專利名稱：用于潤滑和隔離組織與生物膜的組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種在相鄰膜之間或在膜與相鄰細胞或組織之間起潤滑和隔離作用的組合物，該組合物含有疏水性聚合物。優(yōu)選地，該組合物用于防止術后粘連，也就是通常由正常外科手術操作和意外組織損傷所致的再粘連。
活組織如血管或器官覆蓋有粘膜、漿液膜、滑膜和內皮膜以便它們能夠彼此獨立地發(fā)揮作用。腹膜，即襯在腹腔骨盆壁內側且包埋內臟以及心包囊和胸膜囊的漿液膜，它具有平滑的表面并形成一個雙層囊，在男子體內該雙層囊是封閉的，但在女子體內該雙層囊延續(xù)至輸卵管粘膜。腹膜、心包膜和胸膜由單層間皮細胞構成，其上覆蓋有腹膜液的薄膜。這些膜的組分以及液體覆蓋層具有數(shù)種功能，例如潤滑所封閉的器官，提供無限制的移動。
所以，保護性膜很薄，它們包括覆蓋有單層間皮細胞的結締組織薄層以及只有數(shù)個分子厚的主要為磷脂的磷脂層。當這樣的膜暴露在物理、化學或微生物刺激下時，作為對刺激的反應它們經常會釋放出多種對膜極其有害的物質。所以，膜的結構和功能很容易在相關創(chuàng)傷、局部缺血和感染中受到破壞。當應力敏感膜受到刺激后，譬如只是在手術過程中膜表面干燥或被擦傷時，該膜上將立刻被纖維蛋白凝塊覆蓋。由于纖溶酶原的活化作用(即纖溶容量)在創(chuàng)傷后有所降低，之后纖維蛋白凝塊將變?yōu)槔w維性粘連，即相鄰漿液膜或滑膜以異常方式粘附而成的細小帶狀物或結構。不管感染面積多大多小，發(fā)生在那些覆蓋有漿液膜或滑膜的機體部分中的外科處置、感染或炎癥都可以導致粘連性炎癥?；罱M織間的粘連在手術創(chuàng)傷或感染后的頭幾天內形成，并且不但在機體的特定部位而且在所有活組織內均可觀察到。例如，腸和腸之間或腸和腹壁之間的粘連經常是由不明顯的組織損傷如干燥所致，并且它們的出現(xiàn)歸因于多種原因，其中包括在外科處置中伴隨的對活組織的機械和化學刺激、術后細菌感染、炎癥或繼發(fā)性并發(fā)癥。
在大多數(shù)外科領域中可以觀察到或大或小的活組織粘連，這種術后粘連歸因于手術所致組織損傷的自然傷愈反應。事實上，據(jù)報導在4年內在一家醫(yī)院中接受腹部手術的所有患者中，發(fā)現(xiàn)有93％的患者從早先的手術開始已出現(xiàn)粘連。在1994年，美國外科醫(yī)師進行了約400 000次去除粘連的手術。因此，人們極其期望開發(fā)出可以預防這種術后活組織粘連的措施。
總之，所有彼此接觸的組織都有通過纖維蛋白性和纖維性粘連而相互粘附的趨勢。覆蓋有間皮的表面(即腹膜、胸膜和心包)、覆蓋有滑液的表面(即關節(jié)和腱板)以及特殊表面(例如眼睛表面和中耳表面)均是如此。在各種血細胞和血管內側之間也會發(fā)生這種粘連。由血纖蛋白或結締組織的生長導致的粘連是人們所不希望的，因為它們使機能減退且可能引起疾病。為了防止這種情況，大自然進化出一種體系，該體系可以使表面覆蓋上具有潤滑和隔離組織功能的特殊結構層。然而，這些覆蓋層很容易被破壞且由此造成災難性的后果。在等待術后機體產生新的保護層時，以有效方式從外部提供相應保護是極其重要的。此外，預防或減少術后感染和/或炎癥以及伴隨性纖維蛋白形成也很重要。
迄今人們已對許多限制手術粘連形成的方法進行了研究，有些結果是令人鼓舞的但常常不甚明確。然而，多數(shù)試圖避免或減少術后腹膜粘連的努力最終被放棄。在用來防止或減少纖維蛋白形成的方法中，值得一提的是表面隔離法和外科技術。
