專利名稱：氮雜環(huán)丁基丙基哌啶衍生物、中間體以及作為速激肽拮抗劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氮雜環(huán)丁烷類治療劑。特別是，本發(fā)明涉及氮雜環(huán)丁基丙基哌啶衍生物及其制備方法、用于制備該衍生物的中間體、含有這些衍生物的組合物以及這些衍生物的應(yīng)用。
國際專利申請公開WO96/05193公開了各種(氮雜環(huán)丁烷-1-基烷基)內(nèi)酰胺作為速激肽拮抗劑。
國際專利申請公開WO97/25322公開了各種N-取代的氮雜環(huán)的氮雜環(huán)丁基烷基衍生物作為速激肽拮抗劑。其中只是一般性地描述，而沒有具體描述本發(fā)明的某些化合物及其鹽。
本發(fā)明的氮雜環(huán)丁基丙基哌啶衍生物是速激肽的拮抗劑，所述速激肽包括神經(jīng)激肽A(NKA)、神經(jīng)激肽B(NKB)和P物質(zhì)，作用于人的神經(jīng)激肽-1(NK1)、神經(jīng)激肽-2(NK2)或神經(jīng)激肽-3(NK3)受體或者其兩種或多種的結(jié)合。因此，它們適用于預(yù)防或治療炎性疾病(例如關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、哮喘或腸炎)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病(例如焦慮、抑郁、癡呆或精神病)、胃腸道(GI)疾病(例如功能性腸疾病、消化不良、應(yīng)激性腸綜合征、胃-食管回流、大便失禁、結(jié)腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎或節(jié)段性回腸炎)、由幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)或其它脲酶陽性格蘭氏陰性菌引起的疾病、生殖泌尿道疾病(例如失禁、反射亢進、陽痿或膀胱炎)、肺病(例如慢性阻塞性呼吸道疾病)、變態(tài)反應(yīng)(例如濕疹、接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、尋麻疹、濕疹樣皮炎或鼻炎)、過敏性疾病例如對有毒的常青藤過敏、血管痙攣疾病(例如絞痛或Reynaud氏病)、增生性疾病(例如癌癥或者與成纖維細胞增生有關(guān)的疾病)、纖維性(fibrosing)或膠原疾病(例如硬皮病或嗜曙紅性片吸蟲病)、回流交感神經(jīng)營養(yǎng)不良(例如肩/手綜合征)、成癮性疾病(例如酒精中毒)、與壓力有關(guān)的軀體疾病、外周神經(jīng)病(例如糖尿病性神經(jīng)病、神經(jīng)痛、灼痛、疼痛性神經(jīng)病、灼傷、皰疹神經(jīng)病或皰疹后神經(jīng)病)、神經(jīng)病理疾病(例如帕金森病、阿爾茨海默癥或多發(fā)性硬化)、與免疫增強或抑制有關(guān)的疾病(例如紅斑狼瘡)、風(fēng)濕病例如(肌風(fēng)濕病)、嘔吐、咳嗽、急性或慢性疼痛、偏頭痛、眼病(例如增生性視網(wǎng)膜病、眼睛發(fā)炎、結(jié)膜炎)、膀胱疾病或者病毒疾病(例如流感或感冒)。
本發(fā)明的衍生物是特別有效的和選擇性的速激肽拮抗劑，所述速激肽包括NKA、NKB和P物質(zhì)，作用于人NK1、NK2和NK3受體或者其兩種或多種的結(jié)合。它們特別適用于預(yù)防或治療炎性疾病(例如關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、哮喘或腸炎)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病(例如焦慮、抑郁、癡呆或精神病)、胃腸道(GI)疾病(例如功能性腸疾病、消化不良、應(yīng)激性腸綜合征、胃-食管回流、大便失禁、結(jié)腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎或節(jié)段性回腸炎)、生殖泌尿道疾病(例如失禁或膀胱炎)、神經(jīng)病理疾病(例如帕金森病、阿爾茨海默癥或多發(fā)性硬化)、肺病(例如慢性阻塞性呼吸道疾病)、變態(tài)反應(yīng)(例如濕疹、接觸性皮炎或鼻炎)、過敏性疾病例如對有毒的常青藤過敏、外周神經(jīng)病(例如糖尿病性神經(jīng)病、神經(jīng)痛、灼痛、疼痛性神經(jīng)病、眼睛發(fā)炎、結(jié)膜炎、膀胱疾病、灼傷、皰疹神經(jīng)病或皰疹后神經(jīng)病)、咳嗽或急慢性疼痛。
本發(fā)明提供了式(I)化合物及其可藥用的鹽
其中A是CO、SO2或CH2；Ar1是任選地被一個或多個獨立地選自下列基團的取代基取代的苯基鹵素、任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷氧基、和任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基；X1是C3-7環(huán)烷基、芳基或C1-6烷基，所述C1-6烷基任選地被氟、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C3-7環(huán)烷基、金剛烷基、芳基或het取代，并且所述C3-7環(huán)烷基任選地被1或2個彼此獨立地選自下列基團的取代基取代C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-4烷氧基、OH、F、氟代(C1-4烷基)和氟代(C1-4烷氧基)；X是一個鍵或者NR1；R是SO2芳基、SO2(任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)、
或者
R1是H或任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基，或者R1是任選地被一個或多個獨立地選自下列基團的取代基取代的苯基鹵素、任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷氧基、或者任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基；Y是O、NCO(任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)、NCO2(任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)、NSO2(任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)、NCO芳基、NCO2芳基、NSO2芳基、NSO2(任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)、CH2、CHF、CF2、NH、NCH2芳基、N(任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)或者NCH2(C3-7環(huán)烷基)；條件是當(dāng)R是
或
時，X不是NR1；其中在上述所有定義中“芳基”表示苯基或萘基，它們各自任選地被一個或多個獨立地選自下列基團的取代基取代任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷氧基、和任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基；
并且在X1的定義中所用的“het”是指噻吩基或者含有1或2個氮雜原子或1個氮原子和一個氧原子或硫原子的5-或6-元雜芳基，這些基團任選地被1或2個彼此獨立地選自下列基團的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、氟代(C1-4烷基)和氟代(C1-4烷氧基)，在下文中上述物質(zhì)被稱作“本發(fā)明的物質(zhì)”。
“烷基”可以是直鏈或支鏈的。
“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
“Ph”是指苯基。
式(I)化合物的可藥用鹽包括其酸加成鹽和堿加成鹽。
合適的酸加成鹽是由可形成無毒鹽的酸形成的，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。
合適的堿是由可形成無毒鹽的堿形成的，例如鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅和二乙醇胺鹽。
對于合適的鹽可參見Berge等，J.Pharm.Sci.66，1-19(1977)。
A優(yōu)選為CO或SO2。
更優(yōu)選的是，A是CO。
優(yōu)選的是，Ar1是任選地被一個或多個鹵原子取代的苯基。更優(yōu)選的是，Ar1是任選地被最多兩個鹵原子取代的苯基。再更優(yōu)選的是，Ar1是任選地被一或兩個氯原子取代的苯基。最優(yōu)選的是，Ar1是苯基、4-氯苯基或3，4-二氯苯基。
優(yōu)選的X1是芳基或C1-6烷基，所述C1-6烷基任選地被氟、CO2H、CO2(C1-4)烷基、C3-7環(huán)烷基、金剛烷基、芳基或het取代，并且所述C3-7環(huán)烷基任選地被1或2個彼此獨立地選自下列基團的取代基取代C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-4烷氧基、OH、F、氟代(C1-4烷基)和氟代(C1-4烷氧基)。
更優(yōu)選的X1是被C3-7環(huán)烷基取代的C1-6烷基，所述C3-7環(huán)烷基任選地被1或2個彼此獨立地選自下列基團的取代基取代C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-4烷氧基、OH、F、氟代(C1-4烷基)和氟代(C1-4烷氧基)，或者X1是任選地被一個或多個獨立地選自下列基團的取代基取代的苯基鹵素和任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基。
再更優(yōu)選的是，X1是被C3-7環(huán)烷基取代的C1-6烷基，或者是任選地被一個或多個獨立地選自下列基團的取代基取代的苯基鹵素和任選地被一個或多個鹵素取代的C1-3烷基。
甚至更優(yōu)選的是，X1是(C3-7環(huán)烷基)甲基，或者任選地被一個或多個獨立地選自下列基團的取代基取代的苯基鹵素和任選地被一個或多個鹵素取代的甲基。
再更優(yōu)選的是，X1是環(huán)丙基甲基或者任選地被一個或多個氟或氯原子取代的苯基。
最優(yōu)選的是，X1是環(huán)丙基甲基、苯基、3-氯苯基或者3，4-二氟苯基。
優(yōu)選的是，X是一個鍵或者NR1，其中R1是任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基，或者R1是任選地被一個或多個獨立地選自下列基團的取代基取代的苯基鹵素、任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷氧基、或者任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基。
更優(yōu)選的是，X是一個鍵或者NR1，其中R1是任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基，或者R1是任選地被一個或多個鹵素取代基取代的苯基。
最優(yōu)選的是X是一個鍵、N-甲基或N-苯基。
優(yōu)選的R是SO2芳基、SO2(任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)、
或者
