的PEG12000-IFNα-2b(0.5，1.0，1.5μg/kg)，每周給藥一次，經(jīng)過(guò)4，8和12周的治療，結(jié)果表明其效果等于或優(yōu)于干擾素α對(duì)照組3MIU TIW的抗病毒活性(以PCR測(cè)定HCV-RNA的減少水平)，而同時(shí)，通常由干擾素治療引起的副作用明顯降低。
用于治療上述任何疾病的PEG12000-IFNα結(jié)合物的給藥量由聚合的結(jié)合物中的IFNα的活性決定。這個(gè)量足以明顯地影響陽(yáng)性臨床反應(yīng)而同時(shí)降低了副作用。PEG12000-IFNα-2b單一或分次劑量給予的量的范圍至少為約0.25μg/kg/week。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，給予量的范圍在約0.25-2.5μg/kg/周，或0.5-1.5μg/kg/周。
以上述劑量給藥可以每隔一天一次，但最好是一周一次或二次，注射給藥至少要連續(xù)使用24周。
給藥方法可以是通過(guò)靜脈、皮下、肌內(nèi)、或任何其他可以接受的全身給藥方式。根據(jù)臨床醫(yī)生的判斷，給藥劑量和治療方案取決于接受治療患者的年齡、性別、病史、嗜中性細(xì)胞計(jì)數(shù)(如嗜中性白血球減少癥的嚴(yán)重程度)、疾病的嚴(yán)重程度以及病人對(duì)局部毒性和全身性副作用的耐受性。給藥劑量和頻率取決于開始治療時(shí)嗜中性細(xì)胞計(jì)數(shù)的檢查結(jié)果。
對(duì)于任何一種給藥途徑，都可采用多次或一次給藥方式。例如，當(dāng)采用皮下注射給藥時(shí)，若每周給予PEG12000-IFNα-2b 1.5μg/kg，則可以0.75μg/kg的劑量在0和72小時(shí)時(shí)分別給藥。
為了在患者中檢查HCV病毒復(fù)制對(duì)藥物治療的反應(yīng)，HCV RNA可以通過(guò)血清取樣測(cè)定，例如采用HCV染色體組的NS3和NS4構(gòu)成基因片斷衍生而來(lái)的兩套引物，通過(guò)嵌套聚合酶鏈反應(yīng)方法測(cè)定。Farci etal.，1991，New Eng.J.Med.32598-104.Ulrich et al.，1990，J.Clin.Invest.，861609-1614。
可通過(guò)HCV-RNA效價(jià)的改變而測(cè)定抗病毒活性。通過(guò)將治療結(jié)束時(shí)的效價(jià)與治療前的HCV-RNA效價(jià)的基底測(cè)量值比較可以分析HCVRNA的數(shù)據(jù)。第4周時(shí)HCV-RNA效價(jià)的降低程度可以證明化合物是否具有抗病毒活性。Kleter et al.，1993，Antimicrob.AgentsChemother.37(3)595-97；Orito et al.，1995，J.Medical Virology，46109-115.至少兩個(gè)數(shù)量級(jí)(大于或等于2log)的變化才可看作是具有抗病毒活性的證據(jù)。
安全性和耐受性可由臨床評(píng)價(jià)和白細(xì)胞以及嗜中性細(xì)胞計(jì)數(shù)的檢測(cè)來(lái)決定?？赏ㄟ^(guò)定期的血液學(xué)參數(shù)(白細(xì)胞，嗜中性細(xì)胞，血小板和紅細(xì)胞計(jì)數(shù))監(jiān)測(cè)來(lái)評(píng)定。
其他的干擾素結(jié)合物可通過(guò)將干擾素結(jié)合到一個(gè)水溶性的聚合物上獲得。這樣的聚合物的非限制性的例子包括其他的聚烯化氧均聚物如聚丙烯二醇，聚氧乙烯(polyoxyethylenated)多元醇，它們的共聚物或嵌段共聚物。有效的非抗原性物質(zhì)如葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、帶糖基的聚合物及其類似物，它們作為聚烯化氧基的聚合物也可使用。這些干擾素-聚合體結(jié)合物在美國(guó)專利序號(hào)4,766,106和4,917,888、歐洲專利申請(qǐng)序號(hào)0 236 987和0 510 356及國(guó)際公布號(hào)WO 95/13090中都有描述。