迄今為止已對在損傷部位設置屏蔽物作了大量的調查研究，設置屏障是為了防止受損組織和相鄰器官之間形成纖維蛋白橋。這些屏蔽物包括再吸收性材料，例如酶降解性氧化再生纖維素和PluronicTM型可緩慢生理化學溶解的交聯(lián)水凝膠。
絕大多數(shù)限制術后形成粘連的方法還集中于通過在組織之間放置一種物質來隔離傷口。此外，為了控制傷口在假設性組織損傷發(fā)生后的愈合行為，現(xiàn)已在術前和/或手術結束時加入若干種粘性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、葡聚糖和透明質酸的溶液。人們認為這些溶液通過增加潤滑性和防止纖維蛋白凝塊粘附于其它表面起作用，或通過機械隔離受損組織起作用。
在WO 9112026中，通過將存在于外科上可接受載體中的磷脂混懸液或溶液插在組織表面之間來防止兩表面間的有害手術粘連，所述磷脂混懸液或溶液中可以含有透明質酸。該文獻中還公開了含有磷脂、丙二醇和水的粘性溶液。另一種防止腹膜形成粘連的預涂層方法是如SE45793中所述加入磷脂化合物作為外源性膜組分。
只有少數(shù)粘性聚合物溶液作為手術期間用于保持組織和器官的自然光滑和用于保護外周膜的組織防護層來使用。保護組織和防止粘連的預涂層處理包括，在手術開始對組織進行重大處置和刺激之前以及在整個手術過程中不間斷地進行組織涂層，以使組織上始終覆蓋有防護層。
US 5366964顯示了一種促進傷口愈合的手術用粘彈性溶液，所述溶液直接接觸于正在愈合的傷口細胞。其能夠在手術過程中保護細胞并形成細胞涂層，該溶液含有一種或數(shù)種聚合物成分。羥丙基甲基纖維素和硫酸軟骨素被認為可以潤滑組織，透明質酸鈉使該溶液具有粘彈性。
如今，已出現(xiàn)若干種含有透明質酸的術后粘連治療劑。例如，US5409904公開了一種降低細胞損失和組織損傷以便在眼科手術中保護內皮細胞的溶液。該組合物是由含有透明質酸、硫酸軟骨素、改性膠原和/或改性纖維素的粘彈性材料構成。在WO 9010031中所公開的用于防止術后組織粘連的組合物中含有葡聚糖和透明質酸，這兩種物質被認為能夠起協(xié)同作用。在WO 9707833中公開了一種防止手術粘連的屏蔽材料，它含有芐酯或透明質酸的共價交聯(lián)衍生物。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)由Pharmacia公司制造的商標為“Healon”且原本打算作為眼內滴劑的一種含透明質酸的試劑是迄今為止最有效的試劑。然而，由于透明質酸是從公雞雞冠內分離出來的，所以極其昂貴，此外透明質酸有可能在少量時也會導致大表面(例如約2m2的腹膜)的變態(tài)反應。
上述親水性聚合物溶液主要基于高分子聚合物的粘度，這種粘度常常會隨著濃度的增加而急劇升高。所述聚合物常常是US 4994277所述的多糖，其中公開了一種用于防止活組織間粘連的生物可降解黃原膠在水溶液中的粘彈性凝膠。然而，當在手術期間作為防護涂層或在手術后作為表面隔離劑用來減少例如腹膜粘連時，這些聚合物的主要缺點在于無法明顯減少粘連形成，這歸因于其在腹腔內滯留時間較短。由此導致不得不對患者實施后繼的手術。
EP 0705878中公開了一種非水溶性生物相容性組合物，該組合物含有聚陰離子型多糖和疏水性生物可吸收聚合物。
EP 499164中公開了一種潤滑組合物，該組合物含有懸浮在液態(tài)載體中的親水性聚合物，所述載體例如是甘油、丙二醇、脂肪醇、脂肪酸或聚乙二醇。
WO 9319733公開了一種防止上皮擦傷的滋潤劑，該滋潤劑含有疏水性吸附聚合物的雙層顆粒。
EP 713708中公開了一種液體聚合物組合物，該組合物含有疏水性生物可吸收聚合物，該聚合物可以以溶解或分散等方式存在于親水性液體聚合物中。一旦與水接觸后，該組合物發(fā)生相分離，從而生成無定形液晶或部分結晶體，這種液晶或部分結晶體適用于植入物中，例如術后粘連屏蔽物。
