專利名稱：第一階段包含孕激素/雌激素并且第二階段包含孕激素的口服避孕制劑的制作方法
背景技術(shù)：
絕大多數(shù)口服避孕藥由孕激素和雌激素組合而成，每28天的循環(huán)周期中，并行給予21天的藥物，然后7天不給藥或者給予7天的空白藥物。成功的口服避孕產(chǎn)品的最重要的方面是避孕有效、周期控制的好(沒(méi)有出血斑和突破性出血以及出現(xiàn)停止出血的階段)和最小的副作用。組合的口服避孕藥一般通過(guò)抑制促性腺激素來(lái)起作用。另外，似乎孕激素成分對(duì)于通過(guò)抑制排卵和其它周邊作用包括改變宮頸粘液(增加精予進(jìn)入子宮的難度)和子宮內(nèi)膜(減少植入的可能性)產(chǎn)生的避孕效果來(lái)說(shuō)起主要作用。雌激素成分增強(qiáng)孕激素的抑制排卵作用，并且對(duì)于循環(huán)控制的維持也是重要的。
自從25年前引入口服避孕藥(OCs)以來(lái)，研究涉及了開(kāi)發(fā)最大限度地減小潛在的副作用同時(shí)維持其效果和正常月經(jīng)模式的制劑。首先出現(xiàn)的OCs含有比預(yù)防受孕所需的量多的孕激素和雌激素。不利的止血和代謝改變、臨床問(wèn)題和副作用與這些高劑量制劑有關(guān)。在1978年，世界衛(wèi)生組織(WHO)建議應(yīng)當(dāng)將0C研究集中在開(kāi)發(fā)含有最低雌激素和孕激素劑量的產(chǎn)品上。
組合丸劑中甾體含量的降低首先集中在雌激素上，因?yàn)榇萍に囟皇窃屑に乇徽J(rèn)為涉及最嚴(yán)重的副作用。然后降低孕激素的含量，因?yàn)樵絹?lái)越多的證據(jù)表明減少孕激素的攝入可降低心血管并發(fā)癥如中風(fēng)和局部缺血性心臟病的危險(xiǎn)〔Kay CR，Am J Obstet Gynecol 142762(1982)〕。然而，該證據(jù)不能清楚地表明血栓栓塞疾病中雌激素的作用〔Inman WHW，Br Med J 2203(1970)；Stolley PD，Am J Epidemiol 102197(1975)〕。也認(rèn)識(shí)到需要平衡雌激素和孕激素來(lái)最大限度地減少對(duì)碳水化合物代謝和類脂和脂蛋白水平的副作用〔Bradley DD，N Engl J Med 29917(1978)；Wynn V，Lancet 11045(1979)〕。研究者們后來(lái)發(fā)現(xiàn)低劑量下平衡比例的孕激素和雌激素之間的協(xié)同作用成功地抑制排卵。
對(duì)于低劑量孕激素的研究通過(guò)開(kāi)發(fā)炔諾孕酮(Ng)和左炔諾孕酮(LNg)取得了顯著的進(jìn)步。左炔諾孕酮是外消旋炔諾孕酮的生物活性部分。它具有強(qiáng)的促孕作用、沒(méi)有固有的雌激素活性、是抗雌激素并且具有好的生物活性。左炔諾孕酮的避孕作用在下丘腦-垂體-性腺-靶器官軸中出現(xiàn)。
炔雌醇(EE)是在組合OCs中最常用的雌激素。在實(shí)現(xiàn)WHO目標(biāo)的嘗試中，上市OC制劑中EE的劑量比早期OCs中的量有了穩(wěn)定的降低。OC制劑中合成的雌激素的量由100μg降低到50μg時(shí)，血栓栓塞死亡率減少。隨后，報(bào)告了使用含有30μg的EE而不是50μg EE的OCs的婦女，因心肌梗塞死亡的發(fā)生率明顯減少〔Meade TW，Br Med J2801157(1980)〕。
