專利名稱：前列腺素激動劑及其治療骨疾病的用途的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及前列腺素激動劑、含這些激動劑的藥物組合物以及這些激動劑預(yù)防骨損失或恢復(fù)或增加骨質(zhì)并增進(jìn)骨愈合的用途，包括治療脊椎動物，特別是哺乳動物包括人的低骨質(zhì)和/或骨缺損病癥。
骨質(zhì)疏松癥是系統(tǒng)性骨骼疾病，其特征是低骨質(zhì)和骨組織的退化，結(jié)果造成了骨脆性的增加并易于骨折。在美國，患此疾病的超過兩千五百萬人并每年引起超過一百三十萬人骨折，其中包括500000脊柱骨折、250000髖骨骨折和240000腕骨骨折。髖骨骨折是骨質(zhì)疏松的最嚴(yán)重的后果，其中5-20％的患者在一年內(nèi)死亡，并且50％以上的幸存者殘廢。
年長者患骨質(zhì)疏松的危險性最大，因此隨著人口的老齡化此問題更為顯著。在今后的60年中，世界骨折的發(fā)病率預(yù)計會增加三倍，并且一個研究估計在2050年世界髖骨骨折的患者為四百五十萬人。
婦女比男性患骨質(zhì)疏松的危險性更大。在絕經(jīng)后五年中婦女的骨損失急劇加速。增加此危險性的其它因素包括吸煙、酗酒、久坐的生活方式和鈣攝入低。
對于治療骨質(zhì)疏松流行兩種主要的藥物治療。第一種用抗吸收化合物以降低骨組織的吸收。
雌激素是抗吸收劑的一個實例。已知雌激素降低骨折。此外，Black等在EP0605193A1中報告雌激素特別是當(dāng)口服時，降低血漿LDL水平并升高有利的高密度脂蛋白(HDL′s)的水平。但是，對于已形成骨質(zhì)疏松的骨骼，雌激素不能將骨恢復(fù)到年輕成人的水平。此外，長期雌激素治療，已牽涉了多種疾病，包括子宮癌、子宮內(nèi)膜癌及乳腺癌(可能)危險性的增加，造成很多婦女拒絕此治療。與雌激素治療有關(guān)的這些顯著的副作用要求開發(fā)對于骨質(zhì)疏松的另一種治療方法，其對血清LDL具有需要的作用但不引起副作用。
治療骨質(zhì)疏松的第二種藥物治療方法是用合成代謝劑來促進(jìn)骨形成并增加骨質(zhì)。此類藥劑預(yù)計會將形成骨質(zhì)疏松的骨骼復(fù)原。
美國專利4,112,236公開了某些間亞苯基8-氮雜-9-二氧代硫雜-11，12-司可前列腺素(secoprostaglandins)，用于治療腎損傷患者。
某些前列腺素激動劑描述于GB1478281、GB1479156和美國專利4,175,203、4,055,596、4,175,203、3,987,091和3,991,106，例如，作為腎血管擴(kuò)張劑。
美國專利4,033,996描述了某些8-氮雜-9-氧代(和二氧代)-硫代-11，12-司可前列腺素，它們用作腎血管擴(kuò)張劑，來預(yù)防血栓的形成，引起生長激素釋放，并作為免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)劑。
法國專利897,566描述了某些氨基酸衍生物，用來治療神經(jīng)、精神和心血管疾病。
有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)26；1961；1437描述了N-乙?；?N-芐基-對氨基苯基巰基乙酸。
美國專利4,761,430描述了某些芳基苯磺酰胺化合物，它們是降脂劑。
美國專利4,443,477描述了某些磺酰氨基苯基羧酸，它們是降脂劑。
美國專利3,528,961描述了某些ε-己內(nèi)酰胺衍生物染料。
美國專利3,780,095公開了某些?；桨被人崂憚?。
美國專利4,243,678公開了某些?；鶡N基氨基烷酸，它們用于治療胃潰瘍，作為皮質(zhì)腺分泌抑制劑并用于抗皮膚感染。
美國專利4,386,031公開了某些N-苯甲?；?ω-苯氨基烷酸抗過敏劑、血栓凝集抑制劑、抗炎劑和降脂劑。
除了骨質(zhì)疏松，作為骨質(zhì)降低的后果，約二百萬至二百五十萬婦女和不斷增加的男性患有可檢查到的椎骨骨折，就在美洲每年報告了額外的二十五萬人髖骨骨折。后種情況與骨折后頭兩年內(nèi)12％的死亡率有關(guān)，并且30％的患者需要家庭護(hù)理。盡管這已很顯著了，由于這些骨折治愈慢或難，恢復(fù)期的經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療的重要性也會增加，這是由于總?cè)丝诘睦淆g化造成的。
已表明雌激素改善了附件骨折治愈的質(zhì)量(Bolander等，第38屆矯形外科研究協(xié)會年會，1992)。因此，雌激素替代治療似乎是治療骨折的方法。但是，患者對雌激素治療的順從性因其副作用而非常差，這些副作用包括月經(jīng)的恢復(fù)、乳房痛、子宮癌危險性的增高、乳腺癌危險性的增高以及孕激素的伴隨使用。此外，男性同樣反對使用雌激素治療。需要一種治療，它對骨折患者有利并增加患者的順從性。
雖然存在多種骨質(zhì)疏松治療方法，但是在替代骨質(zhì)疏松治療的領(lǐng)域仍存在需要并仍應(yīng)繼續(xù)探索。此外，存在骨折治愈治療的需要。也需要提高骨再生進(jìn)入存在缺損的骨骼的治療方法，這種缺損可能是，例如，骨中的腫瘤引起或造成的。此外，需要能提高骨再生進(jìn)入骨骼區(qū)的治療方法，該區(qū)域存在骨移植物。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I的化合物、其前藥以及所述化合物及前藥的藥用鹽，式I
