專利名稱：能抑制由vla－4介導(dǎo)的白細(xì)胞粘連的4－氨基苯基丙氨酸化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及能抑制白細(xì)胞粘連、尤其經(jīng)由VLA-4介導(dǎo)的白細(xì)胞粘連的化合物。
參考文獻(xiàn)
本申請(qǐng)中以上角碼形式引用了下列申請(qǐng)、專利和專利申請(qǐng)
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以上出版物、專利和專利申請(qǐng)全部以其全文列為本文參考文獻(xiàn)，達(dá)到具體地和單個(gè)地指出每一份出版物、專利或?qū)＠暾?qǐng)要將其全文列為參考文獻(xiàn)地程度。
技術(shù)狀態(tài)
Hemler和Takada1首先確認(rèn)的VLA-4(也稱為α4β1整合蛋白和CD49d/CD29)是β1 integrin細(xì)胞表面受體家族的一員，該家族的每一員都包含兩個(gè)亞單元，即一條α鏈和一條β鏈。而VLA-4含有一條α4鏈和一條β1鏈。有至少9個(gè)β1整合蛋白，全都有相同的β1鏈而每個(gè)都有一條各異的α鏈。這9種受體全都結(jié)合各種細(xì)胞基質(zhì)分子的一種不同補(bǔ)體，例如纖粘蛋白、層粘蛋白和膠原蛋白。例如，VLA-4與纖粘蛋白結(jié)合。VLA-4也結(jié)合由內(nèi)皮細(xì)胞及其它細(xì)胞表達(dá)的非基質(zhì)分子。這些非基質(zhì)分子包括VCAM-1，后者是在培養(yǎng)物中細(xì)胞因子活化的人體臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)的。VLA-4的各異表位要對(duì)纖粘蛋白結(jié)合活性和VCAM-1結(jié)合活性負(fù)責(zé)，已經(jīng)有人證明每種活性是獨(dú)立地受抑制的2。
VLA-4及其它細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的胞間粘連是與一系列發(fā)炎反應(yīng)相聯(lián)系的。在有受傷或其它發(fā)炎刺激的部位，活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)了對(duì)白細(xì)胞有粘性的分子。白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘連的力學(xué)。部分地涉及白細(xì)胞上細(xì)胞表面受體對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞上對(duì)應(yīng)細(xì)胞表面分子的認(rèn)識(shí)和結(jié)合。一旦結(jié)合，白細(xì)胞就穿過血管壁而進(jìn)入受傷部位并釋放化學(xué)介導(dǎo)質(zhì)，以抵御感染。欲了解免疫系統(tǒng)的粘連受體的評(píng)論者，請(qǐng)參閱諸如Springer3和Osborn4。
發(fā)火性腦疾病，例如實(shí)驗(yàn)自免疫腦脊髓炎(EAE)、多硬化癥(MS)和腦膜炎，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的實(shí)例，其中內(nèi)皮/白細(xì)胞粘連機(jī)理導(dǎo)致本來健康的腦組織的破壞。在有這些發(fā)炎性疾病的對(duì)象中，大量白細(xì)胞穿過血腦屏障(BBB)。這些白細(xì)胞釋放有毒介導(dǎo)質(zhì)，后者引起廣泛的組織損害，從而導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)減弱和麻痹。
在其它器官系統(tǒng)中，組織損害也會(huì)通過導(dǎo)致白細(xì)胞遷移或活化的粘連機(jī)理發(fā)生。例如，已經(jīng)有人顯示，心肌缺血后的心臟組織初期損傷，會(huì)因白細(xì)胞進(jìn)入受傷組織又引起進(jìn)一步損傷而進(jìn)一步復(fù)雜化(Vedder等5)。由粘連機(jī)理介導(dǎo)的其它發(fā)炎癥狀包括，例如，哮喘6-8，阿爾茨海默病，動(dòng)脈粥樣硬化9-10，艾滋性癡呆11，糖尿病12-14(包括急性青少年初發(fā)糖尿病)，發(fā)炎性腸疾病15(包括潰瘍性腸炎和節(jié)段性回腸炎)，多硬化癥16-17，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎18-21，組織移植22，腫瘤轉(zhuǎn)移23-28，腦膜炎，腦炎，中風(fēng)，及其它大腦創(chuàng)傷，腎炎，視網(wǎng)膜，特異性皮炎，牛皮癬，心肌缺血，和急性白細(xì)胞介導(dǎo)肺損傷，例如，成年人呼吸窘迫綜合征中所發(fā)生的那種。
鑒于以上所述，測(cè)定含有VLA-4的生物樣品VLA-4的水平的試驗(yàn)會(huì)有助于諸如診斷VLA-4介導(dǎo)的病癥。此外，盡管在對(duì)白細(xì)胞粘連的理解上有這些進(jìn)展，但這門技術(shù)只是最近才致力于使用粘連抑制劑治療發(fā)炎性腦病及其它發(fā)炎性病癥的研究29，30。本發(fā)明就是針對(duì)這些需要及其它需要的。
發(fā)明概述
本發(fā)明提供能結(jié)合到VLA-4上的化合物。這類化合物可用于例如檢測(cè)樣品中，和藥物組合物中VLA-4的存在，抑制由VLA-4介導(dǎo)的細(xì)胞粘連，例如VCAM-1結(jié)合到VLA-4上。本發(fā)明的化合物對(duì)VLA-4的結(jié)合親合力以IC50表示，其值約15μM或更小(按下面實(shí)施例98中所述程序測(cè)定)，這類化合物由下面通式I定義
其中
R1選自下列一組烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基和取代的雜芳基；
R2選自下列一組氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、取代的環(huán)鏈烯基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基，以及R1和R2與鍵合到R2上的氮原子和鍵合到R1上的SO2基團(tuán)一起可形成一個(gè)雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；
R3選自下列一組氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基，以及當(dāng)R2沒有與R1一起形成雜環(huán)基時(shí)，R2和R3與鍵合到R2上的氮原子和鍵合到R3上的碳原子一起可形成一個(gè)雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；
R5是-(CH2)x-Ar-R5′，其中R5′選自-NR12C(Z)NR8R8′和-NR12C(Z)R13，其中R12選自氫，烷基和芳基，R8和R8′獨(dú)立地選自下列一組氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基和取代的雜芳基，其條件是當(dāng)Z是氧時(shí)，R8和R8′中至少有一個(gè)是取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、非嗎啉代和硫代嗎啉代的飽和雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基，或者R8和R8′連接在一起形成一個(gè)非嗎啉代或硫代嗎啉代的飽和雜環(huán)、取代的飽和雜環(huán)或含有被烷氧羰基取代的氨基的飽和/不飽和雜環(huán)，且其進(jìn)一步的條件是當(dāng)Z是硫時(shí)，R8和R8′中至少有一個(gè)是除芳基、取代芳基、雜芳基或取代雜芳基以外的基團(tuán)，而R13選自非嗎啉代和硫代嗎啉代的飽和雜環(huán)和取代的雜環(huán)；Z選自氧、硫和NR12，其中R12的定義同上；
Ar是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
x是1～4的整數(shù)；
Q是-C(X)NR7-，其中R7選自氫和烷基這一組；
X選自氧和硫這一組；
以及這類化合物的藥物上可接受的鹽；
其條件是，當(dāng)R1是p-CH3-φ-、Q是-NHC(O)-以及R2和R3連接在一起形成一個(gè)吡咯烷基時(shí)，R5不是對(duì)-[-NHC(O)-2-(1-Boc-4-Cbz-哌嗪基)]-芐基-或?qū)?[-NHC(O)-2-(1-Boc-哌嗪基)]-芐基。
在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物也可以以藥物前體的形式提供，這種藥物前體在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)變(例如水解、代謝等)成上述式I的化合物。在這樣的實(shí)施方案的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，式I化合物中的羧酸被改進(jìn)成為在體內(nèi)會(huì)轉(zhuǎn)變成羧酸(包括其鹽)的基團(tuán)。在一個(gè)特別優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，這種藥物前體由式IA的化合物及其藥物上可接受的鹽代表
其中
R1選自下列一組烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基和取代的雜芳基；
R2選自下列一組氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、取代的環(huán)鏈烯基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基，以及R1和R2與鍵合到R2上的氮原子和鍵合到R1上的SO2基團(tuán)一起可形成一個(gè)雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；
R3選自下列一組氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基，以及當(dāng)R2沒有與R1一起形成雜環(huán)基時(shí)，R2和R3與鍵合到R2上的氮原子和鍵合到R3上的碳原子一起可形成一個(gè)雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；
R5是-(CH2)x-Ar-R5′，其中R5′選自-NR12C(Z)NR8R8′和-NR12C(Z)R13，其中R12選自氫，烷基和芳基，R8和R8′獨(dú)立地選自下列一組氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基和取代的雜芳基，其條件是當(dāng)Z是氧時(shí)，R8和R8′中至少有一個(gè)是取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、非嗎啉代和硫代嗎啉代的飽和雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基，或者R8和R8′連接在一起形成一個(gè)非嗎啉代或硫代嗎啉代的飽和雜環(huán)、取代的飽和雜環(huán)或含有被烷氧羰基取代的氨基的飽和/不飽和雜環(huán)，且其進(jìn)一步的條件是當(dāng)Z是硫時(shí)，R8和R8′中至少有一個(gè)是除芳基、取代芳基、雜芳基或取代雜芳基以外的基團(tuán)，而R13選自非嗎啉代和硫代嗎啉代的飽和雜環(huán)和取代的雜環(huán)；Z選自氧、硫和NR12，其R12的定義同上；
Ar是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
x是1～4的整數(shù)；
R6選自下列一組基團(tuán)2，4-二氧代-四氫呋喃-3-基-(3，4-烯醇)、氨基、烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、-O-(N-琥珀酰亞胺基)、-NH-金剛烷基、-O-膽甾-5-烯-3-β-基、-NHOY(其中Y是氫、烷基、取代的烷基、芳基和取代的芳基)、-NH(CH2)pCOOY(其中p是1～8的整數(shù)，Y的定義同上)、-OCH2NR9R10(其中R9選自-C(O)-芳基和-C(O)-取代的芳基，R10選自氫和-CH2COOR11，其中R11是烷基)，以及-NHSO2Z″，其中Z″是烷基、取代的烷基、環(huán)氧基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；
Q是-C(X)NR7-，其中R7選自氫和烷基這一組；
X選自氧和硫這一組；
其條件是當(dāng)R1是p-CH3-φ-、Q是-NHC(O)-以及R2和R3與鍵合到R2上的氮原子和鍵合到R3上的碳原子連接在一起形成一個(gè)3，3-二甲基吡咯烷基時(shí)，R5不是對(duì)-[(哌啶-4-基)C(O)NH]-芐基-。
優(yōu)選地，在上述通式I和IA的化合物中，R1選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基和取代的雜芳基。更優(yōu)選的是，R1選自下列一組基團(tuán)4-甲基苯基、甲基、芐基、正丁基、4-氯苯基、1-萘基、2-萘基、4-甲氧基苯基、苯基、2，4，6-三甲基苯基、2-(甲氧羰基)苯基、2-羧基苯基、3，5-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-(CH3C(O)NH-)苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-氰基苯基、異丙基、3，5-二(三氟甲基)苯基、4-叔丁基苯基、4-叔丁氧基苯基、4-硝基苯基、2-噻吩基、1-N-甲基-3-甲基-5-氯吡唑-4-基、苯乙基、1-N-甲基咪唑-4-基、4-溴苯基、4-脒基苯基、4-甲基脒基苯基、4-[CH3SC(＝NH)]苯基、5-氯-2-噻吩基、2，5-二氯-4-噻吩基、1-N-甲基-4-吡唑基、2-噻唑基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、4-[H2NC(S)]苯基、4-氨基苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、3，5-二氟苯基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基、4-(3′-二甲基氨基-正丙氧基)苯基，和1-甲基吡唑-4-基。
優(yōu)選地，在上述通式I和IA的化合物中，R2是氫、甲基、苯基、芐基、-(CH2)2-2-噻吩基和-C(CH2)2-C6H5。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，R1和R2與鍵合到R2上的氮原子和鍵合到R1上的SO2連接在一起形成一個(gè)雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基。優(yōu)選的雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基包括含5～7個(gè)環(huán)原子，且環(huán)中含2～3個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的那些雜環(huán)基，該環(huán)可任選地稠合到另一個(gè)環(huán)上，如苯基或環(huán)己基的環(huán)上，從而形成含有10～14個(gè)環(huán)原子的稠合雜環(huán)，環(huán)中含有2～4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子。具體地說，優(yōu)選的R1/R2接合基團(tuán)包括例如苯并異噻唑啉基(糖精-2-基)。
在一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，R2和R3與鍵合到R2取代基上的氮原子和鍵合到R3取代基上的碳原子連接在一起形成一個(gè)含有4～6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，環(huán)中含有1～2個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，該環(huán)任選地可被1～2個(gè)選自氟、甲基、羥基、氨基、苯基、硫苯基和硫芐基的取代基所取代，或者可以稠合到另一個(gè)環(huán)上，例如苯環(huán)或環(huán)烷基環(huán)上，以形成一個(gè)含有10～14個(gè)環(huán)原子的稠合雜環(huán)，環(huán)中含有1～2個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子。這類雜環(huán)包括氮雜環(huán)丁烷基(例如L-氮雜環(huán)丁烷基)、噻唑烷基(例如L-噻唑烷基)、哌啶基(例如L-哌啶基)、哌嗪基(例如L-哌嗪基)、二氫吲哚基(例如L-2，3-二氫化吲哚-2-基)、四氫喹啉基(例如L-1，2，3，4-四氫化喹啉-2-基)、硫代嗎啉基(例如L-硫代嗎啉-3-基)、吡咯烷基(例如L-吡咯烷基)、取代的吡咯烷基如4-羥基吡咯烷基(例如4-α-(或β-)羥基-L-吡咯烷基)、4-氟吡咯烷基(例如4-α-(或β-)氟-L-吡咯烷基)、3-苯基吡咯烷基(例如3-α-(或β-)苯基-L-吡咯烷基)、3-硫苯基吡咯烷基(例如3-α-(或β-)硫苯基-L-吡咯烷基)、4-氨基吡咯烷基(例如4-α-(或β-)氨基-L-吡咯烷基)、3-甲氧基吡咯烷基(例如4-α-(或β-)甲氧基-L-吡咯烷基)、4，4-二甲基吡咯烷基、取代的哌嗪基如4-N-Cbz-哌嗪基、取代的噻唑烷基如5，5-二甲基噻唑烷-4-基、1，1-二氧代-噻唑烷基(例如L-1，1-二氧代噻唑烷-2-基)、取代的1，1-二氧代-噻唑烷基如L-1，1-二氧代-5，5-二甲基噻唑烷-2-基、1，1-二氧代硫代嗎啉基(例如L-1，1-二氧代-硫代嗎啉-3-基)等。
優(yōu)選地，在上述通式I和IA的化合物中，R3包括由于被下列基團(tuán)取代而產(chǎn)生的所有異構(gòu)體，這些基團(tuán)是甲基、苯基、芐基、二苯基甲基、-CH2CH2-COOH、-CH2-COOH、2-酰氨基乙基、異丁基、叔丁基、-CH2O-芐基和羥甲基。此外，在另一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，R3和R2與鍵合到R2上的氮原子一起形成一個(gè)雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基。
Q優(yōu)選地是-C(O)NH-或-C(S)NH-。
Ar優(yōu)選是芳基或取代的芳基，更優(yōu)選是苯基或取代的苯基。在另一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，x是1。
R5優(yōu)選地選自由于下列基團(tuán)的取代而產(chǎn)生的所有可能的異構(gòu)體
4-[-NHC(O)CH(CH3)NHBoc]-芐基、
4-[-NHC(O)CH(CH2-φ)NHBoc]-芐基、
4-[NHC(O)-(N-Boc)-吡咯烷-2-基]-芐基、
4-[-NHC(S)NHCH2CH2CH2-φ]-芐基、
4-[-NHC(S)NHCH2CH2-φ]-芐基、
4-[-NHC(O)-(2′，3′-二氫化-N-Boc-吲哚-2-基)]-芐基、
4-[-NHC(O)-3′-(N-Boc)哌啶基]-芐基、
4-[-NHC(S)NHCH2CH2-(N-嗎啉代)]-芐基、
4-[-NHC(O)-4′-哌啶基]-芐基、
4-[-NHC(O)-(1′，2′，3′，4′-四氫化-N-Boc-異喹啉-1′-基)-芐基、
4-[-NHC(S)NHCH2CH2CH2-(N-嗎啉代)]-芐基、
4-[-NHC(S)NH(CH2)2-1-哌啶基]-芐基、
4-[-NHC(S)NH(CH2)3-N-嗎啉代]-芐基、
4-[-NHC(O)-L-2′-吡咯烷基-N-SO2-4′-甲基苯基]-芐基、
4-[-NHC(O)-哌啶-3′-基]-芐基、
4[-NHC(O)-(N-(4′-CH3-φ-SO2)-L-吡咯烷-2′-基)]-芐基、
4-[-NHC(O)NHCH2CH2-φ]-芐基、
4-[(1′-Cbz-哌啶-4′-基)C(O)NH-]芐基、
4-[(1′-Boc-哌啶-4′-基)C(O)NH-]芐基、
4-[-NHC(O)-1′-甲基哌啶-4′-基]芐基、
4-[-NHC(O)-(1′-N-Boc)-哌啶-2′-基]芐基、
4-[(Et)2N(CH2)3NHC(S)NH-]芐基、
4-[(1′-Boc-4′-羥基吡咯烷-2′-基)C(O)NH-]芐基、
4-[φ(CH2)3NHC(S)NH-]芐基、
4-[(全氫化吲哚-2′-基)C(O)NH-]芐基、
4-[(1′-Boc-全氫化吲哚-2′-基)C(O)NH-]芐基、
4-[4′-羥基吡咯烷-2′-基)C(O)NH-]芐基、
4-(EtNHC(S)NH)芐基、
4-(φCH2NHC(S)NH)芐基、
3-[(1′-Boc-哌啶-2′-基)C(O)NH-]芐基、
3-[(1′-Boc-哌啶-4′-基)C(O)NH-]芐基、
3-[哌啶-2′-基-C(O)NH-]芐基、
3-[哌啶-4′-基-C(O)NH-]芐基、
3-[(1′-Boc-吡咯烷-2′-基)C(O)NH-]芐基、
4-[(3′-Boc-噻唑烷-4′-基)C(O)NH-]芐基、
4-(CH3-NHC(S)NH)芐基、
4-[(吡咯烷-2′-基)C(O)NH-]芐基、
4-[(1′，4′-二(Boc)哌嗪-2′-基)-C(O)NH-]芐基、
4-[(N-甲苯磺酰吡咯烷-2′-基)C(O)NH-]丁基、
4-[-NHC(O)-1′-N-Boc-哌啶-2′-基]-芐基、
4-[-NHC(O)-哌啶-2′-基]-芐基、
4-[(1′-N-Boc-2′，3′-二氫吲哚-2′-基)C(O)NH-]芐基、
4-[(1′-Cbz-哌啶-4′-基)C(O)NH-]芐基、
4-[-NHC(O)-(1′，2′，3′，4′-四氫化-N-Boc-異喹啉-3′-基)-芐基、
4-[(1′-Boc-哌啶-4′-基)C(O)NH-]芐基、
4-[(1′-甲氧羰基哌啶-4′-基)C(O)NH-]芐基、
4[(4′-苯基哌啶-4′-基)C(O)NH-]芐基、
4-[(4′-苯基-1′-Boc-哌啶4′-基)C(O)NH-]芐基、
4-[(4′-甲基哌嗪-1′-基)C(O)NH-]芐基、
4-[(吡咯烷-2′-基)C(O)NH-]芐基、
4-[-NHC(O)哌啶-1′-基)C(O)NH-]芐基、
4-[(硫代嗎啉-4′-基砜)-C(O)NH-]芐基、
4-[-NHC(O)-4′-(1-芐基哌啶基)]芐基、
4-[-NHC(O)-(1′，2′，3′，4′-四氫化-N-Boc-喹啉-2′-基]-芐基、
4-[(吡咯烷-1′-基)C(O)NH-]芐基和4-[(1-環(huán)丙基哌啶-4′-基)C(O)NH-]芐基。
在式IA的化合物中，R6優(yōu)選地是2，4-二氧代四氫呋喃-3-基(3，4-烯醇)、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、環(huán)戊氧基、新戊氧基、2-α-異丙基-4-β-甲基環(huán)己氧基、2-β-異丙基-4-β-甲基環(huán)己氧基、-NH2、芐氧基、-NHCH2COOH，-NHCH2CH2COOH，-NH-金剛烷基，-NHCH2CH2COOCH2CH3，-NHSO2-p-CH3-φ，-NHOR8(式中R8是氫、甲基、異丙基或芐基)、O-(N-琥珀酰亞氨基)、-O-膽甾-5-烯-3-β-基、-OCH2-OC(O)C(CH3)3，-O(CH2)zNHC(O)W(式中z是1或2，W選自吡啶-3-基、N-甲基吡啶基、和N-甲基-1，4-二氫化-吡啶-3-基)、-NR″C(O)-R′，其中R′是芳基、雜芳基或雜環(huán)基，R″是氫或-CH2C(O)OCH2CH3。
在上述通式I和IA的范圍內(nèi)，優(yōu)選的化合物包括例如
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨?；?4-[2S-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-羧酰氨基]-L-苯基丙氨酸甲酯
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨?；?4-[3-(3-苯基丙基)硫脲基]-L-苯基丙氨酸甲酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-[3-(2-苯基乙基)硫脲基]-L-苯基丙氨酸甲酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-[1-(叔丁氧羰基)二氫吲哚-2-羧酰氨基-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰基-4-[N-(叔丁氧羰基)-3-哌啶甲酰氨基]-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-{3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-硫脲基}-L-苯基丙氨酸甲酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰基-4-(異-3-哌啶甲酰氨基)-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰基-4-[3S-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氫化異喹啉-3-羧酰氨基]-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰基-4-{3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-硫脲基}-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-{3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-硫脲基}-L-苯基丙氨酸甲酯
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨?；?4-{3-[2-(哌啶-1-基)乙基]-硫脲基}-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-{3-[2-(嗎啉-4-基)丙基]-硫脲基}-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰基-4-[2S-1-(甲苯-4-磺?；?吡咯烷-2-羧酰氨基]-L-苯基丙氨酸甲酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-(3-哌啶甲酰氨基)-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨?；?4-[2S-1-(甲苯-4-磺酰基)吡咯烷-2-羧酰氨基]-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-[3-(2-苯基乙基)脲基]-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰基-4-(異-3-哌啶甲酰氨基)-L-苯基丙氨酸甲酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰基-4-(N-叔丁氧羰基-異-3-哌啶甲酰氨基)-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?3-(N-叔丁氧羰基-異-3-哌啶甲酰氨基)-L-苯基丙氨酸甲酯
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨?；?3-(N-叔丁氧羰基-異-3-哌啶甲酰氨基)-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰基-3-(異-3-哌啶甲酰氨基)-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?3-(N-叔丁氧羰基-2-哌啶酰氨基)-L-苯基丙氨酸甲酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?3-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-羧酰氨基)-L-苯基丙氨酸甲酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰基-3-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-羧酰氨基)-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰基-4-(異-3-哌啶甲酰氨基)-L-苯基丙氨酸乙酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-(2S-1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-羧酰氨基)-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-{3-[3-N，N-二乙基氨基)丙基]脲基}-L-苯基丙氨酸甲酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰基-4-(2S-1-叔丁氧羰基-4-羥基吡咯烷-2-羧酰氨基)-L-苯基丙氨酸甲酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-[3-(3-苯基丙基)硫脲基]-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-[全氫化吲哚-2-羧酰氨基]-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨?；?4-[3-(2-苯基乙基)硫脲基]-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨?；?4[1-叔丁氧羰基-全氫化吲哚-2-羧酰氨基]-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-[2S-4-羥基吡咯烷-2-羧酰氨基]-L-苯基丙氨酸甲酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰基-4-[3-(乙基)硫脲基]-L-苯基丙氨酸甲酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-(2S-1-叔丁氧羰基-4-羥基吡咯烷-2-羧酰氨基)-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯4-磺?；?-L-脯氨酰基-4-[3-(乙基)硫脲基]-L苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-[3-(芐基)硫脲基]-L-苯基丙氨酸甲酯