其中Y是O、NCO(任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)、NCO2(任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)、NSO2(任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)、NCO芳基、CH2、CHF、CF2、NH、NCH2芳基、N(任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)或者NCH2(C3-7環(huán)烷基)。
更優(yōu)選的是，R是SO2(任選地被一個或多個獨立地選自下列基團的取代基取代的苯基鹵素、任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷氧基、或者任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)、SO2(任選地被一個或多個鹵素取代的C1-3烷基)、
或者
其中Y是O、NCO(C1-6烷基)、NCO2(C1-6烷基)、NSO2(任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)、NCO(任選地被一個或多個獨立地選自下列基團的取代基取代的苯基鹵素、任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷氧基、或者任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)、CHF、CF2、NH、NCH2(任選地被一個或多個獨立地選自下列基團的取代基取代的苯基鹵素、任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷氧基、或者任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)、N(C1-6烷基)或者NCH2(C3-5環(huán)烷基)。
再更優(yōu)選的是，R是SO2Ph、SO2CH3、
或者
其中Y是O、NCOCH3、NCO2C(CH3)3、NSO2CH3、NSO2C2H5、NSO2Ph、NSO2CH2Ph、NSO2CH(CH3)2、NSO2CH2CF3、NCOPh、CHF、NH、NCH2Ph或者N-環(huán)丙基甲基。
最優(yōu)選的是，R是SO2Ph、SO2CH3、
或者
其中Y是O、NCOCH3、NCO2C(CH3)3、NSO2CH3、NSO2C2H5、NSO2Ph、NSO2CH2Ph、NSO2CH(CH3)2、NSO2CH2CF3、NCOPh或CHF。
最優(yōu)選的本發(fā)明物質(zhì)是下列實施例中提及的化合物及其鹽。
某些本發(fā)明的式(I)化合物可以以一種或多種立體異構(gòu)形式存在。本發(fā)明包括所有這些單個的異構(gòu)體及其鹽。
可以通過常規(guī)技術(shù)分離非對映體，例如通過式(I)化合物或其鹽的立體異構(gòu)混合物的分級結(jié)晶、色譜或H.P.L.C。還可以由旋光純的中間體或者通過拆分，制備式(I)化合物的單個對映體，例如用合適的手性載體使相應(yīng)的外消旋體進行H.P.L.C.，或者將相應(yīng)的外消體與合適的旋光活性的堿或酸反應(yīng)，并分級結(jié)晶由此形成的非對映的鹽。
本發(fā)明還提供了用于制備本發(fā)明物質(zhì)的合成方法，該方法描述于下文和實施例中。本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員可以預(yù)見，本發(fā)明的化合物可以通過除本文中所述方法之外的其他方法進行制備，可以采用本文所述的方法和/或本領(lǐng)域已知的方法，例如下文中所描述的方法。
在下面的方法中，除非另外指明，取代基均參照上述式(I)化合物定義。合成方法方法1通過將式(II)化合物與式(III)化合物任選地在堿例如碳酸鉀存在下、優(yōu)選在惰性溶劑例如乙腈中進行反應(yīng)，可以制備本發(fā)明化合物
其中Z是合適的離去基團例如甲磺酸根、甲苯磺酸根、Cl、Br或I。
式(II)和(III)化合物可以通過常規(guī)方法制備，例如按照實施例和制備中所述的方法及其適當(dāng)變化的方法制備。方法2通過式(IV)化合物與上述方法1所定義的式(III)化合物反應(yīng)，可以制備本發(fā)明的化合物或其鹽。優(yōu)選在合適的酸例如乙酸存在下進行還原胺化反應(yīng)。
該反應(yīng)通過首先形成其中Y-是酸HY的抗衡離子的式(V)的中間體亞銨鹽，該式(V)的鹽可以是穩(wěn)定的并且是可分離的。
該反應(yīng)優(yōu)選在不分離式(V)中間體的條件下進行，在這種情況下，該中間體就地還原成式(I)化合物。在典型的方法中，首先將式(IV)的醛與式(III)的氮雜環(huán)丁烷或其鹽在合適的溶劑例如四氫呋喃(THF)中反應(yīng)，然后在合適的酸例如乙酸存在下，用合適的還原劑例如三乙氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉處理該混合物，得到所需的產(chǎn)物。如果用式(III)氮雜環(huán)丁烷的酸加成鹽作為反應(yīng)起始物質(zhì)，則可以在加入還原劑之前，加入合適的酸受體例如三乙胺。
該反應(yīng)通常在室溫進行。
如方法1所述，通過將式(II)化合物氧化，可以制備式(IV)化合物，其中Z是OH。合適的氧化系統(tǒng)包括“Swern”系統(tǒng)，在堿例如二異丙基乙胺存在下使用草酰氯/二甲基亞砜。方法3通過式(VI)化合物與式(VII)化合物(其中Z1是如上述方法1中對Z所定義的合適的離去基團)反應(yīng)，可以制備式(I)化合物。
其中A是CO，Z1是Cl、或OCOX1(即反應(yīng)劑是X1CO2H的酸酐)?？梢圆捎贸Ｒ?guī)方法，例如在合適的堿存在下、在合適的溶劑中進行?；饔?。
或者，可以通過式(VI)化合物與式(VII)的酸(其中Z1是OH)進行“肽偶聯(lián)”反應(yīng)，例如由RC Larock在“Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional Group Preparations”，VCH(1989)及其中的參考文獻中所述的方法，方便地制備其中A是CO的化合物。
如果A是CH2，該烷基化反應(yīng)可以采用常規(guī)方法進行，例如任選地在合適的堿例如三乙胺存在下，將式(VI)化合物與其中Z1是合適離去基團(例如Cl、Br、I、甲磺酸根或甲苯磺酸根)的式(VII)化合物反應(yīng)。
如果A是SO2，該反應(yīng)適于任選地在合適的堿例如三乙胺存在下，用其中Z1是合適離去基團(例如Cl、Br、I、甲磺酸根或甲苯磺酸根)的式(VII)化合物進行。方法4通過例如用合適的氫化物還原劑使相應(yīng)的式(VIII)內(nèi)酰胺還原，可以制備式(I)的哌啶化合物，所述還原劑描述于RC Larock的“Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional GroupPreparations”，VCH(1989)，pp.432-434及其中的參考文獻中。
按照WO 96/05193所述方法并通過本領(lǐng)域已知的改進方法，可以制備式(VIII)化合物。方法5通過式(IX)化合物(其中Z2是如上述方法1中對Z所定義的合適的離去基團)與用作RX-“合成纖維”的親核試劑反應(yīng)，可以制備式(I)化合物。
Z2可以是甲磺酸根，并且通過由例如相應(yīng)的RXH化合物與堿例如烷基鋰堿、任選地在惰性溶劑存在下反應(yīng)形成RX-部分，進行該反應(yīng)?；蛘逺XH化合物本身具有足夠的親核性，使其足以置換Z2基團而無需首先將其轉(zhuǎn)化為陰離子RX-。
通過采用專業(yè)化學(xué)家已知的方法對本文以及其中所述現(xiàn)有技術(shù)方法的改進，可以制備式(IX)化合物。方法6可以由其中Z3和Z4是方法1中分別定義的離去基團的式(X)化合物和式X1-A-NH2的試劑制備式(I)化合物。
采用常規(guī)方法，例如通過對本文以及其中所述現(xiàn)有技術(shù)的方法進行改進，可以制備式(X)化合物和X1-A-NH2。方法7任選地在堿例如三乙胺存在下、優(yōu)選在惰性溶劑存在下，通過將其中R是
或者
并且其中Y是NH的式(I)化合物與式[(任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)CO-、(任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)CO2-、(任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)SO2-、芳基CO-、芳基CO2-、芳基SO2-、(任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)SO2-、芳基CH2-、(任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)、或者(C3-7環(huán)烷基)CH2-]-Z5的試劑(其中Z5是合適的離去基團例如氯、溴、碘、甲磺酸根、甲苯磺酸根等)反應(yīng)，可以制備如下的式(I)化合物，其中R是
或者
其中Y是NCO(任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)、NCO2(任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)、NSO2(任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)、NCO芳基、NCO2芳基、NSO2芳基、NSO2(任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)、NCH2芳基、N(任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)或者NCH2(C3-7環(huán)烷基)。方法8優(yōu)選在惰性溶劑存在下，通過其中Y是NCO2(C(CH3)3)的相應(yīng)化合物與酸例如三氟乙酸反應(yīng)，可以方便地制備如下的式(I)化合物，其中R是
或者
其中Y是NH。
如果需要或者必要，可以方便地通過將式(I)化合物的溶液與所需的酸或堿混合，將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其可藥用鹽，如果需要，將所形成的鹽從溶液中沉淀出來并過濾收集，或者可以通過其他方式例如通過蒸發(fā)溶劑進行收集。
應(yīng)該理解本文的合成轉(zhuǎn)化方法可按照各種不同的順序進行，以便有效構(gòu)建所需的化合物。化學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可精確調(diào)整和運用技術(shù)，以確定合成給定目的化合物最有效的反應(yīng)順序。
對于本領(lǐng)域普通專業(yè)技術(shù)人員來說，在本發(fā)明化合物的合成期間，敏感官能團可能需要加以保護和脫保護是顯而易見的。這些可通過常規(guī)方法實現(xiàn)，例如“有機合成中的保護基”(Protective Groups in OrganicSynthesis)，TW Greene and PGM Wuts，John Wiley & Sons Inc(1991)中所述。
本發(fā)明的化合物可采用常規(guī)方法純化。