WO 9508981公開了一種避孕組合物，該組合物含有疏水改性多糖，其選自纖維素、脫乙酰殼多糖及其混合物，該組合物可以用作個人護理用潤滑劑。
迄今為止還沒有在臨床試驗中顯示能顯著減少粘連形成的產品。用于防止由組織處置所致的器官或部分器官之間的術后粘連的現(xiàn)有制劑所存在的問題在以上任一文獻中均未得到解決。
本發(fā)明的目的是提供一種用于潤滑和隔離組織和生物膜與相鄰膜或膜與相鄰細胞或組織的組合物。本發(fā)明所述組合物通過以生物粘附(粘膜粘著)方式附著于膜表面，提供了一種正常保護層的有效臨時性替代物。由于該組合物提供一種在作用位置不易移動的材料來有效隔離損傷，所以可有效防止術后組織之間粘連。為了達到上述目的，本發(fā)明所述的方法具有權利要求1所述的特征。
為了進一步說明本發(fā)明，可參見附圖

圖1是一個表示術后小鼠的空白對照組和接受本發(fā)明所述兩種聚合物以及參比化合物給藥組之間粘連形成的差異圖。
圖2表示經圖1所述手術后附著在不同腹內結構上的粘連數(shù)量。
本發(fā)明所述的組合物含有具有疏水性基團的高分子量水溶性陽離子聚合物并且可以附著在膜上。所述疏水性基團共價鍵合在聚合物上且被設計為能夠滲透到其表面覆蓋有間皮層、滑液層或粘液層的膜內。間皮覆蓋在漿液膜如腹膜、心包和胸膜上，滑膜覆蓋在關節(jié)和腱板的表面。本發(fā)明所述的組合物特別適合在間皮/漿膜上使用。但它們也可以有效潤滑和防止其他器官之間粘連和/或將不同的化合物如藥物或疫苗運載至如體腔或其他器官。
本發(fā)明的陽離子聚合物具有親水性骨架，該骨架共價鍵合有低數(shù)量的疏水側鏈或末端。將要疏水化的聚合物可以是合成聚合物或天然聚合物。在合成聚合物中可提及的是聚丙烯酸鈉和聚乙二醇。
然而，首選被改性的聚合物是不同種類的多糖，例如纖維素、淀粉、殼多糖、脫乙酰殼多糖、藻酸鹽、透明質酸及其衍生物。其中，纖維素不溶于水，因此通過將多糖接枝上例如氧化乙烯基或乙基來使其溶于水。用更多的疏水性取代基例如甲基和羥丙基取代也可以使此類聚合物可溶于水。因此，適當?shù)睦w維素衍生物是乙基-羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素和羥丙基纖維素。
在這些接枝疏水改性的水溶性聚合物中，疏水性基團的數(shù)量通常較少。優(yōu)選1-5％的單體單元被如此改性，即連接在親水性骨架上的疏水側鏈或末端少于5％(摩爾)。親水性骨架通過與親脂性側基結合，可獲得對脂/水界面的親和力。此外，已發(fā)現(xiàn)疏水改性聚合物的溶液具有比其未改性類似物溶液更高的粘度。本發(fā)明所述聚合物的這種特征有助于機械隔離相連的創(chuàng)傷表面。
可以采用不同種類的取代基來完成這種疏水改性。優(yōu)選使用烷基或烷芳基。首選的取代基是含有10-18個碳原子的烷基鏈。也可以選用含有一個或多個苯環(huán)的化合物以及膽甾醇。下文給出了疏水改性合成聚合物的一個例子，即聚丙烯酸鈉。
在上式疏水改性形式中，該陽離子聚合物中優(yōu)選x＝3，n＝12且m＝20。然而，其他組合方式也適用。
在本發(fā)明所述的組合物中，陽離子聚合物在潤滑和隔離膜中最有效。水溶性陽離子疏水改性羥乙基纖維素的一個例子如下式所示
可以單獨使用優(yōu)選的多糖，或根據(jù)本發(fā)明的另一方面，可將其與某些脂質如極性脂質結合以提高多糖的疏水作用。通過加強與此類脂質的疏水鍵合，可以使多糖和腹膜之間的粘附強度增強。當極性脂質轉化為囊泡態(tài)且其隨后與實際的多糖形成相關復合物時，特別容易獲得上述增益作用。