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨?；?3-(N-叔丁氧羰基-2-哌啶酰氨基)-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?3-(2-哌啶酰氨基)-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨?；?4-(2R-3-叔丁氧羰基-噻唑烷-4-羧酰氨基)-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨?；?4-(2R-3-叔丁氧羰基-噻唑烷-4-羧酰氨基)-L-苯基丙氨酸甲酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-[3-(甲基)硫脲基]-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-[3-(芐基)硫脲基]-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-(5，5-二甲基)硫雜脯氨?；?4-(異3-哌啶甲酰氨基)-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨?；?4-(2S-吡咯烷-2-羧酰氨基)-L-苯基丙氨酸甲酯
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨?；?4-[1，4-二(叔丁氧羰基)哌嗪-2-羧酰氨基]-L-苯基丙氨酸甲酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-[1，4-二(叔丁氧羰基)哌嗪-2-羧酰氨基]-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰基-4-(哌嗪-2-羧酰氨基)-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-(N-叔丁氧羰基-2-哌啶酰氨基)-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨?；?4-(2-哌啶酰氨基)-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-(N-叔丁氧羰基-2-哌啶酰氨基)-L-苯基丙氨酸甲酯
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨?；?4-[1-(叔丁氧羰基)二氫吲哚-2-羧酰氨基]-D-苯基丙氨酸
A-4-(N-芐氧羰基-異-3-哌啶甲酰氨基)-D-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-2-(叔丁基)甘氨?；?4-(異3-哌啶甲酰氨基)-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-(硫代嗎啉-3-羰基)-4-(N-叔丁氧羰基-異-3-哌啶甲酰氨基)-L-苯基丙氨酸甲酯
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(3，3-二甲基)脯氨酰基-4-(異3-哌啶甲酰氨基)-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-(1，1-二氧代硫代嗎啉-3-羰基)-4-(N-叔丁氧羰基-異-3-哌啶甲酰氨基)-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-(硫代嗎啉-3-羰基)-4-(N-叔丁氧羰基-異-3-哌啶甲酰氨基)-L-C
N-(甲苯-4-磺?；?-L(硫代嗎啉-3-羰基)-4-(異-3-哌啶甲酰氨基)-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(1，1-二氧代硫代嗎啉-3-羰基)-4-(異-3-哌啶甲酰氨基)-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(3，3-二甲基)脯氨酰基-4-[3S-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氫化異喹啉-3-羧酰氨基]-L-苯基丙氨酸
N-(4-溴苯磺?；?-L-脯氨酰基-4-(異-3-哌啶甲酰氨基)-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-(3，3-二甲基)脯氨?；?4-(N-叔丁氧羰基-異-3-哌啶甲酰氨基)-L-苯基丙氨酸乙酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-(N-芐基-異-3-哌啶甲酰氨基)-L-苯基丙氨酸甲酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-(3，3-二甲基)脯氨酰-4-(N-叔丁氧羰基-異-3-哌啶甲酰氨基)-L-苯基丙氨酸乙酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰基-4-[2S-4-羥基吡咯烷-2-羧酰氨基]-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-[(1，1-二氧代)硫代嗎啉-3-羰基]-L-4-(異-3-哌啶甲酰氨基)苯基丙氨酸乙酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-[(1，1-二氧代)硫代嗎啉-3-羰基]-L-4-(異-3-哌啶甲酰氨基)苯基丙氨酸異丙酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4(2-哌啶酰氨基)-L-苯基丙氨酸乙酯
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨?；?4-[2S-(N-叔丁氧羰基-2-哌啶酰氨基)]-L-苯基丙氨酸乙酯
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨?；?4-[3S-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氫化異喹啉-3-羧酰氨基]-L-苯基丙氨酸乙酯
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-[(1，1-二氧代)硫代嗎啉-3-羰基]-L-4-(N-甲氧羰基-異-3-哌啶甲酰氨基)苯基丙氨酸乙酯
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-[(1，1-二氧代)硫代嗎啉-3-羰基]-L-4-(異-3-哌啶甲酰氨基)苯基丙氨酸環(huán)戊酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰基-L-4-(4-苯基-異-3-哌啶甲酰氨基)苯基丙氨酸乙酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?L-4-(N-叔丁氧羰基-4-苯基-異-3-哌啶甲酰氨基)苯基丙氨酸乙酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?L-4-(異-3-哌啶甲酰氨基)苯基丙氨酸乙酯
N-(α-甲苯磺酰基)-L-脯氨?；?4-[1-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氫化異喹啉-2-羧酰氨基]-L-苯基丙氨酸乙酯
N-(α-甲苯磺酰基)-L-脯氨?；?L-4-(N-叔丁氧羰基異-3-哌啶甲酰氨基)苯基丙氨酸乙酯
N-(α-甲苯磺酰基)-L-脯氨?；?L-4-(異-3-哌啶甲酰氨基)苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-[(1，1-二氧代)硫代嗎啉-3-羰基]-L-4-(異-3-哌啶甲酰氨基)苯基丙氨酸正丁酯
N-(α-甲苯磺?；?-L-脯氨?；?4-[1-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氫化異喹啉-2-羧酰氨基]-L-苯基丙氨酸
N(α-甲苯磺酰基)-L-脯氨?；?L-4-(N-叔丁氧羰基-異-3-哌啶甲酰氨基)苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨?；?L-4-(N-叔丁氧羰基-4-苯基-異-3-哌啶甲酰氨基)苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺酰基)-L脯氨?；?L-4-(N-芐氧羰基-異-3-哌啶甲酰氨基)苯基丙氨酸乙酯
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨?；?4-[2S-1-吡咯烷-2-羧酰氨基]-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L[(1，1-二氧代)硫代嗎啉-3-羰基]-L-4-(異-3-哌啶甲酰氨基)苯基丙氨酸叔丁酯
N-(甲苯-4-磺?；?-N-甲基-α-叔丁基甘氨?；?L-4(N-芐氧羰基異-3-哌啶甲酰氨基)苯基丙氨酸甲酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-(N-芐氧羰基哌嗪-2-羰基)-L-4-(N-芐氧羰基-異-3-哌啶甲酰氨基)苯基丙氨酸甲酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-(4-甲基哌嗪-1-基羰氨基)-L-苯基丙氨酸異丙酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?L-4(異-3-哌啶甲酰氨基)苯基丙氨酸甲酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-(哌嗪-2-羰基)-L-4-(異-3-哌啶甲酰氨基)苯基丙氨酸甲酯
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨?；?4-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基羰氨基)-L-苯基丙氨酸異丙酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-(1-吡咯烷基)-L-苯基丙氨酸叔丁酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-(哌啶-1-羧酰氨基)-L-苯基丙氨酸叔丁酯
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨?；?L-4-[(1，1-二氧代)硫代嗎啉-3-羧酰氨基]苯基丙氨酸叔丁酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-(2-甲基吡咯烷-1-羧酰氨基)-L-苯基丙氨酸乙酯
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(5，5-二甲基)硫雜脯氨酰基-4-[3S-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氫化異喹啉-3-羧酰氨基-D-苯基丙氨酸叔丁酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-(5，5-二甲基)硫雜脯氨?；?4-[3S-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氫化異喹啉-3-羧酰氨基-L-苯基丙氨酸叔丁酯
以及上述這些化合物的藥物上可接受的鹽和它們的酯類化合物，其中一種酯可被選自下列一組的另一種酯代替，這組酯是甲酯、乙酯、正丙酯、異丙酯、正丁酯、異丁酯、仲丁酯和叔丁酯。
本發(fā)明還提供在生物樣品中結(jié)合VLA-4的方法，該方法包括使所述生物樣品與上述通式I或IA的化合物在能使所述化合物結(jié)合到VLA-4中的條件下進(jìn)行接觸。
上述通式I和IA的某些化合物也可用于減輕體內(nèi)中由VLA-4介導(dǎo)的炎癥。
本發(fā)明還提供含有藥物上可接受的載體和治療有效量的一種或多種上述通式I或IA的化合物的藥物組合物，但R3和R5衍生于L-氨基酸或其它類似構(gòu)形的起始原料的那些化合物除外。另外，也可使用外消旋混合物。
本發(fā)明的藥物組合物可用于治療由VLA-4介導(dǎo)的疾病。這樣的疾病包括，例如哮喘，阿爾茨海默病，動(dòng)脈粥樣硬化，艾滋性癡呆，糖尿病(包括急性青少年初發(fā)糖尿病)，發(fā)炎性腸疾病(包括潰瘍性腸炎和節(jié)段性回腸炎)，多硬化癥，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，組織移植，腫瘤轉(zhuǎn)移，腦膜炎，腦炎，中風(fēng)，及其它大腦創(chuàng)傷，腎炎，視網(wǎng)膜，特異性皮炎，牛皮癬，心肌缺血，和急性白細(xì)胞介導(dǎo)肺損傷，例如，成年人呼吸窘迫綜合征中所發(fā)生的那種。
因此，本發(fā)明也提供治療由VLA-4介導(dǎo)的患者中的炎癥疾病，該方法包括對(duì)患者給藥上述的藥物組合物。
上述通式I的優(yōu)選化合物包括下面表I中所列的那些化合物。
Q＝-C(O)NR7-本發(fā)明詳細(xì)說明
如上所述，本發(fā)明涉及能抑制白細(xì)胞粘連、尤其VLA-4介導(dǎo)的白細(xì)胞粘連的化合物。然而，在更詳細(xì)地描述本發(fā)明之前，首先要定義下列術(shù)語。
定義
本文中使用的“烷基”，系指較好有1～10個(gè)碳原子、更好有1～6個(gè)碳原子的烷基。這個(gè)術(shù)語的實(shí)例是甲基、叔丁基、正庚基、辛基等基團(tuán)。
“有取代的烷基”系指較好有1～10個(gè)碳原子并有1～5個(gè)從下列組成的一組中選擇的取代基的烷基基團(tuán)烷氧基，有取代烷氧基、酰基，酰胺基、硫代碳酰胺基，酰氧基，氨基，脒基，烷基脒基，硫代脒基，氨基?；?，氨基碳酰胺基，氨基硫代碳酰胺基，氨基羰氧基，芳基，有取代芳基，芳氧基，有取代芳氧基，芳氧基芳基，有取代芳氧基芳基，氰基，鹵素，羥基，硝基，羧基，羧烷基，羧基-有取代烷基，羧基環(huán)烷基，羧基-有取代環(huán)烷基，羧基芳基，羧基-有取代芳基，羧基雜芳基，羧基-有取代雜芳基，羧基雜環(huán)基，羧基-有取代雜環(huán)基，
環(huán)烷基，有取代環(huán)烷基，胍基，胍基砜，硫醇，硫代烷基，有取代硫代烷基，硫代芳基，有取代硫代芳基，硫代環(huán)烷基，有取代硫代環(huán)烷基，硫代雜芳基，有取代硫代雜芳基，硫代雜環(huán)基，有取代硫代雜環(huán)基，雜芳基，有取代雜芳基，雜環(huán)基，有取代雜環(huán)基，環(huán)烷氧基，有取代環(huán)烷氧基，雜芳氧基，有取代雜芳氧基，雜環(huán)基氧基，有取代雜環(huán)基氧基，氧碳酰胺基，氧硫代碳酰胺基，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-有取代烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-有取代芳基，-OS(O)2-雜芳基，-OS(O)2-有取代雜芳基，-OS(O)2-雜環(huán)基，-OS(O)2-有取代雜環(huán)基，-OSO2-NRR(式中R是氫或烷基)，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-有取代烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-有取代芳基，-NRS(O)2-雜芳基，-NRS(O)2-有取代雜芳基，-NRS(O)2-雜環(huán)基，-NRS(O)2-有取代雜環(huán)基，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-有取代烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-有取代芳基，-NRS(O)2-NR-雜芳基，-NRS(O)2-NR-有取代雜芳基，-NRS(O)2-NR-雜環(huán)基，-NRS(O)2-NR-有取代雜環(huán)基，一和二烷胺基，一和二(有取代烷基)胺基，一和二芳基胺基，一和二(有取代芳基)胺基，一和二雜芳基胺基，一和二(有取代雜芳基)胺基，一和二雜環(huán)基胺基，一和二(有取代雜環(huán)基)胺基，有不同取代基的不對(duì)稱二取代胺，其中取代基選自烷基、有取代烷基、芳基、有取代芳基、雜芳基、有取代雜芳基、雜環(huán)基和有取代雜環(huán)基以及有用Boc、Cbz、甲?；瘸Ｓ梅忾]基團(tuán)封閉的氨基基團(tuán)的有取代烷基基團(tuán)，或者烷基/有取代烷基基團(tuán)，其取代基有-SO2-烷基、-SO2-有取代烷基、-SO2-鏈烯基、-SO2-有取代鏈烯基、-SO2-環(huán)烷基、-SO2-有取代環(huán)烷基、-SO2-芳基、-SO2-有取代芳基、-SO2-雜芳基、-SO2-有取代雜芳基、-SO2-雜環(huán)基、-SO2-有取代雜環(huán)基和-SO2NRR，式中R是氫或烷基。
“烷氧基”系指“烷基-O-”基團(tuán)，包括諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基1，2-二甲基丁氧基等。
“有取代烷氧基”系指“有取代烷基O-”基團(tuán)。
“酰基”系指H-C(O)-、烷基-C(O)、有取代烷基-C(O)-、鏈烯基-C(O)-、有取代鏈烯基-C(O)-、鏈炔基-C(O)-、有取代鏈炔基-C(O)-、環(huán)烷基-C(O)、有取代環(huán)烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、有取代芳基-C(O)-、雜芳基-C(O)-、有取代雜芳基-C(O)-、雜環(huán)基-C(O)-、和有取代雜環(huán)基-C(O)-，其中烷基、有取代烷基、鏈烯基、有取代鏈烯基、鏈炔基、有取代鏈炔基、環(huán)烷基、有取代環(huán)烷基、芳基、有取代芳基、雜芳基、有取代雜芳基、雜環(huán)基、有取代雜環(huán)基如本文中所定義。
“酰基氨基”系指-C(O)NRR基團(tuán)，式中每個(gè)R獨(dú)立地選自氫、烷基、有取代的烷基、鏈烯基、有取代鏈烯基、鏈炔基、有取代鏈炔基、芳基、有取代芳基、環(huán)烷基、有取代環(huán)烷基、雜芳基、有取代雜芳基、雜環(huán)基、有取代雜環(huán)基組成的一組，且式中每個(gè)R都參與與該氮原子一起形成一個(gè)雜環(huán)或有取代雜環(huán)，其中烷基、有取代烷基、鏈烯基、有取代鏈烯基、鏈炔基、有取代鏈炔基、環(huán)烷基、有取代環(huán)烷基、芳基、有取代芳基、雜芳基、有取代雜芳基、雜環(huán)基、有取代雜環(huán)基如本文中所定義。
“硫代甲酰氨基”系指-C(S)NRR基團(tuán)，式中每個(gè)R獨(dú)立地選自氫、烷基、有取代的烷基、鏈烯基、有取代鏈烯基、鏈炔基、有取代鏈炔基、芳基、有取代芳基、環(huán)烷基、有取代環(huán)烷基、雜芳基、有取代雜芳基、雜環(huán)基、有取代雜環(huán)基組成的一組，且式中每個(gè)R都參與與該氮原子一起形成一個(gè)雜環(huán)或有取代雜環(huán)，其中烷基、有取代烷基、鏈烯基、有取代鏈烯基、鏈炔基、有取代鏈炔基、環(huán)烷基、有取代環(huán)烷基、芳基、有取代芳基、雜芳基、有取代雜芳基、雜環(huán)基、有取代雜環(huán)基如本文中所定義。
“酰氧基”系指烷基-C(O)O-、有取代烷基-C(O)O-、鏈烯基-C(O)O-、有取代鏈烯基-C(O)O-、鏈炔基-C(O)O-、有取代鏈炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、有取代芳基-C(O)O-、環(huán)烷基-C(O)O-、有取代環(huán)烷基-C(O)O-、雜芳基-C(O)O-、有取代雜芳基-C(O)O-、雜環(huán)基-C(O)O-、有取代雜環(huán)基-C(O)O-，其中烷基、有取代烷基、鏈烯基、有取代鏈烯基、鏈炔基、有取代鏈炔基、環(huán)烷基、有取代環(huán)烷基、芳基、有取代芳基、雜芳基、有取代雜芳基、雜環(huán)基、有取代雜環(huán)基如本文中所定義。
“鏈烯基”系指較好有2～10個(gè)碳原子，更好有2～6個(gè)碳原子而且有至少1個(gè)、較好1～2個(gè)烯鍵不飽和部位的鏈烯基基團(tuán)。
“有取代的鏈烯基”系指有1～5個(gè)從下列組成的一組中選擇的取代基的鏈烯基基團(tuán)烷氧基，有取代烷氧基、?；?，酰胺基、硫代碳酰胺基，酰氧基，氨基，脒基，烷基脒基，硫代脒基，氨基酰基，氨基碳酰胺基，氨基硫代碳酰胺基，氨基羰氧基，芳基，有取代芳基，芳氧基，有取代芳氧基，芳氧基芳基，有取代芳氧基芳基，氰基，鹵素，羥基，硝基，羧基，羧烷基，羧基-有取代烷基，羧基環(huán)烷基，羧基-有取代環(huán)烷基，羧基芳基，羧基-有取代芳基，羧基雜芳基，羧基-有取代雜芳基，羧基雜環(huán)基，羧基-有取代雜環(huán)基，環(huán)烷基，有取代環(huán)烷基，胍基，胍基砜，硫醇，硫代烷基，有取代硫代烷基，硫代芳基，有取代硫代芳基，硫代環(huán)烷基，有取代硫代環(huán)烷基，硫代雜芳基，有取代硫代雜芳基，硫代雜環(huán)基，有取代硫代雜環(huán)基，雜芳基，有取代雜芳基，雜環(huán)基，有取代雜環(huán)基，環(huán)烷氧基，有取代環(huán)烷氧基，雜芳氧基，有取代雜芳氧基，雜環(huán)基氧基，有取代雜環(huán)基氧基，氧碳酰胺基，氧硫代碳酰胺基，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-有取代烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-有取代芳基，-OS(O)2-雜芳基，-OS(O)2-有取代雜芳基，-OS(O)2-雜環(huán)基，-OS(O)2-有取代雜環(huán)基，-OSO2-NRR(式中R是氫或烷基)，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-有取代烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-有取代芳基，-NRS(O)2-雜芳基，-NRS(O)2-有取代雜芳基，-NRS(O)2-雜環(huán)基，-NRS(O)2-有取代雜環(huán)基，-NRS(O)2-NR烷基，-NRS(O)2-NR-有取代烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-有取代芳基，-NRS(O)2-NR-雜芳基，-NRS(O)2-NR-有取代雜芳基，-NRS(O)2-NR-雜環(huán)基，-NRS(O)2-NR-有取代雜環(huán)基(式中R是氫或烷基)，一和二烷胺基，一和二(有取代烷基)胺基，一和二芳基胺基，一和二(有取代芳基)胺基，一和二雜芳基胺基，一和二(有取代雜芳基)胺基，一和二雜環(huán)基胺基，一和二(有取代雜環(huán)基)胺基，有不同取代基的不對(duì)稱二取代胺，其中取代基選自烷基、有取代烷基、芳基、有取代芳基、雜芳基、有取代雜芳基、雜環(huán)基和有取代雜環(huán)基以及有用Boc、Cbz、甲?；瘸Ｓ梅忾]基團(tuán)封閉的氨基基團(tuán)的有取代鏈烯基基團(tuán)，或者鏈烯基/有取代鏈烯基基團(tuán)，其取代基有-SO2-烷基、-SO2-有取代烷基、-SO2-鏈烯基、-SO2-有取代鏈烯基、-SO2-環(huán)烷基、-SO2-有取代環(huán)烷基、-SO2-芳基、-SO2-有取代芳基、-SO2-雜芳基、-SO2-有取代雜芳基、-SO2-雜環(huán)基、-SO2-有取代雜環(huán)基和-SO2NRR，式中R是氫或烷基。
“鏈炔基”系指較好有2～10個(gè)碳原子、更好有3～6個(gè)碳原子、而且有至少1個(gè)、較好1～2個(gè)炔鍵不飽和部位的鏈炔基基團(tuán)。
“有取代鏈炔基”系指有1～5個(gè)從下列組成的一組中選擇的取代基的鏈炔基基團(tuán)烷氧基，有取代烷氧基、?；?，酰胺基、硫代碳酰胺基，酰氧基，氨基，脒基，烷基脒基，硫代脒基，氨基?；被减０坊?，氨基硫代碳酰胺基，氨基羰氧基，芳基，有取代芳基，芳氧基，有取代芳氧基，芳氧基芳基，有取代芳氧基芳基，氰基，鹵素，羥基，硝基，羧基，羧烷基，羧基-有取代烷基，羧基環(huán)烷基，羧基-有取代環(huán)烷基，羧基芳基，羧基-有取代芳基，羧基雜芳基，羧基-有取代雜芳基，羧基雜環(huán)基，羧基-有取代雜環(huán)基，環(huán)烷基，有取代環(huán)烷基，胍基，胍基砜，硫醇，硫代烷基，有取代硫代烷基，硫代芳基，有取代硫代芳基，硫代環(huán)烷基，有取代硫代環(huán)烷基，硫代雜芳基，有取代硫代雜芳基，硫代雜環(huán)基，有取代基硫代雜環(huán)基，雜芳基，有取代雜芳基，雜環(huán)基，有取代雜環(huán)基，環(huán)烷氧基，有取代環(huán)烷氧基，雜芳氧基，有取代雜芳氧基，雜環(huán)基氧基，有取代雜環(huán)基氧基，氧碳酰胺基，氧硫代碳酰胺基，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-有取代烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-有取代芳基，-OS(O)2-雜芳基，-OS(O)2-有取代雜芳基，-OS(O)2-雜環(huán)基，-OS(O)2-有取代雜環(huán)基，-OSO2-NRR(式中R是氫或烷基)，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-有取代烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-有取代芳基，-NRS(O)2-雜芳基，-NRS(O)2-有取代雜芳基，-NRS(O)2-雜環(huán)基，-NRS(O)2-有取代雜環(huán)基，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-有取代烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-有取代芳基，-NRS(O)2-NR-雜芳基，-NRS(O)2-NR-有取代雜芳基，-NRS(O)2-NR-雜環(huán)基，-NRS(O)2-NR-有取代雜環(huán)基，一和二烷胺基，一和二(有取代烷基)胺基，一和二芳基胺基，一和二(有取代芳基)胺基，一和二雜芳基胺基，一和二(有取代雜芳基)胺基，一和二雜環(huán)基胺基，一和二(有取代雜環(huán)基)胺基，有不同取代基的不對(duì)稱二取代胺，其中取代基選自烷基、有取代烷基、芳基、有取代芳基、雜芳基、有取代雜芳基、雜環(huán)基和有取代雜環(huán)基以及有用Boc、Cbz、甲?；瘸Ｓ梅忾]基團(tuán)封閉的氨基基團(tuán)的有取代鏈炔基基團(tuán)，或者鏈炔基/有取代鏈炔基基團(tuán)，其取代基有-SO2-烷基、-SO2-有取代烷基、-SO2-鏈烯基、-SO2-有取代鏈烯基、-SO2-環(huán)烷基、-SO2-有取代環(huán)烷基、-SO2-芳基、-SO2-有取代芳基、-SO2-雜芳基、-SO2-有取代雜芳基、-SO2-雜環(huán)基、-SO2-有取代雜環(huán)基和-SO2NRR，式中R是氫或烷基。
“脒基”系指H2NC(＝NH)-基團(tuán)，而“烷基脒基”這一術(shù)語系指有1～3個(gè)烷基基團(tuán)的化合物(例如烷基HNC(＝NH)-)。
“硫代脒基”系指基團(tuán)RSC(＝NH)-，式中R是氫或烷基。
“氨基?；毕抵富鶊F(tuán)-NRC(O)烷基，-NRC(O)有取代烷基，-NRC(O)環(huán)烷基，-NRC(O)有取代環(huán)烷基，-NRC(O)鏈烯基，-NRC(O)有取代鏈烯基，-NRC(O)鏈炔基，-NRC(O)有取代鏈炔基，-NRC(O)芳基，-NRC(O)有取代芳基，-NRC(O)雜芳基，-NRC(O)有取代雜芳基，-NRC(O)雜環(huán)基，-NRC(O)有取代雜環(huán)基，式中R是氫或烷基且其中烷基、有取代烷基、鏈烯基、有取代鏈烯基、鏈炔基、有取代鏈炔基、環(huán)烷基、有取代環(huán)烷基、芳基、有取代芳基、雜芳基、有取代雜芳基、雜環(huán)基、有取代雜環(huán)基如本文中所定義。
“氨基羰氧基”系指基團(tuán)-NRC(O)O-烷基，-NRC(O)O-有取代烷基，-NRC(O)O-鏈烯基，-NRC(O)O-有取代鏈烯基，-NRC(O)O-鏈炔基，-NRC(O)O-有取代鏈炔基，-NRC(O)O-環(huán)烷基，-NRC(O)O-有取代環(huán)烷基，-NRC(O)O-芳基，-NRC(O)O-有取代芳基，-NRC(O)O-雜芳基，-NRC(O)O-有取代雜芳基，-NRC(O)O-雜環(huán)基，和-NRC(O)O-有取代雜環(huán)基，式中R是氫或烷基，且其中烷基、有取代烷基、鏈烯基、有取代鏈烯基、鏈炔基、有取代鏈炔基、環(huán)烷基、有取代環(huán)烷基、芳基、有取代芳基、雜芳基、有取代雜芳基、雜環(huán)基、有取代雜環(huán)基如本文中所定義。
“氧碳酰胺基”系指基團(tuán)-OC(O)NH2，-OC(O)NRR，-OC(O)NR-烷基，-OC(O)NR-有取代烷基，-OC(O)NR-鏈烯基，-OC(O)NR-有取代鏈烯基，-OC(O)NR-鏈炔基，-OC(O)NR-有取代鏈炔基，-OC(O)NR-環(huán)烷基，-OC(O)NR-有取代環(huán)烷基，-OC(O)NR-芳基，-OC(O)NR-有取代芳基，-OC(O)NR-雜芳基，-OC(O)NR-有取代雜芳基，-OC(O)NR-雜環(huán)基，和-OC(O)NR-有取代雜環(huán)基，式中R是氫或烷基，且其中烷基、有取代烷基、鏈烯基、有取代鏈烯基、鏈炔基、有取代鏈炔基、環(huán)烷基、有取代環(huán)烷基、芳基、有取代芳基、雜芳基、有取代雜芳基、雜環(huán)基、有取代雜環(huán)基如本文中所定義。