式(I)化合物及其鹽對人NK1受體的親和性可采用McLean，S.等在J.Pharm.Exp.Ther.，267，472-9(1993)中描述的方法(其中使用整個細胞)的改進方法，體外測定它們抑制[3H]-P物質(zhì)與由表達人NK1受體的人IM9細胞系制備的膜結(jié)合的能力來測定。
式(I)化合物及其鹽對人NK2受體的親和性可通過體外測定它們與[3H]或[125I]-NKA(神經(jīng)激肽A)競爭結(jié)合由表達克隆人NK2受體的中國倉鼠卵巢細胞制備的膜的能力來測定。在該方法中，如前述方法那樣制備洗凈的中國倉鼠卵巢細胞，用它來代替前述方法中的IM9細胞。將膜與[3H]或[125I]-NKA一起培養(yǎng)(90分鐘，25℃)，使用不同濃度的試驗化合物。在10μM NKA存在下測定非特異性結(jié)合。
式(I)化合物的NK2受體拮抗劑活性可采用Patacchini和Maggi在Eur.J.Pharmacol.，236，31-37(1993)中描述的方法，通過體外試驗它們在兔肺動脈中選擇性NK2受體激動劑[βAla8]NKA(4-10)的收縮作用的拮抗能力來測定。
式(I)化合物及其鹽的NK2受體拮抗劑活性可使用Murai等在J.Pharm.Exp.Ther.，262，403-408(1992)中或Metcalfe等在Br.J.Pharmacol.，112，563P(1994)中描述的方法，通過體外測試它們抑制由[βAla8]NKA(4-10)誘導(dǎo)的麻醉豚鼠的支氣管收縮的能力來測定。
可使用Maggi等在Br.J.Pharmacol.，101，996-1000(1990)中的方法，通過體外試驗它們拮抗選擇性NK3受體激動劑senktide對豚鼠回腸的收縮作用的能力，測定式(I)化合物及其鹽的NK3受體拮抗劑活性。
式(I)化合物及其鹽對NK3受體的親和性，可通過體外測試它們置換豚鼠皮質(zhì)NK3受體上的[3H]senktide的能力來測定。所述受體可采用S.Guard等在Br.J.Parmacol.(1990)，99，767中描述的方法制備。
對于人類施用，式(I)化合物及其鹽可單獨給藥，但通常以與根據(jù)采取的給藥途徑和常規(guī)制藥實踐所選擇的可藥用稀釋劑或載體的混合物形式給藥。例如，它們可口服包括舌下給藥，可以呈含有例如淀粉或乳糖賦形劑的片劑或化合物本身或與賦形劑混合的膠囊或卵劑形式，或者含芳香劑或著色劑的酏劑、溶液或懸浮液形式。它們可經(jīng)非胃腸，例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下注射給藥。對于非胃腸給藥，它們的最佳給藥形式是無菌水溶液，該溶液可含有其它物質(zhì)，例如足夠的鹽或葡萄糖以使溶液與血液等滲。
對于人類患者的口服和非胃腸給藥，式(I)化合物及其鹽的每日劑量水平為0.001～20mg/kg，優(yōu)選0.01～20mg/kg，更優(yōu)選0.1～10mg/kg，最優(yōu)選0.5～5mg/kg(可以一次或多次劑量給藥)。這類化合物的片劑或膠囊將含有0.1～500mg，優(yōu)選50～200mg的活性化合物，每日給藥一次、兩次或更多次。在各種情況下，醫(yī)師將確定最適合個體患者的精確劑量，該劑量隨特定患者的年齡、體重和反應(yīng)變化。上述劑量是平均劑量；當(dāng)然存在適于較高劑量和較低劑量氛圍的各種情況，這些均包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
或者，式(I)化合物也可通過吸入或以栓劑或陰道栓劑的形式給藥，或者它們也可以洗劑、溶液、乳劑、軟膏或撒粉形式局部使用。另一種透皮給藥方式是使用皮膚貼劑。例如可將它們摻入由聚乙二醇或液體石蠟的水質(zhì)乳液組成的乳膏中?；蛘呷绻枰?，可將它們以1～10％的濃度摻入由白蠟或白凡士林基與穩(wěn)定劑和防腐劑組成的軟膏中。
關(guān)于治療應(yīng)包括預(yù)防以及疾病確認(rèn)癥狀的緩解。
本發(fā)明還提供(i)含本發(fā)明物質(zhì)與可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物；(ii)本發(fā)明的物質(zhì)或其組合物，被用作藥物；(iii)本發(fā)明的物質(zhì)或其組合物，用于制備治療通過對作用于人的NK1、NK2或NK3受體或其兩種或多種結(jié)合的速激肽產(chǎn)生拮抗作用的疾病的藥物的用途；(iv)如(iii)的用途，其中疾病是炎性疾病(例如關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、哮喘或腸炎)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病(例如焦慮、抑郁、癡呆或精神病)、胃腸道(GI)疾病(例如功能性腸疾病、消化不良、應(yīng)激性腸綜合征、胃-食管回流、大便失禁、結(jié)腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎或節(jié)段性回腸炎)、由幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)或其它脲酶陽性格蘭氏陰性菌引起的疾病、生殖泌尿道疾病(例如失禁、反射亢進、陽痿或膀胱炎)、肺病(例如慢性阻塞性呼吸道疾病)、變態(tài)反應(yīng)(例如濕疹、接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、尋麻疹、濕疹樣皮炎或鼻炎)、過敏性疾病例如對有毒的常青藤過敏、血管痙攣疾病(例如絞痛或Reynaud氏病)、增生性疾病(例如癌癥或者與成纖維細胞增生有關(guān)的疾病)、纖維性(fibrosing)或膠原疾病(例如硬皮病或嗜曙紅性片吸蟲病)、回流交感神經(jīng)營養(yǎng)不良(例如肩/手綜合征)、成癮性疾病(例如酒精中毒)、與壓力有關(guān)的軀體疾病、外周神經(jīng)病(例如糖尿病性神經(jīng)病、神經(jīng)痛、灼痛、疼痛性神經(jīng)病、灼傷、皰疹神經(jīng)病或皰疹后神經(jīng)病)、神經(jīng)病理疾病(例如帕金森病、阿爾茨海默癥或多發(fā)性硬化)、與免疫增強或抑制有關(guān)的疾病(例如紅斑狼瘡)、風(fēng)濕病例如(肌風(fēng)濕病)、嘔吐、咳嗽、急性或慢性疼痛、偏頭痛、眼病(例如增生性視網(wǎng)膜病、眼睛發(fā)炎、結(jié)膜炎)、膀胱疾病或者病毒疾病(例如流感或感冒)；(v)一種治療通過對作用于人的NK1、NK2或NK3受體或其兩種或多種結(jié)合的速激肽產(chǎn)生拮抗作用的疾病的方法，該方法包括用有效量的本發(fā)明物質(zhì)或其組合物治療所述人類；(vi)如(v)的方法，其中的疾病是炎性疾病(例如關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、哮喘或腸炎)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病(例如焦慮、抑郁、癡呆或精神病)、胃腸道(GI)疾病(例如功能性腸疾病、消化不良、應(yīng)激性腸綜合征、胃-食管回流、大便失禁、結(jié)腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎或節(jié)段性回腸炎)、由幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)或其它脲酶陽性格蘭氏陰性菌引起的疾病、生殖泌尿道疾病(例如失禁、反射亢進、陽痿或膀胱炎)、肺病(例如慢性阻塞性呼吸道疾病)、變態(tài)反應(yīng)(例如濕疹、接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、尋麻疹、濕疹樣皮炎或鼻炎)、過敏性疾病例如對有毒的常青藤過敏、血管痙攣疾病(例如絞痛或Reynaud氏病)、增生性疾病(例如癌癥或者與成纖維細胞增生有關(guān)的疾病)、纖維性(fibrosing)或膠原疾病(例如硬皮病或嗜曙紅性片吸蟲病)、回流交感神經(jīng)營養(yǎng)不良(例如肩/手綜合征)、成癮性疾病(例如酒精中毒)、與壓力有關(guān)的軀體疾病、外周神經(jīng)病(例如糖尿病性神經(jīng)病、神經(jīng)痛、灼痛、疼痛性神經(jīng)病、灼傷、皰疹神經(jīng)病或皰疹后神經(jīng)病)、神經(jīng)病理疾病(例如帕金森病、阿爾茨海默癥或多發(fā)性硬化)、與免疫增強或抑制有關(guān)的疾病(例如紅斑狼瘡)、風(fēng)濕病例如(肌風(fēng)濕病)、嘔吐、咳嗽、急性或慢性疼痛、偏頭痛、眼病(例如增生性視網(wǎng)膜病、眼睛發(fā)炎、結(jié)膜炎)、膀胱疾病或者病毒疾病(例如流感或感冒)；(vii)本文描述的合成方法，和(viii)本文描述的某些新的中間體。
下列實施例說明了本發(fā)明物質(zhì)的制備。
在下列實施例和制備例中，除非另有說明，1H NMR數(shù)據(jù)是與四甲硅烷的以百萬分之一為單位的位移值(δ)，并且在CDCl3溶液中測得。除非另有說明，薄層色譜(TLC)是用Merck kieselgelTM硅膠板進行的。
在結(jié)構(gòu)式中，“Me”和“Ph”分別表示甲基和苯基。實施例1(+)-3(R)-1-苯甲?；?3-(3-[3-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶
在劇烈攪拌下，將制備8的化合物(11.62克)和制備10的化合物(14克)與碳酸鉀(10.23克)在無水乙腈(300毫升)中的混合物加熱回流18小時。用乙酸乙酯(700毫升)稀釋冷卻的混合物，并用50％氯化鈉水溶液(70ml)洗滌。將有機溶液用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)至干。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨93/7/1至80/20/3梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物(15.36克)，并回收制備10的化合物(5.85克)。TLC Rf0.15(二氯甲烷/甲醇95/5體積比)。LRMS m/z616(MH+).1H NMR7.38(m，4H)，7.21(m，4H)，4.52(br s，1H)，3.38(m，9H)，2.90(m，1H)，2.72(m，2H)，2.37-2.03(m，8H)，1.80(m，1H)，1.60(m，2H)，1.42(s，9H)，1.20(m，1H)，0.93(m，2H).實測值C，63.32；H，7.21；N，9.05。C33H44Cl2N4O3.3/20CH2Cl2的理論值C，63.36；H，7.11；N，8.92％。[α]D+16.2°(c＝0.13，甲醇)。實施例23(R)-1-苯甲?；?3-(3-[3-(4-叔丁氧羰基高哌嗪-1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶將制備8的化合物(470毫克)和制備12的化合物(260毫克)與碳酸鉀(414毫克)在乙腈(15毫升)混合并加熱回流過夜。將反應(yīng)混合物冷卻，并在乙酸乙酯和水之間分配。有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并過濾，得到粗產(chǎn)物，然后將其經(jīng)硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)洗脫，得到純的產(chǎn)物(334毫克)。
1H NMR7.35-7.2(m，8H)，3.45-3.37(m，13H)，2.59-2.06(m，6H)，1.74-1.40(m，10H).