其中A是SO2或CO；G是Ar、Ar1-V-Ar2、Ar-(C1-C6)亞烷基、Ar-CONH-(C1-C6)亞烷基、R1R2-氨基、氧(C1-C6)亞烷基、被Ar取代的氨基、或被Ar(C1-C4)亞烷基及R11取代的氨基，其中R11是H或(C1-C8)烷基，R1和R2可以分別并獨立地選自H和(C1-C8)烷基，或者R1和R2與氨基的氮原子一起形成五或六元氮雜環(huán)烷基，所述氮雜環(huán)烷基選擇性地含有氧原子并獨立地被最多兩個氧代基團(tuán)、羥基、(C1-C4)烷基、氟或氯選擇性地單、二或三取代；B是N或CH；Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-，所述亞烷基各自選擇性地被不超過4個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C4-C8)亞烷基-，所述亞烷基選擇性地被不超過4個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-X-(C1-C5)亞烷基-，所述亞烷基選擇性地被不超過4個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C5)亞烷基-X-，所述亞烷基選擇性地被不超過4個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，所述亞烷基各自選擇性地被不超過4個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-，所述亞烷基各自選擇性地被不超過4個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-，所述亞烷基各自選擇性地被不超過4個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C2-C5)亞烷基-W-X-W-(C1-C3)亞烷基-，其中出現(xiàn)兩次的W彼此獨立，所述亞烷基各自選擇性地被不超過4個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C1-C4)亞烷基-，所述亞烷基和所述亞乙烯基各自選擇性地被不超過4個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-(C0-C5)亞烷基-，所述亞烷基和所述亞乙烯基各自選擇性地被不超過4個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-，所述亞烷基和所述亞乙烯基各自選擇性地被不超過4個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-(C1-C4)亞烷基-，所述亞烷基和所述亞乙炔基各自選擇性地被不超過4個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，或-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-(C0-C3)亞烷基-，所述亞烷基和所述亞乙炔基各自選擇性地被不超過4個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基；Z是羧基、(C1-C6)烷氧羰基、四唑基、1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噻二唑基、(C1-C4)烷基磺?；被柞；虮交酋；被柞；?；K是價鍵、(C1-C9)亞烷基、硫代(C1-C4)亞烷基、(C1-C4)亞烷基硫代(C1-C4)亞烷基、(C1-C4)亞烷基氧(C1-C4)亞烷基或氧(C1-C4)亞烷基，所述(C1-C9)亞烷基選擇性地單不飽和，且其中當(dāng)K不是價鍵時，K選擇性地被單、二或三取代，取代基獨立地是氯、氟、羥基或甲基；M是-Ar3、-Ar4-V1-Ar5、-Ar4-S-Ar5、-Ar4-SO-Ar5-Ar4-SO2-Ar5或-Ar4-O-Ar5；Ar是部分飽和或全不飽和的五至八元環(huán)，其中選擇性地含有一至四個雜原子，雜原子獨立地選自氧原子、硫原子和氮原子，或者是由兩個稠合的、獨立地部分飽和、完全飽和或全不飽和的五或六元環(huán)組成的雙環(huán)，它們各自獨立地選擇性含有一至四個雜原子，雜原子獨立地選自氮原子、硫原子和氧原子，或者是由三個稠合的、獨立地部分飽和、完全飽和或全不飽和的五或六元環(huán)組成的三環(huán)，它們各自獨立地選擇性含有一至四個雜原子，雜原子獨立地選自氮原子、硫原子和氧原子，所述部分或完全飽和的環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)選擇性含有一個或兩個在碳原子上取代的氧代基團(tuán)，或一個或兩個在硫原子上取代的氧代基團(tuán)；或Ar是完全飽和的五至七元環(huán)，其中含有一個或兩個雜原子，雜原子獨立地選自氧