當在組合物中使用時，此類脂質必須能夠形成囊泡分散體，并且所形成的囊泡應能夠與多糖結合成為膠體復合物。為了避免任何毒理作用的危險，優(yōu)選采用磷脂和半乳糖脂，因為它們是細胞膜中的天然組份。
含有正電荷的多糖可以與具有至少10％(w/w)負電荷的磷脂相結合，通過機械分散法和上述多糖形成動力學穩(wěn)定的囊泡。其他多糖可以與類似的中性或兩性離子型極性脂質通過機械分散法結合，與上述多糖形成動力學穩(wěn)定的囊泡。
本發(fā)明的另一個優(yōu)越性在于，通過所謂的生物增強方式提供的藥物載體可治療術后感染和/或炎癥以及伴發(fā)性血纖蛋白形成。在本發(fā)明的這個實施方案中，所得囊泡可以含有不同的化合物且囊泡可以作為將這些化合物釋放在膜上特定作用位置的載體。所述化合物的一個例子是能夠防止血纖蛋白形成或增加血纖蛋白溶解的藥物，并且可得到若干種可以抑制組織纖溶酶原激活物(tPA)的化合物。其他適合但非限制性的定位給藥的化合物包括藥物、疫苗、診斷劑等。優(yōu)選被囊泡運載的化合物是X射線造影劑；提高血纖蛋白降解的藥物，例如組織纖溶酶原激活物(tPA)、尿激酶纖溶酶原激活物(uPA)、纖溶酶原激活物抑制劑(PAI)的抑制物；或影響創(chuàng)傷后炎癥的物質，例如影響細胞因子和生長因子的藥物；甾類或非甾類抗炎藥。
陽離子聚合物中相鄰鏈的進一步交聯(lián)也可以提高本發(fā)明所述組合物的效能。例如，肌醇六磷酸(IP6)(也稱作植酸)當與本發(fā)明的陽離子聚合物結合時表現(xiàn)出出乎意料好的作用。這些有益作用歸因于陽離子聚合物的相鄰鏈與IP6發(fā)生交聯(lián)，由此提高了上述屏障作用。此外，這種聚合物-IP6結合物所產生的良好組織反應利用了IP6的抗氧功能和抗炎作用的優(yōu)點。
在本發(fā)明組合物中，疏水陽離子聚合物的有效濃度為最終的液體組合物的約0.2-約5％(重量)，優(yōu)選約0.5％-約2％(重量)。該組合物含有通過已知的常規(guī)方式與可藥用載體配制在一起的聚合物。優(yōu)選使用含有可藥用鹽和緩沖劑的緩沖含水介質。
可以在手術前和/或手術結束時將本發(fā)明的組合物加入到手術處理面上。然而，還可以將該組合物例如加入到腹膜滲析用漂洗液中，目的是在反復使用漂洗液時起潤滑并防止粘連的作用。
當本發(fā)明的組合物被加入到體腔(如間皮、滑液或粘液覆蓋的腔體)的暴露活組織上時，其將在膜上形成一個薄膜，并且在治療位置獲得一種空間穩(wěn)定性。膜上由于附著了陽離子聚合物，所以可避免該薄膜由于例如呼吸、心跳、蠕動或其他器官運動而發(fā)生移動。重要的是，所述含水聚合物和脂質化合物應可以接受滅菌且是生物可接受的。優(yōu)選的疏水聚合物材料是無毒的生物學惰性聚合物，該聚合物不被機體代謝，但也可以采用在活組織中可經過長時間溶解的生物可降解材料。
通過聚合物鏈的疏水末端和漿液膜或粘液膜之間發(fā)生相互作用，本發(fā)明所述聚合物可粘著在膜表面上。經過上述疏水性相互作用，在膜內產生了穩(wěn)定作用，這種穩(wěn)定作用有益于愈合進程。因此，所述聚合物能夠在明顯長于其他現(xiàn)有聚合物的時間內與漿液膜保持接觸。
利用帶有少數(shù)(即少于5mol％)疏水側鏈或末端的親水性骨架，可以獲得有助于維持膜彼此分開的結構。所述聚合物在嵌入生物膜中的疏水末端之間形成拱形結構。在這些結點之間形成的空間中，當所述聚合物帶有正電荷時上述結構得以加固，這歸因于它們被帶有固有負電荷的膜所吸引。由于減少了聚合物與膜之間的磨擦，負電性膜的這種吸引作用對提高聚合物的潤滑和隔離性能起有益的輔助作用。