LRMS m/z 630(m+H)+實施例3(+)-3(R)-1-苯甲?；?3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙基)哌啶
在氮氣氛下，用30分鐘，向冰冷卻的制備13的化合物(773毫克)和三乙胺(420μl)在二氯甲烷(30毫升)中的溶液中加入甲磺酰氯(122μl)在二氯甲烷(15毫升)中的溶液，并攪拌該混合物1小時。將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)至干，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨95/5/0.5洗脫，得到泡沫狀標(biāo)題化合物(740毫克)。TLC Rf0.41(二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨93/7/1體積比)。m/z593(MH+).1H NMR7.38(m，5H)，7.20(m，3H)，4.48(m，1H)，3.60-3.08(m，8H)，2.92(m，1H)，2.70(m，5H)，2.30(m，6H)，2.10(br s，1H)，1.78(m，1H)，1.68-1.05(m，6H)，0.90(m，1H)實測值C，56.77；H，6.19；N，9.03。C29H38Cl2N4O3.S3/10CH2Cl2的理論值C，56.84；H，6.28；N，9.05％。[α]D+20.3°(c＝0.12，甲醇)。實施例4(+)-3(R)-3-(3-[3-(4-乙?；哙?1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙基)-1-苯甲?；?3-(3，4-二氯苯基)哌啶
向冰冷卻的制備13的化合物(515毫克)和三乙胺(280μl)在二氯甲烷(25毫升)中的溶液中加入乙酸酐(104μl)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并繼續(xù)攪拌2小時。將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)至干，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨95/5/0.5至93/7/1(體積比)梯度洗脫，得到泡沫狀標(biāo)題化合物(458毫克)。TLC Rf0.33(二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨93/7/1體積比)。m/z556(MH+).1H NMR7.50-7.00(m，8H)，4.40(br s，1H)，3.55(m，3H)，3.43-3.00(m，8H)，2.85(m，1H)，2.70(br s，2H)，2.37-1.82(m，6H)，1.82-1.01(m，8H)，0.88(m，1H).實測值C，62.75；H，6.93；N，9.61。C30H38Cl2N4O2.1/4CH2Cl2的理論值C，62.75；H，6.93；N，9.68％。[α]D+20.4°(c＝0.102，甲醇)。實施例5(+)-3(R)-1-苯甲?；?3-(3-[3-(4-苯甲?；哙?1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶
向制備13的化合物(516毫克)和三乙胺(280μl)在二氯甲烷(25毫升)中的溶液中加入苯甲酰氯(128μl)在二氯甲烷(15毫升)中的溶液。在室溫攪拌該反應(yīng)混合物2小時。將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)至干，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨95/5/0.5(體積比)洗脫，得到泡沫狀標(biāo)題化合物(489毫克)。TLC Rf0.49(二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨93/7/1體積比)。m/z618(MH+).1H NMR7.48-7.13(m，13H)，4.43(m，1H)，3.73(m，2H)，3.45-3.05(m，7H)，2.90(m，1H)，2.72(m，2H)，2.39-2.01(m，7H)，1.78(t，1H)，1.67-1.05(m，5H)，0.90(m，1H).實測值C，66.00；H，6.45；N，8.69。C35H40Cl2N4O2.1/4CH2Cl2的理論值C，66.06；H，6.37；N，8.74％。[α]D+15.2°(c＝0.14，甲醇)。實施例6-10按照與實施例3中所用類似的方法，由制備13的化合物和相應(yīng)的磺酰氯制備下列通式的化合物或其鹽
實施例6(+)-3(R)-1-苯甲?；?3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-(4-甲磺?；哙?1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙基)哌啶實施例7(+)-3(R)-3-(3-[3-(4-苯磺?；哙?1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙基)-1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)哌啶實施例8(+)-3(R)-1-苯甲酰基-3-(3-[3-(4-芐基磺?；哙?1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶實施例9(+)-3(R)-1-苯甲?；?3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-(4-異丙基磺?；哙?1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙基)哌啶實施例10(+)-3(R)-1-苯甲?；?3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-(4-(2，2，2-三氟乙烷)磺?；哙?1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙基)哌啶
*TLC二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨93/7/1(體積)實施例11(+)-3(R)-1-苯甲?；?3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-嗎啉代氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙基)哌啶
A部分在氮氣氛下，向二氯甲烷(10毫升)中加入草酰氯(0.17毫升)，并將該溶液在干冰/丙酮浴中冷卻，然后滴加無水二甲基亞砜(0.18毫升)并攪拌0.75小時；向其中滴加溶解在二氯甲烷(10毫升)中的制備7的化合物(500毫克)。再過0.75小時后，加入二異丙基乙胺(0.67毫升)，并使該混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后將其倒?N鹽酸水溶液(75毫升)中。所得溶液用二氯甲烷萃取3次。合并的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，然后濃縮，得到黃色油狀的粗品醛中間體(LRMSm/z 390[m]+)，無需純化即將其用于下階段反應(yīng)。
B部分將A部分的粗品醛與冰醋酸(0.87毫升)、三乙氧基硼氫化鈉(432毫克)和3-嗎啉并氮雜環(huán)丁烷二鹽酸鹽(制備25，411毫克)一起溶解在四氫呋喃(25毫升)中。在室溫攪拌12小時后，加入水(2毫升)，并真空蒸發(fā)溶劑。向所得粗產(chǎn)物中加入1N氫氧化鈉水溶液(約10毫升)，并用二氯甲烷萃取該混合物3次。合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮，然后經(jīng)硅膠純化，用二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑，得到553毫克所需化合物。1H NMR7.5-7.2(m，8H)，4.43(m，1H)，3.62(m，4H)，3.5-3.1(m，5H)，2.89(m，1H)，2.71(m，2H)，2.38-2.2(m，6H)，2.07(m，1H)，1.79(m，1H)，1.1-1.72(m，5H)，0.96(m，1H).[a]D25＝+22.6°(c＝0.1mg/mL in MeOH)LRMS m/z 517(m+H)+.實測值C，63.50；H，6.84；N，7.81。C28H35N3O2Cl2.0.18CH2Cl2的理論值C，63.65；H，6.70；N，7.90。實施例12(+)-3(R)-1-苯甲?；?3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-(N-甲基苯磺酰胺基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙基)哌啶
將制備8的化合物(225毫克)與制備20的化合物(250毫克)和碳酸氫鉀(200毫克)在乙腈(15毫升)中混合，并將所得混合物加熱回流過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，加入水(15毫升)，并用乙酸乙酯萃取該混合物3次。合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠純化，用乙酸乙酯∶2-丙醇(4∶1)作洗脫劑，得到標(biāo)題化合物(165毫克)。1H NMR7.70(m，1H)，7.49(m，2H)，7.31(m，2H)，7.18(m，3H)，4.42(m，1H)，3.82(m，1H)，3.50-3.09(m，5H)，2.80(m，2H)，2.60(br s，3H)，2.20(m，2H)，2.08(m，1H)，1.78(br t，1H)，1.70-1.08(m，5H)，0.85(m，1H).[α]D25＝+20.4°(c＝1.0mg/ml，在甲醇中)。TLC(乙酸乙酯∶2-丙醇4∶1)Rf＝0.25。LRMS m/z 601(m+H)+實施例13(+)-3(R)-1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-(N-苯基甲磺酰胺基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙基)哌啶
將制備8的化合物(300毫克)與制備22的化合物(400毫克)和碳酸氫鉀(300毫克)在乙腈(15毫升)中混合，并將所得混合物加熱回流過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，加入水(25毫升)，并用乙酸乙酯萃取該混合物3次。合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化，用乙酸乙酯∶2-丙醇(4∶1)作洗脫劑，得到標(biāo)題化合物(185毫克)。
1H NMR7.39-7.28(m，8H)，7.22-7.17(m，5H)，4.46(m，2H)，3.55-3.08(m，5H)，2.76(s，3H)，2.68-2.58(m，2H)，2.20-2.02(m，3H)，1.72(m，1H)，1.60-1.28(m，4H)，1.19-1.00(m，1H)，0.83(m，1H).[α]D25＝+13.8°(c＝1.0mg/ml，在甲醇中)。TLC(乙酸乙酯∶2-丙醇4∶1)Rf＝0.20。LRMS m/z 601(m+H)+實測值C，61.05；H，5.92；N，6.87。C31H35N3O3Cl2S.0.5H2O的理論值C，61.08；H，5.95；N，6.89。實施例143(R)-1-苯甲?；?3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-(4-甲磺?；哌哙?1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙基)哌啶
將制備14的化合物(100毫克)溶解在二氯甲烷(2毫升)中，并在冰/水浴中冷卻。向其中加入甲磺酰氯(0.02毫升)和三乙胺(0.032毫升)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜，然后用水終止反應(yīng)。分離有機相，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。進行硅膠色譜，用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)作洗脫劑，得到標(biāo)題化合物(28毫克)。1H NMR7.48-7.22(m，8H)，3.4-1.2(m，32H)。TLC(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)Rf＝0.46。LRMS m/z 608(m+H)+。實測值C，57.57；H，6.56；N，8.42。C30H40N4O3Cl2S.0.5H2O.0.33CH2Cl2的理論值C，57.31；H，6.45；N，8.81。實施例153(R)-1-苯磺?；?3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-(4-甲磺?；哙?1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙基)哌啶
將制備18的化合物(125毫克)溶解在二氯甲烷(2.5毫升)中，并在冰/水浴中冷卻。向其中加入三乙胺(0.046毫升)和苯磺酰氯(0.04毫升)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜，然后用水終止反應(yīng)。分離有機相，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。進行硅膠色譜，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作洗脫劑，得到標(biāo)題化合物(52毫克)。1H NMR7.73(m，2H)，7.55(m，1H)，7.50(m，2H)，7.37(m，1H)，7.20(m，1H)，3.46-0.84(m，30H)TLC(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)Rf＝0.45。LRMS m/z 630(m+H)+實測值C，52.35；H，6.11；N，8.46。C28H38N4O4Cl2S2.0.2H2O的理論值C，52.38；H，5.99；N，8.34。實施例16(+)-3(R)-1-(環(huán)丙基乙?；?-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-(4-甲磺?；哙?1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙基)哌啶