原子、硫原子和氮原子；Ar1和Ar2彼此獨立地是部分飽和、完全飽和或全不飽和的五至八元環(huán)，其中選擇性地含有一至四個雜原子，雜原子獨立地選自氧原子、硫原子和氮原子，或者是由兩個稠合的、獨立地部分飽和、完全飽和或全不飽和的五或六元環(huán)組成的雙環(huán)，它們各自獨立地選擇性含有一至四個雜原子，雜原子獨立地選自氮原子、硫原子和氧原子，或者是由三個稠合的、獨立地部分飽和、完全飽和或全不飽和的五或六元環(huán)組成的三環(huán)，它們各自獨立地選擇性含有一至四個雜原子，雜原子獨立地選自氮原子、硫原子和氧原子，所述部分或完全飽和的環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)選擇性含有一個或兩個在碳原子上取代的氧代基團(tuán)，或一個或兩個在硫原子上取代的氧代基團(tuán)；所述Ar、Ar1和Ar2部分，如果是單環(huán)則在一個環(huán)的碳原子或氮原子上選擇性取代，如果是雙環(huán)則在一個或兩個環(huán)的碳原子或氮原子上選擇性取代，如果是三環(huán)則在一個、兩個或三個環(huán)的碳原子或氮原子上選擇性取代，每部分取代基不超過3個，取代基獨立地選自R3、R4和R5，其中R3、R4和R5獨立地是羥基、硝基、鹵素、羧基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C7)烷基、(C2-C7)鏈烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷?；?、甲?；?、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷?；被?C1-C4)烷氧羰基氨基、羥基磺?；?、氨基羰基氨基或單-N-、二-N，N-、二-N，N′-或三-N，N，N′-(C1-C4)烷基取代的氨基羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲?；?N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、巰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞硫?；?、(C1-C4)烷基磺?；騿?N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亞磺?；籄r3、Ar4和Ar5彼此獨立地是部分飽和、完全飽和或全不飽和的五至八元環(huán)，其中選擇性地含有一至四個雜原子，雜原子獨立地選自氧原子、硫原子和氮原子，或者是由兩個稠合的、獨立地部分飽和、完全飽和或全不飽和的五或六元環(huán)組成的雙環(huán)，它們各自獨立地選擇性含有一至四個雜原子，雜原子獨立地選自氮原子、硫原子和氧原子，或者是由三個稠合的、獨立地部分飽和、完全飽和或全不飽和的五或六元環(huán)組成的三環(huán)，它們各自獨立地選擇性含有一至四個雜原子，雜原子獨立地選自氮原子、硫原子和氧原子，所述部分或完全飽和的環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)選擇性含有一個或兩個在碳原子上取代的氧代基團(tuán)，或一個或兩個在硫原子上取代的氧代基團(tuán)；所述Ar3、Ar4和Ar5部分，如果是單環(huán)則在一個環(huán)的碳原子或氮原子上選擇性取代，如果是雙環(huán)則在一個或兩個環(huán)的碳原子或氮原子上選擇性取代，如果是三環(huán)則在一個、兩個或三個環(huán)的碳原子或氮原子上選擇性取代，每部分取代基不超過3個，取代基獨立地選自R31、R41和R51，其中R31、R41和R51獨立地是羥基、硝基、鹵素、羧基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C7)烷基、(C2-C7)鏈烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷酰基、甲?；?、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷?；?C1-C6)烷基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、羥基磺?；?、氨基羰基氨基或單-N-、二-N，N-、二-N，N′-或三-N，N，N′-(C1-C4)烷基取代的氨基羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲?；?、氰基、巰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞硫?；?、(C1-C4)烷基磺酰基或單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亞磺?；籛是氧基、硫代、亞磺基、磺?；?、氨基磺酰基-、-單-N-(C1-C4)亞烷基氨基磺?；?、磺酰基氨基、N-(C1-C4)亞烷基磺?；被⒓柞０被?、N-(C1-C4)亞烷基甲酰氨基、甲酰氨基氧基、N-(C1-C4)亞烷基甲酰氨基氧基、氨基甲?；?單-N-(C1-C4)亞烷基氨基甲酰基、氨基甲?