專利名稱：投影乳房x線造影裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及靜脈造影劑在投影乳房X線造影術(shù)中的應(yīng)用以及用于投影乳房X線造影術(shù)的新裝置。
背景技術(shù)：
十幾年來，乳房X線造影術(shù)(mammography)已成為確立并不斷改進的X射線技術(shù)，該技術(shù)用于乳腺癌的早期檢查、放射學(xué)識別、定性及定位。在很多方面，就其性能和對患者的有效性而言是無法比擬的。其最大的缺點是其對小腫瘤及檢測不到的微界(microlime)的不盡完美的檢測靈敏度。
很早以前，人們就試圖使用造影劑來改進投影乳房X線造影術(shù)。為此，將適宜的制劑引入乳導(dǎo)管中，它們在乳腺中的分散被用于檢查和確定器官損害。R.Bjrn-Hansen的工作提供了調(diào)查結(jié)果造影乳房X線造影術(shù)(Contrast-Mammography)，Brit，J.Radiol.38，947-951，1965。此技術(shù)也稱為乳導(dǎo)管造影術(shù)(galactography)。此造影通過濃的含碘造影劑(＞100mg碘/ml)得到。此外，造影劑直接注射于乳腺中的可疑或腫瘤損害，或者用于鑒定后者(例如，Lehto，M.和Mathiesen，T.I.腺造影術(shù)用陽性造影劑對乳腺局限性損害的輔助診斷方法，Breast Dis，6，259-268，1993)，或者標記后者(例如，Raininko，R.；Linna，M.I.；Rasanen，O觸摸不到的乳腺腫瘤的手術(shù)前定位，Acta.Chir.Scand，142，575-578，1976)。在這兩種情況下，未稀釋的、商購造影劑直接用于造影。
在投影放射線造影術(shù)中，靜脈使用X線造影劑對實體(parenchy-matous processes)造影的方法是非常罕見的例外。只有造影劑在組織或器官內(nèi)主動蓄積，這種方法才能成功。就此而言，現(xiàn)存兩個實例用現(xiàn)在常用的尿路造影劑對健康的腎實質(zhì)進行造影，以及用X射線不透明物質(zhì)的乳液或懸浮液對健康肝臟和脾臟實質(zhì)進行造影。這兩種方法不再使用(肝臟、脾臟)或只用于例外的情況(腎臟)。在投影放射造影術(shù)中，從來就不可能用靜脈給藥的X射線造影劑直接對相關(guān)大小的腫瘤進行造影。
計算機X線斷層成像術(shù)(computer tomography)，以及特別是磁共振X線斷層成像術(shù)以其對造影劑的非常高的檢測敏感度著稱。但是，仍令人驚奇的是，這兩種技術(shù)使在靜脈注射造影劑后以極大的可靠性檢查乳腺腫瘤成為可能(Gisvold，J.J.；Karsell，P.R.；Reese，E.C.對計算機化的斷層乳房X線造影術(shù)的臨床評價，Mayo Clin Proc 52，181-185，1977；Teifke，A.； Schweden，F(xiàn).；Cagil，H.；Kanczor，H.U；Mohr，W.；Thelen，M.Spiral-Computertomographie der Mamma[乳腺的螺旋計算機X線斷層成像術(shù)]，F(xiàn)ortschr.Rntgenstr 161，495-500，1994；Heywang，S.H.；Hahn，D.；Schmidt，H.；Krischke，I.；Eiermann，W.；Bassermann，R.；Lissner，J.用DTPA釓進行乳腺的MR成像，J.Comp Ass Tomogr 10，199-204，1986)。