將環(huán)丙基乙酸(0.2毫升)溶解在二氯甲烷(5毫升)中，并在冰/水浴中冷卻。向其中加入N-甲基嗎啉(0.1毫升)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(95毫克)和1-羥基苯并三唑水合物(50毫克)。1小時后加入制備18的化合物(150毫克)，并在室溫攪拌該混合物過夜。真空蒸發(fā)溶劑，將該混合物在乙酸乙酯和水之間分配。所得有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。進行硅膠色譜，二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作洗脫劑，得到標(biāo)題化合物。1H NMR7.36-7.13(m，3H)，3.50-0.79(m，37H)。LRMS m/z 572(m+H)+。[α]D25＝+42.21°(c＝1.0mg/ml，在甲醇中)。實測值C，55.33；H，7.05；N，9.47。C27H40N4O3SCl2.0.25CH2Cl2的理論值C，55.21；H，6.89；N，9.45。實施例17(+)-3(R)-3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4-二氟苯甲?；?-3-(3-[3-(4-甲磺?；哙?1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙基)哌啶
將3，4-二氟苯甲酸(145毫克)溶解在二氯甲烷(5毫升)中，并在冰/水浴中冷卻。向其中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(95毫克)、1-羥基苯并三唑水合物(50毫克)和N-甲基嗎啉(0.1毫升)，并攪拌反應(yīng)混合物1小時。然后加入制備18的化合物(150毫克)，并在室溫攪拌該混合物過夜，然后真空除去溶劑。向所得混合物中加入1M碳酸氫鈉和乙酸乙酯，分離有機層，并用水和鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到粗品混合物。進行硅膠色譜，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作洗脫劑，得到純的產(chǎn)物(60毫克)。1H NMR7.48-6.96(m，6H)，3.30-1.22(m，30H)。LRMS m/z 630(m+H)+。[α]D25＝+16.4°(c＝1.0mg/ml，在甲醇中)。實施例18(+)-3(R)-1-(3-氯苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙基)哌啶
將3-氯苯甲酸(140毫克)溶解在二氯甲烷(5毫升)中，并在冰/水浴中冷卻。向其中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(95毫克)和1-羥基苯并三唑水合物(50毫克)和N-甲基嗎啉(0.1毫升)，并攪拌該反應(yīng)混合物1小時。然后加入制備18的化合物(150毫克)，并在室溫攪拌該混合物過夜，然后真空除去溶劑。向所得混合物中加入1M碳酸氫鈉和乙酸乙酯，分離有機層，并用水和鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到粗品混合物。進行硅膠色譜，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作洗脫劑，得到標(biāo)題化合物。1H NMR7.42-7.06(m，6H)，3.38-1.37(m，30H)。LRMS m/z 629(m+H)+。[α]D25＝+13.4°(c＝1.0mg/ml，在甲醇中)。實測值C，55.17；H，6.08；N，8.70。C29H37N4O3SCl3的理論值C，55.46；H，5.94；N，8.92。實施例19(+)-3(R)-1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-哌嗪并氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙基)哌啶
將實施例1的化合物(14.55克)溶解在三氟乙酸(100毫升)中，并在室溫和氮氣氛下攪拌該溶液1小時。將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)至干。將殘余物溶解在乙酸乙酯(1500毫升)中，并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)至干。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨85/15/2作洗脫劑，得到泡沫狀的標(biāo)題化合物(9.77克)。TLC Rf＝0.21(二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨90/10/2(體積比))。LRMS m/z 515(M+H)+。1H NMR7.32(m，4H)，7.20(m，4H)，4.62(s，1H)，4.43(br s，1H)，3.45-3.09(m，4H)，2.91-2.60(m，6H)，2.38-2.00(m，7H)，1.82-1.08(m，7H)，0.92(m，1H).實測值C，62.95；H，6.97；N，10.52。C28H36Cl2N4O.3/10CH2Cl2的理論值C，62.83；H，6.82；N，10.36％。[α]D+22.0°(c＝0.10，在甲醇中)。實施例203(R)-1-苯甲?；?3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-(高哌嗪-1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙基)哌啶三氟乙酸鹽
將實施例2的化合物(300毫克)溶解在二氯甲烷(7毫升)中，在冰/水浴中冷卻并用三氟乙酸(7毫升)處理。2小時后，用二氯甲烷(50毫升)稀釋該混合物，并緩緩加入1N碳酸鈉直至不再發(fā)泡。分離有機層(非常困難)，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并過濾，得到粗產(chǎn)物(269毫克)，該產(chǎn)物無需進一步純化。1H NMR7.48-7.20(m，8H)，3.45-1.22(m，29H)。TLC(二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨＝90∶10∶1)Rf＝0.13。m/z 529(m+H)+。
下面的制備說明了上述實施例中所用的某些起始物的合成。制備12-(3，4-二氯苯基)-5-己烯腈
在0℃和氮氣氛下，向氫化鈉(14.8克，在礦物油中的60％分散體)在二甲基甲酰胺(DMF，150毫升)中的溶液中加入3，4-二氯苯基乙腈(68.9克，1摩爾當(dāng)量)在DMF(300毫升)中的溶液，并將該混合物攪拌3小時。然后加入4-溴丁-1-烯(50克，1摩爾當(dāng)量)在DMF(100毫升)中的溶液，并在室溫攪拌該混合物1小時，然后加熱至60℃，保持5小時。將反應(yīng)混合物冷卻并加入水(1升)。然后用乙酸乙酯(2×500毫升)萃取該混合物。然后將合并的有機提取物用水(2×1升)洗滌，用硫酸鎂干燥，并減壓除去溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶19至1∶6體積比)梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物(51.5克)。TLC(己烷∶乙酸乙酯6∶1)Rf＝0.47。1H NMR1.85-2.1(m，2H)；2.2-2.3(m，2H)；3.75-3.8(m，1H)；5.05-5.1(m，2H)；5.7-5.8(m，1H)；7.15-7.2(m，1H)；7.4-7.45(m，2H).制備24-氰基-4-(3，4-二氯苯基)辛-7-烯酸
在0℃和氮氣氛下，向制備1的化合物(50.5克，210.4毫摩爾)在二噁烷(150毫升)中的溶液中加入叔丁醇鉀(1.5克，0.06摩爾當(dāng)量)和丙烯酸乙酯(25.4毫升，1.11摩爾當(dāng)量)，并將該混合物攪拌1小時。然后加入氫氧化鈉水溶液(2N，150毫升)，并在室溫攪拌該混合物70分鐘。
加入甲基叔丁基醚(300毫升)，用2N鹽酸水溶液將該混合物酸化至pH 1。然后用甲基叔丁基醚(2×300毫升)萃取該溶液，合并的有機相用硫酸鎂干燥并過濾，真空除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(68.12克)。
1H NMR1.8-2.6(m，9H)，4.9-5.0(m，2H)，5.65-5.75(M，1H)，7.2-7.25(m，1H)，7 45-7.5(m，2H).制備3(+)-4S-4-氰基-4-(3，4-二氯苯基)辛-7-烯酸
部分a)將制備2的化合物(247克)在丙酮(247毫升)和S-(-)-1-(1-萘基)乙胺(68.8克)的混合物加熱至50℃，并加入溫?zé)岬募和?1200毫升)直至出現(xiàn)渾濁。將該混合物溫?zé)嶂?0℃，加入足量的己烷(50毫升)使其再次渾濁。將所得渾濁的溶液在室溫攪拌18小時。過濾收集粘稠的沉淀，用己烷(3×200毫升)和丙酮/己烷(200毫升，10％體積)洗滌。在50℃將固體干燥，得到標(biāo)題化合物的1-萘基乙胺鹽108.7克。將該物質(zhì)在丙酮(300毫升)中攪拌，過濾除去少量不溶性物質(zhì)。在室溫攪拌濾液并加入己烷(1200毫升)至濁點。5分鐘內(nèi)形成沉淀，并且在室溫攪拌1小時后，過濾收集該固體沉淀并干燥(54.1克)。用210.3克制備2的化合物和S-(-)-1-(1-萘基)乙胺(58.7克)重復(fù)該方法，得到固體，將其與第一步中所得的54.1克產(chǎn)物合并，得到總產(chǎn)量135.2克。部分b)將部分a)得到的鹽在二氯甲烷(1000毫升)和水(1000毫升)中攪拌，并用40％氫氧化鈉溶液堿化。將該混合物攪拌30分鐘，得到穩(wěn)定的乳液，用固體氯化鈉處理該乳液。再攪拌15分鐘后，分離各層，水溶液用水(1000毫升)稀釋并用二氯甲烷(1000毫升)進一步洗滌。合并的有機洗液用飽和鹽水洗滌并蒸發(fā)至干以回收手性拆分劑(45克)。將水相與二氯甲烷(1500毫升)一起攪拌，并用濃鹽酸酸化至pH＜0.5，將所得混合物再攪拌30分鐘。分離各層，水層用二氯甲烷(500毫升)萃取。合并的有機提取物用水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)至干，得到白色固體的標(biāo)題化合物(69.8克)。TLC Rf0.19(二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨85/15/2體積比)。m/z329(MNH4+).1H NMR7.43(m，2H)，7.21(m，1H)，5.70(m，1H)，4.97(m，2H)，2.60-1.80(m，9H).[α]D-11.4°(c＝0.45，甲醇)。制備4(-)-4R-4-氰基-4-(3，4-二氯苯基)-7-羥基庚酸
在-78℃，向制備3的化合物(15.6克)在乙醇(400毫升)中的溶液中通入在氧氣流中的臭氧1小時。移去冷浴，向所得藍/綠色溶液中通入氮氣1小時以除去過量的臭氧。然后將該溶液在冰浴中冷卻，分批加入硼氫化鈉(9.45克)，并在室溫攪拌所得混合物18小時。將該溶液在冰浴中冷卻，小心地加入5N鹽酸使其酸化至pH 2。將部分處理的反應(yīng)物與部分處理的相同制備所得的物質(zhì)合并，并用水(300毫升)稀釋。所得溶液用二氯甲烷(3×1000毫升)萃取。合并的有機提取物用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)，得到泡沫狀的標(biāo)題化合物(30.0克)，該產(chǎn)物無需進一步純化即可使用。TLC Rf0.11(二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨80/20/3體積比)。m/z333(MNH4+).1H NMR7.48(m，2H)，7.24(m，1H)，4.40(broad s，2H)，3.62(t，2H)，2.62-1.97(m，6H)，1.72(m，1H)，1.38(m，1H).[α]D-10.2°(c＝0.10，甲醇)。制備5(+)-3R-3-(3-乙酰氧基丙基)-3-(3，4-二氯苯基)戊二酰亞胺
向制備4的化合物(29.7克)在冰醋酸(400毫升)中的溶液中加入濃硫酸(3毫升)，并將該混合物加熱回流6小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并放置18小時。真空蒸發(fā)掉揮發(fā)性物質(zhì)，將殘余物溶解在二氯甲烷(1000毫升)中，用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和鹽水洗滌。有機溶液用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)至干，得到米色固體的標(biāo)題化合物(31.48克)，該化合物無需進一步純化即可使用。TLC Rf0.55(二氯甲烷/甲醇95/5體積比)。
m/z375(MNH4+)1H NMR7.85(broad s，1H)，7.44(d，1H，7 34(s，1H)，7.09(d，1H)，3.98(t，2H)，2.62(m，1H)，2.34(m，2H)，2.21(m，1H)，1.95(m，5H)，1.57(m，2H).[α]D+108.2°(c＝0.118，甲醇)。制備6(-)-3(R)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-羥基丙基)哌啶
在0℃，用10分鐘，向制備5的化合物(31.27克)在無水四氫呋喃(450毫升)中的溶液中滴加硼烷二甲硫配合物(83毫升)。經(jīng)30分鐘使該混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后回?小時以上?；亓?小時后，將該溶液在冰浴中冷卻，用1小時向其中小心地滴加氯化氫的甲醇溶液(約300毫升，1.75N溶液)。使該強酸溶液溫?zé)嶂潦覝兀⒃诖藴囟葦嚢柽^夜。將該溶液真空蒸發(fā)至干，殘余物在水(500毫升)和乙醚(500毫升)之間分配。水溶液用乙醚(500毫升)進一步洗滌，并丟棄合并的有機相。水溶液用氫氧化銨(s.g.0.880)堿化，并萃取至乙醚(2×750毫升)中。合并的提取液用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干，得到膠狀的標(biāo)題化合物25.2克，該產(chǎn)物無需進一步純化即可使用。將少量的產(chǎn)物(650毫克)經(jīng)硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，得到純的標(biāo)題化合物的樣品(546毫克)。TLC Rf0.34(二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨90/10/2體積比)。LRMS m/z288(MH+).1H NMR7.37(m，2H)，7.12(d，1H)，3.45(t，2H)，3.18(d，1H)，2.80(m，3H)，2.01(m，1H)，1.70(m，1H)，1.59(m，5H)，1.42(m，1H)，1.15(m，2H).[α]D-3.7°(c＝0.107，甲醇)。制備7(+)-3(S)-1-苯甲?；?3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-羥基丙基)哌啶
