專利名稱：噁唑烷酮衍生物在治療牛皮癬、關(guān)節(jié)炎和減少癌癥化學(xué)治療毒性中的應(yīng)用的制作方法
背景技術(shù)：
1、發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明是已知的噁唑烷酮的用途，用于治療牛皮癬、關(guān)節(jié)炎和減少癌癥化學(xué)療法的毒性。
2、相關(guān)技術(shù)的說明美國專利5,164,510、5,231,188、5,565,571、5,652,238和5,688,792都公開了本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的各種噁唑烷酮抗生素。
牛皮癬是一種熟知的疾病，它是一種病因未知的皮膚增生性疾病。人們不知道或不認(rèn)為它是由微生物引起的。
患有牛皮癬的患者所體驗(yàn)到的問題是強(qiáng)烈的瘙癢和不適、不雅觀的皮膚斑點(diǎn)和習(xí)慣性的搔抓，導(dǎo)致皮膚感染。
目前，對(duì)于患者所表現(xiàn)出來的臨床癥狀，只有治療方法，還沒有治愈。這些治療方法包括避免皮膚干燥和皮膚刺激、局部施用甾族化合物乳劑和軟膏的使用、局部施用粗煤焦油(占軟膏基質(zhì)的1-5％)的使用、紫外線療法、局部施用維生素D(卡泊三醇)、嚴(yán)重時(shí)口服甲氨蝶呤(這種療法的一個(gè)缺點(diǎn)是如果不小心的話，甲氨蝶呤會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的肝損傷)、嚴(yán)重時(shí)使用阿維A酯(一種合成的樹脂樣物)(不過，這種療法的一個(gè)缺點(diǎn)是如果女性患者懷孕了的話，它與嚴(yán)重的胎兒畸形有關(guān))。
雖然沒有治愈牛皮癬，但是治療可以緩解一段時(shí)間。由于牛皮癬的病理學(xué)是未知的，因此各種療法沒有取得完全成功的原因也是未知的，但是目前的療法可能不是針對(duì)牛皮癬的根本病因來治療的。
盡管可以得到大量用于治療牛皮癬的藥劑，然而沒有一個(gè)能治療該疾病并且使牛皮癬患者或醫(yī)師愿意使用的。
關(guān)節(jié)炎是關(guān)節(jié)組織的炎癥，其病因有多種，包括細(xì)菌感染(膿毒性關(guān)節(jié)炎)、關(guān)節(jié)表面變性(骨關(guān)節(jié)炎)、對(duì)抗關(guān)節(jié)組織的免疫反應(yīng)(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、結(jié)晶誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎(痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、假痛風(fēng))和其他各種病因(萊特爾氏綜合征等)。所有這些的一個(gè)共性是關(guān)節(jié)內(nèi)部和周圍的炎癥。現(xiàn)今對(duì)關(guān)節(jié)炎的治療不是治愈性的，除非關(guān)節(jié)炎是感染性的，而且用一種抗生素殺死該病原體。對(duì)其他類型的關(guān)節(jié)炎來說，藥物療法能夠減輕疼痛或炎癥，但是不能治愈該疾病。噁唑烷酮能夠用于治療由關(guān)節(jié)炎引起的炎癥和疼痛，包括那些不是由感染引起的關(guān)節(jié)炎類型。這一點(diǎn)很重要，因?yàn)槟壳翱傻玫降挠糜谥委熽P(guān)節(jié)炎的所有藥物療法都具有嚴(yán)重的副作用。甾族藥物(糖皮質(zhì)激素，如潑尼松和皮質(zhì)醇)引起胃潰瘍、白內(nèi)障、抗感染能力降低、體重增加和皮膚變薄。非甾族抗炎藥物(NSAIDS，其中例如消炎痛或布洛芬)可導(dǎo)致胃潰瘍、腎功能降低和對(duì)骨髓的影響?；焺?如甲氨蝶呤)可對(duì)骨髓和肝功能產(chǎn)生嚴(yán)重的不利影響。噁唑烷酮提供了緩解對(duì)其他類型的關(guān)節(jié)炎藥物療法不耐受的患者炎癥癥狀的機(jī)會(huì)。
患有癌癥和需要接受抗癌化學(xué)療法的患者所面臨的問題是，治療中的劑量限制因素是對(duì)骨髓的抑制作用。本發(fā)明預(yù)防和減少了對(duì)骨髓的抑制作用和對(duì)腸腺細(xì)胞(產(chǎn)生新的腸細(xì)胞的細(xì)胞)的損傷。通過預(yù)防對(duì)一般造血細(xì)胞的損害，特別是骨髓細(xì)胞，醫(yī)師能夠預(yù)防或減少化療劑的毒性，因此在治療癌癥患者時(shí)，能夠更長時(shí)間和/或用更大劑量和減少并發(fā)癥危險(xiǎn)性。所有這些意味著對(duì)患者而言更為成功的結(jié)果。