即使公開了在CT中造影劑靜脈給藥使乳腺腫瘤的對比提高后，含碘造影劑的投影乳房X線造影術(shù)的檢查靈敏度仍象以前那樣被認為太低，而不能將此CT-檢查效果用于乳房X線造影術(shù)。因此，已知具有較小的X射線不透明性的含溴造影劑使用或只以較低濃度提供給此應(yīng)用的金屬螯合物溶液的使用，更是不太可能的。Fritz，S.L.；Chang，C.H.J.；和Livingston，W.H.(在增感膠片乳房X線造影術(shù)中提高的碘對比所改變的X射線譜的散射/初級比率，Med Phys 10，866-870，1983)，因此，放射性質(zhì)是否更適于碘吸收譜的問題的研究可以通過多種物理檢測方法進行。此工作的結(jié)果仍不能令人滿意，但是它使人們相信對X射線譜進一步的優(yōu)化仍是有的。
在20世紀80年代中期，人們嘗試以靜脈注射造影劑使用數(shù)字減影血管造影術(shù)(digital subtraction angiography，DSA)。因為其可靠性和靈敏度太低，且在任何情況下需要進一步試驗，故此方法未被接受(Dean，P.B.；Sickles，E.A.Invest Radiol 20，698-699，1985)。
上述方法比常規(guī)投影乳房X線造影術(shù)具有優(yōu)點，但是也具有顯著的缺點，例如成本高及有限的有效性，不適于微界的檢查，而微界的檢查對腫瘤診斷是重要的，空間分辨力低，試驗時間長，對活組織的可達性差，或較高的射線照射。雖然并不是每一項技術(shù)都具有上述的每一個缺點，但是MR和甚至于CT現(xiàn)在只用于非常小部分的所研究的患者，而DSA根本不用于檢查任何乳腺腫瘤。
因為其幾乎是全球性提供的，低成本并在很多方面的高性能，因此，對所介紹的投影乳房X線造影術(shù)進行改進對于腫瘤的更可靠的檢查是極其重要的。在此方面，已進行了很多試驗。具體地講，記錄技術(shù)和所使用的膠片在幾十年來已進行了優(yōu)化；而干板X線攝影術(shù)已進行了嘗試和試驗。新的接受系統(tǒng)和數(shù)字化使其不斷進步。盡管如此，投影乳房X線造影術(shù)，至今可以看到，它的靈敏度明確地比如今最好的方法，造影增強的磁共振X線斷層成像術(shù)低。
發(fā)明詳述現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，完全出乎意料，以造影劑很不敏感著稱的投影乳房X線造影術(shù)，在某些特殊情況下，可以通過造影劑的靜脈給藥改進投影乳房X線造影術(shù)，雖然此造影劑在通過心臟和肺時被非常強烈地稀釋，并且不知道它們在乳腺腫瘤中主動蓄積。
因此，本發(fā)明涉及靜脈造影劑在制備用于投影乳房X線造影術(shù)的診斷試劑中的應(yīng)用。
通過額外靜脈使用造影劑，投影乳房X線造影術(shù)的靈敏度可以與最現(xiàn)代的方法如磁共振X線斷層成像術(shù)(MRT)相比擬，而同時更通用并避免了MRT的花費。該新方法可以簡單地實現(xiàn)并且不對患者施加特別的壓力，并在如下方面提供了顯著的改進a)檢查乳腺中病灶損害的靈敏度，及b)對上述檢查的損害的性質(zhì)的其它信息。
正如在投影乳房X線造影術(shù)中常見的，如果這些裝置以低的放射能操作的話，本發(fā)明的用途可以用現(xiàn)有的如下裝置和試劑進行。
檢查方法優(yōu)選進行如下1)記錄正常的乳房X線照片(造影前圖像)。
2)此患者以約0.5g至1.5g碘/千克體重的劑量接受常用的尿路造影X線造影劑，將其快速靜脈注射或輸注。
3)注射后30秒至1分鐘后，記錄第二個乳房X線照片(造影后圖像)。如果需要，注射后至約5分鐘，選擇性記錄其它圖像，可以對該損害的性質(zhì)提供其它信息。
小于50kV的裝置或器械適用于本發(fā)明；優(yōu)選使用相應(yīng)于20kV至40kV的輻射；特別優(yōu)選輻射能為25kV至35kV。