“氧硫代碳酰氨基”系指基團(tuán)-OC(S)NH2，-OC(S)NRR，-OC(S)NR-烷基，-OC(S)NR-有取代烷基，-OC(S)NR-鏈烯基，-OC(S)NR-有取代鏈烯基，-OC(S)NR-鏈炔基，-OC(S)NR-有取代鏈炔基，-OC(S)NR-環(huán)烷基，-OC(S)NR-有取代環(huán)烷基，-OC(S)NR-芳基，-OC(S)NR-有取代芳基，-OC(S)NR-雜芳基，-OC(S)NR-有取代雜芳基，-OC(S)NR-雜環(huán)基，和-OC(S)NR-有取代雜環(huán)基，式中R是氫或烷基，或式中每個(gè)R都參與與該氮原子一起形成一個(gè)雜環(huán)或有取代雜環(huán)，且其中烷基、有取代烷基、鏈烯基、有取代鏈烯基、鏈炔基、有取代鏈炔基、環(huán)烷基、有取代環(huán)烷基、芳基、有取代芳基、雜芳基、有取代雜芳基、雜環(huán)基、有取代雜環(huán)基如本文中所定義。
“氨基碳酰氨基”系指基團(tuán)-NRC(O)NRR，-NRC(O)NR-烷基，-NRC(O)NR-有取代烷基，-NRC(O)NR-鏈烯基，-NRC(O)NR-有取代鏈烯基，-NRC(O)NR-鏈炔基，-NRC(O)NR-有取代鏈炔基，-NRC(O)NR-芳基，-NRC(O)NR-有取代芳基，-NRC(O)NR-環(huán)烷基，-NRC(O)NR-有取代環(huán)烷基，-NRC(O)NR-雜芳基，-NRC(O)NR-有取代雜芳基，-NRC(O)NR-雜環(huán)基，和-NRC(O)NR-有取代雜環(huán)基，式中每個(gè)R都獨(dú)立地是氫或烷基，或式中每個(gè)R都參與與該氮原子一起形成一個(gè)雜環(huán)或有取代雜環(huán)，以及式中氨基基團(tuán)之一是用常用封閉基團(tuán)例如Boc、Cbz、甲?；确忾]的，且其中烷基、有取代烷基、鏈烯基、有取代鏈烯基、鏈炔基、有取代鏈炔基、環(huán)烷基、有取代環(huán)烷基、芳基、有取代芳基、雜芳基、有取代雜芳基、雜環(huán)基、有取代雜環(huán)基如本文中所定義。
“氨基硫代碳酰氨基”系指基團(tuán)-NRC(S)NRR，-NRC(S)NR-烷基，-NRC(S)NR-有取代烷基，-NRC(S)NR-鏈烯基，-NRC(S)NR-有取代鏈烯基，-NRC(S)NR-鏈炔基，-NRC(S)NR-有取代鏈炔基，-NRC(S)NR-芳基，-NRC(S)NR-有取代芳基，-NRC(S)NR-環(huán)烷基，-NRC(S)NR-有取代環(huán)烷基，-NRC(S)NR-雜芳基，-NRC(S)NR-有取代雜芳基， -NRC(S)NR-雜環(huán)基，和-NRC(S)NR-有取代雜環(huán)基，式中每個(gè)R都獨(dú)立地是氫或烷基，或式中每個(gè)R都參與與該氮原子一起形成一個(gè)雜環(huán)或有取代雜環(huán)，以及式中氨基基團(tuán)之一是用常用封閉基團(tuán)例如Boc、Cbz、甲?；确忾]的，且其中烷基、有取代烷基、鏈烯基、有取代鏈烯基、鏈炔基、有取代鏈炔基、環(huán)烷基、有取代環(huán)烷基、芳基、有取代芳基、雜芳基、有取代雜芳基、雜環(huán)基、有取代雜環(huán)基如本文中所定義。
“芳基”或“Ar”系指有一個(gè)單環(huán)(如苯基)或多個(gè)稠合環(huán)(如萘基或蒽基)的6-14個(gè)碳原子的不飽和芳香族碳環(huán)基團(tuán)，該稠合的環(huán)可以是也可以不是芳香族的(例如2-苯并
唑啉酮，2H-1，4-苯并
嗪-3(4H)-酮-7-基等)。較好的芳基包括苯基和萘基。
有取代的芳基系指有1-3個(gè)從下列組成的一組中選擇的取代基取代的芳基基團(tuán)羥基，酰基，酰胺基，硫代碳酰胺基，酰氧基，烷基，有取代烷基，烷氧基，有取代烷氧基，鏈烯基，有取代鏈烯基、鏈炔基、有取代鏈炔基、脒基，烷基瞇基，硫代脒基，氨基，氨基?；?，氨基碳酰氧基，氨基碳酰胺基，氨基硫代碳酰胺基，芳基，有取代芳基，芳氧基，有取代芳氧基，環(huán)烷氧基，有取代環(huán)烷氧基，雜芳氧基，有取代雜芳氧基，雜環(huán)基氧基，有取代雜環(huán)基氧基，羧基，羧基烷基，羧基-有取代烷基，羧基-環(huán)烷基，羧基-有取代環(huán)烷基，羧基芳基，羧基-有取代芳基，羧基-雜芳基，羧基-有取代雜芳基，羧基-雜環(huán)基，羧基-有取代雜環(huán)基，羧基-酰胺基，氰基，硫醇，硫代烷基，有取代硫代烷基，硫代芳基，有取代硫代芳基，硫代雜芳基，有取代硫代雜芳基，硫代環(huán)烷基，有取代硫代環(huán)烷基，硫代雜環(huán)基，有取代硫代雜環(huán)基，環(huán)烷基，有取代環(huán)烷基，胍基，胍基砜，鹵素，硝基，雜芳基，有取代雜芳基，雜環(huán)基，有取代雜環(huán)基，氧碳酰胺基，氧硫代碳酰胺基，-S(O)2-烷基，-S(O)2-有取代烷基，-S(O)2-環(huán)烷基，-S(O)2-有取代環(huán)烷基，-S(O)2-鏈烯基，-S(O)2-有取代鏈烯基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-有取代芳基，-S(O)2-雜芳基，-S(O)2-有取代雜芳基，-S(O)2-雜環(huán)基，-S(O)2-有取代雜環(huán)基，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-有取代烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-有取代芳基，-OS(O)2-雜芳基，-OS(O)2-有取代雜芳基，-OS(O)2-雜環(huán)基，-OS(O)2-有取代雜環(huán)基，-OSO2-NRR(式中R是氫或烷基)，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-有取代烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-有取代芳基，-NRS(O)2-雜芳基，-NRS(O)2-有取代雜芳基，-NRS(O)2-雜環(huán)基，-NRS(O)2-有取代雜環(huán)基，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-有取代烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-有取代芳基，-NRS(O)2-NR-雜芳基，-NRS(O)2-NR-有取代雜芳基，-NRS(O)2-NR-雜環(huán)基，-NRS(O)2-NR-有取代雜環(huán)基(式中R是氫或烷基)，一和二烷胺基，一和二(有取代烷基)胺基，一和二芳基胺基，一和二(有取代芳基)胺基，一和二雜芳基胺基，一和二(有取代雜芳基)胺基，一和二雜環(huán)基胺基，一和二(有取代雜環(huán)基)胺基，有從烷基、有取代烷基、芳基、有取代芳基、雜芳基、有取代雜芳基、雜環(huán)基和有取代雜環(huán)基中選擇的不同取代基的不對(duì)稱二取代胺，以及有取代芳基上用Boc、Cbz、甲?；瘸Ｓ梅忾]基團(tuán)封閉或有-SO2NRR(式中R是氫或烷基)取代的氨基。
“芳氧基”系指基團(tuán)芳基-O-，包括諸如苯氧基、萘氧基等。
“有取代的芳氧基”系指有取代芳基-O-基團(tuán)。
“芳氧基芳基”系指基團(tuán)-芳基-O-芳基。
“有取代的芳氧基芳基”系指在任意一個(gè)或兩個(gè)芳基環(huán)上有1～3個(gè)從下列組成的一組中選擇的取代基取代的芳氧基芳基基團(tuán)羥基，?；?，酰胺基，硫代碳酰胺基，酰氧基，烷基，有取代烷基，烷氧基，有取代烷氧基，鏈烯基，有取代鏈烯基、鏈炔基、有取代鏈炔基、脒基，烷基脒基，硫代脒基，氨基，氨基酰基，氨基碳酰氧基，氨基碳酰胺基，氨基硫代碳酰胺基，芳基，有取代芳基，芳氧基，有取代芳氧基，環(huán)烷氧基，有取代環(huán)烷氧基，雜芳氧基，有取代雜芳氧基，雜環(huán)基氧基，有取代雜環(huán)基氧基，羧基，羧基烷基，羧基-有取代烷基，羧基-環(huán)烷基，羧基-有取代環(huán)烷基，羧基芳基，羧基-有取代芳基，羧基-雜芳基，羧基-有取代雜芳基，羧基-雜環(huán)基，羧基-有取代雜環(huán)基，羧基-酰胺基，氰基，硫醇，硫代烷基，有取代硫代烷基，硫代芳基，有取代硫代芳基，硫代雜芳基，有取代硫代雜芳基，硫代環(huán)烷基，有取代硫代環(huán)烷基，硫代雜環(huán)基，有取代硫代雜環(huán)基，環(huán)烷基，有取代環(huán)烷基，胍基，胍基砜，鹵素，硝基，雜芳基，有取代雜芳基，雜環(huán)基，有取代雜環(huán)基，氧碳酰胺基，氧硫代碳酰胺基，-S(O)2-烷基，-S(O)2-有取代烷基，-S(O)2-環(huán)烷基，-S(O)2-有取代環(huán)烷基，-S(O)2-鏈烯基，-S(O)2-有取代鏈烯基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-有取代芳基，-S(O)2-雜芳基，-S(O)2-有取代雜芳基，-S(O)2-雜環(huán)基，-S(O)2-有取代雜環(huán)基，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-有取代烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-有取代芳基，-OS(O)2-雜芳基，-OS(O)2-有取代雜芳基，-OS(O)2-雜環(huán)基，-OS(O)2-有取代雜環(huán)基，-OSO2-NRR(式中R是氫或烷基)，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-有取代烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-有取代芳基，-NRS(O)2-雜芳基，-NRS(O)2-有取代雜芳基，-NRS(O)2-雜環(huán)基，-NRS(O)2-有取代雜環(huán)基，NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-有取代烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-有取代芳基，-NRS(O)2-NR-雜芳基，-NRS(O)2-NR-有取代雜芳基，-NRS(O)2-NR-雜環(huán)基，-NRS(O)2-NR-有取代雜環(huán)基(式中R是氫或烷基)，一和二烷胺基，一和二(有取代烷基)胺基，一和二芳基胺基，一和二(有取代芳基)胺基，一和二雜芳基胺基，一和二(有取代雜芳基)胺基，一和二雜環(huán)基胺基，一和二(有取代雜環(huán)基)胺基，有從烷基、有取代烷基、芳基、有取代芳基、雜芳基、有取代雜芳基、雜環(huán)基和有取代雜環(huán)基中選擇的不同取代基的不對(duì)稱二取代胺，以及有取代芳基上用Boc、Cbz、甲酰基等常用封閉基團(tuán)封閉或有-SO2NRR(式中R是氫或烷基)取代的氨基。
“環(huán)烷基”系指有一個(gè)單環(huán)式環(huán)的3～8個(gè)碳原子的環(huán)狀烷基基團(tuán)，包括諸如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)辛基等。這個(gè)定義中不包括多環(huán)烷基基團(tuán)例如金剛烷基等。
“環(huán)烯基”系指有一個(gè)或多個(gè)不飽和部位的3～8個(gè)碳原子但不屬于芳香族的環(huán)狀烯基基團(tuán)。
“有取代的環(huán)烷基”和“有取代環(huán)烯基”系指有1～5個(gè)從下列組成的一組中選擇的取代基的、較好3～8個(gè)碳原子的環(huán)烷基和環(huán)烯基基團(tuán)氧代(＝O)、硫代(＝S)，烷氧基，有取代烷氧基，?；０坊?，硫代碳酰胺基，酰氧基，氨基，脒基，烷基脒基，硫代脒基，氨基?；?，氨基碳酰胺基，氨基硫代硫酰胺基，氨基碳酰氧基，芳基，有取代芳基，芳氧基，有取代芳氧基，芳氧基芳基，有取代芳氧基芳基，鹵素，羥基，氰基，硝基，羧基，羧基烷基，羧基-有取代烷基，羧基-環(huán)烷基，羧基-有取代環(huán)烷基，羧基-芳基，羧基-有取代芳基，羧基-雜芳基，羧基-有取代雜芳基，羧基-雜環(huán)基，羧基-有取代雜環(huán)基，環(huán)烷基，有取代環(huán)烷基，胍基，胍基砜，硫醇，硫代烷基，有取代硫代烷基，硫代芳基，有取代硫代芳基，硫代環(huán)烷基，有取代硫代環(huán)烷基，硫代雜芳基，有取代硫代雜芳基，硫代雜環(huán)基，有取代硫代雜環(huán)基，雜芳基，有取代雜芳基，雜環(huán)基，有取代雜環(huán)基，環(huán)烷氧基，有取代環(huán)烷氧基，雜芳氧基，有取代雜芳氧基，雜環(huán)基氧基，有取代雜環(huán)基氧基，氧碳酰胺基，氧硫代碳酰胺基，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-有取代烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-有取代芳基，-OS(O)2-雜芳基，-OS(O)2-有取代雜芳基，-OS(O)2-雜環(huán)基，-OS(O)2-有取代雜環(huán)基，-OSO2-NRR(式中R是氫或烷基)，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-有取代烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-有取代芳基，-NRS(O)2-雜芳基，-NRS(O)2-有取代雜芳基，-NRS(O)2-雜環(huán)基，-NRS(O)2-有取代雜環(huán)基，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-有取代烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-有取代芳基，-NRS(O)2-NR-雜芳基，-NRS(O)2-NR-有取代雜芳基，-NRS(O)2-NR-雜環(huán)基，-NRS(O)2-NR-有取代雜環(huán)基(式中R是氫或烷基)，一和二烷胺基，一和二(有取代烷基)胺基，一和二芳基胺基，一和二(有取代芳基)胺基，一和二雜芳基胺基，一和二(有取代雜芳基)胺基，一和二雜環(huán)基胺基，一和二(有取代雜環(huán)基)胺基，有從烷基、有取代烷基、芳基、有取代芳基、雜芳基、有取代雜芳基、雜環(huán)基和有取代雜環(huán)基中選擇的不同取代基的不對(duì)稱二取代胺，以及有用Boc、Cbz、甲?；瘸Ｓ梅忾]基團(tuán)封閉的氨基基團(tuán)的有取代鏈炔基基團(tuán)，或者有-SO2-烷基、-SO2-有取代烷基、-SO2-鏈烯基、-SO2-有取代鏈烯基、-SO2-環(huán)烷基、-SO2-有取代環(huán)烷基、-SO2-芳基、-SO2-有取代芳基，-SO2-雜芳基、-SO2-有取代雜芳基、-SO2-雜環(huán)基、-SO2-有取代雜環(huán)基和-SO2-NRR(式中R是氫或烷基)取代的鏈炔基/有取代鏈炔基。
“環(huán)烷氧基”系指-O-環(huán)烷基基團(tuán)。
“有取代的環(huán)烷氧基”系指-O-有取代環(huán)烷基基團(tuán)。
“胍基”系指基團(tuán)-NRC(＝NR)NRR，-NRC(＝NR)NR-烷基，-NRC(＝NR)NR-有取代烷基，-NRC(＝NR)NR-鏈烯基，-NRC(＝NR)NR-有取代鏈烯基，-NRC(＝NR)NR-鏈炔基，-NRC(＝NR)NR-有取代鏈炔基，-NRC(＝NR)NR-芳基，-NRC(＝NR)NR-有取代芳基，-NRC(＝NR)NR-環(huán)烷基，-NRC(＝NR)NR-雜芳基，-NRC(＝NR)NR-有取代雜芳基，-NRC(＝NR)NR-雜環(huán)基，和-NRC(＝NR)NR-有取代雜環(huán)基，式中每個(gè)R都獨(dú)立地是氫和烷基，以及式中氨基基團(tuán)之一是用Boc、Cbz、甲酰基等常用封閉基團(tuán)封閉的，且其中烷基、有取代烷基、鏈烯基、有取代鏈烯基、鏈炔基、有取代鏈炔基、環(huán)烷基、有取代環(huán)烷基、芳基、有取代芳基、雜芳基、有取代雜芳基、雜環(huán)基、有取代雜環(huán)基如本文中所定義。
“胍基砜”系指基團(tuán)-NRC(＝NR)NRSO2-烷基，-NRC(＝NR)NRSO2-有取代烷基，-NRC(＝NR)NRSO2-鏈烯基，-NRC(＝NR)NRSO2-有取代鏈烯基，-NRC(＝NR)NRSO2-鏈炔基，-NRC(＝NR)NRSO2-有取代鏈炔基，-NRC(＝NR)NRSO2-芳基，-NRC(＝NR)NRSO2-有取代芳基，-NRC(＝NR)NRSO2-環(huán)烷基，-NRC(＝NR)NRSO2-有取代環(huán)烷基，-NRC(＝NR)NRSO2-雜芳基，-NRC(＝NR)NRSO2-有取代雜芳基，-NRC(＝NR)NRSO2-雜環(huán)基，和-NRC(＝NR)NRSO2-有取代雜環(huán)基，式中每個(gè)R都獨(dú)立地是氫和烷基，且其中烷基、有取代烷基、鏈烯基、有取代鏈烯基、鏈炔基、有取代鏈炔基、環(huán)烷基、有取代環(huán)烷基、芳基、有取代芳基、雜芳基、有取代雜芳基、雜環(huán)基、有取代雜環(huán)基如本文中所定義。
“鹵”或“鹵素”系指氟、氯、溴和碘，且較好要么是氯要么是溴。
“雜芳基”系指環(huán)內(nèi)有2-10個(gè)碳原子和1～4個(gè)從氧、氮和硫中選擇的雜原子的芳香族碳環(huán)式基團(tuán)。這樣的雜芳基基團(tuán)可以有一個(gè)單環(huán)(例如吡啶基或呋喃基)，也可以有多個(gè)稠合環(huán)(例如中氮茚基或苯并噻吩基)。較好的雜芳基包括吡啶基、吡咯基、吲哚基和呋喃基。
“有取代的雜芳基”系指有1～3個(gè)從下列組成的一組中選擇的取代基取代的雜芳基基團(tuán)羥基，?；０坊?，硫代碳酰胺基，酰氧基，烷基，有取代烷基，烷氧基，有取代烷氧基，鏈烯基，有取代鏈烯基、鏈炔基、有取代鏈炔基、脒基，烷基脒基，硫代脒基，氨基，氨基?；?，氨基碳酰氧基，氨基碳酰胺基，氨基硫代碳酰胺基，芳基，有取代芳基，芳氧基，有取代芳氧基，環(huán)烷氧基，有取代環(huán)烷氧基，雜芳氧基，有取代雜芳氧基，雜環(huán)基氧基，有取代雜環(huán)基氧基，羧基，羧基烷基，羧基-有取代烷基，羧基-環(huán)烷基，羧基-有取代環(huán)烷基，羧基芳基，羧基-有取代芳基，羧基-雜芳基，羧基-有取代雜芳基，羧基-雜環(huán)基，羧基-有取代雜環(huán)基，羧基-酰胺基，氰基，硫醇，硫代烷基，有取代硫代烷基，硫代芳基，有取代硫代芳基，硫代雜芳基，有取代硫代雜芳基，硫代環(huán)烷基，有取代硫代環(huán)烷基，硫代雜環(huán)基，有取代硫代雜環(huán)基，環(huán)烷基，有取代環(huán)烷基，胍基，胍基砜，鹵素，硝基，雜芳基，有取代雜芳基，雜環(huán)基，有取代雜環(huán)基，氧碳酰胺基，氧硫代碳酰胺基，-S(O)2-烷基，-S(O)2-有取代烷基，-S(O)2-環(huán)烷基，-S(O)2-有取代環(huán)烷基，-S(O)2-鏈烯基，-S(O)2-有取代鏈烯基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-有取代芳基，-S(O)2-雜芳基，-S(O)2-有取代雜芳基，-S(O)2-雜環(huán)基，-S(O)2-有取代雜環(huán)基，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-有取代烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-有取代芳基，-OS(O)2-雜芳基，-OS(O)2-有取代雜芳基，-OS(O)2-雜環(huán)基，-OS(O)2-有取代雜環(huán)基，-OSO2-NRR(式中R是氫或烷基)，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-有取代烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-有取代芳基，-NRS(O)2-雜芳基，-NRS(O)2-有取代雜芳基，-NRS(O)2-雜環(huán)基，-NRS(O)2-有取代雜環(huán)基，-NRS(O)2VNR-烷基，-NRS(O)2-NR-有取代烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-有取代芳基，-NRS(O)2-NR-雜芳基，-NRS(O)2-NR-有取代雜芳基，-NRS(O)2-NR-雜環(huán)基，-NRS(O)2-NR-有取代雜環(huán)基(式中R是氫或烷基)，一和二烷胺基，一和二(有取代烷基)胺基，一和二芳基胺基，一和二(有取代芳基)胺基，一和二雜芳基胺基，一和二(有取代雜芳基)胺基，一和二雜環(huán)基胺基，一和二(有取代雜環(huán)基)胺基，有從烷基、有取代烷基、芳基、有取代芳基、雜芳基、有取代雜芳基、雜環(huán)基和有取代雜環(huán)基中選擇的不同取代基的不對(duì)稱二取代胺，以及有取代芳基上用Boc、Cbz、甲酰基等常用封閉基團(tuán)封閉或有-SO2NRR(式中R是氫或烷基)取代的氨基。
“雜芳氧基”系指基團(tuán)-O-雜芳基，而“有取代雜芳氧基”系指基團(tuán)-O-有取代雜芳基。
“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”系指有一個(gè)單環(huán)或多個(gè)稠合環(huán)、環(huán)內(nèi)有1～10個(gè)碳原子和1～4個(gè)從氮、硫或氧中選擇的雜原子的飽和或不飽和基團(tuán)，其中，稠合環(huán)體系中一個(gè)或多個(gè)環(huán)可以是芳基或雜芳基。
“飽和雜環(huán)基”系指任何環(huán)中都缺乏不飽和(例如碳-碳不飽和、碳-氮不飽和、氮-氮不飽和等)的單環(huán)或多個(gè)稠合環(huán)的雜環(huán)。
“不飽和雜環(huán)基”系指任何環(huán)中都有不飽和(例如碳-碳不飽和、碳-氮不飽和、氮-氮不飽和等)的單環(huán)或多個(gè)稠合環(huán)的非芳香族雜環(huán)。
“有取代的雜環(huán)基”系指有1～3個(gè)從下列組成的一組中選擇的取代基取代的雜環(huán)基團(tuán)氧代(＝O)、硫代(＝S)，烷氧基，有取代烷氧基，?；?，酰胺基，硫代碳酰胺基，酰氧基，氨基，脒基，烷基脒基，硫代脒基，氨基?；被减０坊?，氨基硫代硫酰胺基，氨基碳酰氧基，芳基，有取代芳基，芳氧基，有取代芳氧基，芳氧基芳基，有取代芳氧基芳基，鹵素，羥基，氰基，硝基，羧基，羧基烷基，羧基-有取代烷基，羧基-環(huán)烷基，羧基-有取代環(huán)烷基，羧基-芳基，羧基-有取代芳基，羧基-雜芳基，羧基-有取代雜芳基，羧基-雜環(huán)基，羧基-有取代雜環(huán)基，環(huán)烷基，有取代環(huán)烷基，胍基，胍基砜，硫醇，硫代烷基，有取代硫代烷基，硫代芳基，有取代硫代芳基，硫代環(huán)烷基，有取代硫代環(huán)烷基，硫代雜芳基，有取代硫代雜芳基，硫代雜環(huán)基，有取代硫代雜環(huán)基，雜芳基，有取代雜芳基，雜環(huán)基，有取代雜環(huán)基，環(huán)烷氧基，有取代環(huán)烷氧基，雜芳氧基，有取代雜芳氧基，雜環(huán)基氧基，有取代雜環(huán)基氧基，氧碳酰胺基，氧硫代碳酰胺基，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-有取代烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-有取代芳基，-OS(O)2-雜芳基，-OS(O)2-有取代雜芳基，-OS(O)2-雜環(huán)基，-OS(O)2-有取代雜環(huán)基，-OSO2-NRR(式中R是氫或烷基)，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-有取代烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-有取代芳基，-NRS(O)2-雜芳基，-NRS(O)2-有取代雜芳基，-NRS(O)2-雜環(huán)基，-NRS(O)2-有取代雜環(huán)基，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-有取代烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-有取代芳基，-NRS(O)2-NR-雜芳基，-NRS(O)2-NR-有取代雜芳基，-NRS(O)2-NR-雜環(huán)基，-NRS(O)2-NR-有取代雜環(huán)基(式中R是氫或烷基)，一和二烷胺基，一和二(有取代烷基)胺基，一和二芳基胺基，一和二(有取代芳基)胺基，一和二雜芳基胺基，一和二(有取代雜芳基)胺基，一和二雜環(huán)基胺基，一和二(有取代雜環(huán)基)胺基，有從烷基、有取代烷基、芳基、有取代芳基、雜芳基、有取代雜芳基、雜環(huán)基和有取代雜環(huán)基中選擇的不同取代基的不對(duì)稱二取代胺，以及有用Boc、Cbz、甲?；瘸Ｓ梅忾]基團(tuán)封閉的氨基基團(tuán)的有取代鏈炔基基團(tuán)，或者有-SO2-烷基、-SO2-有取代烷基、-SO2-鏈烯基、-SO2-有取代鏈烯基、-SO2-環(huán)烷基、-SO2-有取代環(huán)烷基、-SO2-芳基、-SO2-有取代芳基，-SO2-雜芳基、-SO2-有取代雜芳基、-SO2-雜環(huán)基、-SO2-有取代雜環(huán)基和-SO2-NRR(式中R是氫或烷基)取代的鏈炔基/有取代鏈炔基。
雜環(huán)基和雜芳基的實(shí)例包括但不限于氮雜環(huán)丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、中氮茚、異吲哚、吲哚、二氫吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、2，3-二氮雜萘、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、異噻唑、吩嗪、異
唑、吩
嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氫吲哚、鄰苯二甲酰亞胺、1，2，3，4-四氫異喹啉、4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、吡咯烷、四氫呋喃基等。
“飽和有取代雜環(huán)基”系指任何一個(gè)環(huán)上都缺乏不飽和(例如碳-碳不飽和、碳-氮不飽和、氮-氮不飽和等)的單環(huán)或多個(gè)稠合環(huán)的有取代雜環(huán)基。
“不飽和有取代雜環(huán)基”系指任何一個(gè)環(huán)上有不飽和(例如碳-碳不飽和、碳-氮不飽和、氮-氮不飽和等)的單環(huán)或多個(gè)稠合環(huán)的非芳香族有取代雜環(huán)基。
“雜環(huán)基氧基”系指基團(tuán)-O-雜環(huán)基，而“有取代雜環(huán)基氧基”系指基團(tuán)-O-有取代雜環(huán)基。
“硫醇”系指基團(tuán)-SH。
“硫烷基”系指基團(tuán)-S-烷基。
“有取代的硫烷基”系指基團(tuán)-S-有取代的烷基。
“硫環(huán)烷基”系指基團(tuán)-S-環(huán)烷基。
“有取代硫環(huán)烷基”系指基團(tuán)-S-有取代的環(huán)烷基。
“硫芳基”系指基團(tuán)-S-芳基，而“有取代的硫芳基”系指基團(tuán)-S-有取代的芳基。
“硫代雜芳基”系指基團(tuán)-S-雜芳基，而“有取代的硫代雜芳基”系指基團(tuán)-S-有取代的雜芳基。
“硫代雜環(huán)基”系指基團(tuán)-S-雜環(huán)基，而“有取代的硫代雜環(huán)基”系指基團(tuán)-S-有取代的雜環(huán)基。
“藥物上可接受的鹽”系指通式I化合物的藥物上可接受的鹽，該鹽是從技術(shù)上眾所周知的各種各樣有機(jī)和無機(jī)對(duì)離子衍生的，而且包括(僅作為實(shí)例)鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨等的鹽；而當(dāng)該分子含有一個(gè)堿官能度時(shí)，包括有機(jī)酸或無機(jī)酸的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽等。
化合物制備
本發(fā)明化合物可以利用下列通用方法和程序，從容易購得的起始材料制備。要知道的是，在給出典型或較好工藝條件(即反應(yīng)溫度、時(shí)間、反應(yīng)物摩爾比、溶劑、壓力等)的情況下，也可以使用其它工藝條件，除非另有說明。最佳反應(yīng)條件可能隨所使用的特定反應(yīng)物或溶劑而異，但這樣的條件可以由熟悉本門技術(shù)的人員按常規(guī)優(yōu)化程序來確定。
此外，如同對(duì)于熟悉本門技術(shù)的人員顯而易見的，常用保護(hù)基團(tuán)可能是防止某些官能團(tuán)發(fā)生所不希望的反應(yīng)所必需的。各種官能團(tuán)的適用保護(hù)基團(tuán)，以及特定官能團(tuán)的適用保護(hù)與脫保護(hù)條件，是技術(shù)上眾所周知的。例如，T.W.Greene和G.M.Wuts的Protecting Groups inOrganic Synthesis(第2版，Wiley公司，紐約，1991年)及其中所引用的參考文獻(xiàn)，描述了眾多保護(hù)基團(tuán)。
進(jìn)而，本發(fā)明化合物將典型地含有一個(gè)或多個(gè)手性中心。因此，如果愿意，可以將這樣的化合物制備或分離成為純粹立體異構(gòu)體，即成為單個(gè)的對(duì)映體或非對(duì)映體，或成為富立體異構(gòu)體的混合物。這樣的立體異構(gòu)體(和富立體異構(gòu)體混合物)全部包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，除非另有說明。純粹立體異構(gòu)體(或其富集混合物)可以利用諸如技術(shù)上眾所周知的旋光起始原料或立體選擇性試劑來制備。此外，這樣的化合物的外消旋混合物可以利用諸如手性柱色譜法、手性拆解試劑等來分離。
在一種較好的合成方法中，通式I和IA(式中Q為-C(O)NR7-)的化合物制備如下先使通式II的氨基酸
(式中R2和R3如本文中所定義，且R4為氫)與通式III的磺酰氯
R1-SO2-ClIII(式中R1如本文中所定義)偶合，提供通式IV的N-磺酰基氨基酸
(式中R1～R4如本文中所定義)。