目前，市場上沒有產(chǎn)品能夠預(yù)防抗癌化療劑對(duì)造血細(xì)胞和/或腸細(xì)胞所造成的損害。已有這樣的產(chǎn)品，在抗癌化學(xué)療法后給藥，以嘗試和幫助患者恢復(fù)，不過這與本發(fā)明的預(yù)防性方法是不一樣的。這些藥劑包括骨髓集落刺激因子，例如GM-CSF。已知有保護(hù)性藥劑，但是不用于臨床，用于對(duì)放射療法進(jìn)行處理，例如谷胱甘肽衍生物，但是它們不能預(yù)防有關(guān)抗癌化學(xué)療法的問題。
發(fā)明概述本發(fā)明公開了治療牛皮癬患者的方法，該方法包括將抗牛皮癬有效量的噁唑烷酮對(duì)該患者給藥，該噁唑烷酮選自下組(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥乙?；?-1-哌嗪基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，[4(S)-順式]-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(四氫-1-氧橋-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，N-((5S)-3-(3-氟-4-(4-(2-氟乙基)-3-氧哌嗪-1-基)苯基)-2-氧噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺，(S)-N-[[3-[5-(3-吡啶基)噻吩-2-基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和(S)-N-[[3-[5-(4-吡啶基)吡啶-2-基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明也公開了治療關(guān)節(jié)炎患者的方法，該方法包括將抗關(guān)節(jié)炎有效量的噁唑烷酮對(duì)該患者給藥，該噁唑烷酮選自由上述六種噁唑烷酮組成的組。
本發(fā)明進(jìn)一步公開了減少對(duì)接受一種或多種抗癌化療劑治療的患者造血細(xì)胞和腸細(xì)胞的損害的方法，該方法包括將抗細(xì)胞毒有效量的噁唑烷酮對(duì)該患者給藥，該噁唑烷酮選自由上述六種噁唑烷酮組成的組。
發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明的噁唑烷酮是已知的，見實(shí)施例1至6(噁唑烷酮)及其藥學(xué)上可接受的鹽。
適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的鹽包括來自無機(jī)酸和有機(jī)酸的酸加成鹽，酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、磺酸、甲磺酸、葡糖酸、半乳糖醛酸、檸檬酸、草酸和乙酸。
優(yōu)選地，用噁唑烷酮治療的牛皮癬或關(guān)節(jié)炎或接受抗癌化療劑治療的患者在接受治療時(shí)沒有革蘭氏陽性菌感染。
在治療牛皮癬時(shí)，噁唑烷酮既可以單獨(dú)使用，也可以彼此或與非噁唑烷酮類結(jié)合使用。
在治療牛皮癬時(shí)，噁唑烷酮的給藥方式是口服、胃腸外(Ⅳ)、局部施用或直腸方式。
當(dāng)口服給藥時(shí)，噁唑烷酮可以以片劑、膠囊或液體(混懸液、糖漿或溶液)劑型給藥。不管劑型如何，噁唑烷酮的抗牛皮癬有效量為約50mg至約1,200mg/天。優(yōu)選地，噁唑烷酮分兩個(gè)或更多個(gè)均分劑量給藥，更優(yōu)選地分兩個(gè)均分劑量給藥。
當(dāng)胃腸外給藥時(shí)，噁唑烷酮應(yīng)當(dāng)是Ⅳ給藥的。應(yīng)當(dāng)將Ⅳ輸注調(diào)節(jié)至使流速所釋放的抗牛皮癬有效量為約50mg至約1200mg/天。事實(shí)上，(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的生物利用度為100％。因此，無論口服還是胃腸外給藥，都能實(shí)現(xiàn)患者的血液水平與劑量大致相等。
當(dāng)局部施用時(shí)，噁唑烷酮可以以多種不同的藥物劑型使用，這些劑型都是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。包括溶液、霜?jiǎng)?、軟膏、凝膠、洗液、混懸液或乳液等。不管所選擇的局部施用藥物劑型如何，噁唑烷酮的濃度應(yīng)當(dāng)為約0.01％至約10％(wt/wt)。不管藥物劑型如何，局部施用制劑應(yīng)當(dāng)每天施用一至四次。
當(dāng)直腸給藥時(shí)，噁唑烷酮應(yīng)當(dāng)以栓劑方式給藥，所釋放的抗牛皮癬有效量為約50mg至約1,200mg/天。