用大約10分鐘，向制備6的化合物(15.44克)和三乙胺(13.01克)在無水二氯甲烷(300毫升)中的冰冷溶液中緩緩加入苯甲酰氯(16.57克)。將所得混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?4小時。將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)至干，將殘余物溶解在乙醇(300毫升)和二氯甲烷(100毫升)中。向該溶液中加入氫氧化鈉(155毫升，2N水溶液)，并在室溫攪拌所得混合物5小時。將該溶液在冰浴中冷卻，用6N鹽酸酸化至pH 6，并蒸發(fā)至小體積。該混合物用乙酸乙酯(2×300毫升)萃取，合并的提取液用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)至干。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(95/5/0.5體積比)洗脫，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(19.90克)。TLC Rf0.32(二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨95/5/0.5體積比)。m/z393(MH+)[α]D+35.1°(c＝0.13，甲醇)。制備8(+)-3(S)-1-苯甲?；?3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-甲磺酰氧基丙基)哌啶
在氮氣氛下，用10分鐘，向冰冷卻的制備7的化合物(19.57克)和三乙胺(9.74毫升)的溶液中加入甲磺酰氯(4.63毫升)。在0℃攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝亍Ｓ枚燃淄?150毫升)稀釋反應(yīng)物并依次用水、1N檸檬酸水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機相用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)至干，得到泡沫狀的標(biāo)題化合物(23.06克)。TLC Rf0.61硅膠，二氯甲烷/甲醇95/5體積比。LRMS m/z471(MH+).1H NMR7.39(m，5H)，7.24(m，3H)，4.35(m，1H)，4.09(m，2H)，3.58(d，1H)，3.40(m，2H)，2.95(s，3H)，2.12(m，1H)，1.93-1.28(m，7H).[α]D+34.2°(c＝0.168，甲醇)。制備93-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-1-二苯基甲基氮雜環(huán)丁烷
將N-叔丁氧羰基哌嗪(14.08克)、碳酸鉀(26.1克)和1-二苯基甲基-3-甲磺酰氧基氮雜環(huán)丁烷(WO 96/05193)(20克)在無水乙腈(600毫升)中的混合物加熱回流32小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，并用水和鹽水洗滌。有機溶液用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)至干。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(97/3體積比)洗脫，得到固體狀標(biāo)題化合物(22.53克)。TLC Rf0.17(二氯甲烷/甲醇98/2體積比)。LRMS m/z408(MH+)。制備103-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)氮雜環(huán)丁烷
向冰冷卻的制備9的化合物(22克)在無水二氯甲烷(100毫升)中的溶液中滴加氯甲酸1-氯乙酯(6.88毫升)。在室溫攪拌該混合物3小時，然后真空蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)。向殘余物中加入粉末狀碳酸鉀(13.2克)和甲醇(125毫升)，并將該混合物加熱回流2小時。冷卻的反應(yīng)混合物經(jīng)SOLKAFLOCTM濾器過濾，并將濾液真空蒸發(fā)至干。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(80/20/3)洗脫，得到標(biāo)題化合物(14克)。TLC Rf0.14(二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨90/10/2體積比)。LRMS m/z242(MH+)。制備111-二苯基甲基-3-(4-叔丁氧羰基高哌嗪-1-基)氮雜環(huán)丁烷
向1-二苯基甲基-3-甲磺酰氧基氮雜環(huán)丁烷(WO 96/05193)(25克)在乙腈(800毫升)中的溶液中加入制備24的化合物(19克)和碳酸鉀(33克)。將反應(yīng)混合物加熱回流12小時，然后冷卻至室溫。向所得漿狀物中加入水，該混合物用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空干燥，得到粗產(chǎn)物。在硅膠上進行色譜分離，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脫，得到標(biāo)題化合物(24.7克)。1H NMR7.41-7.14(m，10H)，4.39(s，1H)，3.41(m，6H)，3.15(m，1H)，2.82(m，2H)，2.38(m，4H)，1.78(m，2H)，1.45(s，9H).LRMS m/z 422(m+H)+.制備123-(4-叔丁氧羰基高哌嗪-1-基)氮雜環(huán)丁烷
將制備11的化合物(1.0克)溶解在乙醇(75毫升)中，并與氫氧化鈀(Pearlman催化劑，200毫克)混合，然后在345kPa(50p.s.i.)通入氫氣16小時。濾除催化劑，并將濾液蒸發(fā)至干。在硅膠上進行色譜分離，用二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨(90∶10∶2)作洗脫劑，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR3.55-3.38(m，10H)，2.40(m，4H)，1.82(m，2H)，1.46(s，9H).
m/z 256(m+H)+制備13(+)-3(R)-1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-哌嗪基氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙基)哌啶
將制備1的化合物(14.55克)溶解在三氟乙酸(100毫升)中，并在室溫和氮氣氛下攪拌該溶液1小時。將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)至干。將殘余物溶解在乙酸乙酯(1500毫升)中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)至干。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(85/15/2)洗脫，得到泡沫狀標(biāo)題化合物9.77克。TLC Rf0.21(二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨90/10/2體積比)。
LRMS m/z515(MH+)1H NMR7.32(m，4H)，7.20(m，4H)，4.62(s，1H)，4.43(br s，1H)，3.45-3.09(m，4H)，2.91-2.60(m，6H)，2.38-2.00(m，7H)，1.82-1.08(m，7H)，0.92(m，1H).實測值C，62.95；H，6.97；N，10.52。C28H36Cl2N4O.0.3/10CH2Cl2的理論值C，62.83；H，6.82；N，10.36％。[α]D25＝+22.0°(c＝1.0，甲醇)。制備143(R)-1-苯甲?；?3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-(高哌嗪-1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙基)哌啶三氟乙酸鹽
將制備2的化合物(300毫克)溶解在二氯甲烷(7毫升)中，在冰/水浴中冷卻并用三氟乙酸(7毫升)處理。2小時后，用二氯甲烷(50毫升)稀釋該混合物，并緩緩加入1N碳酸鈉直至不再發(fā)泡。分離有機層(非常困難)，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并過濾，得到粗產(chǎn)物(269毫克)，該產(chǎn)物無需進一步純化。1H NMR7.48-7.20(m，8H)，3.45-1.22(m，29H)。TLC(二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨＝90∶10∶1)Rf＝0.13。m/z 529(m+H)+。制備153(S)-1-叔丁氧羰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-羥基丙基)哌啶
向制備6的化合物(5.0克)和叔丁氧羰基酐溶解在二氯甲烷(50毫升)并在室溫攪拌過夜。該溶液用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)至干，得到產(chǎn)物(5.59克)。1H NMR7.43(s，1H)，7.39(d，J＝8Hz，1H)，7.18(d，J＝8Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.78-3.02(m，6H)，2.03(m，1H)，1.80-1.03(m，17H).m/z 389(m+H)+.制備163(S)-1-叔丁氧羰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-甲磺酰氧基丙基)哌啶
在用冰浴冷卻下，向制備15的化合物(5.58克)和三乙胺(3.0毫升)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液中滴加甲磺酰氯(1.22毫升)。將該混合物溫?zé)嶂潦覝?5小時，然后加入碳酸氫鈉水溶液終止反應(yīng)。將提取的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)至干，得到產(chǎn)物(6.37克)。1H NMR7.41(m，2H)，7.19(m，1H)，4.04(t，J＝7Hz，2H)，4.02(m，1H)，3.70-3.10(m，3H)，2.93(s，3H)，2.03(m，1H)，1.80-1.22(m，12H).LRMS m/z 270([m-HOSO2Me]+H)+.制備173(R)-1-叔丁氧羰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-(4-甲磺?；哙?1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙基)哌啶
將制備16的化合物(1.0克)與制備22的化合物(603毫克)和碳酸氫鉀(643毫克)在乙腈(30毫升)中混合，并將該混合物加熱回流過夜。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并在乙酸乙酯(50毫升)和水(25毫升)之間分配。然后將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。在硅膠上進行色譜，用二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨98∶2∶1洗脫，得到所需的標(biāo)題化合物(1.18克)。
1H NMR7.42-7.34(m，2H)，7.12(m，1H)，4.02(m，1H)，3.71-1.90(m，22H)，1.75-0.78(m，17H).
m/z 591(m+H)+制備183(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-(4-磺?；哙?1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙基)哌啶
將制備17的化合物(606毫克)溶解在二氯甲烷(2毫升)中，并在冰水浴中冷卻，然后加入三氟乙酸(2毫升)。1小時后，加入甲苯(10毫升)，然后真空蒸發(fā)溶劑。向殘余物中加入0.2N氫氧化鈉(50毫升)，并用二氯甲烷反復(fù)萃取該混合物。合并的有機相用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到白色固體(376毫克)。
1H NMR7.38(m，2H)，7.12(m，1H)，3.31-1.82(m，22H)，1.8-1.38(m，6H)，0.93(m，2H).
m/z 491(m+H)+制備191-二苯基甲基-3-(N-甲基苯磺酰氨基)氮雜環(huán)丁烷
向1-二苯基甲基-3-甲磺酰氧基氮雜環(huán)丁烷(WO 96/05193)(1.4克)在二噁烷(25毫升)中的溶液中加入N-甲基苯磺酰胺(1.2克)和碳酸銫(2.6克)。將反應(yīng)混合物加熱回流3小時，然后冷卻至室溫。向所得漿狀物中加入水(20毫升)，該混合物用乙酸乙酯萃取(3×25毫升)。合并的有機物用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空干燥，得到粗產(chǎn)物。在硅膠上進行色譜，用乙酸乙酯∶己烷(2∶3體積比)洗脫，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(1.31克)。1H NMR7.68(d，J＝8Hz，2H)，7.54(t，J＝8Hz，1H)，7.46(t，J＝8Hz，2H)，7.32(d，J＝7Hz，4H)，7.22(t，J＝7Hz，4H)，7.14(t，J＝7Hz，2H)，4.27(s，1H)，3.92(quintet，J＝7Hz，1H)，3.33(t，J＝7 Hz，2H)，2.99(t，J＝7 Hz，2H)，2.66(s，3H).m/z 393(m+H)+制備203-(N-甲基苯磺酰氨基)氮雜環(huán)丁烷
將制備19的化合物(1.3克)溶解在乙醇(30毫升)中，并與氫氧化鈀(Pearlman催化劑，600毫克)混合，然后在345kPa(50p.s.i.)通入氫氣24小時。濾除催化劑，并將濾液蒸發(fā)至干。在硅膠上進行色譜，用二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨(93∶7∶1)作洗脫劑，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR7.70(d，J＝7Hz，2H)，7.61(t，J＝7Hz，1H)，7.53(t，J＝7Hz，2H)，4.60(m，1H)，4.06(dd，J＝11 and 8Hz，2H)，3.99(dd，J＝11 and 8Hz，2H)，3.45(s，1H)，2.76(s，3H).