；趸?單-N-(C1-C4)亞烷基氨基甲?；趸渲兴鯳烷基在碳原子上選擇性被一個至三個氟原子取代；X是五或六元芳環(huán)，其中選擇性含有一或兩個雜原子，雜原子獨立地選自氧原子、氮原子和硫原子；所述環(huán)選擇性單、二或三取代，取代基獨立地選自鹵素、(C1-C3)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羥基、(C1-C4)烷氧基或氨基甲?；?；R1、R2、R3、R4、R5、R11、R31、R41和R51，當(dāng)含有烷基、亞烷基、亞鏈烯基或炔基部分時，在碳原子上選擇性被鹵素或羥基單、二或三取代；且V和V1彼此獨立地為價鍵、硫代(C1-C4)亞烷基、(C1-C4)亞烷基硫基、(C1-C4)亞烷基氧基、氧基(C1-C4)亞烷基或(C1-C3)亞烷基，它們選擇性被羥基或氟獨立地單或二取代；其條件是a.當(dāng)K是(C2-C4)亞烷基而M是Ar3且Ar3是環(huán)戊-1-基、環(huán)己-1-基、環(huán)庚-1-基或環(huán)辛-1-基時，所述(C5-C8)環(huán)烷基取代基不在帶有羥基的位置取代；及b.當(dāng)K是價鍵；G是苯基、苯甲基、取代的苯基或取代的苯甲基；Q是(C3-C8)亞烷基；而M是Ar3或Ar4-Ar5時，A是磺?；?。
一組優(yōu)選的化合物，命名為A組，包括上述式I的化合物、其前藥及所述化合物和所述前藥的藥用鹽，其中B是N；Z是羧基、(C1-C6)烷氧羰基或四唑基；Ar是苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、2H-吡咯基、3H-吡咯基、吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、2H-咪唑基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、1，4-二噁烷基、嗎啉基、1，4-二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、吖庚因基、噁庚因基、噻庚因基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、苯并(b)噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘基、四氫萘基、十氫萘基、2H-1-苯并吡喃基和1，4-苯并二噁烷基；Ar1、Ar2、Ar3、Ar4和Ar5彼此獨立地為環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、2H-吡咯基、3H-吡咯基、吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、2H-咪唑基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、1，4-二噁烷基、嗎啉基、1，4-二噻烷基、硫代嗎啉基哌嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、吖庚因基、氧雜環(huán)庚三烯基、硫雜環(huán)庚三烯基、1，2，4-二氮雜環(huán)庚三烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)辛二烯基、吲嗪基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、1H-異吲哚基、二氫吲哚基、環(huán)戊并(b)吡啶基、吡喃并(3，4-b)吡咯基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并(b)噻吩基、苯并(c)噻吩基、1H-吲唑基、吲哚并噁嗪基、苯并噁唑基、氨茴基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、1，2-二氮雜萘基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-二氮雜萘基、喋啶基、茚基、異茚基、萘基、四氫萘基、十氫萘基、2H-1-苯并吡喃基、1，4-苯并二噁烷基、吡啶并(3，4-b)吡啶基、吡啶并(3，2-b)吡啶基、吡啶并(4，3-b)吡啶基、2H-1，3-苯并噁嗪基、2H-1，4-苯并噁嗪基、1H-2，3-苯并噁嗪基、4H-3，1-苯并噁嗪基、2H-1，2-苯并噁嗪基和4H-1，4-苯并噁嗪基；而X是四氫呋喃基、苯基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、呋喃基或嘧啶基，其中X選擇性單、二或三取代，取代基獨立地為氯、氟、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或甲基；且其中所述Ar、Ar1和Ar2基團(tuán)各選擇性在碳原子上或氮原子上獨立地被不超過三個取代基取代，取代基獨立地選自R3、R4和R5；所述Ar、Ar1和Ar2基團(tuán)各選擇性地在碳原子或硫原子上獨立地被一個或兩個氧代基團(tuán)取代；所述Ar3、Ar4和Ar5基團(tuán)各選擇性地在碳原子或氮原子上獨立地被不超過三個R31、R41和R51基團(tuán)取代，且所述Ar3、Ar4和Ar5基團(tuán)選擇性地在碳原子或硫原子上獨立地被一個或兩個氧代基團(tuán)取代。