當(dāng)全身給藥時(shí)，無論口服、胃腸外還是直腸方式，噁唑烷酮都應(yīng)當(dāng)連續(xù)給藥或者以每1至12個(gè)月7-28天的周期給藥。當(dāng)局部施用時(shí)，噁唑烷酮應(yīng)當(dāng)每天施用或每1-12個(gè)月施用7至28天。
在治療關(guān)節(jié)炎時(shí)，噁唑烷酮既可以單獨(dú)使用，也可以彼此或與非噁唑烷酮類結(jié)合使用。
在治療關(guān)節(jié)炎時(shí)，噁唑烷酮的給藥方式是口服、胃腸外(Ⅳ)、局部施用或直腸方式。
當(dāng)口服給藥時(shí)，噁唑烷酮可以以片劑、膠囊或液體(混懸液、糖漿或溶液)劑型給藥。不管劑型如何，噁唑烷酮的抗關(guān)節(jié)炎有效量為約50mg至約1,200mg/天。優(yōu)選地，噁唑烷酮分兩個(gè)或更多個(gè)均分劑量給藥，更優(yōu)選地分兩個(gè)均分劑量給藥。
當(dāng)胃腸外給藥時(shí)，噁唑烷酮應(yīng)當(dāng)是Ⅳ給藥的。應(yīng)當(dāng)將Ⅳ輸注調(diào)節(jié)至使流速所釋放的抗關(guān)節(jié)炎有效量為約50mg至約1,200mg/天。做到這一點(diǎn)的方法可以是連續(xù)輸注，或者按均分劑量給藥，每次短期輸注30-90分鐘，優(yōu)選為一天兩次。
當(dāng)局部施用時(shí)，噁唑烷酮可以以多種不同的藥物劑型使用，這些劑型都是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。包括溶液、霜?jiǎng)?、軟膏、凝膠、洗液、混懸液或乳液。不管所選擇的藥物劑型如何，噁唑烷酮的濃度應(yīng)當(dāng)為約0.01％至約10％(wt/wt)。不管藥物劑型如何，局部施用制劑應(yīng)當(dāng)每天施用一至四次。
當(dāng)直腸給藥時(shí)，噁唑烷酮應(yīng)當(dāng)以栓劑方式給藥，所釋放的抗關(guān)節(jié)炎有效量為約50mg至約1,200mg/天。
當(dāng)全身給藥時(shí)，無論口服、胃腸外還是直腸方式，噁唑烷酮都應(yīng)當(dāng)連續(xù)給藥或者以每1至12個(gè)月7-28天的周期給藥。當(dāng)局部施用時(shí)，噁唑烷酮應(yīng)當(dāng)每天施用或每1-12個(gè)月施用7至28天。
確切的給藥劑量和頻率取決于所用的具體噁唑烷酮、所治療疾病的嚴(yán)重性、具體患者的年齡、體重、一般身體狀況、個(gè)體可能采用的其他藥物療法，這對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是熟知的，而且通過測量患者血液中噁唑烷酮的血液水平或濃度和/或患者對(duì)所治療具體疾病的反應(yīng)，可以更加準(zhǔn)確地確定給藥劑量和頻率。
患有癌癥并接受抗癌化療劑治療的個(gè)體經(jīng)歷了對(duì)他們的造血細(xì)胞和腸細(xì)胞的損害。造血細(xì)胞有三種類型。它們是骨髓細(xì)胞、脾細(xì)胞和肝細(xì)胞。優(yōu)選地，造血細(xì)胞是骨髓細(xì)胞。本方法也預(yù)防/減少了對(duì)腸腺細(xì)胞的損害。它們是位于腸部的細(xì)胞，能夠產(chǎn)生新的腸細(xì)胞。
通過預(yù)防對(duì)一般造血細(xì)胞的損害，特別是骨髓細(xì)胞，醫(yī)師能夠預(yù)防或減少化療劑的毒性，因此在治療癌癥患者時(shí)，能夠更長時(shí)間和/或用更大劑量和減少并發(fā)癥的危險(xiǎn)性。所有這些意味著給患者帶來更為成功的療效。
在預(yù)防/減少抗癌化療劑對(duì)造血細(xì)胞和腸細(xì)胞的損害時(shí)，噁唑烷酮既可以單獨(dú)使用，也可以彼此或與非噁唑烷酮類結(jié)合使用。
在某些情況下，本方法將預(yù)防損害的發(fā)生；在其他情況下，本方法將減少如果患者沒有用噁唑烷酮治療過就可能已經(jīng)發(fā)生的損害。這里所用的“減少”是“預(yù)防”的一種方式；預(yù)防是最終的減少。
本方法優(yōu)選是在用抗癌化療劑治療患者之前預(yù)先治療患者約2至約20天。更優(yōu)選的是在用抗癌化療劑治療患者之前預(yù)先治療約5至約7天。另一種選擇是，噁唑烷酮可以與抗癌化療劑同時(shí)給藥。
包括在按照本發(fā)明的減少損害的方法中的抗癌化療劑選自四種不同類型的化療劑。它們是(1)DNA-相互作用劑(包括烷基化劑、DNA鏈斷裂劑、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ和Ⅱ抑制劑、DNA小溝結(jié)合劑)，例如苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、噻替派、白消安、卡莫司汀、順鉑、卡鉑、絲裂霉素、丙卡巴肼、博來霉素、安吖啶、柔紅霉素、阿霉素、依托泊苷、普卡霉素、喜樹堿和伊立替康；(2)抗代謝物(包括葉酸鹽拮抗劑、嘌呤拮抗劑、嘧啶拮抗劑)，例如甲氨蝶呤、巰嘌呤、eloxuridine和氟尿嘧啶；(3)微管蛋白-相互作用劑，例如長春堿、長春新堿和紫杉醇；(4)激素類劑，例如己二烯雌酚、己烯雌酚、雌二醇、他莫昔芬和氟甲睪酮。