所以，本發(fā)明的疏水陽離子聚合物可以通過疏水和/或靜電作用與膜結合。
實施例本發(fā)明現(xiàn)將參考下列實施例詳細說明。實施例1將20g含有88％(w/w)磷脂酰膽堿、8％磷脂酰肌醇和4％磷脂酰甘油的混合物溶解在乙醇中，隨后冷凍干燥以達到分子級混合。這些市售脂質樣品的純度(均為Sigma Chemical Co.的產品)為95％。利用超轉速(Ultraturrax)混合器，將脂質分散在500g預先加入甘油至等滲的水中。當分散體變?yōu)榘胪该魅芤?儲存時可保持穩(wěn)定)時，加入25g聚合物[I]溶于500g等滲甘油-水中的溶液。將制劑在玻璃安瓿中滅菌。實施例2將按照Carlsson等人(《谷類植物化學》，55(1978)，168-179)公開的層析分離法從小麥面筋中制得的15g雙半乳糖甘油二酯通過超聲方式制得其在500g生理(等滲)鹽水中的分散體。當分散體從復合雙層脂質體轉化為單-雙層囊泡后，向其中加入500g含有10g疏水改性乙基羥乙基纖維素的溶液，判斷上述轉化的跡象是成為半透明外觀且在偏光顯微鏡下觀察時不存在雙折射顆粒。令超聲處理持續(xù)數(shù)分鐘以提高多糖烴鏈對囊泡內的滲透。將樣品轉移到10g玻璃瓶中且在使用前滅菌。實施例3定量分析粘連的形成且研究作為動物模型的NMRI小鼠術后組織內的形態(tài)學反應。將本發(fā)明所述兩種聚合物的作用與作為對照物的磷脂進行比較。
化合物I(1％(重量))是得自于Bionord AB，Gothenburg，Sweden稱作LM-200的產品?；衔颕I(1％(重量))是得自于Akzo Nobel SurfaceChemistry AB，Stenungsund，Sweden的疏水改性乙基-羥乙基纖維素。采用得自于Swedish Dairy’s Association，Research Department，Lund，Sweden的鞘磷脂(95％(重量))作為對照物。將鞘磷脂溶解在無菌水中使其終濃度為1％(重量)。所有化合物在使用前都冷凍保藏。
142只體重為30-35g的雌性NMRI小鼠在手術前后隨意獲取食粒和水。將它們隨機分為不同的試驗組。
一個動物組(n＝6)接受假手術。三組動物接受短時間處理并且三組動物接受長時間處理?？瞻讓φ战M動物以相同方式接受等體積的鹽水溶液。
短時間處理是指在縫合腹腔后分別經腹膜內注射(i.p.)化合物I(n＝21)、化合物II(n＝21)或對照化合物(n＝16)?？瞻讓φ帐侵钢唤o予鹽水(n＝16)。溶液的體積皆為0.75ml(0.25mg/g體重)。接受長時間處理組是指在手術時和術后第2天和第3內經腹膜內注射化合物I(n＝21)、化合物II(n＝21)或對照化合物(n＝16)的處理組?？瞻讓φ战M只給予鹽水(n＝16)。在全部情況中，溶液的體積均相同(0.75ml)。當對組織反應進行形態(tài)學分析時，在第1、3、5和7天從各組中取2只動物處死。
進行手術前通過吸入甲氧氟氯乙烷(甲氧氟烷，Pitman Moore Inc.，Mundelein，USA)引起并維持麻醉。隨后切開腹部并劃出長0.25cm的中線切口。用兩把鉗子將腹壁向外拉伸至白線，暴露內部。在各側的外側壁上沿金屬尺經鋒利切割且隨后用一對手術剪在腹膜壁層作出2×15mm缺口。用四條5/0絲縫線將傷口縫合，傷口的各端點封閉用一條絲縫線縫合，而其他兩條絲縫線位于傷口末端間的等距離處。中線切口用連續(xù)的3/0聚乙醇酸縫合線(Dexon，Davies and Geck，USA)按照已知方法分兩層縫合。