m/z 227(m+H)+.制備211-二苯基甲基-3-(N-苯基甲磺酰氨基)氮雜環(huán)丁烷
向1-二苯基甲基-3-甲磺酰氧基氮雜環(huán)丁烷(WO 96/05193)(1.2克)在二噁烷(15毫升)中的溶液中加入N-苯基甲磺酰胺(1.0克，5.85毫摩爾)和碳酸銫(2.0克，6.1毫摩爾)。將反應(yīng)混合物加熱回流2小時，然后冷卻至室溫。向所得漿狀物中加入水(20毫升)，該混合物用乙酸乙酯萃取(3×25毫升)。合并的有機物用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空干燥，得到粗產(chǎn)物。從乙酸乙酯∶己烷(4∶1)中重結(jié)晶，得到964毫克白色固體。1H NMR7.38-7.09(m，15H)，4.55(m，1H)，4.17(s，1H)，3.47(dd，J＝7 and 3Hz，2H)，2.81(dd，J＝7 and 3Hz，2H)，2.76(s，3H).m/z 393(m+H)+.制備223-(N-苯基甲磺酰氨基)氮雜環(huán)丁烷
將制備21的化合物(890毫克)溶解在乙醇(30毫升)中，并與氫氧化鈀(Pearlman催化劑，800毫克)混合，然后在345kPa(50p.s.i.)通入氫氣48小時。濾除催化劑，并將濾液蒸發(fā)至干。在硅膠上進行色譜，用二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨(93∶7∶1)作洗脫劑，得到純的產(chǎn)物。1H NMR7.41-7.30(m，3H)，7.21(m，2H)，4.84(m，1H)，3.59(m，4H)，2.80(s，3H)，1.69(brs，1H)m/z 227(m+H)+制備221-二苯基甲基-3-(4-甲磺酰基哌嗪基)氮雜環(huán)丁烷
向1-二苯基甲基-3-甲磺酰氧基氮雜環(huán)丁烷(WO 96/05193)(7.73克)在乙腈(250毫升)中的溶液中加入甲磺?；哙?4.8克)。將反應(yīng)混合物加熱回流過夜，然后冷卻至室溫并濃縮成泡沫。經(jīng)硅膠純化，用二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑，得到純的產(chǎn)物(5.97克)。TLC(二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨＝90∶10∶1)Rf＝0.44。m/z 386(m+H)+。制備233-(4-甲磺酰基哌嗪基)氮雜環(huán)丁烷
將制備22的化合物(2.77克)溶解在無水二氯甲烷(40毫升)中，并在冰浴中冷卻，然后用氯甲酸1-氯乙酯(2.06克)處理。使該溶液溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時，然后真空除去溶劑。向殘余物中加入甲醇(40毫升)，并將該溶液加熱回流1小時。冷卻至室溫并攪拌過夜后，過濾收集所得沉淀。
1H NMR4.32(m，2H)，4.11(m，1H)，3.99(m，2H)，3.38(m，4H)，2.95(s，3H)，2.21(m，4H)m/z 221(m+H)+制備244-叔丁氧羰基高哌嗪
在用冰水浴冷卻下，將叔丁氧羰基酐(195克)溶解在二氯甲烷(350毫升)中，并將其滴加至高哌嗪(100克)和三乙胺(210毫克)在二氯甲烷(500毫升)中的溶液中。將該混合物攪拌過夜，使其溫?zé)嶂潦覝亍Ｕ婵粘ト軇┖?，將粗產(chǎn)物在2N檸檬酸水溶液和乙醚之間分配。水層用乙醚洗滌，然后用2N氫氧化鈉堿化，并用二氯甲烷反復(fù)萃取。將二氯甲烷層合并，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至干，得到黃色油(170克)。TLC(二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨＝90∶10∶1)Rf＝0.43。m/z 201(m+H)+。制備253-嗎啉基氮雜環(huán)丁烷二鹽酸鹽將1-二苯基甲基-3-嗎啉基氮雜環(huán)丁烷(按照與上述制備22化合物類似的方法制備)(18.6克)、氫氧化鈀(2克)、乙醇(200毫升)和1N鹽酸水溶液(52毫升)的混合物在345kPa(50p.s.i.)的氫氣氛下攪拌3天。濾除催化劑，并將濾液蒸發(fā)至干。向殘余物中加入二氯甲烷(100毫升)并研制，得到固體，該固體從甲醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(10.2克)。m/z 179(m+H)+。藥理學(xué)數(shù)據(jù)下列數(shù)據(jù)說明了本發(fā)明物質(zhì)對于豚鼠皮質(zhì)NK3受體的體外親和性，該檢驗是按照上述方法進行的。
實施例 pIC5038.813 7.9517 8.權(quán)利要求
1.式(I)化合物及其可藥用的鹽
其中A是CO、SO2或CH2；Ar1是任選地被一個或多個獨立地選自下列基團的取代基取代的苯基鹵素、任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷氧基、和任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基；X1是C3-7環(huán)烷基、芳基或C1-6烷基，所述C1-6烷基任選地被氟、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C3-7環(huán)烷基、金剛烷基、芳基或het取代，并且所述C3-7環(huán)烷基任選地被1或2個彼此獨立地選自下列基團的取代基取代C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-4烷氧基、OH、F、氟代(C1-4烷基)和氟代(C1-4烷氧基)；X是一個鍵或者NR1；R是SO2芳基、SO2(任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)、
或者
R1是H或任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基，或者R1是任選地被一個或多個獨立地選自下列基團的取代基取代的苯基鹵素、任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷氧基、或者任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基；Y是O、NCO(任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)、NCO2(任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)、NSO2(任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)、NCO芳基、NCO2芳基、NSO2芳基、NSO2(任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)、CH2、CHF、CF2、NH、NCH2芳基、N(任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)或者NCH2(C3-7環(huán)烷基)；條件是當(dāng)R是
或
時，X不是NR1；其中在上述所有定義中“芳基”表示苯基或萘基，它們各自任選地被一個或多個獨立地選自下列基團的取代基取代任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷氧基、和任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基；并且在X1的定義中所用的“het”是指噻吩基或者含有1或2個氮雜原子或1個氮原子和一個氧原子或硫原子的5-或6-元雜芳基，這些基團任選地被1或2個彼此獨立地選自下列基團的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、氟代(C1-4烷基)和氟代(C1-4烷氧基)。
2.權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中A是CO或SO2。
3.前述權(quán)利要求中任何一項的化合物或鹽，其中Ar1是任選地被一個或多個鹵原子取代的苯基。
4.前述權(quán)利要求中任何一項的化合物或鹽，其中X1是芳基或C1-6烷基，所達C1-6烷基任選地被氟、CO2H、CO2(C1-4)烷基、C3-7環(huán)烷基、金剛烷基、芳基或het取代，并且所述C3-7環(huán)烷基任選地被1或2個彼此獨立地選自下列基團的取代基取代C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-4烷氧基、OH、F、氟代(C1-4烷基)和氟代(C1-4烷氧基)。
5.前述權(quán)利要求中任何一項的化合物或鹽，其中X是一個鍵或者NR1，其中R1是任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基，或者R1是任選地被一個或多個鹵素取代基取代的苯基。
6.前述權(quán)利要求中任何一項的化合物或鹽，其中R是SO2芳基、SO2(任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)、
或者
其中Y是O、NCO(任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)、NCO2(任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)、NSO2(任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)、NCO芳基、CH2、CHF、CF2、NH、NCH2芳基、N(任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)或者NCH2(C3-7環(huán)烷基)。
7.前述權(quán)利要求中任何一項的化合物或鹽，其中A是CO。
8.前述權(quán)利要求中任何一項的化合物或鹽，其中Ar1是任選地被最多兩個鹵原子取代的苯基。
9.前述權(quán)利要求中任何一項的化合物或鹽，其中X1是被C3-7環(huán)烷基取代的C1-6烷基，所述C3-7環(huán)烷基任選地被1或2個彼此獨立地選自下列基團的取代基取代C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-4烷氧基、OH、F、氟代(C1-4烷基)和氟代(C1-4烷氧基)，或者X1是任選地被一個或多個獨立地選自下列基團的取代基取代的苯基鹵素和任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基。
10.前述權(quán)利要求中任何一項的化合物或鹽，其中X是一個鍵、N-甲基或N-苯基。
11.前述權(quán)利要求中任何一項的化合物或鹽，其中R是SO2(任選地被一個或多個獨立地選自下列基團的取代基取代的苯基鹵素、任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷氧基、或者任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)、SO2(任選地被一個或多個鹵素取代的C1-3烷基)、
或者
其中Y是O、NCO(C1-6烷基)、NCO2(C1-6烷基)、NSO2(任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)、NCO(任選地被一個或多個獨立地選自下列基團的取代基取代的苯基鹵素、任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷氧基、或者任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)、CHF、CF2、NH、NCH2(任選地被一個或多個獨立地選自下列基團的取代基取代的苯基鹵素、任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷氧基、或者任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)、N(C1-6烷基)或者NCH2(C3-5環(huán)烷基)。
12.前述權(quán)利要求中任何一項的化合物或鹽，其中Ar1是任選地被一或兩個氯原子取代的苯基。
13.前述權(quán)利要求中任何一項的化合物或鹽，其中X1是被C3-7環(huán)烷基取代的C1-6烷基，或者是任選地被一個或多個獨立地選自下列基團的取代基取代的苯基鹵素和任選地被一個或多個鹵素取代的C1-3烷基。
14.前述權(quán)利要求中任何一項的化合物或鹽，其中R是SO2Ph、SO2CH3、
或者
其中Y是O、NCOCH3、NCO2C(CH3)3、NSO2CH3、NSO2C2H5、NSO2Ph、NSO2CH2Ph、NSO2CH(CH3)2、NSO2CH2CF3、NCOPh、CHF、NH、NCH2Ph或者N-環(huán)丙基甲基。
15.前述權(quán)利要求中任何一項的化合物或鹽，其中Ar1是苯基、4-氯苯基或3，4-二氯苯基。
16.前述權(quán)利要求中任何一項的化合物或鹽，其中X1是(C3-7環(huán)烷基)甲基，或者任選地被一個或多個獨立地選自下列基團的取代基取代的苯基鹵素和任選地被一個或多個鹵素取代的甲基。
17.前述權(quán)利要求中任何一項的化合物或鹽，其中R是SO2Ph、SO2CH3、
或者
其中Y是O、NCOCH3、NCO2C(CH3)3、NSO2CH3、NSO2C2H5、NSO2Ph、NSO2CH2Ph、NSO2CH(CH3)2、NSO2CH2CF3、NCOPh或CHF。
18.前述權(quán)利要求中任何一項的化合物或鹽，其中X1是環(huán)丙基甲基或者任選地被一個或多個氟或氯原子取代的苯基。
19.前述權(quán)利要求中任何一項的化合物或鹽，其中X1是環(huán)丙基甲基、苯基、3-氯苯基或者3，4-二氟苯基。