優(yōu)選地，抗癌化療劑選自下組苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、噻替派、白消安、卡莫司汀、順鉑、卡鉑、絲裂霉素、丙卡巴肼、博來霉素、安吖啶、柔紅霉素、阿霉素、依托泊苷、普卡霉素、喜樹堿、伊立替康、甲氨蝶呤、巰嘌呤、eloxuridine、氟尿嘧啶、長春堿、長春新堿、紫杉醇、己二烯雌酚、己烯雌酚、雌二醇、他莫昔芬和氟甲睪酮。更優(yōu)選地，抗癌化療劑選自由依托泊苷、伊立替康、氟尿嘧啶和紫杉醇組成的組。
在預(yù)防/減少抗癌化療劑對(duì)造血細(xì)胞和腸細(xì)胞的損害時(shí)，噁唑烷酮是口服、胃腸外(Ⅳ)或直腸給藥的。優(yōu)選地，噁唑烷酮是口服或Ⅳ給藥的，更優(yōu)選為口服。
當(dāng)口服給藥時(shí)，噁唑烷酮可以以固體(片劑或膠囊)或液體(混懸液、糖漿或溶液)劑型給藥。不管劑型如何，噁唑烷酮的抑制細(xì)胞或抗細(xì)胞毒有效量為約50mg至約1,200mg/天。優(yōu)選地，噁唑烷酮分兩個(gè)或更多個(gè)均分劑量給藥，更優(yōu)選地分兩個(gè)均分劑量給藥。
當(dāng)胃腸外給藥時(shí)，噁唑烷酮應(yīng)當(dāng)是Ⅳ給藥的。應(yīng)當(dāng)將Ⅳ輸注調(diào)節(jié)至使流速所釋放的抗細(xì)胞毒有效量為約50mg至約1,200mg/天。做到這一點(diǎn)的方法可以是連續(xù)輸注，或者按均分劑量給藥，每次短期輸注30-90分鐘，優(yōu)選為一天兩次。
當(dāng)直腸給藥時(shí)，噁唑烷酮應(yīng)當(dāng)以栓劑方式給藥，所釋放的抗細(xì)胞毒有效量為約50mg至約1,200mg/天。
當(dāng)全身給藥時(shí)，無論口服、胃腸外還是直腸方式，噁唑烷酮都應(yīng)當(dāng)連續(xù)給藥或者以每1至12個(gè)月7-28天的周期給藥。
確切的給藥劑量和頻率取決于所用的具體噁唑烷酮、所用的具體抗癌化療劑、抗癌化療劑的劑量、所治療疾病的嚴(yán)重性、具體患者的年齡、體重、一般身體狀況、個(gè)體可能采用的其他藥物療法，這對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是熟知的，而且通過測量患者血液中噁唑烷酮的血液水平或濃度和/或患者對(duì)所治療具體疾病的反應(yīng)，可以更加準(zhǔn)確地確定給藥劑量和頻率。
定義和約定下列定義和解釋是針對(duì)整篇文件中所用的術(shù)語而言的，包括說明書和權(quán)利要求書。
定義“藥學(xué)上可接受的”指關(guān)于組成、制劑、穩(wěn)定性、患者接受性和生物利用度的性質(zhì)和/或物質(zhì)，該性質(zhì)和/或物質(zhì)從藥理學(xué)/毒理學(xué)觀點(diǎn)上看，對(duì)患者來說是可接受的，從物理學(xué)/化學(xué)觀點(diǎn)上看，對(duì)生產(chǎn)藥物化學(xué)家來說也是可接受的。
當(dāng)用到固體在溶劑中的溶解度時(shí)，固體與溶劑的比例是重量/體積(wt/v)。
當(dāng)提到藥物制劑的％活性成分時(shí)，它是全部藥物制劑的活性成分的比例，以重量/重量(wt/wt)表示。
醇指乙醇。
Ⅳ指通過靜脈內(nèi)途徑的胃腸外給藥。
噁唑烷酮指實(shí)施例1至6的化合物。
抗細(xì)胞毒指減少和/或預(yù)防正常細(xì)胞死亡。
實(shí)施例無需贅述，本領(lǐng)域技術(shù)人員利用前文的說明能夠充分實(shí)施本發(fā)明。下列詳細(xì)的實(shí)施例描述了怎樣制備各種化合物和/或?qū)崿F(xiàn)不同的本發(fā)明方法，被理解為僅供舉例說明之用，無論如何都不是對(duì)前文公開的限制。關(guān)于反應(yīng)物和反應(yīng)條件及工藝，本領(lǐng)域技術(shù)人員將迅速地由這些操作舉一反三。
實(shí)施例1(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥乙?；?-1-哌嗪基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥乙酰基)-1-哌嗪基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺是已知的，見美國專利5,652,238實(shí)施例1。
實(shí)施例2(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺是已知的，見美國專利5,688,792實(shí)施例5。