這個(gè)反應(yīng)典型地是通過使通式II的氨基酸與至少1當(dāng)量、較好約1.1～約2當(dāng)量磺酰氯III在一種惰性稀釋劑例如二氯甲烷等中接觸進(jìn)行的。一般來說，這個(gè)反應(yīng)在約-70℃～約40℃范圍內(nèi)的溫度進(jìn)行約1～約24小時(shí)。較好，這個(gè)反應(yīng)在一種適當(dāng)堿的存在下進(jìn)行，以清除該反應(yīng)期間產(chǎn)生的酸。適當(dāng)堿包括諸如叔胺，例如三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉等。此外，該反應(yīng)也可以在Schotten-Baumann型條件下，利用氫氧化鈉等堿水溶液作為堿進(jìn)行。在反應(yīng)完成時(shí)，所生成的N-磺?；被酙V用包括中和、萃取、沉淀、色譜法、過濾等在內(nèi)的常用方法回收。
上述反應(yīng)中采用的通式II氨基酸要么是已知化合物，要么是可以用常用合成程序從已知化合物制備的化合物。適合用于此反應(yīng)中的氨基酸的實(shí)例包括但不限于L-脯氨酸，反式-4-羥基-L-脯氨酸，順式-4-羥基-L-脯氨酸，反式-3-苯基-L-脯氨酸，順式-3-苯基-L-脯氨酸，L-(2-甲基)脯氨酸，L-2-哌啶酸，L-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸，L-二氫吲哚-2-羧酸，L-1，2，3，4-四氫異喹啉-3羧酸，L-噻唑烷-4-羧酸，L-(5，5-二甲基)-噻唑烷-4-羧酸，L-硫代嗎啉-3-羧酸，甘氨酸，2-叔丁基甘氨酸，D，L-苯基甘氨酸，L-丙氨酸，α-甲基丙氨酸，N-甲基-L-苯基丙氨酸，L-二苯基丙氨酸，肌氨酸，D，L-苯基肌氨酸，L-天冬氨酸β-叔丁酯，L-谷氨酸γ-叔丁酯，L-(O-芐基)絲氨酸，1-氨基環(huán)丙烷羧酸，1-氨基環(huán)丁烷羧酸，1-氨基環(huán)戊烷羧酸(環(huán)亮氨酸)，1-氨基環(huán)己烷羧酸，L-絲氨酸等。如果愿意，在上述反應(yīng)中，也可以與磺酰氯III一起采用通式II氨基酸的對(duì)應(yīng)羧酸酯，例如甲酯、乙酯等。隨后用常用試劑和條件，即在惰性稀釋劑例如甲醇/水中用堿金屬氫氧化物處理，使酯基水解成羧基，就能提供N-磺酰基氨基酸IV。
類似地，上述反應(yīng)中采用的通式III磺酰氯要么是已知化合物，要么是可以用常用合成程序從已知化合物制備的化合物。這樣的化合物典型地是用三氯化磷和五氯化磷從對(duì)應(yīng)磺酸即式R1-SO3H(式中R1如以上定義)化合物制備的。這個(gè)反應(yīng)一般地是通過使該磺酸與約2～5摩爾當(dāng)量的三氯化磷和五氯化磷，要么以凈相要么在一種惰性溶劑例如二氯甲烷中，在約0℃～約80℃范圍內(nèi)的溫度，接觸約1～約48小時(shí)來進(jìn)行的，從而提供該磺酰氯。此外，通式III磺酰氯也可以通過在常用反應(yīng)條件下用氯(Cl2)和水處理硫醇，而從對(duì)應(yīng)硫醇化合物，即從式R1-SH(式中R1如以上定義)化合物來制備。
適用于本發(fā)明的磺酰氯實(shí)例包括但不限于甲磺酰氯，2-丙烷磺酰氯，1-丁烷磺酰氯，苯磺酰氯，1-萘磺酰氯，2-萘磺酰氯，對(duì)甲苯磺酰氯，α-甲苯磺酰氯，4-乙酰胺基苯磺酰氯，4-脒基苯磺酰氯，4-叔丁基苯磺酰氯，4-溴苯磺酰氯，2-羧基苯磺酰氯，4-氰基苯磺酰氯，3，4-二氯苯磺酰氯，3，5-二氯苯磺酰氯，3，4-二甲氧基苯磺酰氯，3，5-二(三氟甲基)苯磺酰氯，4-氟苯磺酰氯，4-甲氧基苯磺酰氯，2-甲氧羰基苯磺酰氯，4-甲基酰胺基苯磺酰氯，4-硝基苯磺酰氯，4-硫代酰胺基苯磺酰氯，4-(三氟甲基)苯磺酰氯，4-(三氟甲氧基)苯磺酰氯，2，4，6-三甲基苯磺酰氯，2-苯基乙磺酰氯，2-噻吩磺酰氯，5-氯-2-噻吩磺酰氯，2，5-二氯-4-噻吩磺酰氯，2噻唑磺酰氯，2-甲基-4-噻唑磺酰氯，1-甲基-4-咪唑磺酰氯，1-甲基-4-吡唑磺酰氯，5-氯-1，3-二甲基4-吡唑磺酰氯，3-吡啶磺酰氯，2-嘧啶磺酰氯等。如果愿意，在上述反應(yīng)中，可以用磺酰氯、磺酰溴或磺酸酐代替磺酰氯，來生成通式IV的N-磺?；被?。
中間體通式IV的N-磺?；被嵋部梢酝ㄟ^使通式V的磺酰胺
R1-SO2-NH-R2V(式中R1和R2如以上定義)與式L(R3)CHCOOR(式中L是離去基團(tuán)，例如氯根、溴根、碘根、甲磺酸根、對(duì)甲苯磺酸根等，R3如以上定義，R是氫或烷基)的羧酸衍生物反應(yīng)來制備。這個(gè)反應(yīng)典型地是通過使磺酰胺V與至少1當(dāng)量、較好1.1～2當(dāng)量羧酸衍生物，在三乙胺等適當(dāng)堿的存在下，在DMF等惰性稀釋劑中，在約24℃～約37℃范圍內(nèi)的溫度，接觸約0.5～約4小時(shí)來進(jìn)行。這個(gè)反應(yīng)在Zuckermann等人的J.Am.Chem.Soc.，1992，114，10646-10647中有進(jìn)一步描述。本反應(yīng)中使用的較好羧酸衍生物是α-氯和α-溴羧酸酯，例如溴乙酸叔丁酯等。當(dāng)這個(gè)反應(yīng)中采用一種羧酸酯時(shí)，隨后利用常用程序使該酯基水解，以給出通式IV的N-磺?；被帷?br> 然后，通過使通式IV的中間體N-磺酰基氨基酸與通式VI的氨基酸衍生物偶合
(式中R5～R7如本文中所定義)，來制備通式I的化合物。這個(gè)偶合反應(yīng)典型地用眾所周知的偶合試劑例如碳化二亞胺、BOP試劑(六氟膦酸苯并三唑-1-基氧-三(二甲胺基)瘄瘆)等進(jìn)行。適用碳化二亞胺包括諸如二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(EDC)等。如果愿意，也可以使用聚合物載帶形式的碳化二亞胺偶合試劑，包括諸如Tetrahedron Letters，34(48)，7685(1993)中描述的那些。此外，也可以使用眾所周知的偶合促進(jìn)劑，例如N-羥基琥珀酰亞胺、1-羥基苯并三唑等，以便利該偶合反應(yīng)。
這個(gè)偶合反應(yīng)典型地通過使N-磺?；被酙V與約1～約2當(dāng)量偶合試劑和至少1當(dāng)量、較好約1～約1.2當(dāng)量氨基酸衍生物VI，在一種惰性稀釋劑例如二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等中接觸來進(jìn)行。一般地說，這個(gè)反應(yīng)在約0℃～約37℃范圍內(nèi)的溫度進(jìn)行約12～約24小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，通式I化合物用包括中和、萃取、沉淀、色譜法、過濾等在內(nèi)的常用方法回收。
此外，N-磺酰基氨基酸IV可以轉(zhuǎn)化成一種酰鹵并使該酰鹵與氨基酸衍生物VI偶合，提供通式I化合物。IV的酰鹵可以通過使IV與一種無機(jī)酰鹵例如亞硫酰氯、三氯化磷、三溴化磷或五氯化磷，較好與草酰氯，在常用條件下接觸來制備。一般來說，這個(gè)反應(yīng)用約1～5摩爾當(dāng)量的無機(jī)酰鹵或草酰氯，要么以凈相要么在一種惰性溶劑例如二氯甲烷或四氯化碳中，在約0℃～約80℃范圍內(nèi)的溫度，進(jìn)行約1～約48小時(shí)。這個(gè)反應(yīng)中，也可以使用一種催化劑，例如N，N-二甲基甲酰胺。
然后，使N-磺?；被酙V的酰鹵與至少1當(dāng)量、較好約1.1～約1.5當(dāng)量氨基酸衍生物VI，在一種惰性稀釋劑例如二氯甲烷中，在約-70℃～約40℃范圍內(nèi)的溫度，接觸約1～約24小時(shí)。較好，這個(gè)反應(yīng)在一種適當(dāng)堿的存在下進(jìn)行，以清除該反應(yīng)期間產(chǎn)生的酸。適當(dāng)堿包括諸如叔胺，例如三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉等。此外，這個(gè)反應(yīng)也可以在Schotten-Baumann型條件下用氫氧化鈉等堿水溶液進(jìn)行。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，通式I化合物是用包括中和、萃取、沉淀、色譜法、過濾等在內(nèi)的常用方法回收的。
替而代之，通式I化合物也可以通過先生成通式VII的二氨基酸衍生物來制備
式中R2～R7如本文中以上定義。通式VII的二氨基酸衍生物可以容易地制備如下用常用氨基酸偶合技術(shù)和試劑，例如碳化二亞胺、BOP試劑等，像以上所述那樣，使通式II的氨基酸與通式VI的氨基酸衍生物偶合。然后，二氨基酸VII可以用通式III的磺酰氯和用以上所述的合成程序進(jìn)行磺化，以提供通式I化合物。
以上反應(yīng)中采用的通式VI氨基酸衍生物要么是已知化合物，要么是可以用常用合成程序從已知化合物制備的化合物。例如，通式VI氨基酸衍生物可以通過用烷基鹵或有取代烷基鹵使商業(yè)上可得的2-乙酰胺基丙二酸二乙酯(Aldrich，美國威斯康星州密爾沃基市)發(fā)生碳烷基化。這個(gè)反應(yīng)典型地通過用至少1當(dāng)量乙醇鈉和至少1當(dāng)量烷基鹵或有取代烷基鹵在回流乙醇中對(duì)2-乙酰胺基丙二酸二乙酯處理約6～約12小時(shí)來進(jìn)行。然后，通過在鹽酸水溶液中加熱回流約6～約12小時(shí)，使所生成的碳烷基化丙二酸酯脫乙?；?、水解和脫羧，以提供該氨基酸，典型地呈鹽酸鹽形式。
適用于上述反應(yīng)的通式VI氨基酸衍生物的實(shí)例，包括但不限于L-4-硝基苯基丙氨酸甲酯、L-酪氨酸甲酯、D，L-高苯基丙氨酸甲酯等。當(dāng)然，如果愿意，也可以采用上述化合物的其它酯或酰胺。
為便于合成，通式I化合物典型地制備成一種酯，即式中R6是一個(gè)烷氧基或有取代烷氧基基團(tuán)等。如果愿意，該酯基基團(tuán)可以用常用條件和試劑水解，以提供對(duì)應(yīng)的羧酸。典型地說，這個(gè)反應(yīng)是用至少1當(dāng)量堿金屬氫氧化物例如鋰、鈉或鉀氫氧化物，在一種惰性稀釋劑例如甲醇或甲醇與水的混合物中，在約0℃～約24℃范圍內(nèi)的溫度，對(duì)該酯處理約1～約12小時(shí)進(jìn)行的。此外，芐酯可以通過用一種鈀催化劑例如炭載鈀加氫分解來脫除。所得到的羧酸，如果愿意，可以用如上所述的常用偶合試劑和條件，偶合到β-丙氨酸乙酯等胺，羥胺和N-羥基琥珀酰亞胺等羥胺，O-甲基羥胺和O-芐基羥胺等烷氧基胺和有取代烷氧基胺等上。
如同對(duì)熟悉本門技術(shù)的人員顯而易見的，通式I化合物的任何一個(gè)取代基上存在的其它官能團(tuán)，可以在上述偶合反應(yīng)之前或之后，用眾所周知的合成程序容易地進(jìn)行改性或衍生。例如，通式I化合物或其中間體的取代基上存在的硝基基團(tuán)，在鈀催化劑例如炭載鈀的存在下加氫就可以容易地還原，而提供對(duì)應(yīng)的氨基。這個(gè)反應(yīng)典型地在約20℃～約50℃范圍內(nèi)的溫度，在甲醇等惰性稀釋劑中，進(jìn)行約6～約24小時(shí)。R5取代基上有硝基的化合物，例如，可以利用4-硝基苯丙氨酸衍生物等進(jìn)行上述偶合反應(yīng)來制備。
類似地，吡啶基可以在一種鉑催化劑例如氧化鉑的存在下，在一種酸性稀釋劑中加氫，而提供對(duì)應(yīng)的哌啶基類似物。一般地說，這個(gè)反應(yīng)是通過用氫，在約20psi～約60psi范圍內(nèi)、較好約40psi的壓力，在該催化劑的存在下，在約20℃～約50℃的溫度，在一種酸性稀釋劑例如甲醇與鹽酸水溶液的混合物中，對(duì)該吡啶化合物處理約2～約24小時(shí)來進(jìn)行的。有吡啶基的化合物，通過在上述偶合反應(yīng)中使用諸如β-(2-吡啶基)-、β-(3-吡啶基)-或β-(4-吡啶基)-L-丙氨酸衍生物，就可以容易地制備。
此外，當(dāng)通式I化合物或其中間體的R5取代基含有一個(gè)伯胺基或仲胺基基團(tuán)時(shí)，這樣的氨基基團(tuán)可以在上述偶合反應(yīng)之前或之后進(jìn)行進(jìn)一步衍生，而提供諸如酰胺、磺酰胺、脲、硫脲、氨基甲酸酯、仲胺或叔胺等。R5取代基上有一個(gè)伯胺基基團(tuán)的化合物，可以諸如通過如上所述對(duì)應(yīng)硝基化合物的還原來制備。此外，這樣的化合物還可以通過在上述偶合反應(yīng)中使用從賴氨酸、4-氨基苯丙氨酸等衍生的氨基酸衍生物來制備。
例如，有一個(gè)含有伯胺基或仲胺基基團(tuán)，例如其中R5為一個(gè)(4-氨基苯基)甲基基團(tuán)的取代基的通式I化合物或其中間體，使用常用?；噭┖蜅l件就可以容易地進(jìn)行N-酰化而提供對(duì)應(yīng)的酰胺。這個(gè)?；磻?yīng)典型地通過用至少1當(dāng)量、較好約1.1～約1.2當(dāng)量羧酸，在一種偶合試劑例如一種碳化二亞胺、BOP試劑(六氟膦酸苯并三唑-1-基氧·三(二甲胺基)瘄瘆)等的存在下，在一種惰性稀釋劑例如二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等中，在約0℃～約37℃范圍內(nèi)的溫度，對(duì)該氨基化合物處理約4～約24小時(shí)來進(jìn)行。較好，使用一種促進(jìn)劑例如N-羥基琥珀酰亞胺、1-羥基苯并三唑等，以便利該?；磻?yīng)。適合用于本反應(yīng)的羧酸的實(shí)例包括但不限于N-叔丁氧羰基甘氨酸、N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸、N-叔丁氧羰基-L-天冬氨酸芐酯、苯甲酸、N-叔丁氧羰基異哌啶甲酸、N-甲基異哌啶甲酸、N-叔丁氧羰基哌啶甲酸、N-叔丁氧羰基-L-四氫異喹啉-3-羧酸，N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酸等。
此外，含有伯胺基或仲胺基基團(tuán)的通式I化合物或其中間體，可以用一種酰鹵或一種羧酸酐進(jìn)行N-酰化而生成對(duì)應(yīng)的酰胺。這個(gè)反應(yīng)典型地通過使該氨基化合物與至少1當(dāng)量、較好約1.1～約1.2當(dāng)量酰鹵或羧酸酐，在一種惰性稀釋劑例如二氯甲烷中，在約-70℃～約40℃范圍內(nèi)的溫度，接觸約1～約24小時(shí)來進(jìn)行。如果愿意，可以使用一種?；呋瘎├?-(N，N-二甲基氨基)吡啶來促進(jìn)該?；磻?yīng)。這個(gè)?；磻?yīng)較好在一種適用堿的存在下進(jìn)行，以清除該反應(yīng)期間產(chǎn)生的酸。適用堿包括諸如叔胺，例如三乙胺、二異丙基·乙胺、N-甲基嗎啉等。此外，該反應(yīng)還可以在Schotten-Baumann型條件下，用氫氧化鈉等堿水溶液進(jìn)行。
適合用于本反應(yīng)中的酰鹵和羧酸酐的實(shí)例，包括但不限于2-甲基丙酰氯、三甲基乙酰氯、苯乙酰氯、苯甲酰氯、2-溴苯甲酰氯、2-甲基苯甲酰氯、2-三氟甲基苯甲酰氯、異煙酰氯、煙酰氯、吡啶甲酰氯、乙酸酐、琥珀酸酐等。這個(gè)反應(yīng)中也可以使用氨基甲酰氯，例如N，N-二甲基氨基甲酰氯、N，N-二乙基氨基甲酰氯等，以提供脲。類似地，可以采用二聚碳酸酯例如二聚碳酸二叔丁酯來提供氨基甲酸酯。
類似地，含有伯胺基或仲胺基基團(tuán)的通式I化合物或其中間體，可以利用一種磺酰鹵或一種磺酸酐進(jìn)行N-磺酸化，以生成一種磺酰胺。適合用于本反應(yīng)中的磺酰鹵和磺酸酐，包括但不限于甲磺酰氯、氯甲磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯、三氟甲磺酸酐等。類似地，可以使用氨磺酰氯例如二甲基磺酰氯來提供氨磺酰胺(例如＞N-SO2-N＜)。
此外，通式I化合物或其中間體的一個(gè)取代基上存在的伯胺基或仲胺基基團(tuán)，可以與異氰酸酯或硫代異氰酸酯反應(yīng)，而分別給出脲或硫脲。這個(gè)反應(yīng)典型地通過使該氨基化合物與至少1當(dāng)量、較好約1.1～約1.2當(dāng)量異氰酸酯或硫代異氰酸酯，在一種惰性稀釋劑例如甲苯等中，在約24℃～約37℃范圍內(nèi)的溫度，接觸約12～約24小時(shí)來進(jìn)行。這個(gè)反應(yīng)中使用的異氰酸酯和硫代異氰酸酯是商業(yè)上可得的，或者可以利用眾所周知的合成程序從商業(yè)上可得的化合物來制備。例如，異氰酸酯和硫代異氰酸酯很容易通過使適當(dāng)?shù)陌放c光氣或硫代光氣反應(yīng)來制備。適合用于這個(gè)反應(yīng)的異氰酸酯和硫代異氰酸酯的實(shí)例，包括但不限于異氰酸乙酯、異氰酸正丙酯、異氰酸4-氰基苯酯、異氰酸3-甲氧基苯酯、異氰酸2-苯基乙酯、硫代異氰酸甲酯、硫代異氰酸乙酯、硫代異氰酸2-苯基乙酯、硫代異氰酸3-苯基丙酯、硫代異氰酸3-(N，N-二乙基氨基)丙酯、硫代異氰酸苯酯、硫代異氰酸芐酯、硫代異氰酸3-吡啶酯、硫代異氰酸熒光黃酯(異構(gòu)體I)等。
進(jìn)而，當(dāng)通式I的化合物或其中間體含有一個(gè)伯胺基或仲胺基基團(tuán)時(shí)，該胺基基團(tuán)可以用醛類或酮類進(jìn)行還原性烷基化，而生成仲胺基或叔胺基基團(tuán)。這個(gè)反應(yīng)典型通過使該氨基化合物與至少1當(dāng)量、較好約1.1～約1.5當(dāng)量醛或酮，和相對(duì)于該氨基化合物而言至少1當(dāng)量金屬氫化物還原劑例如氰基硼氫化鈉，在一種惰性稀釋劑例如甲醇、四氫呋喃、其混合物等中，在約0℃～約50℃范圍內(nèi)的溫度，接觸約1～約72小時(shí)來進(jìn)行。適合用于這個(gè)反應(yīng)的醛和酮，包括諸如苯甲醛、4-氯苯甲醛、戊醛等。
類似地，當(dāng)通式I化合物或其中間體有一個(gè)含有羥基的取代基時(shí)，該羥基可以在上述偶合反應(yīng)之前或之后進(jìn)一步進(jìn)行改性或衍生，以提供諸如醚、氨基甲酸酯等。R3取代基上有羥基的化合物，例如，可以通過在上述反應(yīng)中使用從酪氨酸等衍生的通式VI氨基酸衍生物來制備。
例如，有一個(gè)含有羥基的取代基例如式中R3是(4-羥基苯基)甲基基團(tuán)的通式I化合物或其中間體，可以容易地進(jìn)行O-烷基化而生成醚。這個(gè)O-烷基化反應(yīng)典型地通過使該羥基化合物與一種適當(dāng)?shù)膲A金屬或堿土金屬堿例如碳酸鉀，在一種惰性稀釋劑例如丙酮、2-丁酮等中接觸，而生成該羥基的堿金屬或堿土金屬鹽。這種鹽一般地不分離，而是與至少1當(dāng)量烷基或有取代烷基鹵化物或磺酸酯例如烷基氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯就地反應(yīng)，生成醚。一般地說，這個(gè)反應(yīng)在約60℃～約150℃范圍內(nèi)的溫度進(jìn)行約24～約72小時(shí)。較好，當(dāng)在該反應(yīng)中采用烷基氯化物或溴化物時(shí)向反應(yīng)混合物中添加催化量的碘化鉀或碘化鈉。
適合用于本反應(yīng)中的烷基或有取代烷基鹵化物和磺酸酯的實(shí)例，包括但不限于溴乙酸叔丁酯、N-叔丁基氯乙酰胺、1-溴乙基苯、α-溴苯乙酸乙酯、2-(N-乙基-N-苯基氨基)乙基氯、2-(N，N-二乙基氨基)乙基氯、2-(N，N-二異丙基氨基)乙基氯、2-(N，N-二芐基氨基)乙基氯、3-(N，N-二乙基氨基)丙基氯、3-(N-芐基-N-甲基氨基)丙基氯、N-(2-氯乙基)嗎啉、2-(六亞甲基亞胺基)乙基氯、3-(N-甲基哌嗪)丙基氯、1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪、2-(4-羥基-4-苯基哌啶)乙基氯、甲苯磺酸N-叔丁氧羰基-3-哌啶甲酯等。
此外，在通式I化合物或其中間體的一個(gè)取代基上存在的羥基基團(tuán)，可以利用Mitsunobu反應(yīng)進(jìn)行O-烷基化。在這個(gè)反應(yīng)中，讓一種醇，例如3-(N，N-二甲基氨基)-1-丙醇等，與約1.0～約1.3當(dāng)量三苯膦和約1.0～約1.3當(dāng)量偶氮二羧酸二乙酯，在一種惰性稀釋劑例如四氫呋喃中，在約-10℃～約5℃范圍內(nèi)的溫度，反應(yīng)約0.25～約1小時(shí)。然后添加約1.0～約1.3當(dāng)量羥基化合物例如N-叔丁基酪氨酸甲酯，反應(yīng)混合物在約0℃～約30℃的溫度攪拌約2～約48小時(shí)，提供該O-烷基化產(chǎn)物。
類似地，含有一個(gè)芳羥基基團(tuán)的通式I化合物或其中間體，可以與一種芳基碘反應(yīng)，而提供一種二芳基醚。一般地說，這個(gè)反應(yīng)是通過用一種適當(dāng)堿例如氫化鈉，在一種惰性稀釋劑例如二甲苯中，在約-25℃～約10℃的溫度，生成該羥基基團(tuán)的堿金屬鹽來進(jìn)行的。然后，該鹽用約1.1～約1.5當(dāng)量溴化亞銅·二甲硫醚配合物在約10℃～約30℃范圍內(nèi)的溫度處理約0.5～約2.0小時(shí)，隨后用約1.1～約1.5當(dāng)量芳基碘例如2-碘苯甲酸鈉等處理。然后，將該反應(yīng)物加熱到約70℃～約150℃，加熱約2～約24小時(shí)，以提供該二芳基醚。
此外，含羥基化合物也可以容易地進(jìn)行衍生，而生成一種氨基甲酸酯。在此類氨基甲酸酯的一種制備方法中，通式I的羥基化合物或其中間體與約1.0～約1.2當(dāng)量氯甲酸4-硝基苯酯，在一種惰性稀釋劑例如二氯甲烷中，在約-25℃～約0℃范圍內(nèi)的溫度，接觸約0.5～約2.0小時(shí)。所生成碳酸酯用過量、較好約2～約5當(dāng)量三烷基胺例如三乙胺處理約0.5～約2小時(shí)，隨后用約1.0～約1.5當(dāng)量伯胺或仲胺處理，以提供該氨基甲酸酯。適合用于本反應(yīng)中的胺的實(shí)例，包括但不限于哌嗪、1-甲基哌嗪、1-乙酰基哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、吡咯烷、哌啶等。
此外，在氨基甲酸酯的另一種制備方法中，含羥基化合物與約1.0～約1.5當(dāng)量氨基甲酰氯，在一種惰性稀釋劑例如二氯甲烷中，在約25℃～約70℃范圍內(nèi)的溫度，接觸約2～約72小時(shí)。典型地說，這個(gè)反應(yīng)是在一種適當(dāng)堿的存在下進(jìn)行的，以清除該反應(yīng)期間產(chǎn)生的酸。適用堿包括，例如，叔胺，如三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉等。此外，較好向反應(yīng)混合物中添加至少1當(dāng)量(相對(duì)于該羥基化合物而言)4-(N，N-二甲基氨基)吡啶，以便利該反應(yīng)進(jìn)行。適合用于本反應(yīng)中的氨基甲酰氯的實(shí)例，包括例如二甲基氨基甲酰氯、二乙基氨基甲酰氯等。
同樣，當(dāng)通式I化合物或其中間體含有伯羥基或仲羥基基團(tuán)時(shí)，這樣的羥基可以容易地轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)，并置換而生成諸如胺、硫化物和氟化物等。例如，4-羥基-L-脯氨酸的衍生物可以經(jīng)由該衍生羥基的親核取代而轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的4-氨基、4-硫代或4-氟-L-脯氨酸衍生物。一般來說，當(dāng)這些反應(yīng)中采用一種手性化合物時(shí)，與所衍生羥基連接的碳原子上的立體化學(xué)典型地被逆轉(zhuǎn)。
這些反應(yīng)典型地是通過用至少1當(dāng)量磺酰鹵例如對(duì)甲苯磺酰氯等在吡啶中處理該羥基化合物，而首先使該羥基轉(zhuǎn)化成一個(gè)離去基團(tuán)例如甲苯磺酸根來進(jìn)行的。這個(gè)反應(yīng)一般在約0℃～約70℃的溫度進(jìn)行約1～約48小時(shí)。然后，所生成的甲苯磺酸鹽可以容易地用疊氮化鈉取代，例如，通過使該甲苯磺酸鹽與至少1當(dāng)量疊氮化鈉，在一種惰性稀釋劑例如N，N-二甲基甲酰胺與水的混合物中，在約0℃～約37℃的溫度，接觸約1～約12小時(shí)，而提供對(duì)應(yīng)的疊氮化合物。然后，這個(gè)疊氮基基團(tuán)可以通過諸如用炭載鈀催化劑加氫還原，而提供氨基(-NH2)化合物。
類似地，甲苯磺酸根基團(tuán)可以容易地用硫醇取代而生成一種硫化物。這個(gè)反應(yīng)典型地通過使該甲苯磺酸鹽與至少1當(dāng)量硫醇例如苯硫酚，在一種適用堿例如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的存在下，在一種惰性稀釋劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，在約0℃～約37℃的溫度，接觸約1～約12小時(shí)來進(jìn)行，而提供該硫化物。此外，甲苯磺酸鹽用三氟化嗎啉代硫，在一種惰性稀釋劑例如二氯甲烷中，在約0℃～約37℃范圍內(nèi)的溫度，進(jìn)行約12～約24小時(shí)處理，能給出對(duì)應(yīng)的氟化合物。
進(jìn)而，有一個(gè)含有碘芳基基團(tuán)的取代基例如當(dāng)R3為一個(gè)(4-碘苯基)甲基時(shí)的通式I的化合物或其中間體，可以在上述偶合反應(yīng)之前或之后容易地轉(zhuǎn)化成一種聯(lián)芳基化合物。典型地說，這個(gè)反應(yīng)進(jìn)行如下在一種鈀催化劑例如四(三苯膦)鈀的存在下，在一種惰性稀釋劑例如四氫呋喃中，在約24℃～約30℃范圍內(nèi)的溫度，用約1.1～約2當(dāng)量碘化芳基鋅例如碘化2-(甲氧羰基)苯基鋅處理該碘芳基化合物，直至反應(yīng)完成。這個(gè)反應(yīng)在諸如Rieke，J.Org.Chem.，1991，56，1445中有進(jìn)一步描述。
在一些情況下，通式I的化合物或其中間體可能含有一些有一個(gè)或多個(gè)硫原子的取代基。例如，當(dāng)上述反應(yīng)中采用的通式II氨基酸是從L-噻唑烷-4-羧酸、L-(5，5-二甲基)噻唑烷-4-羧酸、L-硫代嗎啉-3-羧酸等衍生的時(shí)，這樣的硫原子將會(huì)存在。當(dāng)存在時(shí)，這樣的硫原子可以在上述偶合反應(yīng)之前或之后利用常用試劑和反應(yīng)條件進(jìn)行氧化，以提供亞砜或砜化合物。硫化物類化合物氧化成亞砜的適用試劑，包括諸如過氧化氫、3-氯過氧苯甲酸(MCPBA)、過碘酸鈉等。該氧化反應(yīng)典型地通過使該硫化物型化合物與約0.95～約1.1當(dāng)量氧化劑，在一種惰性稀釋劑例如二氯甲烷中，在約-50℃～約75℃范圍內(nèi)的溫度，接觸約1～約24小時(shí)來進(jìn)行。然后，所生成的亞砜可以通過使該亞砜與至少另1當(dāng)量氧化試劑例如過氧化氫、MCPBA、高錳酸鉀等接觸，而進(jìn)一步氧化成對(duì)應(yīng)的砜。此外，該砜也可以通過使硫化物與至少2當(dāng)量、較好過量的氧化劑接觸來直接制備。這樣的反應(yīng)在March的“Advanced Organic Chemistry”(第4版，pp.1201-1202，Wiley出版社，1992年)中有進(jìn)一步描述。
如上所述，其R2取代基不為氫的通式I化合物，可以在上述偶合反應(yīng)中使用通式II的N-取代氨基酸例如肌氨酸、N-甲基-L-苯丙氨酸等來制備。此外，這樣的化合物也可以利用常用合成程序進(jìn)行通式I或IV(式中R2是氫)的磺酰胺的N-烷基化來制備。典型地說，這個(gè)N-烷基化反應(yīng)是通過使該磺酰胺與至少1當(dāng)量、較好1.1～2當(dāng)量烷基鹵或有取代烷基鹵，在一種適用堿例如碳酸鉀的存在下，在一種惰性稀釋劑例如丙酮、2-丁酮等中，在約25℃～約70℃范圍內(nèi)的溫度，接觸約2～約48小時(shí)進(jìn)行的。適合用于本反應(yīng)中的烷基鹵或有取代烷基鹵包括但不限于甲基碘等。
此外，式I或IV(式中R2為氫且R1為2-烷氧羰基芳基基團(tuán))的磺酰胺可以進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化，而生成其1，2-苯并噻唑-3-酮衍生物或類似物。這個(gè)反應(yīng)典型地通過用約1.0～約1.5當(dāng)量適用堿例如一種堿金屬氫化物，在一種惰性稀釋劑例如四氫呋喃中，在約0℃～約30℃范圍內(nèi)的溫度，對(duì)一種磺酰胺例如N-(2-甲氧羰基苯磺基)甘氨酸-L-苯丙氨酸芐酯處理約2～約48小時(shí)來進(jìn)行，而給出環(huán)化的1，2-苯并噻唑-3-酮衍生物。
最后，通式I(式中Q為-C(S)NR7-)的化合物是在上述合成程序中用一種氨基硫羰酸衍生物代替氨基酸II來制備的。這樣的氨基硫羰酸衍生物可以按照Shalaky等人J.Org.Chem.，619045-9048(1996)和Brain等人J.Org.Chem.，623808-3809(1997)及其所引用參考文獻(xiàn)中所述的程序制備。
藥物配方
當(dāng)用來作為藥物時(shí)，通式I和IA的化合物通常以藥物組合物的形式給藥。這些化合物可以經(jīng)由各種各樣的途徑，包括經(jīng)口、經(jīng)直腸、經(jīng)皮、經(jīng)皮下、經(jīng)靜脈內(nèi)、經(jīng)肌內(nèi)、和經(jīng)鼻內(nèi)給藥。這些化合物作為可注射組合物和經(jīng)口組合物都是有效的。這樣的組合物是以藥物技術(shù)上眾所周知的方式制備的，并包含至少一種有效化合物。
本發(fā)明也包括以上述通式I和IA的一種或多種化合物為有效成分、配以藥物上可接受的載體的藥物組合物。在制作本發(fā)明的組合物時(shí)，通常使該有效成分與一種賦形劑混合、用一種賦形劑稀釋、或封閉在這樣一種載體內(nèi)，后者可呈膠囊、小藥囊、紙或其它容器的形式。當(dāng)該賦形劑起到一種稀釋劑的作用時(shí)，它可以是一種固體、半固體、或液體材料，并充當(dāng)該有效成分的容器、載體或介質(zhì)。因此，這些組合物可以呈片劑、丸劑、散劑、錠劑、小藥囊劑、扁囊劑、酏劑、懸浮液劑、乳液劑、溶液劑、糖漿劑、氣霧劑(作為一種固體或在一種液體介質(zhì)中)、含諸如可多達(dá)10％(重量)有效化合物的軟膏劑、軟的和硬的膠囊劑、栓劑、無菌可注射溶液劑、和無菌包裝粉劑等形式。
在制備一種配方時(shí)，可能有必要研磨該有效化合物，以在與其它組分配合之前提供適當(dāng)粒度。如果該有效化合物是基本上不溶的，則通常將其研磨到小于200目的粒度。如果該有效化合物是基本上水可溶的，則其粒度通常用研磨來調(diào)整，以提供在該配方中基本上均勻的分布，例如約40目。