20.權(quán)利要求1的化合物或鹽，選自下列化合物及其可藥用鹽(+)-3(R)-1-苯甲?；?3-(3-[3-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶；3(R)-1-苯甲酰基-3-(3-[3-(4-叔丁氧羰基高哌嗪-1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶；(+)-3(R)-1-苯甲?；?3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-(4-甲磺?；哙?1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙基)哌啶；(+)-3(R)-3-(3-[3-(4-乙?；哙?1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙基)-1-苯甲?；?3-(3，4-二氯苯基)哌啶；(+)-3(R)-1-苯甲?；?3-(3-[3-(4-苯甲?；哙?1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶；(+)-3(R)-1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-(4-甲磺?；哙?1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙基)哌啶；(+)-3(R)-3-(3-[3-(4-苯磺?；哙?1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙基)-1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)哌啶；(+)-3(R)-1-苯甲酰基-3-(3-[3-(4-芐基磺?；哙?1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶；(+)-3(R)-1-苯甲?；?3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-(4-異丙基磺酰基哌嗪-1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙基)哌啶；(+)-3(R)-1-苯甲?；?3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-(4-(2，2，2-三氟乙基)磺?；哙?1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙基)哌啶；(+)-3(R)-1-苯甲?；?3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-嗎啉基氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙基)哌啶；(+)-3(R)-1-苯甲?；?3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-(N-甲基苯磺酰氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙基)哌啶；(+)-3(R)-1-苯甲?；?3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-(N-苯基甲磺酰氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙基)哌啶；3(R)-1-苯甲?；?3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-(4-甲磺酰基高哌嗪-1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙基)哌啶；3(R)-1-苯磺酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-(4-甲磺?；哙?1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙基)哌啶；(+)-3(R)-1-(環(huán)丙基乙酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-(4-甲磺?；哙?1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙基)哌啶；(+)-3(R)-3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4-二氟苯甲?；?-3-(3-[3-(4-甲磺?；哙?1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙基)哌啶；(+)-3(R)-1-(3-氯苯甲?；?-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙基)哌啶；(+)-3(R)-1-苯甲?；?3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-哌嗪基氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙基)哌啶；和3(R)-1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-(高哌嗪-1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙基)哌啶。
21.含有前述權(quán)利要求中任何一項的化合物或鹽以及可藥用稀釋劑、輔劑或載體的藥物組合物。
22.用作藥物的權(quán)利要求1-20中任何一項的化合物或鹽，或權(quán)利要求21的組合物。
23.權(quán)利要求1-20中任何一項的化合物或鹽在制備治療對作用于人NK1、NK2或NK3受體或其兩種或多種的組合的速激肽產(chǎn)生拮抗作用的疾病的藥物中的應(yīng)用。
24.權(quán)利要求1-20中任何一項的化合物或鹽在制備治療下述疾病的藥物中的應(yīng)用炎性疾病(例如關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、哮喘或腸炎)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病(例如焦慮、抑郁、癡呆或精神病)、胃腸道(GI)疾病(例如功能性腸疾病、消化不良、應(yīng)激性腸綜合征、胃-食管回流、大便失禁、結(jié)腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎或節(jié)段性回腸炎)、由幽門螺旋桿菌或其它脲酶陽性格蘭氏陰性菌引起的疾病、生殖泌尿道疾病(例如失禁、反射亢進、陽痿或膀胱炎)、肺病(例如慢性阻塞性呼吸道疾病)、變態(tài)反應(yīng)(例如濕疹、接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、尋麻疹、濕疹樣皮炎或鼻炎)、過敏性疾病例如對有毒的常青藤過敏、血管痙攣疾病(例如絞痛或Reynaud氏病)、增生性疾病(例如癌癥或者與成纖維細胞增生有關(guān)的疾病)、纖維性或膠原疾病(例如硬皮病或嗜曙紅性片吸蟲病)、回流交感神經(jīng)營養(yǎng)不良(例如肩/手綜合征)、成癮性疾病(例如酒精中毒)、與壓力有關(guān)的軀體疾病、外周神經(jīng)病(例如糖尿病性神經(jīng)病、神經(jīng)痛、灼痛、疼痛性神經(jīng)病、灼傷、皰疹神經(jīng)病或皰疹后神經(jīng)病)、神經(jīng)病理疾病(例如帕金森病、阿爾茨海默癥或多發(fā)性硬化)、與免疫增強或抑制有關(guān)的疾病(例如紅斑狼瘡)、風(fēng)濕病例如(肌風(fēng)濕病)、嘔吐、咳嗽、急性或慢性疼痛、偏頭痛、眼病(例如增生性視網(wǎng)膜病、眼睛發(fā)炎、結(jié)膜炎)、膀胱疾病或者病毒疾病(例如流感或感冒)。
25.一種包括對作用于人NK1、NK2或NK3受體或其兩種或多種的結(jié)合的速激肽產(chǎn)生拮抗作用的治療人或非人動物疾病的方法，該方法包括用有效量的權(quán)利要求1-20中任何一項所述的化合物或鹽或者權(quán)利要求21的組合物治療所述人體。
26.一種包括對作用于人NK1、NK2或NK3受體或其兩種或多種的結(jié)合的速激肽產(chǎn)生拮抗作用的治療人或非人動物的方法，該方法包括用有效量的權(quán)利要求1-20中任何一項所述的化合物或鹽或者權(quán)利要求21的組合物治療所述人體，其中所述疾病是炎性疾病(例如關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、哮喘或腸炎)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病(例如焦慮、抑郁、癡呆或精神病)、胃腸道(GI)疾病(例如功能性腸疾病、消化不良、應(yīng)激性腸綜合征、胃-食管回流、大便失禁、結(jié)腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎或節(jié)段性回腸炎)、由幽門螺旋桿菌或其它脲酶陽性格蘭氏陰性菌引起的疾病、生殖泌尿道疾病(例如失禁、反射亢進、陽痿或膀胱炎)、肺病(例如慢性阻塞性呼吸道疾病)、變態(tài)反應(yīng)(例如濕疹、接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、尋麻疹、濕疹樣皮炎或鼻炎)、過敏性疾病例如對有毒的常青藤過敏、血管痙攣疾病(例如絞痛或Reynaud氏病)、增生性疾病(例如癌癥或者與成纖維細胞增生有關(guān)的疾病)、纖維性或膠原疾病(例如硬皮病或嗜曙紅性片吸蟲病)、回流交感神經(jīng)營養(yǎng)不良(例如肩/手綜合征)、成癮性疾病(例如酒精中毒)、與壓力有關(guān)的軀體疾病、外周神經(jīng)病(例如糖尿病性神經(jīng)病、神經(jīng)痛、灼痛、疼痛性神經(jīng)病、灼傷、皰疹神經(jīng)病或皰疹后神經(jīng)病)、神經(jīng)病理疾病(例如帕金森病、阿爾茨海默癥或多發(fā)性硬化)、與免疫增強或抑制有關(guān)的疾病(例如紅斑狼瘡)、風(fēng)濕病例如(肌風(fēng)濕病)、嘔吐、咳嗽、急性或慢性疼痛、偏頭痛、眼病(例如增生性視網(wǎng)膜病、眼睛發(fā)炎、結(jié)膜炎)、膀胱疾病或者病毒疾病(例如流感或感冒)。
27.權(quán)利要求1中所定義的式(I)化合物或其鹽的制備方法，包括將式(II)化合物與式(III)化合物進行反應(yīng)，
其中X1、A、Ar1、X和R如在權(quán)利要求1中所定義，并且Z是合適的離去基團。
28.權(quán)利要求1中所定義的式(I)化合物或其鹽的制備方法，包括用權(quán)利要求27中所定義的式(III)的胺或其鹽使下述式(IV)化合物還原氨化，
其中X1、A和Ar1如在權(quán)利要求1中所定義。
29.權(quán)利要求1中所定義的式(I)化合物或其鹽的制備方法，包括將式(VI)化合物與式(VII)化合物反應(yīng)，
其中X1、A、Ar1、X和R如在權(quán)利要求1中所定義，并且Z1是合適的離去基團。
30.權(quán)利要求1中所定義的式(I)化合物或其鹽的制備方法，包括使相應(yīng)的式(VIII)化合物還原，
其中X1、A、Ar1、X和R如在權(quán)利要求1中所定義。
31.權(quán)利要求1中所定義的式(I)化合物或其鹽的制備方法，包括式(IX)化合物與用作RX-“合成纖維”的親核試劑反應(yīng)，
其中X1、A、Ar1、X和R如在權(quán)利要求1中所定義，并且Z2是離去基團。
32.權(quán)利要求1中所定義的式(I)化合物或其鹽的制備方法，包括式(X)化合物和式X1-A-NH2的試劑反應(yīng)，
其中Z3和Z4是離去基團，并且其中X1、A、Ar1、X和R如在權(quán)利要求1中所定義。
33.權(quán)利要求1中所定義的式(I)化合物或其鹽的制備方法，其中R是
或者
其中Y是NCO(任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)、NCO2(任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)、NSO2(任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)、NCO芳基、NCO2芳基、NSO2芳基、NSO2(任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)、NCH2芳基、N(任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)或者NCH2(C3-7環(huán)烷基)，該方法包括將其中R是
或者
并且其中Y是NH的權(quán)利要求1定義的式(I)化合物與式[(任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)CO-、(任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)CO2-、(任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)SO2-、芳基CO-、芳基CO2-、芳基SO2-、(任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)SO2-、芳基CH2-、(任選地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基)、或者(C3-7環(huán)烷基)CH2-]-Z5的試劑(其中Z5是合適的離去基團)反應(yīng)。
34.權(quán)利要求1中所定義的式(I)化合物或其鹽的制備方法，其中R是
或者
其中Y是NH，該方法包括將其中Y是NCO2(C(CH3)3)的相應(yīng)化合物與酸反應(yīng)。
35.式(V)的鹽，
其中X1、A、Ar1、X和R如在權(quán)利要求1中所定義，并且Y-是酸HY的抗衡離子。
36.式(VI)的化合物或其鹽，
其中Ar1、X和R如在權(quán)利要求1中所定義。
37.式(VIII)的化合物或其鹽，
其中X1、A、Ar1、X和R如在權(quán)利要求1中所定義。
38.式(IX)的化合物或其鹽，
其中X1、A和Ar1如在權(quán)利要求1中所定義，并且其中Z2是離去基團。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物及其可藥用的鹽用作作用于人NK
文檔編號A61K31/496GK1261887SQ98806898
公開日2000年8月2日 申請日期1998年7月1日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月4日
發(fā)明者D·阿爾克, T·V·馬吉, G·N·莫, D·S·米德勒頓 申請人:美國輝瑞有限公司