實(shí)施例3[4(S)-順式]-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(四氫-1-氧橋-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺將(S)-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺S-氧化物(國際專利公報(bào)WO97/09328，4.50g)和氧化鉑(697mg)在甲醇(164ml)中的混合物在Parr儀器上、在氫氣、40psi下震動(dòng)18小時(shí)。然后通過硅藻土過濾除去催化劑，濾液在減壓下濃縮，殘余物在硅膠(230-400目，350g)上用色譜法純化，用甲醇/二氯甲烷梯度(3/97-7/93)洗脫。收集適當(dāng)?shù)募?jí)分(TLC測得那些級(jí)分的Rf=0.44；甲醇/氯仿10/90)，濃縮，得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)203-204°。
實(shí)施例4N-((5S)-3-(3-氟-4-(4-(2-氟乙基)-3-氧哌嗪-1-基)苯基)-2-氧噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺N-((5S)-3-(3-氟-4-(4-(2-氟乙基)-3-氧哌嗪-1-基)苯基)-2-氧噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺是已知的，見國際專利公報(bào)WO97/27188(實(shí)施例4)。
將1-叔丁氧羰基-3-氧哌嗪(21.6g)溶于無水DMF(500ml)，加入叔丁醇鉀(24.2g)?；旌衔镌?0-25°下攪拌30分鐘，然后加入1-(4-甲基苯磺酰氧基)-2-氟乙烷(《醫(yī)藥化學(xué)雜志》23(9)，985-90(1980)，25.9g)，繼續(xù)在同一溫度下攪拌24小時(shí)。除去溶劑，使殘余物在乙酸乙酯與水之間分配。有機(jī)相用水洗滌，濃縮。將殘余物溶于異丙醇，用異己烷稀釋，過濾除去所生成的沉淀?；旌衔镉蒙V法純化(二氧化硅；用極性增加的梯度0至50％異丙醇的異己烷溶液洗脫)，得到1-叔丁氧羰基-4-(2-氟乙基)-3-氧哌嗪。
將1-叔丁氧羰基-4-(2-氟乙基)-3-氧哌嗪(6.65g)溶于二氯甲烷(500ml)，在冰浴中冷卻，加入三氟乙酸(150ml)?；旌衔镌谕粶囟认聰嚢?小時(shí)。除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，將其溶于少量乙酸乙酯。緩慢加入乙醚，生成1-(2-氟乙基)-2-氧哌嗪沉淀，為單三氟乙酸鹽。
將1-(2-氟乙基)-2-氧哌嗪三氟乙酸鹽(6.1g)溶于乙腈(100ml)。向混合物中加入N，N-二異丙基乙胺(13ml)，然后加入3，4-二氟硝基苯(3.39g)，混合物加熱回流18小時(shí)。除去溶劑，殘余物用色譜法純化(二氧化硅；用極性增加的梯度0至4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫)，得到3-氟-4-(4-{2-氟乙基｝-3-氧哌嗪-1-基)硝基苯。
將3-氟-4-(4-{2-氟乙基}-3-氧哌嗪-1-基)硝基苯(4.35g)溶于乙酸乙酯(250ml)與DMF(5ml)的混合物，溶液用氬沖洗。加入鈀(碳上10％，200mg)，混合物在環(huán)境壓力下進(jìn)行氫化。氣體攝入停止后，混合物通過硅藻土過濾，除去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯，用水洗滌兩次，經(jīng)硫酸鎂干燥，除去溶劑，得到5-氨基-2-[4-(2-氟乙基)-3-氧哌嗪-1-基]氟苯，使用時(shí)無需進(jìn)一步純化。
在氬條件下，將5-氨基-2-(4-[2-氟乙基]-3-氧哌嗪-1-基]氟苯(2.6g)溶于無水二氯甲烷(50ml)。加入吡啶(1.03ml)，將混合物冷卻至-20°。加入氯甲酸芐基酯(1.6ml)，混合物在-20°下攪拌10分鐘，然后經(jīng)過1.5小時(shí)使溫度升至20-25°。除去溶劑，將殘余物溶于二氯甲烷，用碳酸氫鈉溶液洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥和除去溶劑后，殘余物用色譜法純化(二氧化硅；用極性增加的梯度0至5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫)，得到5-芐氧羰基氨基-2-(4-[2-氟乙基]-3-氧哌嗪-1-基)氟苯。