適用賦形劑的一些實(shí)例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸酯、西黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿、和甲基纖維素。這些配方還可以包括潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鎂、和礦物油；潤濕劑；乳化劑和懸浮劑；防腐劑例如羥基苯甲酸甲酯和丙酯；增甜劑；和矯味矯臭劑。本發(fā)明的組合物可以通過采用技術(shù)上已知的程序配制，使之能在對(duì)患者給藥后提供該有效成分的快速釋放、持久釋放或延時(shí)釋放。
這些組合物較好配制成單元?jiǎng)┬?，每個(gè)劑量含有約5～約100mg、更通常的是約10～約30mg有效成分。“單元?jiǎng)┬汀边@一術(shù)語系指適合作為人體對(duì)象或其它哺乳動(dòng)物的單元?jiǎng)┝康?、物理上分立的單元，每個(gè)單元含有為產(chǎn)生預(yù)期療效而計(jì)算的預(yù)定數(shù)量活性物質(zhì)，并配以適當(dāng)藥物賦形劑。
該有效化合物是在廣闊劑量范圍內(nèi)有效的，而且一般以藥物上有效量給藥。然而，要理解的是，該化合物的實(shí)際給藥量將由醫(yī)生根據(jù)有關(guān)情況確定，其中包括要治療的病癥、所選擇的給藥途徑、給藥的實(shí)際化合物、個(gè)體患者的年齡、體重和反應(yīng)、患者癥狀的嚴(yán)重性等。
為了制備片劑等固體組合物，使主有效成分與一種藥物賦形劑混合，形成一種含有本發(fā)明化合物的均勻混合物的固體預(yù)配方組合物。當(dāng)提到這些預(yù)配方組合物是均勻的時(shí)，其含義是該有效成分均勻分散在整個(gè)組合物中，使得該組合物可以容易地細(xì)分成等效單元?jiǎng)┬?，例如片劑、丸劑和膠囊劑。然后，把這種固體預(yù)配方細(xì)分成含有諸如0.1～約500mg本發(fā)明有效成分的上述類型的單元?jiǎng)┬汀?br> 本發(fā)明的片劑或丸劑可以包衣或以其它方式復(fù)合，以提供一種能給出長期作用優(yōu)勢(shì)的劑型。例如，該片劑或丸劑可以包含一種內(nèi)劑量成分和一種外劑量成分，后者呈前者上的一層膜的形式。這兩種成分可以用一個(gè)腸溶層隔開，該層能抵御在胃中崩解并使該內(nèi)成分能原封不動(dòng)地進(jìn)入十二指腸或能延時(shí)釋放。各種各樣的材料可以用于這樣的腸溶層或包衣，這樣的材料包括一系列聚合物酸，以及聚合物酸與紫膠、鯨蠟醇和乙酸纖維素酯等材料的混合物。
其中摻合了本發(fā)明的新型組合物而可經(jīng)口或用注射法給藥的液體形式，包括水溶液劑，適當(dāng)矯味矯臭了的糖漿劑，水基或油基懸浮液劑，和用棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油等食用油配制并矯味矯臭了的乳液劑，以及酏劑和類似藥物載體。
吸入用或輸注用組合物，包括用藥物上可接受的水基溶劑或有機(jī)溶劑或其混合物配制的溶液劑和懸浮液劑，以及散劑。這些液體或固體組合物可以含有如上所述的適當(dāng)藥物上可接受賦形劑。較好，這些組合物是經(jīng)口或經(jīng)鼻呼吸途徑、為了局部或全身性療效而給藥的。較好用藥物上可接受溶劑配制的組合物可以利用惰性氣體噴霧。噴霧溶液可以直接從噴霧裝置吸入，也可以將噴霧裝置附著到面罩、氣帳或間歇式正壓呼吸機(jī)上。溶液、懸浮液或粉末組合物可以從能以適當(dāng)方式輸送該配方的裝置，較好經(jīng)口或經(jīng)鼻給藥。
下列配方實(shí)例說明本發(fā)明的藥物組合物。
配方實(shí)例1
制備含有下列成分的硬明膠膠囊劑
成分 數(shù)量(mg/膠囊)
有效成分30.0
淀粉305.0
硬脂酸鎂5.0
將上述成分混合并以340mg數(shù)量裝填到硬明膠膠囊中。
配方實(shí)例2
用下列成分制備一種片劑配方
成分?jǐn)?shù)量(mg/片)
有效成分25.0
微晶纖維素 200.0
膠體二氧化硅10.0
硬脂酸 5.0
將這些成分共混、壓片、形成每片重240mg的片劑。
配方實(shí)例3
制備一種含有下列成分的干粉吸入器配方
成分 重量％
有效成分 5
乳糖 95
將有效成分與乳糖混合，并將混合物添加到干粉吸入器具中。
配方實(shí)例4
每片含有30mg有效成分的片劑制備如下
成分 數(shù)量(mg/片)
有效成分 30.0
淀粉 45.0
微晶纖維素35.0
聚乙烯基吡咯烷酮(10％水溶液) 4.0
羧甲基淀粉鈉 4.5
硬脂酸鎂 0.5
滑石 1.0
合計(jì) 120mg
讓有效成分，淀粉和纖維素通過20目美國篩，充分混合。聚乙烯基吡咯烷酮溶液與所得到的粉末混合，然后通過16目美國篩。這樣產(chǎn)生的顆粒在50℃～60℃干燥，并通過16目美國篩。然后把事先通過了30目美國篩的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂、和滑石添加到該顆粒中，混合后在壓片機(jī)上壓片，產(chǎn)生每片重150mg的片劑。
配方實(shí)例5
每個(gè)含有40mg藥劑的膠囊劑制作如下
成分 數(shù)量(mg/膠囊)
有效成分 40.0
淀粉 109.0
硬脂酸鎂 1.0
合計(jì) 150.0mg
有效成分、纖維素、淀粉、和硬脂酸鎂共混，通過20目美國篩，并以150mg數(shù)量裝填到硬明膠膠囊中。
配方實(shí)例6
每個(gè)含有25mg有效成分的栓劑制作如下
成分 數(shù)量
有效成分 25mg
飽和脂肪酸甘油酯 補(bǔ)足到2,000mg
讓有效成分通過60目美國篩，并懸浮在用所需最低限度熱量事先熔融的飽和脂肪酸甘油酯中。然后，將該混合物傾入標(biāo)稱容量2.0g的栓劑模具中，冷卻。
配方實(shí)例7
每5.0ml劑量各含50mg藥劑的懸浮液制作如下
成分 數(shù)量
有效成分 50.0mg
黃原酸膠4.0mg
羧甲基纖維素鈉(11％)/
微晶纖維素(89％)50.0mg
蔗糖1.75g
苯甲酸鈉10.0mg
香味劑和著色劑 適量
純化水 補(bǔ)足到5.0ml
藥劑、蔗糖和黃原酸膠共混、通過10目美國篩，然后與事先配制的徵晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的水溶液混合。苯甲酸鈉、香味劑和著色劑用部分水稀釋，并添加和攪拌。然后添加足夠的水，以產(chǎn)生所需要的體積。
配方實(shí)例8
成分 數(shù)量(mg/膠囊)
有效成分 15.0
淀粉 407.0
硬脂酸鎂 3.0
合計(jì) 425.0mg
有效成分、纖維素、淀粉、和硬脂酸鎂共混、通過20目美國篩，并以560mg數(shù)量裝填到硬明膠膠囊中。
配方實(shí)例9
一種經(jīng)靜脈內(nèi)配方可以制備如下
成分?jǐn)?shù)量
有效成分250.0mg
等滲食鹽水 1000ml
配方實(shí)例10
一種局部用藥配方可以制備如下
成分?jǐn)?shù)量
有效成分1～10g
乳化蠟 30g
液體石蠟20g
白色軟質(zhì)石蠟補(bǔ)足到100g
將白色軟質(zhì)石蠟加熱直至熔融。摻入液體石蠟和乳化石蠟，攪拌直至溶解。添加有效成分，繼續(xù)攪拌直至分散。然后使該混合物冷卻直至凝固。
本發(fā)明方法中采用的另一種較好配方采用經(jīng)皮輸送器具(“貼劑”)。這樣的經(jīng)皮貼劑可以用來以受控?cái)?shù)量提供本發(fā)明化合物的連續(xù)或不連續(xù)浸出。藥劑輸送用經(jīng)皮貼劑的構(gòu)造和用途是技術(shù)上眾所周知的。見諸如1991年6月11日公布的美國專利5,023,252，列為本文參考方面。這樣的貼劑可以構(gòu)造得能連續(xù)、脈沖或在需要時(shí)輸送藥劑。
該藥物組合物可在合意或必要時(shí)，或者直接地或者間接地，引進(jìn)到腦中。直接技術(shù)通常涉及把一根藥物輸送導(dǎo)管放進(jìn)宿主的腦室系統(tǒng)中，以旁通血-腦屏障。列為本文參考文獻(xiàn)的美國專利5,011,472中，描述了用來把生物因子輸送在身體特定解剖區(qū)域的一種這樣的可移值輸送系統(tǒng)。
一般來說較好的間接技術(shù)通常涉及配制一些組合物，使得能通過親水性藥物轉(zhuǎn)化成脂溶性藥物來提供藥物潛效化。潛效化一般是通過封閉該藥物上存在的羥基、羰基、硫酸根、和伯胺基團(tuán)，以使該藥物更具脂溶性和更易于穿越血腦屏障輸送。此外，親水藥物的輸送可通過能瞬間打開血-腦屏障的高滲溶液的動(dòng)脈內(nèi)輸注而得到加強(qiáng)。
效用
本發(fā)明化合物可以用來結(jié)合生物樣品中的VLA-4(α4β1整合蛋白)，因而有能諸如檢測(cè)此類樣品的VLA-4的效用。在這樣的檢測(cè)中，該化合物可以結(jié)合到一種固體載體上，并將VLA-4樣品添加于其中。該樣品中VLA-4的數(shù)量可以用常用方法測(cè)定，例如使用夾層ELISA試驗(yàn)。此外，在競爭性試驗(yàn)中，可以使用標(biāo)記VLA-4來測(cè)定該樣品中VLA-4的存在。其它適用試驗(yàn)是技術(shù)上眾所周知的。
此外，本發(fā)明的某些化合物能在活體內(nèi)抑制VLA-4介導(dǎo)的白細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的粘連，因而可以用來治療VLA-4介導(dǎo)的疾病。這樣的疾病包括哺乳動(dòng)物患者中的炎性疾病，例如哮喘，阿爾茨海默病，動(dòng)脈粥樣硬化，艾滋性癡呆，糖尿病(包括急性青少年發(fā)作糖尿病)，炎性腸疾病(包括潰瘍性腸炎和節(jié)段性回腸炎)，多硬化癥，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，組織移植，腫瘤轉(zhuǎn)移，腦膜炎，腦炎，中風(fēng)，及其它腦創(chuàng)傷，腎炎，視網(wǎng)膜炎，特異性皮炎，牛皮癬，心肌缺血，和急性白細(xì)胞介導(dǎo)的肺損傷，例如，成年人呼吸窘迫綜合征中所發(fā)生的那種。
以上確認(rèn)的化合物的生物活性可以用各種各樣的系統(tǒng)測(cè)試。例如，可以把一種化合物固定在一種固體表面，而且可以測(cè)定表達(dá)VLA-4的細(xì)胞的粘連。利用這樣的格式，可以篩選大批化合物。適合于這種試驗(yàn)的細(xì)胞包括已知能表達(dá)VLA-4的任何白細(xì)胞，例如T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜曙紅細(xì)胞、和嗜堿性細(xì)胞。也可以使用許多白細(xì)胞類細(xì)胞株，例如，包括Turkat和U937。
也可以測(cè)試這些試驗(yàn)化合物競爭性抑制VLA-4與VCAM-1之間的結(jié)合、或VLA-4與一種已知能結(jié)合VLA-4的標(biāo)記化合物例如本發(fā)明化合物之間的結(jié)合或者抗體對(duì)VLA-4的結(jié)合的能力。在這些試驗(yàn)中，可以把VCAM-1固定在一種固體表面上。也可以把VCAM-1表達(dá)為一種有Ig尾巴(例如IgG)的重組體融合蛋白，從而可以用免疫檢定法檢測(cè)對(duì)VLA-4的結(jié)合。此外，還可以使用VCAM-1表達(dá)細(xì)胞。例如活化內(nèi)皮細(xì)胞或VCAM-1轉(zhuǎn)染的成纖維細(xì)胞。對(duì)于測(cè)定阻止對(duì)腦內(nèi)皮細(xì)胞的粘連的能力的試驗(yàn)來說，國際專利申請(qǐng)公報(bào)No.WO 91/05038中所述的試驗(yàn)是特別好的。這份專利申請(qǐng)全文列為本文參考文獻(xiàn)。
很多檢定格式采用標(biāo)記檢定成分。標(biāo)記體系可以呈各種各樣的形式。該標(biāo)記可以按照技術(shù)上眾所周知的方法，直接地或間接地偶合到該檢定的所希望成分上?？梢允褂梅N類繁多的標(biāo)記。該成分可以用若干種方法中任何一種進(jìn)行標(biāo)記。最常見的檢測(cè)方法是使用有3H、125I、35S、14C或32P標(biāo)記化合物等的放射自顯影法。非放射性標(biāo)記包括能結(jié)合標(biāo)記抗體的配位體，熒光團(tuán)，化學(xué)發(fā)光劑，酶，和能充當(dāng)一種標(biāo)記配位體的特定結(jié)合對(duì)成員的抗體。標(biāo)記的選擇取決于所要求的靈敏度，與該化合物共軛的難易、穩(wěn)定性要求、和可供利用的儀器裝備。
用來證實(shí)炎性反應(yīng)治療效果的適用活體模型包括小鼠、大鼠、豚鼠或靈長類動(dòng)物中的EAE(實(shí)驗(yàn)自免疫腦脊髓炎)，以及其它依賴于α4整合蛋白的炎性模型。
有所希望生物活性的化合物，必要時(shí)可以改性，以提供所希望的性質(zhì)，例如改善的藥理學(xué)性質(zhì)(例如活體內(nèi)穩(wěn)定性、生物有效性)，或在診斷應(yīng)用中被檢出的能力。例如，本發(fā)明磺酰胺中包括一個(gè)或多個(gè)D-氨基酸，典型地提高了活體內(nèi)穩(wěn)定性。穩(wěn)定性可以用多種多樣的方式檢驗(yàn)，例如用肽酶或者人體血漿或血清測(cè)定該蛋白質(zhì)在溫育期間的半衰期。已經(jīng)有人描述了許多這樣的蛋白質(zhì)穩(wěn)定性檢定(見，例如，Verhoef等人，Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.，1990，15(2)83-93)。
為了診斷目的，可以把種類繁多的標(biāo)記連接到這些化合物上，從而可以直接地或間接地提供一種可檢測(cè)信號(hào)。因此，本發(fā)明化合物可以為了多種多樣的終端目的而以多種多樣的方式進(jìn)行改性，同時(shí)仍保留生物活性。此外，為了連接到微粒、固體基質(zhì)、大分子等上，可以在末端引進(jìn)各種各樣的反應(yīng)性部位。
標(biāo)記化合物可以用于多種多樣的活體內(nèi)用途或離體用途?？梢圆捎梅N類繁多的標(biāo)記，例如放射性核素(例如發(fā)出γ射線的放射性同位素，如锝-99或銦-111)、熒光增白劑(如熒光黃)、酶、酶基質(zhì)、酶輔助因子、酶抑制劑、化學(xué)發(fā)生化合物、生物發(fā)光化合物等。有本門技術(shù)一般技能的人員將知道其它適合于與該配合物結(jié)合的標(biāo)記，或?qū)⒛艽_認(rèn)這樣使用的常規(guī)實(shí)驗(yàn)。這些標(biāo)記的結(jié)合是用有本門技術(shù)一般技能的人員常用的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)實(shí)現(xiàn)的。
離體用途包括診斷應(yīng)用，例如，通過檢測(cè)表達(dá)VLA-4的白細(xì)胞的存在來監(jiān)測(cè)炎性反應(yīng)。本發(fā)明化合物也可以用于分離或標(biāo)記這樣的細(xì)胞。此外，如以上提到的，本發(fā)明化合物可以用來檢定VLA-4/VCAM-1相互作用的潛在抑制劑。
為了進(jìn)行活體中診斷性成像以確認(rèn)諸如發(fā)炎部位，典型地按照眾所周知的技術(shù)使用放射性同位素。放射性同位素可以利用中間體官能團(tuán)，要么直接地要么間接地結(jié)合到肽上。例如，可以使用螯合劑如二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)和亞乙基二胺四乙酸(EDTA)及類似分子，使蛋白質(zhì)結(jié)合到金屬離子放射性同位素上。
為了活體中診斷之目的，這些配合物也可以用順磁同位素標(biāo)記，如同在磁共振成像(MRI)或電子自旋共振(ESR)中一樣，這兩者都是眾所周知的。一般地說，可以使用任何一種常用方法來顯示診斷圖像。通常使用能發(fā)射γ射線和正電子的放射性同位素進(jìn)行照像機(jī)成像，用順磁同位素進(jìn)行磁共振成像。因此，這些化合物可以用來監(jiān)測(cè)個(gè)體中炎性反應(yīng)的改善進(jìn)程。通過測(cè)定表達(dá)VLA-4的淋巴細(xì)胞增加還是減少，就有可能確定一種旨在改善疾病的特定療法是否有效。
本發(fā)明的藥物組合物可以用來阻止或抑制與許多疾病和病癥相聯(lián)系的細(xì)胞粘連。例如，許多炎性病癥與整合蛋白或白細(xì)胞相聯(lián)系?？芍委煹牟“Y包括，例如，移植排異反應(yīng)(如同種移植物排異反應(yīng))、阿爾茨海默病、動(dòng)脈粥樣硬化、艾滋性癡呆、糖尿病(包括急性青少年發(fā)作糖尿病)、視網(wǎng)膜炎、癌癥轉(zhuǎn)移、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急性白細(xì)胞介導(dǎo)的肺損傷(如成人呼吸窘迫綜合征)、哮喘、腎炎，以及急性與慢性炎癥，包括特異性皮炎、牛皮癬、心肌缺血，和炎性腸疾病(包括節(jié)段性回腸炎和潰瘍性腸炎)。在較好的實(shí)施方案中，該藥物組合物用來治療炎性腦病癥，例如多硬化癥(MS)、病毒性腦膜炎和腦炎。
炎性腸疾病是一個(gè)集合術(shù)語，包括兩種類似疾病，稱為節(jié)段性回腸炎和潰瘍性腸炎。節(jié)段性回腸炎是一種自發(fā)慢性潰瘍縮窄炎性疾病，其特征是肉芽瘤炎性反應(yīng)引起的腸壁各層的鮮明定界和典型透壁參與?？赡苌婕皬木椎礁亻T的胃腸道中任何一段，盡管該疾病最通常影響末端回腸和/或結(jié)腸。潰瘍性腸炎是一種炎性反應(yīng)，大部分局限于粘膜和粘膜下層。在炎性腸疾病的損傷中淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞眾多，而且可能對(duì)炎性損傷有貢獻(xiàn)。
哮喘是一種疾病，其特征是氣管支氣管樹對(duì)各種能增強(qiáng)氣管氣道的陣發(fā)性收縮的刺激的反應(yīng)性增大。這種刺激引起IgE包覆的肥大細(xì)胞釋放出各種炎癥介導(dǎo)劑，包括組胺、嗜酸性和嗜中性趨化因子、白細(xì)胞三倍體(leukotrines)、前列腺素和血小板活化因子。這些因子的釋放招來了會(huì)引起炎性傷害的嗜堿性細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞和嗜中性細(xì)胞。
動(dòng)脈粥樣硬化是動(dòng)脈(如冠狀動(dòng)脈、頸動(dòng)脈、主動(dòng)脈和髂動(dòng)脈)的一種疾病。基本損傷，即動(dòng)脈粥樣硬化，由內(nèi)膜內(nèi)部隆起的病灶性斑塊組成，該斑塊有一個(gè)脂質(zhì)內(nèi)核和一個(gè)覆蓋纖維帽。動(dòng)脈粥樣化損害了動(dòng)脈血液流動(dòng)并使受影響動(dòng)脈變?nèi)酢Ｐ募」Ｈ湍X梗塞是這種疾病的主要后果。動(dòng)脈粥樣硬化招來了巨噬細(xì)胞和白細(xì)胞，從而對(duì)炎性傷害作出貢獻(xiàn)。
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種慢性復(fù)發(fā)炎性疾病，主要引起關(guān)節(jié)損害和破壞。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎通常先影響手和腳的小關(guān)節(jié)，但隨后可能涉及腕、肘、踝和膝。關(guān)節(jié)炎是滑液細(xì)胞與從循環(huán)系統(tǒng)滲入關(guān)節(jié)滑液襯里的白細(xì)胞相互作用的結(jié)果。見諸如Paul，Immunology(第3版，Raven Press，1993)。
本發(fā)明化合物的另一個(gè)指征在于治療VLA-4介導(dǎo)的器官或移植物排異反應(yīng)。近年來，皮膚、腎、肝、心、肺、胰和骨髓等組織與器官移植的外科技術(shù)效率有了頗大提高。也許，主要突出問題是缺乏令人滿意的藥劑來誘導(dǎo)受體對(duì)移植的同種異體移植物或器官的免疫耐受性。當(dāng)同種異體細(xì)胞或器官移植到宿主身上(即供體和受體是來自同一物種的不同個(gè)體)時(shí)，宿主免疫系統(tǒng)可能對(duì)移植物中的外來抗原產(chǎn)生一種免疫反應(yīng)(宿主抗移植物病)，導(dǎo)致所移植組織的破壞。CD8+細(xì)胞、CD4細(xì)胞和單核細(xì)胞全都參與移植組織的排異反應(yīng)。能結(jié)合α-4整合蛋白的本發(fā)明化合物，除其它用處外，還可用來阻止受體中同種異體抗原誘發(fā)的免疫反應(yīng)，從而防止這樣的細(xì)胞參與破壞移植的組織器官。見諸如Paul等人，Transplant International 9，420-425(1996)；Georczynski等人，Immunology 87，573-580(1996)；Georczynski等人，Transplant.Immunol.3，55-61(1995)；Yang等人，Transplantation 60，71-76(1995)；和Anderson等人，APMIS 102，23-27(1994)。
能結(jié)合VLA-4的本發(fā)明化合物的一種相關(guān)用途在于調(diào)整“移植物抗宿主”病(GVHD)所涉及的免疫反應(yīng)。見諸如Schlegel等人，J.Immunol.155，3856-3865(1995)。GVHD是一種當(dāng)有免疫能力的細(xì)胞轉(zhuǎn)移到同種異體受體上時(shí)發(fā)生的潛在致命疾病。在這種情況下，供體的有免疫能力的細(xì)胞可能攻擊受體中的組織。皮膚、內(nèi)臟上皮和肝的組織是經(jīng)常受攻擊的靶子，而且在GVHD進(jìn)程期間可能受破壞。這種疾病在免疫組織移植例如骨髓移植時(shí)是一個(gè)特別嚴(yán)重的問題；但也已經(jīng)有人報(bào)告了在其它情況下不太嚴(yán)重的GVHD，其中包括心和肝移植物。本發(fā)明的治療劑，除其它用途外，還可以用來阻止供體T細(xì)胞活化，從而干擾其溶解宿主靶細(xì)胞的能力。
本發(fā)明化合物的一個(gè)進(jìn)一步用途是抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。已有人報(bào)告若干種腫瘤細(xì)胞能表達(dá)VLA-4，而能結(jié)合VLA-4的化合物會(huì)阻止這樣的細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘連。Steinback等人，Urol.Res.23，175-83(1995)；Orosz等人，Int.J.Cancer 60，867-71(1995)；Freedman等人，Leuk.Lymphoma 13，47-52(1994)；Okahara等人，Cancer Res.54，3233-6(1994)。
本發(fā)明化合物的一個(gè)進(jìn)一步用途在于治療多硬化癥。多硬化癥是一種進(jìn)行性神經(jīng)病學(xué)自免疫疾病，美國估計(jì)有25萬～35萬人受到此病影響。多硬化癥可以認(rèn)為是一種特定自免疫反應(yīng)的結(jié)果，其中，某些白細(xì)胞攻擊并啟動(dòng)了髓鞘質(zhì)即覆蓋神經(jīng)纖維的絕緣鞘的破壞。在一種多硬化癥動(dòng)物模型中，針對(duì)VLA-4的鼠單克隆抗體已被證明能阻止白細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的粘連，從而防止這些動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)炎和隨后的麻痹16。
本發(fā)明的藥物組合物適合用于多種多樣的藥物輸送系統(tǒng)。適合于本發(fā)明中使用的配方見Remington的Pharmaceutical Sciences，Mace出版公司，美國賓夕法尼亞州費(fèi)城，第17版(1985)。
為了提高血清半衰期，這些化合物可以被囊、引進(jìn)脂質(zhì)體腔中、制備成膠體、也可以采用其它常用技術(shù)，以提供這些化合物的延長血清半衰期。有多種多樣的方法可用于制備脂質(zhì)體，如Szoka等人美國專利4,235,871號(hào)、4,501,728號(hào)和4,837,028號(hào)中所述，其中每一篇都列為本文參考文獻(xiàn)。
對(duì)患者的給藥量，將因給的是什么藥、給藥目的如預(yù)防或治療、患者狀態(tài)、給藥方式等而異。在治療用途中，組合物是以足以治療或至少部分遏制一種疾病及其并發(fā)癥的癥狀的數(shù)量，對(duì)已經(jīng)患有該疾病的患者給藥的。足以實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)的數(shù)量定義為“治療有效劑量”。對(duì)這種用途有效的數(shù)量，將取決于正在治療的疾病狀況，以及主治臨床醫(yī)生根據(jù)炎癥的嚴(yán)重性、患者的年齡、體重和一般狀況等因素做出的判斷。
對(duì)患者給藥的組合物呈上述藥物組合物的形式。這些組合物可以用常用滅菌技術(shù)滅菌，也可以進(jìn)行過濾滅菌。所得到的水溶液可以包裝供原樣使用，也可以冷凍干燥，凍干制劑在給藥前與無菌水基載體合并。該化合物制劑的pH典型地在3～11、較好5～9、最好7～8之間。要理解的是，某些上述賦形劑、載體或穩(wěn)定劑的使用將導(dǎo)致藥物鹽的生成。
本發(fā)明化合物的治療劑量將因諸如為其進(jìn)行治療的特定用途、該化合物的給藥方式、患者的健康與病情、處方醫(yī)生的判斷等而異。例如，對(duì)于靜脈內(nèi)給藥來說，劑量將典型地在約20μg-約500μg/kg體重、較好約100μg～約300μg/kg體重的范圍內(nèi)。經(jīng)鼻內(nèi)給藥的適用劑量范圍一般是約0.1pg～1mg/kg體重。有效劑量可以從離體或動(dòng)物模型試驗(yàn)體系產(chǎn)生的劑量-響應(yīng)曲線外推得到。
下列合成例和生物學(xué)實(shí)例是為說明本發(fā)明而提供的，不要以任何方式理解為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。除非另有說明，否則溫度全部用攝氏度(℃)表示。
實(shí)施例
在以下實(shí)施例中，下列縮略語有下列含義。如果一個(gè)縮略語未被定義，則它有其公認(rèn)的含義。
aq或aq. ＝水，水基
AcOH＝乙酸
bd ＝寬雙重峰
bm ＝寬多重峰
bs ＝寬單峰
Bn ＝芐基
Boc ＝叔丁氧羰基
Boc2O ＝二聚碳酸二叔丁酯
BOP ＝六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二甲胺基)瘄
瘆
Cbz ＝芐氧羰基
CHCl3 ＝氯仿
CH2Cl2＝二氯甲烷
(COCl)2＝草酰氯
d ＝雙重峰
dd ＝雙重峰之雙重峰
dt ＝三重峰之雙重峰
DBU ＝1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯
DCC ＝1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺
DMAP＝4-N，N-二甲基氨基吡啶
DME ＝乙二醇二甲醚
DMF ＝N，N-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亞砜
EDC ＝1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺
·鹽酸鹽
Et3N ＝三乙胺
Et2O ＝二乙醚
EtOAc ＝乙酸乙酯
EtOH＝乙醇
eq或eq. ＝當(dāng)量
Fmoc＝N-(9-芴基甲氧羰基)
FmocONSu＝N-(9-芴基甲氧羰基)琥珀酰亞胺
g ＝克
h ＝小時(shí)
H2O＝水
HBr ＝氫溴酸
HCl ＝鹽酸
HOBT＝1-羥基苯并三唑水合物
hr ＝小時(shí)
K2CO3＝碳酸鉀
L ＝升
m ＝多線態(tài)
MeOH＝甲醇
mg ＝毫克
MgSO4 ＝硫酸鎂
mL ＝毫升
mm ＝毫米
mM ＝毫摩爾
mmol＝毫摩爾
mp ＝熔點(diǎn)
N ＝當(dāng)量
NaCl＝氯化鈉
Na2CO3＝碳酸鈉
NaHCO3 ＝碳酸氫鈉
NaOEt ＝乙醇鈉
NaOH＝氫氧化鈉
NH4Cl ＝氯化銨
NMM ＝N-甲基嗎啉
Phe ＝L-苯丙氨酸
Pro ＝L-脯氨酸
psi ＝磅/平方英寸
PtO2 ＝氧化鉑
q ＝四重峰
quint ＝五重峰
rt＝室溫
s ＝單峰
sat ＝飽和
t ＝三重峰
t-BuOH＝叔丁醇
TFA ＝三氟乙酸
THF ＝四氫呋喃
TLC或tlc ＝薄層色譜法
Ts＝甲苯磺酰基
TsCl ＝甲苯磺酰氯
TsOH ＝甲苯磺酸
μL ＝微升
在以下實(shí)施例中，溫度全都用攝氏度表示(除非另有說明)。下列方法用來像所指出的那樣制備所提到的化合物。
方法1
N-甲苯磺?；绦?br> 適用氨基酸的N-甲苯磺酰化是通過Cupps、Boutin和Rapoport，J.Org.Chem，1985，50，3972的方法進(jìn)行的。
方法2
甲酯制備程序
氨基酸甲酯是用Brenner和Huber，Helv.Chim.Acta 1953，36，1109的方法制備的。
方法3
BOP偶聯(lián)程序
所希望的二肽酯是通過一種適用N-保護(hù)氨基酸(1當(dāng)量)與適用氨基酸酯或氨基酸酯鹽酸鹽(1當(dāng)量)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二甲胺基)瘄瘆〔BOP〕(2.0當(dāng)量)、三乙胺(1.1當(dāng)量)和DMF反應(yīng)來制備。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。粗產(chǎn)品用閃急色譜法精制，給出該二肽酯。
方法4
加氫程序I
加氫是利用10％炭載鈀(10％重量)在甲醇中以30psi進(jìn)行過夜?；旌衔锿ㄟ^硅藻土層過濾，濾液濃縮，得到所希望的氨基化合物。
方法5
水解程序I
向適用酯的冰冷(0℃)THF/H2O溶液(2∶1，5～10mL)中添加LiOH(或NaOH)(0.95當(dāng)量)。讓溫度保持在0℃，反應(yīng)在1～3小時(shí)后完成。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，水相冷凍干燥，得到所希望的羧酸鹽。
方法6
酯水解程序II
向適用酯的冰冷(0℃)THF/H2O溶液(2∶1，5～10mL)中添加LiOH(1.1當(dāng)量)。讓溫度保持在0℃，反應(yīng)在1～3小時(shí)后完成。反應(yīng)混合物濃縮，殘?jiān)盏紿2O中，用HCl水溶液把pH調(diào)到2～3。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)相用食鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾、濃縮，得到所希望的酸。
方法7
酯水解程序III把適用酯溶解在二
烷/H2O(1∶1)中，添加0.9當(dāng)量0.5N NaOH。反應(yīng)物攪拌3～16小時(shí)，然后濃縮。所得到的殘?jiān)芙庠贖2O中，用乙酸乙酯萃取。水相冷凍干燥，得到所希望的羧酸鈉鹽。
方法8
磺?；绦騃