對于本發(fā)明的用途，常用于制備水溶性尿路造影術(shù)造影劑的所有化合物都是適宜的。例如，可以提及的是葡甲胺或賴氨酸泛影酸鹽，碘酞酸鹽，碘羥酞酸鹽(ioxithalamate)，碘普胺，碘海醇，碘美普爾，碘帕醇，碘佛醇，碘比醇，碘噴托，碘曲侖，碘克沙醇，碘昔蘭(INN)。
但是，也可以使有不含碘的化合物，例如1.含有溴作為成像元素的造影劑，2.含有原子序數(shù)為34、42、44-52、54-60、62-79、82或83為成像元素的造影劑，3.含有原子序數(shù)為56-60、62-79、82或83元素的螯合化合物作為成像元素的造影劑。
因此，本發(fā)明也涉及這些不含碘的化合物的用途。
現(xiàn)在通常使用的尿路造影X光造影劑特別適用于上述方法。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，幾乎不同于在投影乳房X線造影術(shù)中的每個其它X射線方法，元素碘可以被徹底轉(zhuǎn)換或元素溴可以被部分轉(zhuǎn)換。這在過去也已特別討論，但是尚未證實其在任何X射線方法中的價值，這是由于與碘相比溴的顯著較低的放射吸收。在此方面，投影乳房X線造影術(shù)代表了一個例外。它是對描述于，例如，EP0118348A1中的化合物的新的、令人驚奇的用途。
此外，可以排泄并可以耐受的、基于其它不透明元素、分子和超分子結(jié)構(gòu)的造影劑，也適于本發(fā)明的用途。
作為不透明元素，適宜的主要是原子序數(shù)為34、42、44-60、62-79、82或83的元素。此不透明劑可以與有機分子共價結(jié)合或可以以復(fù)合物的形式存在或與大分子結(jié)構(gòu)一體化。分子量為10,000至80,000D的物質(zhì)是特別有利的。此外，個別造影劑分子組份可以是較大的結(jié)構(gòu)，如締合體、脂質(zhì)體、乳液滴劑和微粒或毫微粒(Parvez，Z.；Moncada，R.；Sovak，M.編造影劑生物作用和臨床應(yīng)用，Vol.III，CRC Press，Boca Raton，佛羅里達1987，73-130)。
此介質(zhì)以藥學(xué)的常用形式在生理相容載體介質(zhì)中，優(yōu)選在水中制備，同時使用常用輔劑如穩(wěn)定劑(例如，復(fù)合物、復(fù)合劑、抗氧劑)、緩沖劑(例如，Tris，枸櫞酸鹽，碳酸氫鹽)、乳化劑和調(diào)節(jié)滲透壓和電解質(zhì)含量的物質(zhì)。
優(yōu)選造影劑的濃度為100mg碘/ml至500mg碘/ml；特別優(yōu)選非離子X線造影劑，其中含200mg碘/ml至400ml碘/ml，或當選擇其它放射吸收元素時，相應(yīng)的X射線不透明性。此試劑可以以150至1500mg碘/kg體重(KG)的劑量使用。
當含溴化合物用于本發(fā)明時，優(yōu)選在此造影劑中溴的濃度為100至500mg溴/ml?？梢允褂玫膭┝繛?00至1500mg溴/kg體重。
當本發(fā)明使用原子序數(shù)為34、42、44-52、54-60、62-79、82或83的元素的化合物時，優(yōu)選在此造影劑中，相應(yīng)于成像元素的濃度為10毫摩爾至2摩爾/升?？梢允褂玫膭┝繛?.1至2毫摩爾/千克體重(相應(yīng)于成像元素)。優(yōu)選范圍為0.2至0.6毫摩爾/千克體重。
當本發(fā)明使用原子序數(shù)為56-60、62-79、82或83的元素的螯合化合物時，優(yōu)選在此造影劑中，相應(yīng)于成像元素的濃度為10毫摩爾至2摩爾/升。可以使用的劑量為0.1至2毫摩爾/千克體重(相應(yīng)于成像元素)。優(yōu)選范圍為0.2至0.6毫摩爾/千克體重。