A組化合物中的一組，定義為B組，包括式I的化合物、其前藥及所述化合物和所述前藥的藥用鹽，其中A是CO；G是氧基(C1-C6)亞烷基；Q是-(C2-C6)亞烷基-O-(C1-C3)亞烷基-，-(C4-C8)亞烷基-，所述-(C4-C8)亞烷基-選擇性地被不超過四個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-X-(C2-C5)亞烷基-，-(C1-C5)亞烷基-X-，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C4)亞烷基-O-X-(C0-C3)亞烷基-，或-(C0-C4)亞烷基-X-O-(C1-C3)亞烷基-；而X是苯基、噻吩基、呋喃基或噻唑基，其中X被氯、氟、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或甲基選擇性地單、二或三取代。
在A組中優(yōu)選的另一組化合物，定義為C組，包括式I的化合物、其前藥和所述化合物及所述前藥的藥用鹽，其中A是CO；G是Ar；Q是-(C2-C6)亞烷基-O-(C1-C3)亞烷基-，-(C4-C8)亞烷基-，所述-(C4-C8)亞烷基-選擇性地被不超過四個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-X-(C2-C5)亞烷基-，-(C1-C5)亞烷基-X-，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C4)亞烷基-O-X-(C0-C3)亞烷基-，或-(C0-C4)亞烷基-X-O-(C1-C3)亞烷基-；而X是苯基、噻吩基、呋喃基或噻唑基，其中X被氯、氟、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或甲基選擇性地單、二或三取代。
在A組中優(yōu)選的另一組化合物，定義為D組，包括式I的化合物、其前藥及所述化合物和所述前藥的藥用鹽，其中A是CO；G是R1R2-氨基或被Ar取代的氨基，或是被Ar(C1-C4)亞烷基及R11取代的氨基，其中R11是H；Q是
-(C2-C6)亞烷基-O-(C1-C3)亞烷基-，-(C4-C8)亞烷基-，所述-(C4-C8)亞烷基-選擇性地被不超過四個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-X-(C2-C5)亞烷基-，-(C1-C5)亞烷基-X-，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C4)亞烷基-O-X-(C0-C3)亞烷基-，或-(C0-C4)亞烷基-X-O-(C1-C3)亞烷基-；而X是苯基、噻吩基、呋喃基或噻唑基，其中X被氯、氟、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或甲基選擇性地單、二或三取代；其中R1和R2可分別并獨立地選自H和(C1-C8)烷基，或者R1和R2一起形成五或六元氮雜環(huán)烷基，所述氮雜環(huán)烷基選擇性含有氧原子。
在D組中，優(yōu)選的另一組化合物，定義為E組，包括式I的化合物、其前藥及所述化合物和所述前藥的藥用鹽，其中A是SO2；G是R1R2-氨基或被Ar和R11取代的氨基；Q是-(C2-C6)亞烷基-O-(C1-C3)亞烷基-，-(C4-C8)亞烷基-，所述-(C4-C8)亞烷基-選擇性地被不超過四個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-X-(C2-C5)亞烷基-，-(C1-C5)亞烷基-X-，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C4)亞烷基-O-X-(C0-C3)亞烷基-，或-(C0-C4)亞烷基-X-O-(C1-C3)亞烷基-；而X是苯基、噻吩基、呋喃基或噻唑基，其中X被氯、氟、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或甲基選擇性地單、二或三取代；且其中R1和R2可分別并獨立地選自H和(C1-C8)烷基，或者R1和R2一起形成五或六元氮雜環(huán)烷基，所述氮雜環(huán)烷基選擇性含有氧原子。
在A組中，優(yōu)選的另一組化合物，定義為F組，包括式I的化合物、其前藥及所述化合物和所述前藥的藥用鹽，其中A是SO2；G是Ar、Ar(C1-C2)亞烷基或Ar1-V-Ar2；Q是-(C2-C6)亞烷基-O-(C1-C3)亞烷基-，-(C4-C8)亞烷基-，所述-(C4-C8)亞烷基-選擇性地被不超過四個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-X-(C2-C5)亞烷基-，-(C1-C5)亞烷基-X-，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C4)亞烷基-O-X-(C0-C3)亞烷基-，或-(C0-C4)亞烷基-X-O-(C1-C3)亞烷基-；而X是苯基、嘧啶基、吡啶基、噻吩基、四氫呋喃基、呋喃基或噻唑基，其中X被氯、氟、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或甲基選擇性地單、二或三取代。