向溶解在二氯甲烷(25mL)中并冷卻到-78℃的適當(dāng)保護(hù)氨基苯丙氨酸類似物(11.2mmol)中添加所希望的磺酰氯(12mmol)，隨后滴加吡啶(2mL)。讓該溶液回升到室溫，攪拌48hr。反應(yīng)溶液用二氯甲烷(100mL)轉(zhuǎn)移到一個(gè)250mL分液漏斗中，用1N HCl(50mL×3)、食鹽水(50mL)和水(100mL)萃取。有機(jī)相干燥(MgSO4)，溶劑濃縮，得到所希望的產(chǎn)物。
方法9
還原性氨基化程序
Tos-Pro-p-NH2-Phe與適用醛的還原性氨基化是用乙酸、三乙酰氧基硼氫化鈉、二氯甲烷進(jìn)行，合并的混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。粗產(chǎn)物用閃急色譜法精制。
方法10
Boc脫除程序
無水氯化氫(HCl)氣體通過0℃的適用Boc-氨基酸酯甲醇溶液鼓泡15分鐘，反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。此溶液濃縮成糖漿狀，溶解在Et2O中，再濃縮。重復(fù)這一程序，所得到的固體置于高真空下過夜。
方法11
叔丁酯水解程序I
把叔丁酯溶解在CH2Cl2中，用TFA處理。反應(yīng)在1～3小時(shí)后完成，此時(shí)將反應(yīng)混合物濃縮，殘?jiān)苡贖2O中、冷凍干燥，得到所希望的酸。
方法12
EDC偶聯(lián)程序I
向N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酸(1當(dāng)量)的CH2Cl2溶液(5～20mL)中添加、混合適當(dāng)氨基酸酯鹽酸鹽(1當(dāng)量)、N-甲基嗎啉(1.1～2.2當(dāng)量)和1-羥基苯并三唑(2當(dāng)量)，置于冰浴中，添加1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(1.1當(dāng)量)。讓反應(yīng)物回升到室溫，攪拌過夜。將反應(yīng)混合物傾入H2O中，有機(jī)相用飽和NaHCO3、食鹽水洗滌，干燥(MgSO4或Na2SO4)，過濾和濃縮。粗產(chǎn)物用柱色譜法精制。
方法13
EDC偶聯(lián)程序II
向適當(dāng)N-保護(hù)氨基酸(1當(dāng)量)的DMF溶液(5～20mL)中混合適當(dāng)氨基酸酯鹽酸鹽(1當(dāng)量)、Et3N(1.1當(dāng)量)和1-羥基苯并三唑(2當(dāng)量)，置于冰浴中，添加1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(1.1當(dāng)量)。讓反應(yīng)物回升到室溫，攪拌過夜。反應(yīng)混合物在EtOAc與H2O之間分配，有機(jī)相用0.2N檸檬酸、H2O、飽和NaHCO3、食鹽水洗滌，干燥(MgSO4或Na2SO4)，過濾和濃縮。粗產(chǎn)物用柱色譜法或制備型TLC精制。
方法14
磺?；绦騃I
把適當(dāng)磺酰氯溶解在CH2Cl2中，并置于冰浴中。添加L-Pro-L-Phe-OMe·HCl(1當(dāng)量)和Et3N(1.1當(dāng)量)，讓反應(yīng)物回升到室溫，在氮?dú)夥諊聰嚢柽^夜。反應(yīng)混合物濃縮，殘?jiān)贓tOAc與H2O之間分配，有機(jī)相用飽和NaHCO3、食鹽水洗滌，干燥(MgSO4或Na2SO4)，過濾和濃縮。粗產(chǎn)物用柱色譜法或制備型TLC精制。
方法15
磺酰化程序III
向〔用方法10中所述程序制備的〕L-Pro-L-4-(3-二甲胺基丙氧基)-Phe-OMe(1當(dāng)量)的CH2CL2溶液中添加Et3N(5當(dāng)量)，隨后添加適當(dāng)磺酰氯(1.1當(dāng)量)。讓反應(yīng)物回升到室溫，在氮?dú)夥諊聰嚢柽^夜。混合物濃縮，溶解在EtOAc中，用飽和NaHCO3和0.2N檸檬酸洗滌。水相用固體NaHCO3調(diào)成堿性，產(chǎn)物用EtOAc萃取。有機(jī)相用食鹽水洗滌、干燥(MgSO4或Na2SO4)、過濾和濃縮。粗甲酯用制備型TLC精制。對(duì)應(yīng)的酸用方法7中所述程序制備。
方法16
加氯程序II
向二氫唑酮的甲醇(10～15mL)溶液中添加NaOAc(1當(dāng)量)和10％Pd/C。此混合物置于加氫裝置上，以40psi H2進(jìn)行。8～16小時(shí)后，反應(yīng)混合物通過硅藻土層過濾，濾液濃縮，得到脫氫二肽甲酯。這種酯溶解在二
烷/H2O(5～10mL)中，向其中添加0.5N NaOH(1.05當(dāng)量)。攪拌1～3小時(shí)后，反應(yīng)混合物濃縮，殘?jiān)苡贖2O中，用EtOAc洗滌。水相用0.2N HCl調(diào)成酸性，產(chǎn)物用EtOAc萃取。合并的有機(jī)相用食鹽水(1×5mL)洗滌，干燥(MgSO4或Na2SO4)、過濾和濃縮，得到酸，呈非對(duì)映體的大約1∶1混合物形成。
方法17
叔丁酯水解程序II
將叔丁酯溶解在CH2Cl2(5mL)中，用TFA(5mL)處理。反應(yīng)在1～3小時(shí)后完成，此時(shí)將反應(yīng)混合物濃縮，殘?jiān)苡贖2O中、濃縮。殘?jiān)偃苡贖2O中，冷凍干燥，得到預(yù)期產(chǎn)物。
實(shí)施例1
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨?；?4-[3-(3-苯基丙基)硫脲基]-L-苯基丙氨酸甲酯的合成
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨?；?4-氨基-L-苯基丙氨酸甲酯和異硫氰酸3-苯基丙酯在甲苯中的等摩爾溶液在室溫下攪拌16小時(shí)。汽提出溶劑后得到琥珀色油狀物，將其進(jìn)行制備性高壓液相色譜精制(HPLC)(Waters硅膠色譜柱；85/15的CH2Cl2/EtOAc)。收集各級(jí)分，脫除溶劑后得到白色固體標(biāo)題化合物，mp＝74-80℃。
實(shí)施例2
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰基-4-[3-(2-苯基乙基)硫脲基]-L-苯基丙氨酸甲酯的合成
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-氨基-L-苯基丙氨酸甲酯和異硫氰酸2-苯基乙酯在甲苯中的等摩爾溶液在室溫下攪拌16小時(shí)。汽提出溶劑后得到琥珀色油狀物，將其進(jìn)行制備性高壓液相色譜精制(HPLC)(Waters硅膠色譜柱；85/15的CH2Cl2/ETOAC)。收集各級(jí)分，脫除溶劑后得到白色固體標(biāo)題化合物，mp＝76-81℃。
實(shí)施例3
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-[1-叔丁氧羰基-二氫吲哚-2-羧酰氨基]-L-苯基丙氨酸的合成
用方法13和方法6所述程序制得了標(biāo)題化合物。
NMR數(shù)據(jù)如下
1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.00(d，1H)，7.70(d，2H)，7.45(d，4H)，
7.19(t，4H)，6.90(t，1H)，4.85(m，1H)，4.00(m，1H)，4.10(m，1H)，3.00
(m，6H)，2.40(s，3H)，1.55(m，8H)，1.30(s，9H).
質(zhì)譜(+)FAB(M+H)+677(M+Na)+699.
實(shí)施例4
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨?；?4-{3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-硫脲基}-L-苯基丙氨酸甲酯的合成
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?L-(4-氨基)-苯基丙氨酸甲酯和異硫氰酸2-嗎啉代乙基酯在甲苯中的等摩爾溶液在室溫下攪拌16小時(shí)。汽提出溶劑后得到的粘性白色物質(zhì)在乙醚中研制，得到白色粉末，mp＝158-168℃。
實(shí)施例5
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰基-4-(異-3-哌啶酰氨基)-L-苯基丙氨酸的合成
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?L-(4-氨基)-苯基丙氨酸甲酯(9.0g，20mmol)與HOBT(5.0g)、N-Boc-異-3-哌啶甲酸(4.6g，20mmol)和DCC(5.0g，24.3mmol)一起溶解在300ml CH2Cl2中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜，然后進(jìn)行過濾和真空濃縮。所得殘留物在10％檸檬酸和EtOAc兩相之間進(jìn)行分配。有機(jī)層用H2O、飽和NaHCO3、H2O洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥和真空濃縮后得到無定形固體。用方法6所述程序?qū)⑺玫降孽マD(zhuǎn)變?yōu)樗?。按照方?0所述程序制得了固體標(biāo)題化合物，mp＝125-128℃。
NMR數(shù)據(jù)如下
1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.60(d，1H)，8.30(d，1H)，8.05(d，1H)，
7.70(d，2H)，7.50(d，2H)，7.40(d，2H)，7.15(d，2H)，4.40(m，1H)，4.10
(m，1H)，3.00(m，5H)，2.60(m，3H)，2.40(s，3H)，1.95(m，2H)，1.80(m，
2H)，1.60(m，4H)
質(zhì)譜(FAB)(M+H)+543.
實(shí)施例6
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰基-4-[3S-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氫化異喹啉-3-羧酰氨基]-L-苯基丙氨酸的合成
按照實(shí)施例5(342)的制備方法，用N-Boc-L-四氫化異喹啉-3-羧酸代替N-Boc-異-3-哌啶甲酸制得了無定形固體標(biāo)題化合物的酯。用方法6所述程序制得了固體標(biāo)題化合物，mp＝95℃。
NMR數(shù)據(jù)如下
1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.05(d，1H)，7.70(d，2H)，7.43(m，4H)，
7.18(m，6H)，5.60(d，1H)，4.60(m，2H)，4.40(m，3H)，4.10(s，1H)，3.00
(m，6H)，2.20(s，3H)，1.25(s，9H).
質(zhì)譜(ESI)(M+H)+691(M+NH4)+708.
實(shí)施例7
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨?；?4-{3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-硫脲基}-L-苯基丙氨酸的合成
用方法6所述程序從實(shí)施例4的產(chǎn)物(335)制得了標(biāo)題化合物。
NMR數(shù)據(jù)如下
1H NMR(DMSO-d6，400Mhz)δ＝7.46(d，2H，J＝8.3Hz)；7.28(d，
2H，J＝8.5Hz)；7.16(d，2H，J＝6.3Hz)；7.03(d，2H，J＝6.4Hz)；4.25
(dd，1H，J＝8.2Hz，5.1Hz)；3.82(dd，1H，J＝8.3Hz，4.8Hz)；3.49(t，4H，
J＝4.8Hz)；3.47-3.43(m，2H)；3.24-3.20(m，1H)；3.10-3.03(m，2H)；
2.80(dd，1H，J＝9.7Hz，8.8Hz)；2.30-2.29(m，3H)；2.25(s，3H)；1.72(s，
1H)；1.69-1.64(m，1H)；1.55-1.42(m，1H)；1.42-1.30(m，1H).
IR(KBr，cm-1)3380；3050；2960；2850；2750；1675；1625；1525；
1450；1425；1349；1300；1200；1150；1100；850；800；675；600；550.
質(zhì)譜(+FAB)602.3(M-Li)；558.7；505.0；445.6；399.7；
339.2；283.3；239.3；175.1；133.1.
實(shí)施例8
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-{3-[3-(嗎啉-4-基)丙基]硫脲基)-L-苯基丙氨酸甲酯的合成
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?L-(4-氨基)苯基丙氨酸甲酯和異硫氰酸3-嗎啉代丙酯在甲苯中的等摩爾溶液在室溫下攪拌8天，然后回流1.5小時(shí)。脫除溶劑后將所得殘留物進(jìn)行閃色譜精制(SiO2，CH3CN)，得到油狀甲酯。
實(shí)施例9
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-{3-[2-(哌啶-1-基)乙基]硫脲基}-L-苯基丙氨酸的合成
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?L-(4-氨基)苯基丙氨酸甲酯和異硫氰酸2-哌啶子基乙基酯在甲苯中的等摩爾溶液在室溫下攪拌16小時(shí)?；旌衔锝?jīng)真空濃縮后將所得到的琥珀色油狀物進(jìn)行閃色譜精制(SiO2；25％CH3OH/CH3CN)，得到白色固體。用方法6所述程序制得了固體標(biāo)題化合物，mp＝148-158℃。
NMR數(shù)據(jù)如下
1H NMR(DMSO-d6，400Mhz)δ＝7.48(d，2H，J＝8.1Hz)；7.29(d，
2H，J＝8.1Hz)；7.17(d，2H，J＝8.1Hz)；7.04(d，2H，J＝8.1H2)；4.26
(t，2H，J＝6.4Hz)；3.83(t，2H，6.6Hz)；3.63(s，2H)；3.25-3.24(m，2H)；
3.09-3.05(m，2H)；2.84-2.81(m，4H)；2.25(s，3H)；1.72(s，3H)；1.67-
1.66(m，2H)；1.53(s，4H)；1.39-1.36(m，2H).
IR(KBr，cm-1)3400；3050；2960；1600；1525；1475；1400；1349；
1250；1150；1080；670；600；550.
質(zhì)譜(+FAB)573(M+Li)；496；411；276；224；155；
91.
分析HPLC(Primesphere C-18，2.0×150mm；40/60 CH3CN/H2O+
0.1％TFA；流量＝0.2ml min-1)17.0分鐘停留時(shí)間(94.7％
純度).
實(shí)施例10
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-{3-[3-(嗎啉-4-基)丙基]硫脲基}-L-苯基丙氨酸的合成
用方法6所述程序從實(shí)施例8的產(chǎn)物(358)制得了標(biāo)題化合物。
NMR數(shù)據(jù)如下
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝8.3(brd s，1H)；7.72(m 3H)；
7.39(d，2H，J＝8Hz)；7.23(d，2H，J＝8Hz)；7.01(d，2H，J＝8Hz)；4.0(m
2H)；3.5-3.0(brd m，43H)；2.38(s，3H)；2.28(m，5H)；1.72-1.36(brd m，
6H).
IR(KBr，cm-1)3370，2940，1650，1610，1530，1510，1440，1400，1345，
1260，1190，1160，1120，675，590，550.
質(zhì)譜(+FAB)624([M+Li]+)；618；586；531；496；480；
434；385；369；343；311；279；；224；221；187；155；115；100；91.
HPLC(Nucleosil C-18；25％MeCN/0.01 M甲酸銨緩沖液
pH＝3.5流量＝0.2ml/min)9.3分鐘停留時(shí)間(97％純度)。
實(shí)施例11
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-[2S-1-(甲苯-4-磺?；?吡咯烷-2-羧酰氨基]-L-苯基丙氨酸甲酯
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨?；?L-(4-氨基)苯基丙氨酸甲酯、N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酸、苯并三唑-1-基氧基-三(甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽和三乙胺在乙腈中的等摩爾溶液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下在室溫下攪拌16小時(shí)。混合物經(jīng)真空濃縮后將所得到的琥珀色油狀物進(jìn)行閃色譜精制(SiO2；6∶1的CH2Cl2/CH3CN)，得到白色固體標(biāo)題化合物，mp＝97-99℃。
實(shí)施例12
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-(3-哌啶酰氨基)-L-苯基丙氨酸的合成
按照實(shí)施例5(342)的制備方法，用N-Boc-3-哌啶甲酸代替N-Boc-異-3-哌啶甲酸，制得了白色固體標(biāo)題化合物。
NMR數(shù)據(jù)如下
1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.57(s，2H)，8.05(d，1H)，7.70(d，2H)，7.4
(dd，4H)，7.15(d，2H)，4.41(m，1H0，4.10(d，1H0，3.00(m，8H)，2.40(s，
3H)，1.60(m，8H).
質(zhì)譜(FAB)(M+H)+543.
實(shí)施例13
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨?；?4-[2S-1-(甲苯-4-磺?；?吡咯烷-2-羧酰氨基]-L-苯基丙氨酸的合成
用方法6所述程序從實(shí)施例11的產(chǎn)物(395)制得了固體標(biāo)題化合物，mp＝160-166℃。
NMR數(shù)據(jù)如下
1H NMR(DMSO-d6，400Mhz)δ＝9.87(s，1H)；7.76(d，2H，J＝
2.0Hz)；7.74(d，2H，J＝2.6Hz)；7.62(d，1H，J＝5.49Hz)；7.43-7.36(m，
6H)；7.01(d，2H，J＝8.6Hz)；4.20-417(m，1H)；3.99-3.96(m，1H)；3.83
(q，1H，J＝5.3Hz)；3.43-3.39(m，1H)；3.19-3.16(m，1H)；3.15-3.11(m，
1H)；3.07-3.00(m，3H)；2.39(d，6H，J＝4.8Hz)；1.85-1.72(m，4H)；1.49-
1.36(m，4H).
IR(KBr，cm-1)3350；3030；
2960；2850；1660；1600；1525；1450；
1425；1350；1250；1160；1100；
1000；830；675；590；550.
質(zhì)譜(+FAB)689 4(M+Li)；681(M-H)；673.4；533.2；
392.1；224.0；91.1
分析HPLC(Primesphere C18，2.0×150mm；40/60 CH3CN/H2O+
0.1％TFA；流量＝0.4ml min-1)11.0分鐘停留時(shí)間(95.8％
純度).
實(shí)施例14
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-[3-(2-苯基乙基)脲基]-L-苯基丙氨酸的合成
通過使N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?L-(4-氨基)苯基丙氨酸與異氰酸苯基乙酯反應(yīng)(三乙胺，甲苯，回流1.5小時(shí))制得了標(biāo)題化合物。過濾回收所形成的固體物，用EtOAc充分洗滌，得到白色固體甲酯。用方法6所述程序制得了標(biāo)題化合物。
NMR數(shù)據(jù)如下
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝12.77(br s，1H)；8.38(s，1H)；
7.98(d，1H，J＝7.9Hz)；7.68(d，2H，J＝8.3Hz)；7.39(d，2H，J＝
8.1Hz)；7.23(m，7H)；7.06(d，2H，J＝8.5Hz)；6.02(t，1H，J＝5.7Hz)；
4.4(m，1H)；4.1(dd，1H，J＝3.18，8.2Hz)；3.26(m，3H)；3.1(m，1H)；
2.98(dd，1H，J＝4.94，13.7Hz)；2.88(dd，1H，J＝8.34，13.83Hz)；2.7(t，
2H，J＝7.1Hz)；2.38(s，3H)；1.39-1.65(m，4H).
IR(KBr，cm-1)3380，2940，2900，1740，1650，1600，1550，1510，
1350，1310，1240，1190，1150，655，590，545
質(zhì)譜((+)FAB，m/e(％))601(85，[M+Na]+)；579
(20[M+H]+).
實(shí)施例15
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(硫代嗎啉-3-羰基)-4-(N-叔丁氧羰基-異-3-哌啶酰氨基)-L-苯基丙氨酸甲酯的合成
通過將N-(甲苯-4-磺?；?-L-(硫代嗎啉-3-羰基)-L-對(duì)氨基-苯基丙氨酸甲酯(1當(dāng)量)與Et3N(1.1當(dāng)量，600ml)和適當(dāng)?shù)孽Ｂ?1.1當(dāng)量)一起溶解在二氯甲烷中制得了標(biāo)題化合物。分離出的標(biāo)題物質(zhì)呈固體，收率90％(1.95g，3.55mmol)，mp＝191-193℃。
NMR數(shù)據(jù)如下
1H NMR(CDCl3)δ7.69(m，2H)，7.50(m，1H)，7.43，(m，2H)，7.31
(m，2H)，7.07(m，2H)，4.91(m，1H)，4.73(m，2H)，4.14(m，2H)，3.75(s，
3H)，3.31(m，1H)，3.05(m，2H)，2.71(m，2H)，2.43(m，5H)，2.16(m，
1H)，1.75(m，5H)，1.43(s，9H).
13C NMR(CDCl3)δ173.6，172.1，171.8，168.3，167.9，155.3，145.1，
137.9，137.2，131.9，130.9，130.5，130.4，127.7，120.7，80.3，61.0，56.0，
54.4，53.9，53.2，53.1，44.5，44.1，37.8，37.2，29.1，29.0，26.1，25.5，25.3，
22.2，21.7，14.8.
實(shí)施例16
N-(甲苯-4-磺?；?-L-(1，1-二氧代硫代嗎啉-3-羰基)-4-(N-叔丁氧羰基-異-3-哌啶酰氨基)-L-苯基丙氨酸的合成
按照Larsson和Carlson(Acta Chemica Scan.1994年第48期522頁)所述程序從實(shí)施例15(557)進(jìn)行制備，隨后使甲酯水解便制得了標(biāo)題化合物。
NMR數(shù)據(jù)如下
1H NMR(CD3OD)δ7.51(m，2H)，7.29(m，2H)，7.16(m，2H)，6.96
(m，2H)，5.07(m，1H)，4.40(m，1H)，3.94-3.56(m，3H)，3.72-3.36(m，
2H)，3.02-2.65(m，6H)，2.31(m，1H)，2.21(s，3H)，1.62(m，2H)，1.44
(m，3H)，1.25(s，9H)
13C NMR(CD3OD)δ176.4，176.3，174.5，174.4，168.4，168.2，157.0，
146.8，139.3，137.9，137.8，134.2，132.0，131.5，129.2，122.1，121.8，
81.7，57.7，57.6，55.6，55.4，51.6，51.5，51.4，51.4.
實(shí)施例17
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(硫代嗎啉-3-羰基)-4-(N-叔丁氧羰基-異-3-哌啶酰氨基)-L-苯基丙氨酸的合成
按照實(shí)施例5(342)所述的制備程序制得了標(biāo)題化合物。
NMR數(shù)據(jù)如下
1H NMR(CD3OD)δ7.60(m，2H)，7.29(m，2H)，7.13(m，2H)，6.98
(m，2H)，4.61(m，1H)，4.44(m，1H)，3.89(m，3H)，3.09(m，3H)，2.72(m，
2H)，2.59(m，2H)，2.39(m，2H)，2 20(s，3H)，1.97(m，1H)，1.61(m，
2H)，1.47(m，2H)，1.39(s，9H).
13CNMR(CD3OD)δ176.3，174.7，170.8，170.6，157.0，146.1，139.3，
138.9，134.3，131.7，131.5，129.1，122.0，121.8，81.7，56.9，55.7，55.3，
45.4，45.3，45.2，42.6，38.3，37.9，30.2，29.3，28.6，28.3，26.8，26.7，22.2.
實(shí)施例18
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(硫代嗎啉-3-羰基)-4-(異-3-哌啶酰氨基)-L-苯基丙氨酸的合成
按照實(shí)施例5(342)所述的制備程序制得了標(biāo)題化合物。
NMR數(shù)據(jù)如下
1H NMR(CD3OD)δ7.49(m，2H)，7.40(m，2H)，7.16(m，2H)，6.94
(m，2H)，4.61(m，1H)，4.43(m，1H)，3.73(m，1H)，3.23(m，2H)，2.84(m，
5H)，2.53(m，4H)，2.20(m，4H)，1.83(m，5H).
13C NMR(CD3OD)δ174.6，147.6，170.9，170.8，170.7，170.7，146.1，
139.5，139.1，139.1，138.9，138.8，134.5，134.5，131.7，131.6，131.5，
130.5，129.8，129.0，126.9，122.0，121.8，56.9，56.8，55.6，55.6，55.2，
45.4，45.1，44.9，42.2，38.3，37.9，29.6，28.4，27.2，26.8，26.7，22.1，22.1.
實(shí)施例19
N-(甲苯-4-磺?；?-L-(1，1-二氧代硫代嗎啉-3-羰基)-4-(異-3-哌啶酰氨基)-L-苯基丙氨酸的合成
用方法10所述程序從實(shí)施例16的產(chǎn)物(560)制得了標(biāo)題化合物。
NMR數(shù)據(jù)如下
1H NMR(CD3OD)δ7.54(m，2H)，7.33(m，2H)，7.17(m，2H)，6.95
(m，2H)，4.99(m，1H)，4.42(m，1H)，4.05(m，1H)，3.74-3.27(m，2H)，
3.23(m，2H)，2.97(m，3H)，2.85(m，2H)，2.70(m，2H)，2.50(m，1H)，
2.21(s，3H)，1.72(m，4H).
13C NMR(CD3OD)δ174.7，174.6，174.5，174.4，168.5，168.5，146.9
139.1，137.9，134.4，132.0，131.6，129.2，122.1，121.9，27.8，27.6，55.6，
55.4，51.6，51.5，51.4，44.9，43.8，43.6，42.2，38.1，38.0，27.2，22.2.
實(shí)施例20
N-(甲苯-4-磺?；?-L-[(1，1-二氧代)硫代嗎啉-3-羰基]-L-4-(異-3-哌啶酰氨基)苯基丙氨酸乙酯的合成
通過相應(yīng)的吡啶衍生物在MeOH(10ml)中用催化量的10％Pd/C進(jìn)行加氫制得了標(biāo)題化合物。加氫反應(yīng)在室溫下在約40PSi壓力下進(jìn)行12小時(shí)。反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，減壓蒸出溶劑后得到標(biāo)題化合物。
NMR數(shù)據(jù)如下
1H NMR(CD3OD)δ7.79(d，1H)，7.70(d，1H)，7.54(m，2H)，7.49
(m，2H)，7.16(m，2H)，5.19(m，1H)，4.63(m，1H)，4.14(m，2H)，3.67(m，
1H)，3.48(m，2H)，3.29-2.74(m，7H)，2.41(s，3H)，2.05(m，5H).
13C NMR(CD3OD)δ167.9，166.1，161.9，161.7，140.1，140.0，132.4，
131.1，127.5，125.2，125.1，124.6，122.4，122.3，115.2，115.0，56.3，50.7，
48.9，44.8，44.5，37.9，36.7，36.5，35.1，31.1，22.2，20.2，15.1，8.0.
實(shí)施例21
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-[(1，1-二氧代)硫代嗎啉-3-羰基]-L-4-(異-3-哌啶酰氨基)苯基丙氨酸異丙酯的合成
按照實(shí)施例16(560)所述的制備程序制得了標(biāo)題化合物。
NMR數(shù)據(jù)如下
1H NMR(CD3OD)δ7.72(m，2H)，7.41(m，2H)，7.29(m，2H)，7.00
(m，2H)，5.06(m，1H)，4.80(m，1H)，4.45(m，1H)，4.21(m，1H)，3.50(m，
2H)，3.31(m，2H)，3.00-2.64(m，9H)，2.30(s，3H)，1.87(m，4H)，1.08
(m，6H).
13C NMR(CD3OD)δ74.3，174.3，172.1，172，168.2，168.1，146.5，
146.4，138.8，138.8，137.6，137.5，133.8，133.8，131.6，131.5，131，128.8，
128.7，121.6，121.4，70.8，70.8，57.1，57，55.4.