本發(fā)明使用的靜脈造影投影乳房X線造影術(shù)的非常有利的變化與減影技術(shù)的使用有關(guān)，目前尚未將這項技術(shù)引入投影乳房X線造影術(shù)中。但是，相應(yīng)的方法在血管造影術(shù)中很好地證實了其價值。然而，在血管造影術(shù)中，還是需要明顯較高的局部碘濃度(在血液中)，正如在乳房腫瘤中可以達到的。在此方面，此技術(shù)檢查較小損害的可能應(yīng)用不可預(yù)見。因此，此方法是基于在乳房X線造影術(shù)中數(shù)字圖像接收器的使用，其必需有對此測試方法而言足夠高的位點分辨力(siteresolution)。在數(shù)字成像中為了達到對乳房X線造影術(shù)必需的分辨力，因此有可能用小像素的數(shù)字圖像接收器，或者使用與直接放射攝影放大技術(shù)相聯(lián)系的數(shù)字圖像接收器。這兩種對比分辨力和位點分辨力通過放大技術(shù)與數(shù)字圖像接收器的結(jié)合使用，得到了相當大的改進。結(jié)果，尤其是使對小損害的檢查得以簡化。此方法基本上基于下列步驟1)記錄正常的乳房X線照片(造影前圖像)。保存此數(shù)據(jù)。
2)此患者接受足量的適宜的造影劑－－快速靜脈內(nèi)注射。
3)注射結(jié)束30秒后開始，記錄一個或多個附加的乳房X線照片，并保存。
4)將由(1)得到的數(shù)據(jù)與由(3)得到的數(shù)據(jù)進行關(guān)聯(lián)(優(yōu)選減去)，其結(jié)果被相應(yīng)放大并繪圖。
5)選擇性地，計算增加造影劑的速度和程度的數(shù)據(jù)，以及沖洗處理的動力學(xué)的數(shù)據(jù)，并分別作圖。
因此，本發(fā)明還涉及投影乳房X線造影術(shù)的裝置，其特征在于足夠的進行乳房X線造影試驗的位點分辨力。此足夠的位點分辨力或者直接通過數(shù)字圖像接收器的分辨能力達到，或者通過數(shù)字圖像接收器和直接放射造影放大技術(shù)的連接達到。此裝置還包括至少一個造影前圖像的保存裝置，至少一個造影后圖像的保存裝置，至少一個用于確定各個圖像之間關(guān)聯(lián)性(特別是減法)的計算單元，以及一個計算的乳房X線照片的輸出裝置。
除了對時間序列的圖像或數(shù)據(jù)記錄進行關(guān)聯(lián)，關(guān)聯(lián)用變化的輻射能產(chǎn)生的圖像也是有利的。因此，例如，使用按照本發(fā)明的含溴化合物中，制作輻射能ξ1＝35kV的圖像和輻射能ξ2＝25kV的圖像，而這些保存的圖像可以被相互關(guān)聯(lián)，特別是從一個中減掉另一個。在此情況下，也達到了對不透明的靜脈使用的元素有利的正常組織結(jié)構(gòu)的抑制，因為在所選擇能量中，此組織的輻射吸收不同于此造影劑的輻射吸收。通過重復(fù)測量，造影劑濃度的時間變化性能也可以檢查到并用此裝置進行評價。
因此，本發(fā)明的另一個主題是投影乳房X線造影術(shù)的裝置，其特征在于至少一個對輻射能ξ1的圖像的保存裝置，至少一個對輻射能ξ2的圖像的保存裝置，至少一個用于關(guān)聯(lián)各個圖像的計算單元，以及用于計算的乳房X線照片的輸出裝置。
在標準投影乳房X線造影術(shù)中，每種情況下只測試一個乳腺。為了限制造影劑的需要量，在按照本發(fā)明的用途中同時測試兩個乳腺是有利的?？稍试S這種試驗的裝置還是未知的。本發(fā)明的主題因此也是這些裝置，其特征在于它們使同時測試兩個乳房成為可能。
實施方案