為了達(dá)到減少總甾體劑量的目的同時(shí)維持避孕效果、好的周期控制和最大限度地減少副作用，開(kāi)發(fā)了各種給藥方案，其中孕激素/雌激素組合物或者按固定的劑量組合物(單階段)或者按二階段或三階段方案來(lái)給藥，其中分階段方案中組合物的劑量在整個(gè)月經(jīng)周期中有一次或兩次變化。在這些給藥方案中，孕激素/雌激素組合物通常給藥21天然后是7天不給藥期或者給予7天非避孕空白劑(或補(bǔ)鐵劑)。在這些方案中，3-酮去氧孕烯(3-KDSG)、去氧孕烯(DSG)、左炔諾孕酮(LNg)、孕二烯酮(GDT)、炔諾孕酮(NG)和炔諾酮(NE)常用作孕激素同時(shí)炔雌醇(EE)、17-β雌二醇和美雌醇通常為雌激素成分。
下文提供一些通過(guò)使用跨越或24-天給藥方案來(lái)試圖降低甾體總劑量的實(shí)例。
De Jager(歐洲專利申請(qǐng)368373A)公開(kāi)了22-30天跨越給藥方案，由20-22(優(yōu)選21)天給予孕激素/雌激素組合物然后2-10(優(yōu)選7)天給予孕激素構(gòu)成。具體公開(kāi)的給藥方案包括(a)150μg DSG和2.0mg17-β雌二醇組合物21天，然后30μg去氧孕烯7天；(b)150μg DSG和30μg EE組合物21天，然后30μg去氧孕烯7天；(c)50μgDSG和3mg17-β雌二醇組合物7天，然后150μg DSG和2 mg17-β雌二醇組合物14天，接著30μg DSG7天；(d)50μg DSG和35μg EE組合物7天，然后150μgDSG和30g EE組合物14天，接著30g DSG 7天；(e)50μg DSG和3mg17-β雌二醇組合物7天，然后100μg DSG和2 mg17-β雌二醇組合物7天，接著150μg DSG和1.5mg 17-β雌二醇組合物7天，此后30μg DSG 7天；(f)50μg DSG和3mg17-β雌二醇組合物7天，然后100μg DSG和2mg17β-雌二醇組合物7天，接著150μg DSG和1.5mg 17-β雌二醇組合物8天，此后30μg DSG 6天；(g)50μg LNG和2mg17-β雌二醇組合物11天，然后150μg LNG和2mg17-β雌二醇組合物11天，此后125μg LNg 2天；和(h)50μg LNG和2mg 17-β雌二醇組合物6天，然后75μg LNG和2.5mg 17β-雌二醇組合物5天，接著125μg LNG和2mg 17-β雌二醇組合物10天，此后70μg LNg 2天，最后50μg LNg 2天。
Endrikat(PCT公開(kāi)WO97/23228)公開(kāi)了跨越給藥方案，由連續(xù)給予排卵抑制劑量的孕激素至少28天并且在至少28天連續(xù)給藥的后5-10天中給予天然雌激素構(gòu)成。優(yōu)選的避孕藥盒由28個(gè)日劑量單位構(gòu)成，具有18-23個(gè)孕激素日劑量單位的第一階段和5-10個(gè)孕激素與天然雌激素組合物日劑量單位的第二階段。具體公開(kāi)的給藥方案包括(a)100μgLNg給藥28天，28天給藥的后10天同時(shí)給予2.5mg 17-β雌二醇；(b)100μg LNg給藥28天，28天給藥的后8天同時(shí)給予2.5mg 17-β雌二醇；(c)100μg LNg給藥56天，56天給藥的后10天同時(shí)給予2.5mg 17-β雌二醇；(d)100μg LNg給藥84天，84天給藥的后10天同時(shí)給予2.5mg17-β雌二醇；并且等同的給藥方案是使用75μg GTD作為孕激素。