在-10°、氬條件下，向攪拌著的叔丁醇(0.43g)的無水THF(10ml)溶液中加入正丁基鋰(1.6M己烷溶液，2.9ml)，制得叔丁醇鋰溶液。冷卻至-70°后，加入5-芐氧羰基氨基-2-(4-[2-氟乙基]-3-氧哌嗪-1-基)氟苯(1.5g)的無水THF(15ml)溶液。10分鐘后，向所得混合物中加入(R)-縮水甘油丁酸酯(0.67g)的無水THF(15ml)溶液，繼續(xù)在-70°下攪拌15分鐘，然后經(jīng)過16小時(shí)使溫度升至20-25°。加入甲醇(10ml)，然后加入飽和碳酸氫鈉溶液(20m1)和水(10ml)。分離有機(jī)相，用乙酸乙酯萃取(3×25ml)，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。除去溶劑，殘余物用色譜法純化(二氧化硅；用極性增加的梯度0至3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫)，得到(5R)-3-(3-氟-4-[4-(2-氟乙基)-3-氧哌嗪-1-基]苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮。
將(5R)-3-(3-氟-4-[4-(2-氟乙基)-3-氧哌嗪-1-基]苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮(0.8g)溶于吡啶(15ml)，將混合物冷卻至0°。向混合物中加入三乙胺(0.38m1)和甲磺酰氯(0.19ml)，繼續(xù)在20-25°下攪拌2小時(shí)。除去溶劑，將殘余物溶于二氯甲烷，用水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。所得殘余物用乙醚研制，得到(5R)-3-(3-氟-4-[4-(2-氟乙基)-3-氧哌嗪-1-基]苯基)-5-(甲磺酰氧基甲基)噁唑烷-2-酮(0.76g)，使用時(shí)無需進(jìn)一步純化。
將(5R)-3-(3-氟-4-[4-(2-氟乙基)-3-氧哌嗪-1-基]-5-(甲磺酰氧基甲基)噁唑烷-2-酮(719mg)溶于無水DMF(15m1)，向混合物中加入疊氮化鈉(647mg)。混合物在80°下加熱6小時(shí)，然后濃縮至干。將所得殘余物溶于乙酸乙酯，用水洗滌兩次，經(jīng)硫酸鎂干燥。除去溶劑，得到(5R)-5-疊氮甲基-3-(3-氟-4-(4-(2-氟乙基)-3-氧哌嗪-1-基)苯基)噁唑烷-2-酮(413mg)，使用時(shí)無需進(jìn)一步純化。
將(5R)-5-疊氮甲基-3-(3-氟-4-[4-(2-氟乙基)-3-氧哌嗪-1-基]苯基)噁唑烷-2-酮(360mg)溶于無水DMF(20ml)，混合物用氬凈化。加入鈀(碳上10％，72mg)，然后加入乙酸酐(0.17ml)，混合物在20-25°、限于氣球內(nèi)的氫條件下攪拌3小時(shí)?；旌衔锿ㄟ^硅藻土過濾，濃縮至干，使其在乙酸乙酯與水之間分配。有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。殘余物用色譜法純化(硅膠；用極性增加的梯度0至2.5％甲醇/二氯甲烷洗脫)。收集適當(dāng)?shù)募?jí)分濃縮，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例5(S)-N-[[3-[5-(3-吡啶基)噻吩-2-基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(S)-N-[[3-[5-(3-吡啶基)噻吩-2-基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺是已知的，見美國專利5,698,574(實(shí)施例124)。
實(shí)施例6鹽酸(S)-N-[[3-[5-(4-吡啶基)吡啶-2-基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺按照美國專利5,627,181實(shí)施例36和52的一般操作，并作非關(guān)鍵性的改變，但是使用4-吡啶基加合物，制備鹽酸(S)-N-[[3-[5-(4-吡啶基)吡啶-2-基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
實(shí)施例A47歲白人男性-牛皮癬某47歲白人男性的牛皮癬病史始于32歲。他的雙肘、腹股溝、左腿、右腿和背部下方都有慢性牛皮癬損害。損害部位過去曾用煤焦油和局部施用甾類治療過，但是沒有用紫外線治療過。他對(duì)甾族局部施用制劑的賦形劑過敏。