在F組中，特別優(yōu)選的化合物，定義為FA組，包括式I的化合物、其前藥及所述化合物和所述前藥的藥用鹽，其中G是Ar或Ar-(C1-C2)-亞烷基；Ar是苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、異噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基或1，3，4-噻二唑基，其中所述Ar基團(tuán)各在碳原子或氮原子上被R1、R2或R3選擇性取代；Ar4為環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯烷基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、吡喃基、硫代嗎啉基、哌嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、吖庚因基、氧雜環(huán)庚三烯基或硫雜環(huán)庚三烯基，其中所述Ar4基團(tuán)在碳原子或氮原子上被R31、R41或R51選擇性單、二或三取代；Ar5為環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯烷基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、吡喃基、1，4-二噁烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、吖庚因基、噁庚因基或噻庚因基，其中所述Ar5基團(tuán)在碳原子或氮原子上被R31、R41或R51選擇性單、二或三取代；Q是-(C5-C7)-亞烷基-，-(C1-C2)-亞烷基-X-(C1-C2)-亞烷基-、-(C1-C2)-X-O-(C1-C2)-亞烷基-，-(C2-C4)-亞烷基-噻吩基-、-(C2-C4)-亞烷基-呋喃基-或-(C2-C4)-亞烷基-噻唑基-；而X是苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基；并且所述X基團(tuán)被氯、氟、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或甲基選擇性地單、二或三取代；所述-(C2-C4)-亞烷基-呋喃基-和-(C2-C4)-亞烷基-噻吩基-具有2，5-取代模式，例如，
在FA組中，優(yōu)選的一組化合物，定義為FB組，包括式I的化合物、其前藥及所述化合物和所述前藥的藥用鹽，其中K是亞甲基，M是Ar4-Ar5、Ar4-O-Ar5或Ar4-S-Ar5，其中Ar是苯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、噻吩基或噻唑基，其中Ar在碳原子或氮原子上被R3、R4或R5選擇性地單、二或三取代。
在FB組中，優(yōu)選的一組化合物，定義為FC組，包括式I的化合物、其前藥及所述化合物和所述前藥的藥用鹽，其中M是Ar4-Ar5；Ar是苯基、吡啶基或咪唑基；Ar4是苯基、呋喃基或吡啶基；而Ar5是環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、苯基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、噻吩基、噠嗪基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基或噻唑基，其中Ar、Ar4和Ar5在碳原子或氮原子上獨立地被氯、氟、甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基選擇性地取代。
在FC組中，特別優(yōu)選的一組化合物，定義為FD組，包括式I的化合物、其前藥及所述化合物和所述前藥的藥用鹽，其中Q是-(C5-C7)亞烷基-。
在FC組中，特別優(yōu)選的另一組化合物，定義為FE組，包括式I的化合物、其前藥及所述化合物和所述前藥的藥用鹽，其中Q是CH2-X-CH2-而X是被氯、氟、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或甲基選擇性單或二取代的間亞苯基。
在FE組中，優(yōu)選的一組化合物為那些化合物、及其藥用鹽和前藥，它們選自(3-(((吡啶-3-磺?；?-(4-嘧啶-5-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((5-苯基-呋喃-2-基甲基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺?；?-(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；3-(((吡啶-3-磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；和(3-(((4-吡嗪-2-基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸。