Erlich(德國(guó)專利DE4104385C1和美國(guó)專利5280023)公開(kāi)了連續(xù)的避孕給藥方案，由給予起干擾卵泡刺激作用的雌激素、然后給予至少足以抑制排卵劑量的孕激素/雌激素組合物。此方案每個(gè)周期總共給藥28天。優(yōu)選每個(gè)周期雌激素給藥5-14天并且孕激素/雌激素組合物在每個(gè)周期給藥23-14天，這樣每個(gè)周期中總共給藥28天。具體方案包括(a)4mg雌二醇7天，然后21天1mg乙酸炔諾酮和4mg雌二醇組合物；(b)2mg雌二醇戊酸酯7天，然后21天2mg乙酸氯地孕酮和4mg雌二醇戊酸酯組合物；和(c)20μg EE，然后18天150μg LNg和20μg EE的組合物。Erich的方案(c)提供每個(gè)28天周期中2.7mg LNg和560μg EE的總甾體量。
Lachnit(PCT公開(kāi)WO95/26730)公開(kāi)了跨越給藥方案，由月經(jīng)周期的前23-24天給予孕激素/雌激素組合物(50-125μg LNg和10-40μgEE)然后在每個(gè)周期至少28天總給藥期中給予4-10天的雌激素(2-40μgEE)。公開(kāi)了使用100-300μg屈螺酮和10-40μg EE作為23-24天孕激素/雌激素組合物。Lachnit也公開(kāi)了三階段加跨越的給藥方案(分別為4-9天、4-9天、9-13天和28天的三階段和雌激素階段)，其中在第一階段給予50μg LNg和20μg EE組合物，第二階段給予75μg LNg和25μgEE組合物，第三階段給予100μg LNg和20μg EE組合物，并且在雌激素階段給予10μg EE。公開(kāi)的其它孕激素包括GTD、DSG、3-KDSG、DRSP、乙酸環(huán)丙孕酮、諾孕酯和炔諾酮。
Moore(DE4313926A1)公開(kāi)了跨越的三階段給藥方案，由月經(jīng)周期的1-7天給予10-50μg LNg和5-20μg EE組合物；8-14天給予50-75 LNg和5-20μg EE組合物；15-21天給予75-125 LNg和5-20μg EE；并且22-28天給予5-20μg EE構(gòu)成。
Spona(US專利5583129和PCT公開(kāi)WO95/17194)公開(kāi)了避孕給藥方案，由每個(gè)周期給予23-24天的孕激素(50-75μg GTD，75-125μgLNg、60-150μg DSG、60-150μg 3-KDSG、100-300μg DRSP、100-200μg乙酸環(huán)丙孕酮、200-300μg諾孕酯，或＞350-750μg炔諾酮)和雌激素(15-20μg EE或2-6mg17-β雌二醇)組合物。
Upton(歐洲專利說(shuō)明書(shū)253607B1)公開(kāi)低劑量孕激素/雌激素組合物用于更年期婦女的混激素替代治療和避孕。在Upton中更年期婦女被定義為40歲左右的激素水平正處于病態(tài)的絕經(jīng)前婦女。更年期婦女仍然排卵(雖然是不規(guī)律的排卵)，但還經(jīng)歷許多雌激素低下絕經(jīng)婦女的癥狀，如失眠癥、熱潮紅和刺激感受癥。Upton教導(dǎo)23-26天單階段給予孕激素/雌激素然后是2-5天的不給藥或給予空白的間隔期；優(yōu)選為24天給予孕激素/雌激素然后4天不給藥或給予空白藥物。Upton教導(dǎo)組合使用選自25-100μg LNg、10-70μg GTD、25-100μg DSG、25-100μg3-KDSG和85-350μg NE的孕激素和選自500-2000μg17β-雌二醇、8-30μgEE和15-60μg美雌醇的雌激素?；谙鄬?duì)的效能，Upton教導(dǎo)75μg劑量的LNg相當(dāng)于35μg GTD、75μg 3-KDSG或DSG和250μg NE并且1000μg17-β雌二醇相當(dāng)于15μg EE和30μg美雌醇。Upton也教導(dǎo)NG可以代替LNg，但劑量為兩倍。