下列實施例解釋了本發(fā)明的主題，而本發(fā)明的主題不受這些實施例的限制。實施例1模型研究在2％瓊脂中，以濃度9.8mg Bi/ml，6mg碘/ml，或3.8mg Br/ml制備含鉍、含碘和含溴的造影劑溶液((4S)-4-(乙氧基芐基)3，6，9-三(羧基甲基)-3，6，9-三氮雜十一烷酸((4S)-4-(ethoxylbenzyl)3，6，9-tris(carboxylatomethyl)-3，6，9-triazaundecanoic acid)，鉍復(fù)合物，二鈉鹽，碘曲侖(INN)或N-十六烷基-N，N，N-三甲基溴化銨)。將此瓊脂凝膠切為3mm，5mm或10mm厚的層。將含造影劑的凝膠和對照凝膠(含2.8mg氯化鈉/ml)合為一塊5cm厚的瓊脂塊。將整個模型以相應(yīng)于乳房X線照片的28kV和63mA進行X線照射，在每種情況下，X線輻射須通過約4cm至5cm厚的無造影劑瓊脂和3mm至10mm厚的含造影劑瓊脂。
結(jié)果即使含造影劑瓊脂片只厚約3mm，也容易檢測到。在等摩爾濃度下，溴令人驚奇地比碘有效兩倍；鉍比碘有效三倍(

圖1)。
圖1顯示了在28kV，63mA下植入了含造影劑瓊脂塊的瓊脂模型的X線圖像左邊厚度為5mm，中心厚度為10mm，右邊厚度為3mm。上面的那些塊含有3.8mg的溴/ml，中心的那些含有6mg碘/ml，下面的那些含有9.8mg鉍/ml。
含氯化鈉的塊不可見。實施例2靜脈造影劑乳房X線造影術(shù)在患者體內(nèi)，通過基于結(jié)構(gòu)、微界和活組織的X線造影術(shù)檢測到1.5cm×0.8cm的乳腺腫瘤。手術(shù)前，作多病灶檢查；在此方面，在患者左臂靜脈(V.cubitalis)放置第一內(nèi)插管(indwelling cannula)。使用造影劑前重復(fù)投影乳房X線造影術(shù)。原始成像后，立即輸注3mg/千克的Ultravist-300(Schering AG，柏林；活性組份；碘普胺(INN))，以3ml/秒的速度開始，使用自動注射器。輸注結(jié)束1分鐘后制作使用造影劑后的第一個圖像。患者的位置和成像裝置在此時完全保持不變，正如28kV管電壓和63mA的成像條件。
造影劑注射后的圖像顯示了相對于使用造影劑前定義為腫瘤區(qū)域的組織顯著擴大的造影劑成像區(qū)域，但是在此乳腺中沒有積聚另外分離的病灶。
權(quán)利要求
1.用于投影乳房X線造影術(shù)的裝置，其特征在于，至少一個造影前圖像的貯存裝置，至少一個造影后圖像的貯存裝置，至少一個對多個圖像進行關(guān)聯(lián)的計算單元，以及一個輸出裝置。
2.用于投影乳房X線造影術(shù)的裝置，其特征在于，至少一個輻射能ξ1下的圖像的貯存裝置，至少一個輻射能ξ2下的圖像的貯存裝置，至少一個對多個圖像進行關(guān)聯(lián)的計算單元，以及一個輸出裝置。
3.權(quán)利要求1的裝置，其特征在于，此投影乳房X線造影術(shù)在小于50kV條件下操作。
4.權(quán)利要求2的裝置，其中，輻射能ξ1和ξ2的至少一個小于50kV。
5.權(quán)利要求1或2的裝置，其中，該裝置能同時試驗兩個乳腺。
6.權(quán)利要求1或2的裝置，其中，該裝置檢測造影劑產(chǎn)生的輻射吸收的時間變化性能。
全文摘要
本發(fā)明涉及投影乳房X線造影術(shù)用靜脈造影劑的用途和進行投影乳房X線造影術(shù)的新裝置。因此,本發(fā)明涉及制備用于投影乳房X線造影術(shù)的診斷試劑的靜脈造影劑的用途。通過另外的靜脈使用造影劑,投影乳房X線造影術(shù)獲得了與最現(xiàn)代的方法如磁共振X線斷層成像術(shù)(MRT)可相比擬的靈敏度,同時具有較寬的應(yīng)用范圍并避免了MRT的花費。此新方法簡單并可以在不給患者特別不便的情況下進行。它顯著改進了a)檢查乳腺中病灶損害的靈敏度,并提供了b)對上述檢查的損害的性質(zhì)的其它信息。
文檔編號A61K49/04GK1263449SQ98807066
公開日2000年8月16日 申請日期1998年6月19日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月20日
發(fā)明者烏爾里?！な┡蹇? 伊爾特·馮布倫多夫 申請人:舍林股份公司