在術后第1、3和5天時，從各組取兩只動物用過量異氟烷(Forene，Abbott Laboratories Led.，Queensborough，England)處死并取活組織用于形態(tài)學研究。手術7天后，將剩余的動物處死。采用U形切割從動物的下部至右側較寬地打開動物腹腔。將腹腔瓣向右翻轉以暴露出前腹壁的腹膜壁層及其上的粘連。根據(jù)縫合線來識別預先在腹膜所作的傷口。用卡鉗測量并評估原發(fā)性損傷的長度和各粘連的長度。隨后可按照下列公式計算出腹膜缺損被粘連覆蓋的程度
此外，觀察粘連的位置和數(shù)量。
切除腹膜壁層、肌肉層和皮膚內的受損面以進行形態(tài)學研究。樣品在布安氏固定液中固定24小時，脫水且包埋在石蠟中。切出厚度為5μm的切片并用蘇木精和曙紅染色。
為了測定各組之間粘連形成的顯著性差異，將所得數(shù)值和平均值(SEM)按照非參數(shù)Mann-Whitney U試驗的方式作統(tǒng)計學評估。當p值小于0.05時認為具有顯著性差異。
在處理開始時無一動物發(fā)生粘連。除長時間接受化合物I給藥的兩個動物之外，所有動物均出現(xiàn)粘連。在全部動物中沒有發(fā)生腸梗阻或全身不適的跡象。
除中線切口外，在假手術組中沒有觀察到術后粘連形成。如圖1所示，空白對照組[69.0(4.5)％]和接受短期對照化合物給藥的試驗組[69.7(6.7)％，p＝0.733]之間粘連形成無顯著性差異。接受化合物II給藥的處理組粘連形成[48.1(5.1)％，p＝0.012]明顯低于空白對照組，化合物I處理組也類似[44.2(6.3)％，p＝0.013]。與鹽水處理組相比，在術后2天和3天內反復注射對照化合物可導致粘連形成減少[72.4(4.5)％，p＝0.049]。與接受三次氯化鈉注射的空白對照組相比，長時間接受化合物II處理組[47.6(6.5)％，p＝0.003]或長時間接受化合物I處理組[24.4(5.3)％，p＜0.001]的粘連形成明顯減少。短時間接受化合物II給藥的處理組[48.1(5.1)％]與長時間接受化合物II給藥的處理組[47.6(6.5)％，p＝0.747]相比，兩組的作用沒有差別。短時間和長時間用化合物I處理可以明顯減少粘連。但是，與化合物II相比，用化合物I長時間給藥時[24.4(5.3)％]產生比其短時間給藥[44.2(6.3)％，p＝0.032]更顯著的功效。結果如圖1所示。
還可以測出附著在不同腹腔結構內的粘連數(shù)量(圖2)。被研究的結構是網膜/盆腔脂肪體(PFB)、腸(B)或其他(O，主要是肝臟)。如圖2所示，與空白對照組相比，用化合物I短時間給藥沒有對粘連數(shù)量產生顯著影響[PFB，p＝0.098；B，p＝0.114；O，p＝0.717]。用化合物II處理也可以獲得相同的結果(PFB，p＝0.205；B，p＝0.103；O，p＝0.717)。對照化合物鞘磷脂雖然可以減少附著在網膜結構上的粘連數(shù)量，但沒有減少腸或腹腔內其他部分上的粘連數(shù)量(PFB，p＝0.049；B，p＝0.434；O，p＝0.342)。
當化合物I以三個連續(xù)劑量給藥時，能夠明顯減少附著在網膜(p＝0.023)和腸(p＜0.001)上的粘連數(shù)量，但無法減少其他結構的粘連數(shù)量(p＝0.147)?；衔颕I可以減少附著在腸和其他結構上的粘連數(shù)量(B，p＝0.004；O，p＝0.032)，但無法減少網膜/盆腔脂肪體的粘連數(shù)量(p＝0.596)。當用對照化合物長時間給藥時，其對減少附著在有關結構上的粘連數(shù)量沒有產生任何作用(PFB，p＝0.720；B，p＝0.091；O，p＝0.888)。與短時間接受化合物I給藥組相比，當用化合物I長時間給藥時能夠使網膜/盆腔脂肪體和腸的粘連明顯減少(p＝0.023；p＝0.032)，但無法減少其他結構的粘連數(shù)(p＝0.549)。所得數(shù)據(jù)如圖2所示。