Bergink(美國(guó)專利5262408)公開(kāi)了24天三階段組合給藥方案其中7-9天的第一階段給予日劑量相當(dāng)于100μgDSG的孕激素和日劑量相當(dāng)于25μg EE的雌激素，7-9天的第二階段給予日劑量相當(dāng)于125μg DSG的孕激素和日劑量相當(dāng)于20μg EE的雌激素，并且7-9天的第三階段給予日劑量相當(dāng)于50μg DSG的孕激素和日劑量相當(dāng)于20μg EE的雌激素。優(yōu)選三階段各8天。在24天的避孕甾體給藥后，可給予4天的空白，4天的間隔期可以不給藥，或者可給予劑量相當(dāng)于25-35μg DSG的孕激素。
發(fā)明描述本發(fā)明提供一種育齡婦女使用的孕激素跨越的孕激素/雌激素組合的口服避孕方案，可有效避孕，提供好的周期控制并使副作用減到最小，同時(shí)大大地減小每個(gè)28天周期中給予的避孕甾體總量。為了實(shí)質(zhì)性地減少每個(gè)周期中給予的避孕甾體的總量同時(shí)保持好的周期控制，每個(gè)周期中給予23-25天的低劑量孕激素/雌激素組合物然后在周期剩余的3-5天給予孕激素。在月經(jīng)的第一天(第一天)開(kāi)始給予避孕孕激素/雌激素組合物，繼續(xù)給藥23-25天。23-25天給藥期后，給予3-5天的孕激素來(lái)幫助維持好的周期控制。在每個(gè)周期中總給藥期為28天。
更具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明提供一種避孕方法，該方法包括從月經(jīng)周期的第一天開(kāi)始給予育齡婦女日劑量相當(dāng)于40-150μg左炔諾孕酮孕激素活性的孕激素和日劑量相當(dāng)于10-20μg炔雌醇雌激素活性的雌激素的組合物23-25天。在23-25天的給予期后，給予日劑量相當(dāng)于10-100μg左炔諾孕酮的孕激素3-5天。每個(gè)周期的總給藥期為28天。
優(yōu)選的孕激素包括但不限于左炔諾孕酮、炔諾孕酮、去氧孕烯、3-酮去氧孕烯、炔諾酮、孕二烯酮、乙酸炔諾酮、諾孕酯、奧沙特隆、乙酸環(huán)丙孕酮、曲美孕酮、地諾孕素和屈螺酮。更優(yōu)選孕激素為左炔諾孕酮。當(dāng)左炔諾孕酮用作周期前23-25天的孕激素時(shí)，優(yōu)選左炔諾孕酮的日劑量為30-150μg，更優(yōu)選50-100μg，而90μg是最優(yōu)選的。當(dāng)左炔諾孕酮用作周期后3-5天的孕激素時(shí)，優(yōu)選左炔諾孕酮的日劑量為10-100μg，更優(yōu)選20-50μg，而37.5μg是最優(yōu)選的。在下表中列出優(yōu)選孕激素的優(yōu)選劑量。