每天Ⅳ兩次625mg(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，共五天，然后每天口服兩次625mg該藥物，共九天。因此，患者每天兩次接受625mg(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺共十四天，注意到他一開始服藥，牛皮癬就立即有改善。從服藥到此后三個(gè)月，牛皮癬完全清除，這時(shí)逐漸開始復(fù)發(fā)。六個(gè)月后已恢復(fù)為預(yù)治療狀態(tài)。在他服用噁唑烷酮期間，未采用其他任何牛皮癬治療。
實(shí)施例B50歲白人男性-關(guān)節(jié)炎某50歲白人男性(1912號(hào)患者)具有慢性阻塞性肺病(即他是一名吸煙者)、高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病和“腿、臂與肩”關(guān)節(jié)炎的病史，為此服用過非甾族抗炎劑，包括阿司匹林，發(fā)展為肺炎鏈球菌感染的普遍性獲得性肺炎，這由異常的胸X射線得以證實(shí)。每天靜脈內(nèi)兩次625mg(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺治療，共3天，然后口服8天相同劑量的(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
長期隨訪患者，自述關(guān)節(jié)炎已痊愈，不再服藥。
圖表A 實(shí)施例1 實(shí)施例2 實(shí)施例3
圖表A(續(xù)) 實(shí)施例4 實(shí)施例5 實(shí)施例權(quán)利要求
1．噁唑烷酮在制備治療牛皮癬的藥物中的用途，該噁唑烷酮選自(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥乙?；?-1-哌嗪基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，[4(S)-順式]-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(四氫-1-氧橋-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，N-((5S)-3-(3-氟-4-(4-(2-氟乙基)-3-氧哌嗪-1-基)苯基)-2-氧噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺，(S)-N-[[3-[5-(3-吡啶基)噻吩-2-基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和(S)-N-[[3-[5-(4-吡啶基)吡啶-2-基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中被治療的人沒有革蘭氏陽性菌感染。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的噁唑烷酮的用途，其中該藥物是口服給藥的。
3．根據(jù)權(quán)利要求2的噁唑烷酮的用途，其中噁唑烷酮的每日劑量為約50至約1,200mg/天。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的噁唑烷酮的用途，其中該藥物是局部施用的溶液、霜?jiǎng)?、軟膏、凝膠、洗液、混懸液或乳液。
5．根據(jù)權(quán)利要求1的噁唑烷酮的用途，其中局部施用量為約0.01％至約10％。
6．根據(jù)權(quán)利要求1的噁唑烷酮的用途，其中該藥物是Ⅳ給藥的。
7．治療根據(jù)權(quán)利要求7的牛皮癬患者的方法，其中Ⅳ給藥量為約50至約1,200mg/天。
8．根據(jù)權(quán)利要求1的噁唑烷酮的用途，其中該噁唑烷酮是(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
9．噁唑烷酮在制備治療關(guān)節(jié)炎的藥物中的用途，該噁唑烷酮選自(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥乙?；?-1-哌嗪基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，[4(S)-順式]-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(四氫-1-氧橋-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，N-((5S)-3-(3-氟-4-(4-(2-氟乙基)-3-氧哌嗪-1-基)苯基)-2-氧噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺，(S)-N-[[3-[5-(3-吡啶基)噻吩-2-基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和(S)-N-[[3-[5-(4-吡啶基)吡啶-2-基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中被治療的人沒有革蘭氏陽性菌感染。