當對組織反應進行研究時，可以在粘連形成位置觀察到炎性反應。這種炎性反應不但在粘連位置和腹腔壁處可以觀察到，而且在附著的未損傷組織也可以觀察到。在術后第1天時，多形核嗜中性白細胞已占優(yōu)勢且隨后出現(xiàn)大量巨噬細胞。從所有動物組獲得的樣本都可以觀測到均勻的形態(tài)學表觀，處理組和空白對照組之間沒有差異。此外，短時間給藥組和長時間給藥組之間也沒有差別。
權利要求
1.用于在組織和生物膜與相鄰膜之間或在膜與相鄰細胞或組織之間起潤滑和隔離作用的含有疏水性聚合物的組合物，其特征在于所述疏水性聚合物是含有共價鍵合的疏水基團的生物可接受水溶性陽離子聚合物并且聚合物與膜結合，所述膜的表面上具有間皮、漿液或粘液層。
2.權利要求1所述的組合物，其特征在于所述水溶性陽離子聚合物是基于合成聚合物。
3.權利要求2所述的組合物，其特征在于所述合成聚合物是聚丙烯酸鈉或聚乙二醇。
4.權利要求1所述的組合物，其特征在于所述水溶性陽離子聚合物基于天然聚合物。
5.權利要求4所述的組合物，其特征在于所述天然聚合物是多糖。
6.權利要求5所述的組合物，其特征在于所述多糖選自纖維素、淀粉、脫乙酰殼多糖、殼多糖、藻酸鹽、透明質酸及其衍生物。
7.權利要求6所述的組合物，其特征在于所述纖維素衍生物選自乙基-羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素和羥丙基纖維素。
8.權利要求1所述的組合物，其特征在于所述疏水基團選自烷基、烷芳基、含有一個或多個苯環(huán)的化合物以及膽甾醇。
9.權利要求8所述的組合物，其特征在于所述烷基具有10-18個碳原子。
10.權利要求8或9所述的組合物，其特征在于在水溶性陽離子聚合物中疏水基團是單體單元的1-5％。
11.權利要求1-10任一項所述的組合物，其特征在于所述水溶性陽離子聚合物與肌醇六磷酸相結合以改善屏障作用。
12.權利要求6所述的組合物，其特征在于通過共價鍵與多糖相連的疏水基團與脂質結合，從而增強與膜的結合。
13.權利要求12所述的組合物，其特征在于所述脂質可以形成囊泡分散體，該分散體與所述多糖相連成為膠體復合物。
14.權利要求12或13所述的組合物，其特征在于所述脂質是磷脂或半乳糖脂。
15.權利要求11-14所述的組合物，其特征在于所述陽離子聚合物與至少帶有10％(w/w)負電荷的磷脂結合。
16.權利要求12-14所述的組合物，其特征在于所述多糖與中性或兩性離子極性脂質結合成為動力學穩(wěn)定的囊泡。
17.上述權利要求13-16任一項所述的組合物在將藥物、疫苗、診斷劑等傳遞釋放到膜上特定作用位置以使其定位釋放中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種潤滑和隔離生物膜與相鄰膜或膜與相鄰細胞或組織的組合物,該組合物含有疏水聚合物,該聚合物是具有共價鍵合的疏水基團的生物可接受水溶性陽離子聚合物且與膜結合。所述膜的表面上帶有間皮、漿液或粘液層。
文檔編號A61P41/00GK1270523SQ9880908
公開日2000年10月18日 申請日期1998年7月13日 優(yōu)先權日1997年7月14日
發(fā)明者斯蒂格·本格馬克, 卡雷·拉森, 比約恩·林德曼, 莉娜·霍姆達爾 申請人:斯蒂格·本格馬克, 卡雷·拉森, 比約恩·林德曼, 莉娜·霍姆達爾