優(yōu)選的日劑量范圍孕激素周期的前23-25 周期的后3-5天天左炔諾孕酮30-150μg 10-100μg炔諾孕酮 60-300μg 20-200μg去氧孕烯 45-225μg 15-150μg3-酮去氧孕烯 45-225μg 15-150μg炔諾酮200μg-1mg65-650μg乙酸炔諾酮200μg-1mg65-650μg孕二烯酮 20-115μg 7.5-75μg諾孕酯75-375μg 25-250μg奧沙特隆 250μg-2.5mg 100μg-1.5μg曲美孕酮 75-375μg 25-250μg地諾孕素 500μg-3.75mg 100μg-2.5mg屈螺酮500μg-3.75mg 100μg-2.5mg乙酸環(huán)丙孕酮 450μg-2.5mg 150μg-1.5mg優(yōu)選的雌激素包括但不限于炔雌醇；17β-雌二醇；共軛的雌激素，USP；雌酮或其鹽；和美雌醇；更優(yōu)選炔雌醇。炔雌醇被用作雌激素時(shí)，優(yōu)選的日劑量為10-20μg，更優(yōu)選15μg。17β-雌二醇被用作雌激素時(shí)，優(yōu)選17-β雌二醇的日劑量為1-3μg。雌酮優(yōu)選的鹽包括但不限于鈉鹽和胡椒鹽(piperate)。共軛的雌激素，USP被用作雌激素時(shí)，優(yōu)選日劑量為0.3-5mg，日劑量1.25mg的共軛雌激素，USP相當(dāng)于日劑量15μg的炔雌醇。
優(yōu)選的是從月經(jīng)周期的第一天開(kāi)始給予孕激素/雌激素組合物24天，然后在該24天后，優(yōu)選給予4天的孕激素。
從月經(jīng)的第一天開(kāi)始連續(xù)給藥23-25天時(shí)，避孕優(yōu)選下列日劑量的左炔諾孕酮和炔雌醇的組合物，然后給予左炔諾孕酮3-5天。每個(gè)周期的總給藥期為28天。
優(yōu)選的日劑量周期的前23-25天 周期的后3-5天方 左炔諾孕炔雌醇 左炔諾孕酮案酮A 100μg 15μg 20-50μgB 90μg 15μg 20-50μgC 75μg 15μg 20-50μgD 60μg 15μg 20-50μgE 50μg 15μg 20-50μgF 40μg 15μg 20-50μgG 100μg 10μg 10-40μgH 90μg 10μg 10-40μgI 75μg 10μg 10-40μgJ 60μg 10μg 10-40μgK 50μg 10μg 10-40μgL 40μg 10μg 10-40μg從月經(jīng)的第一天開(kāi)始連續(xù)給藥24天時(shí)，避孕更優(yōu)選下列日劑量的左炔諾孕酮和炔雌醇的組合物，然后給予左炔諾孕酮4天。每個(gè)周期的總給藥期為28天。下列列出的方案中，方案M-O是更優(yōu)選的，方案N是最優(yōu)選的。
更優(yōu)選的日劑量周期的前24天 周期的后4天方左炔諾孕炔雌醇左炔諾孕酮案 酮M75μg15μg 37.5μgN90μg15μg 37.5μgO100μg 15μg 37.5μgP50μg10μg 25μgQ60μg15μg 37.5μgR75μg10μg 25μgS40μg15μg 37.5μg月經(jīng)周期前23-25天給藥時(shí)，優(yōu)選以單位劑量形式，即片劑或丸劑給予組合的孕激素/雌激素避孕藥，各個(gè)劑量單位提供完整的日劑量。優(yōu)選孕激素和雌激素混合在相同的劑量單位中。這些劑量單位可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)方法來(lái)制備。在各劑量單位中，避孕活性的孕激素和雌激素與賦形劑、輔料、可藥用載體和色料混合。例如，下文舉例說(shuō)明本發(fā)明避孕的組合孕激素/雌激素物的可接受組合物。
實(shí)施例1左炔諾孕酮，75μg炔雌醇，15μg微晶纖維素乳糖，NF，噴霧干燥polacrinllin鉀，NF硬脂酸鎂opadry桃紅聚乙二醇，1500，F(xiàn)lakes水，純化的，USP蠟E(藥用)月經(jīng)周期后3-5天給藥時(shí)，優(yōu)選以單位劑量形式，即片劑或丸劑給予孕激素，各個(gè)劑量單位提供完整的日劑量。這些劑量單位可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)方法來(lái)制備。在各劑量單位中，雌激素與賦形劑、輔料、可藥用載體和色料混合。例如，下文舉例說(shuō)明本發(fā)明可接受的雌激素組合物。