實(shí)施例22
N-(甲苯-4-磺?；?-L-[(1，1-二氧代)硫代嗎啉-3-羰基]-L-4-(異-3-哌啶酰氨基)苯基丙氨酸環(huán)戊酯的合成
按照實(shí)施例16(560)所述的制備程序制得了標(biāo)題化合物。
NMR數(shù)據(jù)如下
1H NMR(CD3OD)δ7.78(d，1H)，7.68(d，1H)，7.52(m，2H)，7.41
(m，2H)，7.12(m，2H)，5.16(m，2H)，4.59(m，1H)，4.36-4.19(m，1H)，
3.91(m，1H)，3.48(m，2H)，3.13-2.88(m，8H)，2.43(s，3H)，1.82-1.60
(m，12H).
13C NMR(CD3OD)δ174.3，172.5，172.4，168.3，168.2，146.5，146.4，
138.8，138.8，137.7，137.6，133.9，131.6，131.5，131.1，128.8，128.7，
121.6，121.4，80.1，80，67，57.2，55.5，55.4，51.2.
實(shí)施例23
N-(甲苯-4-磺?；?-L-[(1，1-二氧代)硫代嗎啉-3-羰基]-L-4-(異-3-哌啶酰氨基)苯基丙氨酸正丁酯的合成
按照實(shí)施例16(560)所述的制備程序制得了標(biāo)題化合物。
NMR數(shù)據(jù)如下
1H NMR(CD3OD)δ9.89(m，1H)，7.90(m，2H)，7.49(m，2H)，7.41
(m，2H)，7.11(m 2H)，5.18(m 1H)，4.60(m 1H)，4.40(m，1H)，4.09(m
2H)，3.64(m，2H)，3.48(m，2H)3.17-2.70(m，8H)，2.42(s，3h)，2.00(m，
4H)，1.58(m，2H)，1.33(m，2H)，0.93(m，3H).
13C NMR(CD3OD)δ174.4，172.2，172.6，168.3，168.2，146.5，146.4，
138.9，137.6，137.6，133.8，131.6，131.5，131，128.8，128.7，121.7，121.6，
121.5，121.4，66.5，57.1，55.5，55.3，51.1，51.1.
實(shí)施例24
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-(4-甲基哌嗪-1-基羰氨基)-L-苯基丙氨酸異丙酯的合成
通過將1.0當(dāng)量的Ts-Pro-4-氨基-Phe異丙酯和1.0當(dāng)量的氯甲酸4-硝基苯酯混合到CH2Cl2中制得標(biāo)題化合物。該混合物用橡皮塞塞緊。裝上N2氣管。將燒瓶浸沒在4∶1的水/EtOH+干冰的淤漿中，攪拌，使之冷卻至-15℃。在攪拌下在幾分鐘內(nèi)加入2.5當(dāng)量Et3N，然后在-10～-15℃繼續(xù)攪拌1小時(shí)。在攪拌下在3分鐘內(nèi)加入1.0當(dāng)量的N-甲基哌嗪。攪拌過夜，同時(shí)溫?zé)嶂潦覝?。混合物?00ml己烷烯釋，然后用10％K2CO3反復(fù)洗滌若干次，直至水層中黃色(4-硝基苯酚)完全消失為止。然后用飽和NaCl洗滌，用MgSO4干燥，過濾及蒸發(fā)。將所得物質(zhì)溶于乙醇中，并進(jìn)行蒸發(fā)，除去Et3N。再重復(fù)一次該操作步驟。將所得物質(zhì)溶于乙醇中，在攪拌下加入水，使之沉淀出固體或油狀物。如果沉淀出來的是油，則將其猛烈攪拌，使之凝固。過濾分離出固體物。再重復(fù)一次溶解、沉淀和過濾操作步驟。用水淋洗以除去痕量黃色。經(jīng)高真空干燥至恒重后得到白色固體標(biāo)題化合物。
NMR數(shù)據(jù)如下
1H NMR(CD3)2SOδ8.43(s，1H)，8.20(d，1H)，7.70(d，2H)，7.40(d，
2H)，7.36(d，2H)，7.08(d，2H)，4.86(sept，1H)，4.38(q，1H)，4.13-4.11
(m，1H)，3.41-3.31(m，5H)，3.10-3.05(m，1H)，2.97-2.91(m，2H)，2.39
(s，3H)，2.29-2.26(m，4H)，2.17(s，3H)，1.65-1.41(m，4H)，1.16(d，3H)，
1.11(d，3H).
13C NMR(CD3)2SOδ171.2，170.8，155.1，143.7，139.2，134.1，
130.2，130.0，129.3，129.3，127.6，119.4，68.2，61.2，54.5，53.7，49.0，
45.7，43.6，35.9，30.5，23.8，21.5，21.4，21.0.
實(shí)施例25
N-(甲苯-4-磺?；?-L-(5，5-二甲基)硫雜脯氨?；?4-[3S-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氫化異喹啉-3-羧酰氨基]-L-苯基丙氨酸叔丁酯的合成
實(shí)施例6所述的制備程序，使用適當(dāng)?shù)奶娲镏频昧藰?biāo)題化合物。mp＝94-96℃。
實(shí)施例26
N-(甲苯-4-磺?；?-L-(5，5-二甲基)硫雜脯氨?；?4-[3S-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氫化異喹啉-3-羧酰氨基]-D-苯基丙氨酸叔丁酯的合成
在0℃(在冰浴中)將起始原料(2R)-3-(4-氨基苯基)-2-{[(4R)-5，5-二甲基-3-(甲苯-4-磺酰)-噻唑烷-4-羰基]-氨基}-丙酸叔丁酯(630mg)、Boc-L-1，2，3，4-四氫化異喹啉-3-羧酸(377mg)、4-甲基嗎啉(0.52ml)和DMF(10ml)加在一起。10分鐘后撤除冰浴，在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌20小時(shí)。加入乙酸乙酯(25ml)，所得混合物依次用檸檬酸溶液(5％、30ml×2)、飽和NaHCO3溶液(×2)和食鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥。真空脫除溶劑后所得殘留物用逆相HPLC精制。溶劑是CH3CN/水(75-95％CH3CN)。停留時(shí)間為13分鐘。以冷凍干燥后得到20mg標(biāo)題化合物，mp＝94-96℃。
實(shí)施例27
N-(甲苯-4-磺?；?-L-(5，5-二甲基)硫雜脯氨?；?4-[3S-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氫化異喹啉-3-羧酰氨基]-L-苯基丙氨酸叔丁酯的合成
在0℃(在冰浴中)將起始原料(2R)-3-(4-氨基苯基)-2-{[(4R)-5，5-二甲基-3-(甲苯-4-磺酰)-噻唑烷-4-羰基]-氨基}-丙酸叔丁酯(630mg)、3，4-二氫化-1H-異喹啉2-羧酸叔丁酯(377mg)、4-甲基嗎啉(0.52ml)和DMF(10ml)加在一起。10分鐘后撤除冰浴，在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌20小時(shí)。加入乙酸乙酯(25ml)，所得混合物依次用檸檬酸溶液(5％、30ml×2)、飽和NaHCO3溶液(×2)和食鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥。經(jīng)過濾真空脫除溶劑后所得殘留物用逆相HPLC精制。溶劑是CH3CN/水(75-95％CH3CN)。停留時(shí)間為12分鐘。產(chǎn)物(30mg)在0.5乇真空下冷凍干燥，mp＝94-96℃。
用上述方法制備的其它化合物包括下面表II中所列出的那些化合物。
在所有情況下，Q是-C(O)NH-實(shí)施例101
備選化合物與VLA-4結(jié)合的離體測(cè)定試驗(yàn)
用一種離體試驗(yàn)來評(píng)價(jià)備選化合物與α4β1整合蛋白的結(jié)合。在這種試驗(yàn)中能結(jié)合的化合物，可以用來按常用試驗(yàn)(例如競爭結(jié)合試驗(yàn))評(píng)價(jià)生物樣品中的VCAM-1水平。這種試驗(yàn)對(duì)低達(dá)約1nM的IC50值是靈敏的。
α4β1整合蛋白的活性是通過可溶性VCAM-1與Jurkat細(xì)胞(例如美國類型培養(yǎng)物收藏號(hào)TIB152、TIB153、和CRL8163)即一種表達(dá)了高水平α4β1整合蛋白的人體T細(xì)胞株的相互作用來測(cè)定的。VCAM-1能以一種依賴于α4β1整合蛋白的方式與該細(xì)胞表面相互作用(Yednock等人，J.Biol.Chem.，1995，27028740)。
重組體可溶VCAM-1被表達(dá)為一種嵌合型融合蛋白，在N末端含有七個(gè)細(xì)胞外VCAM-1區(qū)域結(jié)構(gòu)，而在C末端含有人體IgG1重鏈恒定區(qū)域。這種VCAM-1融合蛋白是用同上Yednock所述方法制作和精制的。
Jurkat細(xì)胞是在同以上Yednock所述的、補(bǔ)充了10％胎牛血清、青霉素、鏈霉素和谷氨酰胺的RPMI 1640中生長的。
Jurkat細(xì)胞與1.5mM MnCl2和5μg/mL 15/7抗體一起在冰上溫育30分鐘。Mn+2能使受體活化以加強(qiáng)配位體結(jié)合，而15/7是一種單克隆抗體，后者認(rèn)識(shí)一種活化/配位體占據(jù)的α4β1整合蛋白構(gòu)象，并將該分子鎖進(jìn)這種構(gòu)象中，從而穩(wěn)定了VCAM-1/α4β1整合蛋白相互作用。Yednock等人，同上。其它研究者已經(jīng)制備了與15/7抗體類似的抗體(Lugue等人，1996，J.Biol，Chem.27111067)，也可用于這種試驗(yàn)。
然后，細(xì)胞與用標(biāo)準(zhǔn)5點(diǎn)系列稀釋法配制的、范圍為66μM～0.01μM的不同濃度備選化合物一起在室溫溫育30分鐘。然后向Jurkat細(xì)胞中添加15μL可溶重組體VCAM-1融合蛋白，并在冰上溫育30分鐘(Yednock等人，同上)。
然后，細(xì)胞洗滌兩次，以1∶200重新懸浮于PE-共軛的山羊F(ab′)2抗小鼠IgG Fc(Immunotech公司，Westbrook，ME)中，并在冰上在黑暗中溫育30分鐘。細(xì)胞洗滌兩次，用標(biāo)準(zhǔn)熒光活化細(xì)胞分揀器(“FACS”)分析法分析，如同上Yednock等人所述。
IC50小于約15μM的化合物具有對(duì)α4β1的結(jié)合親和力。
當(dāng)用這種試驗(yàn)測(cè)試時(shí)，實(shí)施例1～97中每一種化合物的IC50均為15μM或以下。
實(shí)施例102
備選化合物與α4β1結(jié)合的離體飽和測(cè)定試驗(yàn)
以下描述一種離體試驗(yàn)，以測(cè)定一種化合物在下一個(gè)實(shí)施例中所述的實(shí)驗(yàn)自免疫腦脊髓炎(“EAE”)模型中或在其它活體模型中有活性所需的血漿水平。
對(duì)數(shù)生長Jurkat細(xì)胞洗滌、并重新懸浮于含有20μg/mL 15/7抗體(如以上實(shí)施例中所述)的正常動(dòng)物血漿中。
Jurkat細(xì)胞以兩倍稀度或者進(jìn)入正常血漿樣品中，其中以用制作標(biāo)準(zhǔn)曲線用的標(biāo)準(zhǔn)12點(diǎn)系列稀釋法配制的，范圍為66μM～0.01μM的不同濃度含有已知備選化合物數(shù)量，或者進(jìn)入從用備選化合物治療的動(dòng)物的末梢血液得到的血漿樣品中。
然后，細(xì)胞在室溫溫育30分鐘，用含有2％胎牛血清和氯化鈣與氯化鎂各1mM的磷酸鹽緩沖食鹽水(“PBS”)(試驗(yàn)介質(zhì))洗滌2次，以除去未結(jié)合的15/7抗體。
然后，使這些細(xì)胞以1∶200暴露于藻紅蛋白共軛的山羊F(ab′)2抗小鼠IgG Fc(Immunotech公司，Westbrook，ME)，后者已通過與來自正在研究的動(dòng)物種的5％血清共溫育而吸附了任何非專一交叉反應(yīng)性的部分，并在黑暗中在4℃溫育30分鐘。
細(xì)胞用試驗(yàn)介質(zhì)洗滌兩次，并重新懸浮于其中。然后，用Yednock等人，J.Biol.Chem.，1995，27028740中所述的標(biāo)準(zhǔn)熒光活化細(xì)胞分揀器(“FACS”)分析法，對(duì)其進(jìn)行分析。
然后，將數(shù)據(jù)諸如以正常劑量-響應(yīng)方式繪制成熒光對(duì)劑量關(guān)系圖。導(dǎo)致該曲線上平臺(tái)的劑量水平代表在活體模型中獲得療效所需的水平。
這種試驗(yàn)也可以用來測(cè)定使其它整合蛋白，例如α9β1整合蛋白，即與α4β1關(guān)系最密切的整合蛋白的結(jié)合部位飽和所需要的血漿水平(Palmer等人，1993，J.Cell Bio.，1231289)。這樣的結(jié)合能預(yù)測(cè)對(duì)α9β1整合蛋白介導(dǎo)的炎性病癥的活體效用，其中包括例如慢性哮喘并發(fā)氣道超反應(yīng)性和閉塞，動(dòng)脈粥樣硬化中平滑肌細(xì)胞增生，血管成形術(shù)后的血管閉塞，作為腎病的結(jié)果的纖維變性和腎小球結(jié)疤，主動(dòng)脈瓣狹窄，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中滑液膜肥大，以及潰瘍性腸性和節(jié)段性回腸炎進(jìn)展時(shí)并發(fā)的炎癥和結(jié)疤。
因此，上述試驗(yàn)可以用人體結(jié)腸癌細(xì)胞株，即用cDNA編碼α9整合蛋白轉(zhuǎn)染的SW 480(ATTC#CCL 228)(Yokosaki等人，1994，J.Biol.Chem.，26926691)，代替Jurkat細(xì)胞來進(jìn)行，以測(cè)定α9β1的結(jié)合。作為對(duì)照，可以使用能表達(dá)其它α和β1亞單元的SW 480細(xì)胞。
因此，本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及哺乳動(dòng)物患者中疾病的治療方法，該疾病是α9β1介導(dǎo)的，而該方法包括對(duì)所述患者給藥一治療有效量的本發(fā)明化合物。這樣的化合物較好以本文中以上所述的藥物組合物給藥。有效日劑量將取決于患者的年齡、體重、病情，這些因素可以容易地由主治臨床醫(yī)生確認(rèn)。然而，在一種較好的實(shí)施方案中，這些化合物的給藥量是約20～500μg/kg/日。
實(shí)施例103
活體評(píng)估
用標(biāo)準(zhǔn)多硬化癥模型，即實(shí)驗(yàn)自免疫(或過敏性)腦脊髓炎(“EAE”)，來確定備選化合物減少大鼠或豚鼠中運(yùn)動(dòng)損傷的效果。運(yùn)動(dòng)損傷減少是以阻止白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的粘連為依據(jù)的，而且與備選化合物的抗炎活性相關(guān)。這種模式以前是由Keszthelyi等人，Neurology，1996，471053-1059描述的，而且能測(cè)定疾病發(fā)作的延遲。
將成年Hartley豚鼠的腦和脊髓用等體積的磷酸鹽緩沖食鹽水均化。向均化物中添加等體積的佛洛因德全佐劑(100mg結(jié)核分枝桿菌加10mL佛洛因德不完全佐劑)?；旌衔镉靡慌_(tái)蠕動(dòng)泵使之反復(fù)通過20mL針筒循環(huán)約20分鐘，進(jìn)行乳化。
雌性Lewis大鼠(2～3個(gè)月大，170～220g)或Hartley豚鼠(20天大，180～200g)用異氟甲氧氟烷麻醉，并在每個(gè)脅腹進(jìn)行該乳液的三次注射，每次0.1mL。大約9天后看到運(yùn)動(dòng)損傷發(fā)作。
備選化合物處理始于第8天，即癥狀臨發(fā)作前?；衔锸墙?jīng)皮下(“SC”)、經(jīng)口(“PO”)或經(jīng)腹膜內(nèi)(“IP”)給藥的。給藥劑量范圍是10mg/kg～200mg/kg，每日兩次，給藥5天，典型劑量為10～100mg/kg SC，10～50mg/kg PO，和10～100mg/kg IP。
抵御α4β1整合蛋白的抗體GG 5/3(Keszthelyi等人，Neurology，1996，471053-1059)(能延緩癥狀發(fā)作)用來作為陽性對(duì)照，而且在第8天和第11天經(jīng)皮下注射3mg/kg。
每日測(cè)定一次體重和運(yùn)動(dòng)損害。運(yùn)動(dòng)損害按下列臨床分值評(píng)定
0 無變化
1 尾巴無力或麻醉
2 后肢無力
3 后肢麻醉
4 瀕死或死亡
一種備選化合物若能延緩癥狀發(fā)作，例如與對(duì)照組相比，能產(chǎn)生不大于2的臨床分值或減慢體重?fù)p失，則認(rèn)為它是有效的。
實(shí)施例104
哮喘模型
α4β1介導(dǎo)的炎性病癥包括，例如，慢性哮喘并發(fā)的氣道超反應(yīng)性和閉塞。以下描述的哮喘模型可以用來研究本發(fā)明化合物用于治療哮喘的活體效果。
按照其全文均列為本文參考文獻(xiàn)的Abraham等人〔J.Clin.Invest.，93776-787(1994)〕和Abraham等人〔Am.J.Respir Crit CareMed.，156696-703(1997)〕所述的程序，本發(fā)明化合物配制成氣霧劑，并給對(duì)豬蛔蟲抗原過敏的綿羊給藥。能減少中期抗原誘發(fā)支氣管反應(yīng)和/或能阻止晚期氣道反應(yīng)，例如，對(duì)抗原誘發(fā)晚期反應(yīng)和氣道超反應(yīng)性(“AHR”)有保護(hù)效果的化合物，就認(rèn)為在本模型中是有效的。
已顯示出對(duì)所吸入的豬蛔蟲抗原會(huì)產(chǎn)生早期和晚期支氣管反應(yīng)的綿羊，用來研究備選化合物的氣道療效。在用2％利多卡因進(jìn)行鼻道局部麻醉之后，一根氣球?qū)Ч芙?jīng)由一個(gè)鼻孔向前插入食管下部。然后，以一根軟光纖支氣管鏡作為引導(dǎo)，經(jīng)由另一個(gè)鼻孔，給這些動(dòng)物插入一根有套的氣管內(nèi)管。
按照Abraham(1994)的方法估計(jì)胸膜壓力。氣霧劑(見以下配方)是用一次性醫(yī)用噴霧器產(chǎn)生的，能提供用階式碰撞取樣器測(cè)定時(shí)質(zhì)均空氣動(dòng)力學(xué)直徑為3.2μm的氣霧劑。該噴霧器連接到一個(gè)由電磁閥和壓縮空氣源(20psi)組成的劑量計(jì)系統(tǒng)上。該噴霧器的產(chǎn)生導(dǎo)入一個(gè)塑料T形管中，后者的一端連接到一個(gè)活塞式呼吸器的呼吸口。該電磁閥在呼吸器的呼吸周期開始時(shí)啟動(dòng)1秒鐘。氣霧劑以VT為500mL和速率為20次呼吸/分鐘輸送。使用0.5％碳酸氫鈉溶液單獨(dú)作為對(duì)照。
為了評(píng)價(jià)支氣管反應(yīng)性，可以按照Abraham(1994)的方法產(chǎn)生卡巴可(碳酰膽堿)的蓄積濃度-響應(yīng)曲線?？梢栽谥委熼_始前后和抗原激惹后24小時(shí)進(jìn)行支氣管活體檢查。支氣管活體檢查可以按照Abraham(1994)的方法進(jìn)行。
也可以按照Abraham(1994)的方法進(jìn)行牙槽巨噬細(xì)胞的活體粘連研究，和計(jì)算粘連細(xì)胞的百分率。
氣霧劑配方
濃度為30.0mg/mL的備選化合物在0.5％碳酸氫鈉/食鹽水(w/v)中的溶液是用下列程序制備的
A.0.5％碳酸氫鈉/食鹽水儲(chǔ)備溶液的制備100.0mL程序1.添加0.5g碳酸氫鈉到一個(gè)100mL容量瓶中。2.添加大約90.0mL食鹽水，超聲振蕩直至溶解。3.用適量食鹽水補(bǔ)足到100.0mL，充分混合。B.30.0mg/mL備選化合物的制備10.0mL程序1.添加0.300g備選化合物到一個(gè)10.0mL容量瓶中。2.添加大約9.7mL 0.5％碳酸氫鈉/食鹽水儲(chǔ)備溶液。3.超聲振蕩，直至備選化合物完全溶解。
4.用適量0.5％碳酸氫鈉/食鹽水儲(chǔ)備溶液補(bǔ)足到10.0mL，充分混合。
采用一種常用經(jīng)口配方，本發(fā)明化合物在這個(gè)模型中會(huì)是有效的。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物
其中
R1選自下列一組烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基和取代的雜芳基；
R2選自下列一組氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、取代的環(huán)鏈烯基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基，以及R1和R2與鍵合到R2上的氮原子和鍵合到R1上的SO2基團(tuán)一起可形成一個(gè)雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；
R3選自下列一組氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基，以及當(dāng)R2沒有與R1一起形成雜環(huán)基時(shí)，R2和R3與鍵合到R2上的氮原子和鍵合到R3上的碳原子一起可形成一個(gè)雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；
R5是-(CH2)x-Ar-R5′，其中R5′選自-NR12C(Z)NR8R8′和-NR12C(Z)R13，其中R12選自氫，烷基和芳基，R8和R8′獨(dú)立地選自下列一組氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基和取代的雜芳基，其條件是當(dāng)Z是氧時(shí)，R8和R8′中至少有一個(gè)是取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、非嗎啉代和硫代嗎啉代的飽和雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基，或者R8和R8′連接在一起形成一個(gè)非嗎啉代或硫代嗎啉代的飽和雜環(huán)、取代的飽和雜環(huán)或含有被烷氧羰基取代的氨基的飽和/不飽和雜環(huán)，且其進(jìn)一步的條件是當(dāng)Z是硫時(shí)，R8和R8′中至少有一個(gè)是除芳基、取代芳基、雜芳基或取代雜芳基以外的基團(tuán)，而R13選自非嗎啉代和硫代嗎啉代的飽和雜環(huán)和取代的雜環(huán)；Z選自氧、硫和NR12，其中R12的定義同上；
Ar是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
x是1～4的整數(shù)；
Q是-C(X)NR7-，其中R7選自氫和烷基這一組；
X選自氧和硫這一組；
以及這類化合物的藥物上可接受的鹽；
其條件是，當(dāng)R1是p-CH3-φ-、Q是-NHC(O)-以及R2和R3連接在一起形成一個(gè)吡咯烷基時(shí)，R5不是對(duì)-[-NHC(O)-2-(1-Boc-4-Cbz-哌嗪基)]-芐基-或?qū)?[-NHC(O)-2-(1-Boc-哌嗪基)]-芐基。
2.通式IA的化合物及其藥物上可接受的鹽
其中R1選自下列一組烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基和取代的雜芳基；
R2選自下列一組氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、取代的環(huán)鏈烯基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基，以及R1和R2與鍵合到R2上的氮原子和鍵合到R1上的SO2基團(tuán)一起可形成一個(gè)雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；
R3選自下列一組氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基，以及當(dāng)R2沒有與R1一起形成雜環(huán)基時(shí)，R2和R3與鍵合到R2上的氮原子和鍵合到R3上的碳原子一起可形成一個(gè)雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；
R5是-(CH2)x-Ar-R5′，其中R5′選自-NR12C(Z)NR8R8′和-NR12C(Z)R13，其中R12選自氫，烷基和芳基，R8和R8′獨(dú)立地選自下列一組氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基和取代的雜芳基，其條件是當(dāng)Z是氧時(shí)，R8和R8′中至少有一個(gè)是取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、非嗎啉代和硫代嗎啉代的飽和雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基，或者R8和R8′連接在一起形成一個(gè)非嗎啉代或硫代嗎啉代的飽和雜環(huán)、取代的飽和雜環(huán)或含有被烷氧羰基取代的氨基的飽和/不飽和雜環(huán)，且其進(jìn)一步的條件是當(dāng)Z是硫時(shí)，R8和R8′中至少有一個(gè)是除芳基、取代芳基、雜芳基或取代雜芳基以外的基團(tuán)，而R13選自非嗎啉代和硫代嗎啉代的飽和雜環(huán)和取代的雜環(huán)；Z選自氧、硫和NR12，其R12的定義同上；
Ar是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
x是1～4的整數(shù)；
R6選自下列一組基團(tuán)2，4-二氧代-四氫呋喃-3-基-(3，4-烯醇)、氨基、烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、-O-(N-琥珀酰亞胺基)、-NH-金剛烷基、-O-膽甾-5-烯-3-β-基、-NHOY(其中Y是氫、烷基、取代的烷基、芳基和取代的芳基)、-NH(CH2)pCOOY(其中p是1～8的整數(shù)，Y的定義同上)、-OCH2NR9R10(其中R9選自-C(O)-芳基和-C(O)-取代的芳基，R10選自氫和-CH2COOR11，其中R11是烷基)，以及-NHSO2Z″，其中Z″是烷基、取代的烷基、環(huán)氧基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；
Q是-C(X)NR7-，其中R7選自氫和烷基這一組；
X選自氧和硫這一組；
其條件是當(dāng)R1是p-CH3-φ-、Q是-NHC(O)-以及R2和R3與鍵合到R2上的氮原子和鍵合到R3上的碳原子連接在一起形成一個(gè)3，3-二甲基吡咯烷基時(shí)，R5不是對(duì)-[(哌啶-4-基)C(O)NH]-芐基-。
3.按照權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基和取代的雜芳基。
4.按照權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1選自下列一組基團(tuán)4-甲基苯基、甲基、芐基、正丁基、4-氯苯基、1-萘基、2-萘基、4-甲氧基苯基、苯基、2，4，6-三甲基苯基、2-(甲氧羰基)苯基、2-羧基苯基、3，5-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-(CH3C(O)NH-)苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-氰基苯基、異丙基、3，5-二(三氟甲基)苯基、4-叔丁基苯基、4-叔丁氧基苯基、4-硝基苯基、2-噻吩基、1-N-甲基-3-甲基-5-氯吡唑-4-基、苯乙基、1-N-甲基咪唑-4-基、4-溴苯基、4-脒基苯基、4-甲基脒基苯基、4-[CH3SC(＝NH)]苯基、5-氯-2-噻吩基、2，5-二氯-4-噻吩基、1-N-甲基-4-吡唑基、2-噻唑基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、4-[H2NC(S)]苯基、4-氨基苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、3，5-二氟苯基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基、4-(3′-二甲基氨基-正丙氧基)苯基，和1-甲基吡唑-4-基。
5.按照權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2選自氫、甲基、苯基、芐基、-(CH2)2-2-噻吩基和-(CH2)2-C6H5。
6.按照權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1和R2與鍵合到R2上的氮原子和鍵合到R1上的SO2連接在一起形成一個(gè)雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基。
7.按照權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2和R3與鍵合到R2取代基上的氮原子和鍵合到R3取代基上的碳原子一起形成一個(gè)雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基。
8.按照權(quán)利要求1或2的化合物，其中R3選自甲基、苯基、芐基、二苯基甲基、-CH2CH2-COOH、-CH2-COOH、2-酰氨基乙基、異丁基、叔丁基、-CH2O-芐基和羥甲基。
9.按照權(quán)利要求1或2的化合物，其中Q優(yōu)選地是-C(O)NH-或-C(S)NH-。
10.按照權(quán)利要求1或2的化合物，其中R5選自下列一組基團(tuán)
4-[-NHC(O)CH(CH3)NHBoc]-芐基、
4-[-NHC(O)CH(CH2-φ)NHBoc]-芐基、
4-[NHC(O)-(N-Boc)-吡咯烷-2-基]-芐基、
4-[-NHC(S)NHCH2CH2CH2-φ]-芐基、
4-[-NHC(S)NHCH2CH2-φ]-芐基、
4-[-NHC(O)-(2′，3′-二氫化-N-Boc-吲哚-2-基)]-芐基、
4-[-NHC(O)-3′-(N-Boc)哌啶基]-芐基、
4-[-NHC(S)NHCH2CH2-(N-嗎啉代)]-芐基、
4-[-NHC(O)-4′-哌啶基]-芐基、
4-[-NHC(O)-(1′，2′，3′，4′-四氫化-N-Boc-異喹啉-1′-基)-芐基、
4-[-NHC(S)NHCH2CH2CH2-(N-嗎啉代)]-芐基、
4-[-NHC(S)NH(CH2)2-1-哌啶基]-芐基、
4-[-NHC(S)NH(CH2)3-N-嗎啉代]-芐基、
4-[-NHC(O)-L-2′-吡咯烷基-N-SO2-4′-甲基苯基]-芐基、
4-[-NHC(O)-哌啶-3′-基]-芐基、
4-[-NHC(O)-(N-(4′-CH3-φ-SO2)-L-吡咯烷-2′-基)]-芐基、
4-[-NHC(O)NHCH2CH2-φ]-芐基、
4-[(1′-Cbz-哌啶-4 ′-基)C(O)NH-]芐基、
4-[(1′-Boc-哌啶-4 ′-基)C(O)NH-]芐基、
4-[-NHC(O)-1′-甲基哌啶-4′-基]芐基、
4-[-NHC(O)-(1′-N-Boc)-哌啶-2′-基]芐基、
4-[(Et)2N(CH2)3NHC(S)NH-]芐基、
4-[(1′-Boc-4′-羥基吡咯烷-2′-基)C(O)NH-]芐基、
4-[φ(CH2)3NHC(S)NH-]芐基、
4-[(全氫化吲哚-2′-基)C(O)NH-]芐基、
4-[(1′-Boc-全氫化吲哚-2′-基)C(O)NH-]芐基、
4-[4′-羥基吡咯烷-2′-基)C(O)NH-]芐基、
4-(EtNHC(S)NH)芐基、
4-(φCH2NHC(S)NH)芐基、
3-[(1′-Boc-哌啶-2′-基)C(O)NH-]芐基、
3-[(1′-Boc-哌啶-4′-基)C(O)NH-]芐基、
3-[哌啶-2′-基-C(O)NH-]芐基、
3-[哌啶-4′-基-C(O)NH-]芐基、
3-[(1′-Boc-吡咯烷-2′-基)C(O)NH-]芐基、
4-[(3′-Boc-噻唑烷-4′-基)C(O)NH-]芐基、
4-(CH3-NHC(S)NH)芐基、
4-[(吡咯烷-2′-基)C(O)NH-]芐基、
4-[(1′，4′-二(Boc)哌嗪-2′-基)-C(O)NH-]芐基、
4-[(N-甲苯磺酰吡咯烷-2′-基)C(O)NH-]丁基、
4-[-NHC(O)-1′-N-Boc-哌啶-2′-基]-芐基、
4-[-NHC(O)-哌啶-2′-基]-芐基、
4-[(1′-N-Boc-2′，3′-二氫吲哚-2′-基)C(O)NH-]芐基、
4-[(1′-Cbz-哌啶-4′-基)C(O)NH-]芐基、
4-[-NHC(O)-(1′，2′，3′，4′-四氫化-N-Boc-異喹啉-3′-基)-芐基、
4-[(1′Boc-哌啶4′基)C(O)NH-]芐基、
4-[(1′-甲氧羰基哌啶-4′-基)C(O)NH-]芐基、
4-[(4′-苯基哌啶-4′-基)C(O)NH-]芐基、
4-[(4′-苯基-1′-Boc-哌啶-4′-基)C(O)NH-]芐基、
4-[(4′-甲基哌嗪-1′-基)C(O)NH-]芐基、
4-[(吡咯烷-2′-基)C(O)NH-]芐基、
4-[-NHC(O)哌啶-1′-基)C(O)NH-]芐基、
4-[(硫代嗎啉-4′-基砜)-C(O)NH-]芐基、
4-[-NHC(O)-4′-(1-芐基哌啶基)]芐基、
4-[-NHC(O)-(1′，2′，3′，4′-四氫化-N-Boc-喹啉-2′-基]-芐基、
4-[(吡咯烷-1′-基)C(O)NH-]芐基和4-[(1-環(huán)丙基哌啶-4′-基)C(O)NH-]芐基。
11.按照權(quán)利要求1或2的化合物，其中R6選自下列一組基團(tuán)2，4-二氧代四氫呋喃-3-基(3，4-烯醇)、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、環(huán)戊氧基、新戊氧基、2-α-異丙基-4-β-甲基環(huán)己氧基、2-β-異丙基-4-β-甲基環(huán)己氧基、-NH2、芐氧基、-NHCH2COOH，-NHCH2CH2COOH，-NH-金剛烷基，-NHCH2CH2COOCH2CH3，-NHSO2-p-CH3-φ，-NHOR8(式中R8是氫、甲基、異丙基或芐基)、O-(N-琥珀酰亞氨基)、-O-膽甾-5-烯-3-β-基、-OCH2-OC(O)C(CH3)3，-O(CH2)zNHC(O)W(式中z是1或2，W選自吡啶-3-基、N-甲基吡啶基、和N-甲基-1，4-二氫化-吡啶-3-基)、-NR″C(O)-R′，其中R′是芳基、雜芳基或雜環(huán)基，R″是氫或-CH2C(O)OCH2CH3。
12.選自下列一組的化合物