FE組中，特別優(yōu)選的化合物是其中Ar是吡啶-3-基；Z是羧基；M是Ar4-Ar5，其中Ar4是呋喃環(huán)而Ar5是苯基，其中所述苯基部分在所述呋喃環(huán)的5位取代；而Q是-CH2-X-CH2-，其中X是間亞苯基的化合物。
FE組中，另一特別優(yōu)選的化合物是其中Ar是吡啶-3-基；Z是羧基；M是Ar4-Ar5，其中Ar4是苯基而Ar5是嘧啶-2-基，其中所述嘧啶-2-基部分在所述苯環(huán)的4位取代；而Q是-CH2-X-CH2-，其中X是間亞苯基的化合物。
FE組中，另一特別優(yōu)選的化合物是Ar是吡啶-3-基；Z是羧基；M是Ar4-Ar5，其中Ar4是苯基而Ar5是噻唑-2-基，其中所述噻唑-2-基在所述苯環(huán)的4位取代；而Q是-CH2-X-CH2-，其中X是間亞苯基的化合物。
FE組中，另一特別優(yōu)選的化合物是Ar是吡啶-3-基；Z是羧基；M是Ar4-Ar5，其中Ar4是苯基而Ar5是嘧啶-5-基，其中所述嘧啶-5-基在所述苯環(huán)的4位取代；而Q是-CH2-X-CH2-，其中X是間亞苯基的化合物。
FE組中，另一特別優(yōu)選的化合物是Ar是吡啶-3-基；Z是羧基；M是Ar4-Ar5，其中Ar4是苯基而Ar5是吡嗪-2-基，其中所述吡嗪-2-基在所述苯環(huán)的4位取代；而Q是-CH2-X-CH2-，其中X是間亞苯基的化合物。
在FC組中優(yōu)選的一組化合物，定義為G組，包括那些化合物、其前藥及所述化合物和所述前藥的藥用鹽，其中Q是-(C2-C4)-亞烷基-噻吩基-、-(C2-C4)-亞烷基-呋喃基-或-(C2-C4)-亞烷基-噻唑基-。
在G組中，特別優(yōu)選的化合物是5-(3-((吡啶-3-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基)-丙基)-噻吩-2-羧酸。
在G組中，特別優(yōu)選的化合物是那些化合物、其前藥及所述化合物和所述前藥的藥用鹽，其中Q是正丙烯基；X是噻吩基；Z是羧基；Ar是3-吡啶基；Ar4是苯基；而Ar5是2-噻唑基；所述2-噻唑基在所述苯基的4位取代。
在FC組中，特別優(yōu)選的另一組化合物，定義為H組，包括那些化合物、前藥及所述化合物和所述前藥的藥用鹽，其中Q是-CH2-X-O-CH2-；Ar4是苯基或吡啶基；所述苯基和吡啶基選擇性被氯、氟、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基和甲基取代；而X是間亞苯基。
在H組中，優(yōu)選的一組化合物為(3-(((4-環(huán)己基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺?；?-(4-吡啶-2-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺?；?-(4-吡啶-3-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺基)-(4-吡啶-4-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；和(3-(((吡啶-3-磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸。
在H組中，特別優(yōu)選的化合物是那些化合物、其前藥及所述化合物和所述前藥的藥用鹽，其中Ar是吡啶-3-基；Z是羧基；Ar4是苯基；Ar5是環(huán)己基；而所述環(huán)己基部分在所述苯環(huán)的4位取代。
在H組中，特別優(yōu)選的化合物是其中Ar是吡啶-3-基；Z是羧基；Ar4是苯基；Ar5是噻唑-2-基；而所述噻唑-2-基部分在所述苯環(huán)的4位取代的化合物。
在H組中，特別優(yōu)選的化合物是其中Ar是吡啶-3-基；Z是羧基；Ar4是苯基；Ar5是2-吡啶基；而所述2-吡啶基部分在所述苯環(huán)的4位取代的化合物。
在H組中，特別優(yōu)選的化合物是其中Ar是吡啶-3-基；Z是羧基；Ar4是苯基；Ar5是3-吡啶基；而所述3-吡啶基部分在所述苯環(huán)的4位取代的化合物。
在H組中，特別優(yōu)選的化合物是其中Ar是吡啶-3-基；Z是羧基；Ar4是苯基；Ar5是4-吡啶基；而所述4-吡啶基部分在所述苯環(huán)的4位取代的化合物。
在FA組中，優(yōu)選的一組化合物，定義為I組，包括那些化合物、其前藥及所述化合物和所述前藥的藥用鹽，其中K是亞甲基，G是Ar；Ar是苯基、噠嗪基、吡唑基、吡嗪基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、噻吩基或噻唑基，Ar選擇性被R3、R4或R5單、二或三取代，而M是Ar3，其中所述Ar3是環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、噻吩基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并(b)噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、萘基、四氫萘基、2H-1-苯并吡喃基或1，4-苯并二噁唑基，且其被R31、氯、氟、甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基單、二或三取代。