實(shí)施例2左炔諾孕酮，37.5μg微晶纖維素乳糖，NF，噴霧干燥polacrinllin鉀，NF硬脂酸鎂opadry桃紅聚乙二醇，1500，F(xiàn)lakes水，純化的，USP蠟E(藥用)本發(fā)明也提供一種適于每日口服給藥的避孕試劑盒，該試劑盒包括總共28個(gè)分隔的劑量單位。在該試劑盒中，23-25個(gè)劑量單位均由日劑量相當(dāng)于30-150μg左炔諾孕酮孕激素活性的孕激素和日劑量相當(dāng)于10-20μg炔雌醇的雌激素的組合物構(gòu)成。剩余的3-5個(gè)劑量單位含有日劑量相當(dāng)于10-100μg左炔諾孕酮的孕激素。日劑量?jī)?yōu)選包裝在泡狀包裝中或轉(zhuǎn)盤(pán)式片劑分配器中。上文描述了具體涉及孕激素和雌激素和特別優(yōu)選的的各組合劑量單位的劑量。
權(quán)利要求
1.一種避孕方法，該方法包括每個(gè)月經(jīng)周期中從月經(jīng)周期的第一天開(kāi)始給予育齡婦女日劑量相當(dāng)于30-150μg左炔諾孕酮的孕激素和日劑量相當(dāng)于10-20μg炔雌醇的雌激素的組合物23-25天；其中23-25天的每一天均給予相同劑量的孕激素和雌激素組合物，然后給予日劑量相當(dāng)于10-100μg左炔諾孕酮的孕激素3-5天；其中3-5天的每一天均給予相同劑量的孕激素；這樣每個(gè)月經(jīng)周期中給予孕激素和雌激素組合物的天數(shù)加上給予孕激素的天數(shù)等于28天。
2.權(quán)利要求1的方法，其中每個(gè)月經(jīng)周期中從月經(jīng)周期的第一天開(kāi)始給予孕激素和雌激素的組合物24天，然后每個(gè)月經(jīng)周期中給予孕激素4天。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中孕激素選自左炔諾孕酮、炔諾孕酮、去氧孕烯、3-酮去氧孕烯、炔諾酮、孕二烯酮、乙酸炔諾酮、諾孕酯、奧沙特隆、乙酸環(huán)丙孕酮、曲美孕酮、地諾孕素和屈螺酮。
4.權(quán)利要求1、2或3的方法，其中雌激素選自炔雌醇；17β-雌二醇；共軛的雌激素，USP；雌酮或其鹽；和美雌醇。
5.權(quán)利要求1-4的任一方法，其中孕激素是左炔諾孕酮。
6.權(quán)利要求1-5的任一方法，其中雌激素是炔雌醇。
7.權(quán)利要求1-6的任一方法，其中每個(gè)月經(jīng)周期中從月經(jīng)周期的第一天開(kāi)始給予左炔諾孕酮和炔雌醇24天，然后每個(gè)月經(jīng)周期中給予左炔諾孕酮4天。
8.權(quán)利要求7的方法，其中在月經(jīng)周期前24天中給予的左炔諾孕酮的日劑量為50-100μg并且在月經(jīng)周期的后4天為20-50μg。
9.權(quán)利要求7或8的方法，其中24天給藥中組合物中左炔諾孕酮的日劑量為90μg；24天給藥中組合物中炔雌醇的日劑量為15μg；并且24天組合物給藥后的4天給藥中左炔諾孕酮的日劑量為37.5μg。
10.權(quán)利要求7或8的方法，其中24天給藥中組合物中左炔諾孕酮的日劑量為75μg；24天給藥中組合物中炔雌醇的日劑量為15μg；并且24天組合物給藥后的4天給藥中左炔諾孕酮的日劑量為37.5μg。