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-[2S-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-羧酰氨基]-L-苯基丙氨酸甲酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-[3-(3-苯基丙基)硫脲基]-L-苯基丙氨酸甲酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-[3-(2-苯基乙基)硫脲基]-L-苯基丙氨酸甲酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-[1-(叔丁氧羰基)二氫吲哚-2-羧酰氨基-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-4-[N-(叔丁氧羰基)-3-哌啶甲酰氨基]-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-{3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-硫脲基}-L-苯基丙氨酸甲酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-(異-3-哌啶甲酰氨基)-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-[3S-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氫化異喹啉-3-羧酰氨基]-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-{3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-硫脲基}-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-{3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-硫脲基}-L-苯基丙氨酸甲酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-{3-[2-(哌啶-1-基)乙基]-硫脲基}-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-{3-[2-(嗎啉-4-基)丙基]-硫脲基}-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰基-4-[2S-1-(甲苯-4-磺?；?吡咯烷-2-羧酰氨基]-L-苯基丙氨酸甲酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-(3-哌啶甲酰氨基)-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰基-4-[2S-1-(甲苯-4-磺?；?吡咯烷-2-羧酰氨基]-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨?；?4-[3-(2-苯基乙基)脲基]-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰基-4-(異-3-哌啶甲酰氨基)-L-苯基丙氨酸甲酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰基-4-(N-叔丁氧羰基-異-3-哌啶甲酰氨基)-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?3-(N-叔丁氧羰基-異-3-哌啶甲酰氨基)-L-苯基丙氨酸甲酯
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨?；?3-(N-叔丁氧羰基-異-3-哌啶甲酰氨基)-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰基-3-(異-3-哌啶甲酰氨基)-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?3-(N-叔丁氧羰基-2-哌啶酰氨基)-L-苯基丙氨酸甲酯
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨?；?3-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-羧酰氨基)-L-苯基丙氨酸甲酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?3-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-羧酰氨基)-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨?；?4-(異-3-哌啶甲酰氨基)-L-苯基丙氨酸乙酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-(2S-1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-羧酰氨基)-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨?；?4-{3-[3-N，N-二乙基氨基)丙基]脲基}-L-苯基丙氨酸甲酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-(2S-1-叔丁氧羰基-4-羥基吡咯烷-2-羧酰氨基)-L-苯基丙氨酸甲酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-[3-(3-苯基丙基)硫脲基]-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-[全氫化吲哚-2-羧酰氨基]-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰基-4-[3-(2-苯基乙基)硫脲基]-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰基-4-[1-叔丁氧羰基-全氫化吲哚-2-羧酰氨基]-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-[2S-4-羥基吡咯烷-2-羧酰氨基]-L-苯基丙氨酸甲酯
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨?；?4-[3-(乙基)硫脲基]-L-苯基丙氨酸甲酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰基-4-(2S-1-叔丁氧羰基-4-羥基吡咯烷-2-羧酰氨基)-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-[3-(乙基)硫脲基]-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨?；?4-[3-(芐基)硫脲基]-L-苯基丙氨酸甲酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?3-(N-叔丁氧羰基-2-哌啶酰氨基)-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨?；?3-(2-哌啶酰氨基)-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨?；?4-(2R-3-叔丁氧羰基-噻唑烷-4-羧酰氨基)-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-(2R-3-叔丁氧羰基-噻唑烷-4-羧酰氨基)-L-苯基丙氨酸甲酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-[3-(甲基)硫脲基]-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-[3-(芐基)硫脲基]-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-(5，5-二甲基)硫雜脯氨酰基-4-(異3-哌啶甲酰氨基)-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-(2S-吡咯烷-2-羧酰氨基)-L-苯基丙氨酸甲酯
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨?；?4-[1，4-二(叔丁氧羰基)哌嗪-2-羧酰氨基]-L-苯基丙氨酸甲酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰基-4-[1，4-二(叔丁氧羰基)哌嗪-2-羧酰氨基]-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-(哌嗪-2-羧酰氨基)-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨?；?4-(N-叔丁氧羰基-2-哌啶酰氨基)-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨?；?4-(2-哌啶酰氨基)-L苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-(N-叔丁氧羰基-2-哌啶酰氨基)-L-苯基丙氨酸甲酯
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨?；?4-[1-(叔丁氧羰基)二氫吲哚-2-羧酰氨基]-D-苯基丙氨酸
A-4-(N-芐氧羰基-異3-哌啶甲酰氨基)-D-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-2-(叔丁基)甘氨?；?4-(異3-哌啶甲酰氨基)-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-(硫代嗎啉-3-羰基)-4-(N-叔丁氧羰基-異-3-哌啶甲酰氨基)-L-苯基丙氨酸甲酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-(3，3-二甲基)脯氨?；?4-(異3-哌啶甲酰氨基)-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-(1，1-二氧代硫代嗎啉-3-羰基)-4-(N-叔丁氧羰基-異-3-哌啶甲酰氨基)-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-(硫代嗎啉-3-羰基)-4-(N-叔丁氧羰基-異-3-哌啶甲酰氨基)-L-C
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(硫代嗎啉-3-羰基)-4-(異-3-哌啶甲酰氨基)-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-(1，1-二氧代硫代嗎啉-3-羰基)-4-(異-3-哌啶甲酰氨基)-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-(3，3-二甲基)脯氨酰基-4-[3S-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氫化異喹啉-3-羧酰氨基]-L-苯基丙氨酸
N-(4-溴苯磺?；?-L-脯氨?；?4-(異-3-哌啶甲酰氨基)-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-(3，3-二甲基)脯氨?；?4-(N-叔丁氧羰基-異-3-哌啶甲酰氨基)-L-苯基丙氨酸乙酯
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨?；?4-(N-芐基-異-3-哌啶甲酰氨基)-L-苯基丙氨酸甲酯
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(3，3-二甲基)脯氨酰基-4-(N-叔丁氧羰基-異-3-哌啶甲酰氨基)-L-苯基丙氨酸乙酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-[2S-4-羥基吡咯烷-2-羧酰氨基]-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-[(1，1-二氧代)硫代嗎啉-3-羰基]-L-4-(異-3-哌啶甲酰氨基)苯基丙氨酸乙酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-[(1，1-二氧代)硫代嗎啉-3-羰基]-L-4-(異-3-哌啶甲酰氨基)苯基丙氨酸異丙酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?4-(2-哌啶酰氨基)-L-苯基丙氨酸乙酯
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨?；?4-[2S-(N-叔丁氧羰基-2-哌啶酰氨基)]-L-苯基丙氨酸乙酯
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨?；?4-[3S-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氫化異喹啉-3-羧酰氨基]-L-苯基丙氨酸乙酯
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-[(1，1-二氧代)硫代嗎啉-3-羰基]-L-4-(N-甲氧羰基-異-3-哌啶甲酰氨基)苯基丙氨酸乙酯
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-[(1，1-二氧代)硫代嗎啉-3-羰基]-L-4-(異-3-哌啶甲酰氨基)苯基丙氨酸環(huán)戊酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?L-4-(4-苯基-異-3-哌啶甲酰氨基)苯基丙氨酸乙酯
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨?；?L-4-(N-叔丁氧羰基-4-苯基-異-3-哌啶甲酰氨基)苯基丙氨酸乙酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?L-4-(異-3-哌啶甲酰氨基)苯基丙氨酸乙酯
N-(α-甲苯磺?；?-L-脯氨?；?4-[1-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氫化異喹啉-2-羧酰氨基]-L-苯基丙氨酸乙酯
N-(α-甲苯磺?；?-L-脯氨酰基-L-4-(N-叔丁氧羰基-異-3-哌啶甲酰氨基)苯基丙氨酸乙酯
N-(α-甲苯磺?；?-L-脯氨?；?L-4-(異-3-哌啶甲酰氨基)苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-[(1，1-二氧代)硫代嗎啉-3-羰基]-L-4-(異-3-哌啶甲酰氨基)苯基丙氨酸正丁酯
N-(α-甲苯磺?；?-L-脯氨酰基-4-[1-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氫化異喹啉-2-羧酰氨基]-L-苯基丙氨酸
N-(α-甲苯磺?；?-L-脯氨?；?L-4-(N-叔丁氧羰基-異-3-哌啶甲酰氨基)苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?L-4-(N-叔丁氧羰基-4-苯基-異-3-哌啶甲酰氨基)苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨?；?L-4-(N-芐氧羰基-異-3-哌啶甲酰氨基)苯基丙氨酸乙酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰基-4-[2S-1-吡咯烷-2-羧酰氨基]-L-苯基丙氨酸
N-(甲苯-4-磺?；?-L-[(1，1-二氧代)硫代嗎啉-3-羰基]-L-4-(異-3-哌啶甲酰氨基)苯基丙氨酸叔丁酯
N-(甲苯-4-磺?；?-N-甲基-α-叔丁基甘氨酰基-L-4-(N-芐氧羰基-異-3-哌啶甲酰氨基)苯基丙氨酸甲酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-(N-芐氧羰基哌嗪-2-羰基)-L-4-(N-芐氧羰基-異-3-哌啶甲酰氨基)苯基丙氨酸甲酯
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨?；?4-(4-甲基哌嗪-1-基羰氨基)-L-苯基丙氨酸異丙酯
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨?；?L-4-(異-3-哌啶甲酰氨基)苯基丙氨酸甲酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-(哌嗪-2-羰基)-L-4-(異-3-哌啶甲酰氨基)苯基丙氨酸甲酯
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨?；?4-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基羰氨基)-L-苯基丙氨酸異丙酯
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨?；?4-(1-吡咯烷基)-L-苯基丙氨酸叔丁酯
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨?；?4-(哌啶-1-羧酰氨基)-L-苯基丙氨酸叔丁酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨?；?L-4-[(1，1-二氧代)硫代嗎啉-3-羧酰氨基]苯基丙氨酸叔丁酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-脯氨酰基-4-(2-甲基吡咯烷-1-羧酰氨基)-L-苯基丙氨酸乙酯
N-(甲苯-4-磺?；?-L-(5，5-二甲基)硫雜脯氨酰基-4-[3S-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氫化異喹啉-3-羧酰氨基-D-苯基丙氨酸叔丁酯
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(5，5-二甲基)硫雜脯氨?；?4-[3S-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氫化異喹啉-3-羧酰氨基-L-苯基丙氨酸叔丁酯
以及上述這些化合物的藥物上可接受的鹽和它們的酯類化合物，其中一種酯可被選自下列一組的另一種酯代替，這組酯是甲酯、乙酯、正丙酯、異丙酯、正丁酯、異丁酯、仲丁酯和叔丁酯。
13.一種藥物組合物，其中含有藥物上可接受的載體和治療有效量的通式I的化合物
其中
R1選自下列一組烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基和取代的雜芳基；
R2選自下列一組氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、取代的環(huán)鏈烯基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基，以及R1和R2與鍵合到R2上的氮原子和鍵合到R1上的SO2基團(tuán)一起可形成一個(gè)雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；
R3選自下列一組氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基，以及當(dāng)R2沒有與R1一起形成雜環(huán)基時(shí)，R2和R3與鍵合到R2上的氮原子和鍵合到R3上的碳原子一起可形成一個(gè)雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；
R5是-(CH2)x-Ar-R5′，其中R5′選自-NR12C(Z)NR8R8′和-NR12C(Z)R13，其中R12選自氫，烷基和芳基，R8和R8′獨(dú)立地選自下列一組氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基和取代的雜芳基，其條件是當(dāng)Z是氧時(shí)，R8和R8′中至少有一個(gè)是取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、非嗎啉代和硫代嗎啉代的飽和雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基，或者R8和R8′連接在一起形成一個(gè)非嗎啉代或硫代嗎啉代的飽和雜環(huán)、取代的飽和雜環(huán)或含有被烷氧羰基取代的氨基的飽和/不飽和雜環(huán)，且其進(jìn)一步的條件是當(dāng)Z是硫時(shí)，R8和R8′中至少有一個(gè)是除芳基、取代芳基、雜芳基或取代雜芳基以外的基團(tuán)，而R13選自非嗎啉代和硫代嗎啉代的飽和雜環(huán)和取代的雜環(huán)；Z選自氧、硫和NR12，其R12的定義同上；
Ar是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
x是1～4的整數(shù)；
Q是-C(X)NR7-，其中R7選自氫和烷基這一組；
X選自氧和硫這一組；
以及這類化合物的藥物上可接受的鹽；
其條件是，當(dāng)R1是p-CH3-φ-、Q是-NHC(O)-以及R2和R3連接在一起形成一個(gè)吡咯烷基時(shí)，R5不是對(duì)-[-NHC(O)-2-(1-Boc-4-Cbz-哌嗪基)]-芐基-或?qū)?[-NHC(O)-2-(1-Boc-哌嗪基)]-芐基。
14.一種藥物組合物，其中含有藥物上可接受的載體和治療有效量的通式IA的化合物或其藥物上可接受的鹽
其中
R1選自下列一組烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基和取代的雜芳基；
R2選自下列一組氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、取代的環(huán)鏈烯基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基，以及R1和R2與鍵合到R2上的氮原子和鍵合到R1上的SO2基團(tuán)一起可形成一個(gè)雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；
R3選自下列一組氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基，以及當(dāng)R2沒有與R1一起形成雜環(huán)基時(shí)，R2和R3與鍵合到R2上的氮原子和鍵合到R3上的碳原子一起可形成一個(gè)雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；
R5是-(CH2)x-Ar-R5′，其中R5′選自-NR12C(Z)NR8R8′和-NR12C(Z)R13，其中R12選自氫，烷基和芳基，R8和R8′獨(dú)立地選自下列一組氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基和取代的雜芳基，其條件是當(dāng)Z是氧時(shí)，R8和R8′中至少有一個(gè)是取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、非嗎啉代和硫代嗎啉代的飽和雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基，或者R8和R8′連接在一起形成一個(gè)非嗎啉代或硫代嗎啉代的飽和雜環(huán)、取代的飽和雜環(huán)或含有被烷氧羰基取代的氨基的飽和/不飽和雜環(huán)，且其進(jìn)一步的條件是當(dāng)Z是硫時(shí)，R8和R8′中至少有一個(gè)是除芳基、取代芳基、雜芳基或取代雜芳基以外的基團(tuán)，而R13選自非嗎啉代和硫代嗎啉代的飽和雜環(huán)和取代的雜環(huán)；Z選自氧、硫和NR12，其R12的定義同上；
Ar是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
x是1～4的整數(shù)；
R6選自下列一組基團(tuán)2，4-二氧代-四氫呋喃-3-基-(3，4-烯醇)、氨基、烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、-O-(N-琥珀酰亞胺基)、-NH-金剛烷基、-O-膽甾-5-烯-3-β-基、-NHOY(其中Y是氫、烷基、取代的烷基、芳基和取代的芳基)、-NH(CH2)pCOOY(其中p是1～8的整數(shù)，Y的定義同上)、-OCH2NR9R10(其中R9選自-C(O)-芳基和-C(O)-取代的芳基，R10選自氫和-CH2COOR11，其中R11是烷基)，以及-NHSO2Z″，其中Z″是烷基、取代的烷基、環(huán)氧基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；
Q是-C(X)NR7-，其中R7選自氫和烷基這一組；
X選自氧和硫這一組；
其條件是當(dāng)R1是p-CH3-φ-、Q是-NHC(O)-以及R2和R3與鍵合到R2上的氮原子和鍵合到R3上的碳原子連接在一起形成一個(gè)3，3-二甲基吡咯烷基時(shí)，R5不是對(duì)-[(哌啶-4-基)C(O)NH]-芐基-。
15.按照權(quán)利要求13或14的藥物組合物，其中R1選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基和取代的雜芳基。
16.按照權(quán)利要求13或14的藥物組合物，其中R1選自下列一組基團(tuán)4-甲基苯基、甲基、芐基、正丁基、4-氯苯基、1-萘基、2-萘基、4-甲氧基苯基、苯基、2，4，6-三甲基苯基、2-(甲氧羰基)苯基、2-羧基苯基、3，5-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-(CH3C(O)NH-)苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-氰基苯基、異丙基、3，5-二(三氟甲基)苯基、4-叔丁基苯基、4-叔丁氧基苯基、4-硝基苯基、2-噻吩基、1-N-甲基-3-甲基-5-氯吡唑-4-基、苯乙基、1-N-甲基咪唑-4-基、4-溴苯基、4-脒基苯基、4-甲基脒基苯基、4-[CH3SC(＝NH)]苯基、5-氯-2-噻吩基、2，5-二氯-4-噻吩基、1-N-甲基-4-吡唑基、2-噻唑基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、4-[H2NC(S)]苯基、4-氨基苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、3，5-二氟苯基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基、4-(3′-二甲基氨基-正丙氧基)苯基，和1-甲基吡唑-4-基。
17.按照權(quán)利要求13或14的藥物組合物，其中R2選自氫、甲基、苯基、芐基、-(CH2)2-2-噻吩基和-(CH2)2-C6H5。
18.按照權(quán)利要求13或14的藥物組合物，其中R1和R2與鍵合到R2上的氮原子和鍵合到R1上的SO2連接在一起形成一個(gè)雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基。
19.按照權(quán)利要求13或14的藥物組合物，其中R2和R3與鍵合到R2取代基上的氮原子和鍵合到R3取代基上的碳原子一起形成一個(gè)雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基。
20.按照權(quán)利要求13或14的藥物組合物，其中R3選自甲基、苯基、芐基、二苯基甲基、-CH2CH2-COOH、-CH2-COOH、2-酰氨基乙基、異丁基、叔丁基、-CH2O-芐基和羥甲基。
21.按照權(quán)利要求13或14的藥物組合物，其中Q優(yōu)選地是-C(O)NH-或-C(S)NH-。
22.按照權(quán)利要求13或14的藥物組合物，其中R5選自下列一組基團(tuán)
4-[NHC(O)CH-(CH3)NHBoc]-芐基、
4-[-NHC(O)CH(CH2-φ)NHBoc]-芐基、
4-[NHC(O)-(N-Boc)-吡咯烷-2-基]-芐基、
4-[-NHC(S)NHCH2CH2CH2-φ]-芐基、
4-[-NHC(S)NHCH2CH2-φ]-芐基、
4-[-NHC(O)-(2′，3′-二氫化-N-Boc-吲哚-2-基)]-芐基、
4-[-NHC(O)-3′-(N-Boc)哌啶基]-芐基、
4-[-NHC(S)NHCH2CH2-(N-嗎啉代)]-芐基、
4-[-NHC(O)-4′-哌啶基]-芐基、
4-[-NHC(O)-(1′，2′，3′，4′-四氫化-N-Boc-異喹啉-1′-基)-芐基、
4-[-NHC(S)NHCH2CH2CH2-(N-嗎啉代)]-芐基、
4-[-NHC(S)NH(CH2)2-1-哌啶基]-芐基、
4-[-NHC(S)NH(CH2)3-N-嗎啉代]-芐基、
4-[-NHC(O)-L-2′-吡咯烷基-N-SO2-4′-甲基苯基]-芐基、
4-[-NHC(O)-哌啶-3′-基]-芐基、
4-[-NHC(O)-(N-(4′-CH3-φ-SO2)-L-吡咯烷-2′-基)]-芐基、
4-[-NHC(O)NHCH2CH2-φ]-芐基、
4-[(1′-Cbz-哌啶-4 ′-基)C(O)NH-]芐基、
4-[(1′-Boc-哌啶-4′-基)C(O)NH-]芐基、
4-[-NHC(O)-1′-甲基哌啶-4′-基]芐基、
4-[-NHC(O)-(1′-N-Boc)-哌啶-2′-基]芐基、
4-[(Et)2N(CH2)3NHC(S)NH-]芐基、
4-[(1′-Boc-4′-羥基吡咯烷-2′-基)C(O)NH-]芐基、
4[φ(CH2)3NHC(S)NH-]芐基、
4-[(全氫化吲哚-2′-基)C(O)NH-]芐基、
4-[(1′-Boc-全氫化吲哚-2′-基)C(O)NH-]芐基、
4-[4′-羥基吡咯烷-2′-基)C(O)NH-]芐基、
4-(EtNHC(S)NH)芐基、
4-(φCH2NHC(S)NH)芐基、
3-[(1′-Boc-哌啶-2′-基)C(O)NH-]芐基、
3-[(1′-Boc-哌啶-4′-基)C(O)NH-]芐基、
3-[哌啶-2′-基-C(O)NH-]芐基、
3-[哌啶-4′-基-C(O)NH-]芐基、
3-[(1′-Boc-吡咯烷-2′-基)C(O)NH-]芐基、
4-[(3′-Boc-噻唑烷-4′-基)C(O)NH-]芐基、
4-(CH3-NHC(S)NH)芐基、
4-[(吡咯烷-2′-基)C(O)NH-]芐基、
4-[(1′，4′-二(Boc)哌嗪-2′-基)-C(O)NH-]芐基、
4-[(N-甲苯磺酰吡咯烷-2′-基)C(O)NH-]丁芐基、
4-[-NHC(O)-1′-N-Boc-哌啶-2′-基]-芐基、
4-[-NHC(O)-哌啶2′-基]-芐基、
4-[(1′-N-Boc-2′，3′-二氫吲哚-2′-基)C(O)NH-]芐基、
4-[(1′-Cbz-哌啶-4′-基)C(O)NH-]芐基、
4-[-NHC(O)-(1′，2′，3′，4′-四氫化-N-Boc-異喹啉-3′-基)-芐基、
4-[(1′-Boc-哌啶4′-基)C(O)NH-]芐基、
4-[(1′-甲氧羰基哌啶-4′-基)C(O)NH-]芐基、
4-[(4′-苯基哌啶-4′-基)C(O)NH-]芐基、
4-[(4′-苯基-1′-Boc-哌啶-4′-基)C(O)NH-]芐基、
4-[(4′-甲基哌嗪-1′-基)C(O)NH-]芐基、
4-[(吡咯烷-2′-基)C(O)NH-]芐基、
4-[-NHC(O)哌啶-1′-基)C(O)NH-]芐基、
4-[(硫代嗎啉-4′-基砜)-C(O)NH-]芐基、
4-[-NHC(O)-4′-(1-芐基哌啶基)]芐基、
4-[-NHC(O)-(1′，2′，3′，4′-四氫化-N-Boc-喹啉-2′-基]-芐基、
4-[(吡咯烷-1′-基)C(O)NH-]芐基和4-[(1-環(huán)丙基哌啶-4′-基)C(O)NH-]芐基。
23.按照權(quán)利要求13或14的藥物組合物，其中R6選自下列一組基團(tuán)2，4-二氧代四氫呋喃-3-基(3，4-烯醇)、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、環(huán)戊氧基、新戊氧基、2-α-異丙基-4-β-甲基環(huán)己氧基、2-β-異丙基-4-β-甲基環(huán)己氧基、-NH2、芐氧基、-NHCH2COOH，-NHCH2CH2COOH，-NH-金剛烷基，-NHCH2CH2COOCH2CH3，-NHSO2-p-CH3-φ，-NHOR8(式中R8是氫、甲基、異丙基或芐基)、O-(N-琥珀酰亞氨基)、-O-膽甾-5-烯-3-β-基、-OCH2-OC(O)C(CH3)3，-O(CH2)zNHC(O)W(式中z是1或2，W選自吡啶-3-基、N-甲基吡啶基、和N-甲基-1，4-二氫化-吡啶-3-基)、-NR″C(O)-R′，其中R′是芳基、雜芳基或雜環(huán)基，R″是氫或-CH2C(O)OCH2CH3。
24.一種在生物樣品中結(jié)合VLA-4的方法，該方法包括使所述生物樣品與權(quán)利要求1或2的化合物在能使所述化合物結(jié)合到VLA-4中的條件下進(jìn)行接觸。
25.一種治療哺乳動(dòng)物患者中由VLA-4介導(dǎo)的炎癥疾病的方法，該方法包括對(duì)所述患者給藥治療有效量的權(quán)利要求13或14的藥物組合物。
26.按照權(quán)利要求25的方法，其中所述炎癥疾病選自下列一組哮喘，阿爾茨海默病，動(dòng)脈粥樣硬化，艾滋性癡呆，糖尿病，發(fā)炎性腸疾病，多硬化癥，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，組織移植，腫瘤轉(zhuǎn)移，腦膜炎，腦炎，中風(fēng)，腎炎，視網(wǎng)膜，特異性皮炎，牛皮癬，心肌缺血，和急性白細(xì)胞介導(dǎo)肺損傷。
全文摘要
公開的是一些能結(jié)合VLA－4的化合物。其中某些化合物也能抑制白細(xì)胞粘連,且尤其是VLA－4介導(dǎo)的白細(xì)胞粘連。這樣的化合物可用于治療人類等哺乳動(dòng)物患者中的炎性疾病,例如哮喘、阿爾茨海默病、動(dòng)脈粥樣硬化癥、艾滋性癡呆、糖尿病、炎性腸疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、組織移植、腫瘤轉(zhuǎn)移和心肌缺血。這些化合物也可以為治療多硬化癥等炎性腦疾病而給藥。
文檔編號(hào)A61P25/28GK1265674SQ9880776
公開日2000年9月6日 申請(qǐng)日期1998年7月30日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月31日
發(fā)明者S·阿什維爾, F·S·格蘭特, A·W·康拉迪, A·克雷夫特, L·J·隆巴爾多, M·A·普雷斯, D·薩蘭塔基斯, C·M·塞姆科, E·D·索爾塞特 申請(qǐng)人:伊蘭藥品公司, 美國家用產(chǎn)品公司