既然聚合物的修飾可大大降低抗原的反應(yīng)，外來(lái)干擾素就不需完全是自體同源的。用于制作聚合體結(jié)合物的干擾素可由哺乳動(dòng)物的提取物，如人、反芻動(dòng)物或牛干擾素、或重組生產(chǎn)的干擾素制備而得。
許多其他長(zhǎng)效或緩釋制劑可采用本領(lǐng)域內(nèi)熟知的常規(guī)方法制備。
由一定量的起治療作用的PEG12000-IFNα和藥學(xué)上可接受的載體、調(diào)節(jié)劑、稀釋劑、防腐劑和/或溶解劑混合在一起制成的常規(guī)藥用組合物可應(yīng)用于本發(fā)明之中。干擾素的藥用組合物包含各種具有一定范圍的pH和離子強(qiáng)度的緩中稀釋劑(如Tris-HCl，醋酸鹽，磷酸鹽)、載體(如人血清白蛋白)、溶解劑(如吐溫、聚山梨酸醋)和防腐劑(如thimerosol。芐基醇)。見例如美國(guó)專利4,496,537。
如上所述，疾病的進(jìn)展及其對(duì)藥物治療的反應(yīng)可通過(guò)臨床檢查和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果來(lái)確定。本發(fā)明的治療效果評(píng)價(jià)由上述的慢性肝炎的癥狀緩解的程度以及常見的干擾素的副作用(如流感樣癥狀如發(fā)燒、頭痛、發(fā)冷、肌痛、疲勞等以及與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的癥狀如抑郁、感覺異常、impaired concentration等)消除或減少的程度來(lái)決定。
在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，本發(fā)明可作許多修改和變動(dòng)，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)應(yīng)是顯而易見的。本文描述的一些特殊方案僅是舉例而已，本發(fā)明僅受限于本文后附的各項(xiàng)權(quán)利要求以及該權(quán)利要求授權(quán)保護(hù)的其等價(jià)物的全部范圍。
權(quán)利要求
1.治療對(duì)用干擾素α治療敏感的病毒性感染的方法，該方法包括給予需要此種治療的哺乳動(dòng)物一定量的PEG12000-IFNα，此種用量能有效地治療病毒感染，同時(shí)降低或消除通常與給予干擾素α有關(guān)的不良副作用。
2.治療哺乳動(dòng)物丙型病毒性肝炎的方法，該方法包括給予需要此種治療的哺乳動(dòng)物一定量的PEG12000-干擾素α，同時(shí)明顯減輕或消除通常與給予干擾素α有關(guān)的不良副作用。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述PEG12000-IFNα是PEG12000-IFNα-2b。
4.權(quán)利要求2的方法，其中所述PEG12000-IFNα是PEG12000-IFNα-2a。
5.權(quán)利要求2的方法，其中給予PEG12000-IFNα的量至少為約0.25μg/kg/周。
6.權(quán)利要求2的方法，其中給予PEG12000-IFNα的量至少為約0.25μg/kg至1.5μg/kg/周。
7.治療哺乳動(dòng)物的丙型病毒性肝炎的方法，該方法包括給予需要此種治療的哺乳動(dòng)物至少約0.25μg/kg的PEG12000-IFNα-2b。
8.權(quán)利要求7的方法，其中每周至少給予大約0.25μg/kg的PEG12000-IFNα-2b。
9.權(quán)利要求7的方法，其中每周至少給予大約1.5μg/kg的PEG12000-IFNα-2b。
全文摘要
本發(fā)明公開了對(duì)用干擾素α治療敏感的病毒性感染,尤其是慢性丙型肝炎患者給予PEG12000－IFNα結(jié)合物的方法。
文檔編號(hào)A61K38/18GK1261806SQ98806385
公開日2000年8月2日 申請(qǐng)日期1998年4月28日 優(yōu)先權(quán)日1997年4月29日
發(fā)明者P·格呂, D·L·庫(kù)特勒, M·B·阿夫里梅 申請(qǐng)人:先靈公司