11.權(quán)利要求7或8的方法，其中24天給藥中組合物中左炔諾孕酮的日劑量為100μg；24天給藥中組合物中炔雌醇的日劑量為15μg；并且24天組合物給藥后的4天給藥中左炔諾孕酮的日劑量為37.5μg。
12.權(quán)利要求7或8的方法，其中24天給藥中組合物中左炔諾孕酮的日劑量為50μg；24天給藥中組合物中炔雌醇的日劑量為10μg；并且24天組合物給藥后的4天給藥中左炔諾孕酮的日劑量為25μg。
13.權(quán)利要求7或8的方法，其中24天給藥中組合物中左炔諾孕酮的日劑量為60μg；24天給藥中組合物中炔雌醇的日劑量為15μg；并且24天組合物給藥后的4天給藥中左炔諾孕酮的日劑量為37.5μg。
14.權(quán)利要求7或8的方法，其中24天給藥中組合物中左炔諾孕酮的日劑量為75μg；24天給藥中組合物中炔雌醇的日劑量為10μg；并且24天組合物給藥后的4天給藥中左炔諾孕酮的日劑量為25μg。
15.權(quán)利要求7或8的方法，其中24天給藥中組合物中左炔諾孕酮的日劑量為40μg；24天給藥中組合物中炔雌醇的日劑量為15μg；并且24天組合物給藥后的4天給藥中左炔諾孕酮的日劑量為37.5μg。
16.一種適于每日口服給藥的避孕試劑盒，該試劑盒包括28個(gè)分隔的劑量單位，23-25個(gè)所述劑量單位均含有日劑量相當(dāng)于30-150μg左炔諾孕酮的孕激素和日劑量相當(dāng)于10-20μg炔雌醇雌激素活性的雌激素的組合物，其中23-25個(gè)劑量單位中均含有相同劑量的孕激素和雌激素；并且3-5個(gè)所述的劑量單位含有日劑量相當(dāng)于10-100μg左炔諾孕酮的孕激素，其中3-5個(gè)劑量單位均含有相同劑量的孕激素。
17.權(quán)利要求16的避孕試劑盒，其中28個(gè)劑量單位中的24個(gè)含有孕激素和雌激素組合物，并且4個(gè)劑量單位不含雌激素。
18.權(quán)利要求16或17的避孕試劑盒，其中孕激素選自左炔諾孕酮、炔諾孕酮、去氧孕烯、3-酮去氧孕烯、炔諾酮、孕二烯酮、乙酸炔諾酮、諾孕酯、奧沙特隆、乙酸環(huán)丙孕酮、曲美孕酮、地諾孕素和屈螺酮；并且雌激素選自炔雌醇；17β-雌二醇；共軛的雌激素，USP；雌酮或其鹽；和美雌醇。
19.權(quán)利要求16、17或18的避孕試劑盒，其中雌激素是炔雌醇并且孕激素是左炔諾孕酮。
20.權(quán)利要求19的避孕試劑盒，其中在含有雌激素的劑量單位中左炔諾孕酮的劑量為50-100μg，并且在不含雌激素的劑量單位為20-50μg。
21.權(quán)利要求20的避孕試劑盒，其中含有孕激素的劑量單位中的炔雌醇的劑量為15μg并且在含有雌激素的劑量單位中的左炔諾孕酮的劑量為90μg而在不含雌激素的劑量單位中的左炔諾孕酮的劑量為37.5μg。
全文摘要
本發(fā)明提供一種避孕的方法,該方法包括每個(gè)月經(jīng)周期的28天中從月經(jīng)周期的第一天開(kāi)始給予育齡婦女日劑量相當(dāng)于30—150μg左炔諾孕酮的孕激素和日劑量相當(dāng)于10—20μg炔雌醇的雌激素的組合物23—25天,然后給予日劑量相當(dāng)于10—100μg左炔諾孕酮的孕激素3—5天。
文檔編號(hào)A61K31/565GK1270521SQ98809067
公開(kāi)日2000年10月18日 申請(qǐng)日期1998年9月9日 優(yōu)先權(quán)日1997年9月12日
發(fā)明者M·J·加斯特 申請(qǐng)人:美國(guó)家用產(chǎn)品公司