10．根據(jù)權(quán)利要求9的噁唑烷酮的用途，其中該藥物是口服給藥的。
11．根據(jù)權(quán)利要求10的噁唑烷酮的用途，其中噁唑烷酮的每日劑量為約50至約1,200mg/天。
12．根據(jù)權(quán)利要求9的噁唑烷酮的用途，其中該藥物是局部施用的溶液、霜?jiǎng)?、軟膏、凝膠、洗液、混懸液或乳液。
13．根據(jù)權(quán)利要求12的噁唑烷酮的用途，其中局部施用量為約0.01％至約10％。
14．根據(jù)權(quán)利要求9的噁唑烷酮的用途，其中該藥物是Ⅳ給藥的。
15．根據(jù)權(quán)利要求14的噁唑烷酮的用途，其中Ⅳ給藥量為約50至約1,200mg/天。
16．根據(jù)權(quán)利要求9的噁唑烷酮的用途，其中該噁唑烷酮是(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
17．噁唑烷酮在制備藥物中的用途，該噁唑烷酮選自(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥乙?；?-1-哌嗪基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，[4(S)-順式]-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(四氫-1-氧橋-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，N-((5S)-3-(3-氟-4-(4-(2-氟乙基)-3-氧哌嗪-1-基)苯基)-2-氧噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺，(S)-N-[[3-[5-(3-吡啶基)噻吩-2-基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和(S)-N-[[3-[5-(4-吡啶基)吡啶-2-基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽，該藥物用于減少對(duì)接受一種或多種抗癌化療劑治療的人造血細(xì)胞和腸細(xì)胞的損害，其中被治療的人沒有革蘭氏陽性菌感染。
18．根據(jù)權(quán)利要求17的噁唑烷酮的用途，其中造血細(xì)胞是骨髓細(xì)胞。
19．根據(jù)權(quán)利要求17的噁唑烷酮的用途，其中造血細(xì)胞是脾細(xì)胞。
20．根據(jù)權(quán)利要求17的噁唑烷酮的用途，其中該藥物是在用抗癌化療劑治療之前給藥約2至約20天。
21．根據(jù)權(quán)利要求20的噁唑烷酮的用途，其中該藥物是在用抗癌化療劑治療之前給藥約5至約7天。
22．根據(jù)權(quán)利要求17的噁唑烷酮的用途，其中該藥物是與抗癌化療劑同時(shí)給藥的。
23．根據(jù)權(quán)利要求17的噁唑烷酮的用途，其中該抗癌化療劑選自下組苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、噻替派、白消安、卡莫司汀、順鉑、卡鉑、絲裂霉素、丙卡巴肼、博來霉素、安吖啶、柔紅霉素、阿霉素、依托泊苷、普卡霉素、喜樹堿、伊立替康、甲氨蝶呤、巰嘌呤、eloxuridine、氟尿嘧啶、長春堿、長春新堿、紫杉醇、己二烯雌酚、己烯雌酚、雌二醇、他莫昔芬和氟甲睪酮。
24．根據(jù)權(quán)利要求23的噁唑烷酮的用途，其中該抗癌化療劑選自由依托泊苷、伊立替康、氟尿嘧啶和紫杉醇組成的組。
25．根據(jù)權(quán)利要求17的噁唑烷酮的用途，其中該藥物是以約50mg至約1,200mg/天給藥的。
26．根據(jù)權(quán)利要求17的噁唑烷酮的用途，其中該噁唑烷酮是(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
全文摘要
本發(fā)明是治療牛皮癬或關(guān)節(jié)炎患者的方法或減少癌癥化學(xué)療法毒性的方法,該方法包括將抗牛皮癬有效量的噁唑烷酮對(duì)患者給藥,優(yōu)選為(S)－N－[[3－[3－氟－4－(4－嗎啉基)苯基]－2－氧代－5－噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
文檔編號(hào)A61P43/00GK1299281SQ98810013
公開日2001年6月13日 申請(qǐng)日期1998年11月10日 優(yōu)先權(quán)日1997年11月18日
發(fā)明者D·H·拜茨, R·G·尤爾里奇 申請(qǐng)人:法瑪西雅厄普約翰美國公司