在I組中，特別優(yōu)選的化合物為(3-(((2，3-二氫-苯并[1，4]二噁因-6-基甲基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；及(3-((苯并呋喃-2-基甲基-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸。
在I組中，特別優(yōu)選的化合物是那些化合物、其前藥及所述化合物和前藥的藥用鹽，其中Ar是吡啶-3-基；Z是羧基；M是6-(1，4-苯并二噁烷)；而Q是-CH2-X-CH2-，其中X是間亞苯基。
在I組中，特別優(yōu)選的化合物是那些化合物烷，其中Ar是吡啶-3-基；Z是羧基；M是2-苯并呋喃基；而Q是-CH2-X-CH2-，其中X是間亞苯基。
在I組中，特別優(yōu)選的另一種化合物，定義為J組，包括那些化合物、其前藥及所述化合物和所述前藥的藥用鹽，其中Ar是苯基、吡啶基或咪唑基，所述苯基、吡啶基和咪唑基獨立地被氯、氟、甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基選擇性取代；Ar3是被R31取代的苯基，其中R31是(C1-C7)烷基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基胺，或(C1-C5)烷氧基，所述(C1-C7)烷基或(C1-C5)烷氧基獨立地被羥基或氟選擇性單、二或三取代；并且Ar3還被氯、氟、甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基選擇性單或二取代。
在J組中，優(yōu)選的一組化合物，定義為K組，包括那些化合物、其前藥及所述化合物和所述前藥的藥用鹽，其中Q是-(C5-C7)亞烷基在J組中，優(yōu)選的另一組化合物，定義為L組，包括那些化合物、其前藥及所述化合物和所述前藥的藥用鹽，其中Q是-CH2-X-CH2-，且X是苯基，該苯基被氯、氟、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或甲基選擇性單、二或三取代。
在L組中，特別優(yōu)選的一組化合物為(3-(((4-丁基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-((苯磺?；?(4-丁基-芐基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((4-丁基-芐基)-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；和(3-(((4-二甲基氨基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸。
在L組中，特別優(yōu)選的化合物是那些化合物、其前藥及所述化合物和所述前藥的藥用鹽，其中Ar是吡啶-3-基；Z是羧基；M是在4位被正丁基取代的苯基；而Q是-CH2-X-CH2-，其中X是間亞苯基。
在L組中，特別優(yōu)選的化合物是那些化合物、其前藥及所述化合物和所述前藥的藥用鹽，其中Ar是苯基；Z是羧基；M是在4位被正丁基取代的苯基；而Q是-CH2-X-CH2-，其中X是間亞苯基。
在L組中，特別優(yōu)選的化合物是那些化合物、其前藥及所述化合物和所述前藥的藥用鹽，其中Ar是4-(1-甲基-咪唑基)；Z是羧基；M是在4位被正丁基取代的苯基；而Q是-CH2-X-CH2-，其中X是間亞苯基。
在L組中，特別優(yōu)選的化合物是那些化合物、其前藥及所述化合物和所述前藥的藥用鹽，其中Ar是吡啶-3-基；Z是羧基；M是在4位被二甲基氨基取代的苯基；而Q是-CH2-X-CH2-，其中X是間亞苯基。
在J組中，優(yōu)選的另一組化物是那些化合物、其前藥及所述化合物和所述前藥的藥用鹽，其中Q是-(C2-C4)亞烷基-噻吩基、-(C2-C4)亞烷基-呋喃基或-(C2-C4)亞烷基-噻唑基。
在J組中，優(yōu)選的化合物，定義為M組，包括那些化合物、其前藥及所述化合物和所述前藥的藥用鹽，其中Q是-(C1-C2)亞烷基-X-O-(C1-C2)亞烷基-，而X是間亞苯基，所述X被氯、氟、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或甲基選擇性單、二或三取代。
在M組中，特別優(yōu)選的一組化合物為(3-(((4-二甲基氨基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；及(3-(((4-叔丁基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸。
在M組中，特別優(yōu)選的化合物是那些化合物、其前藥及所述化合物和所述前藥的藥用鹽，其中Ar是吡啶-3-基；Z是羧基；M是在4位被二甲基氨基取代的苯基；而Q是-CH2-X-O-CH2-，其中X是間亞苯基。
在M組中，另一特別優(yōu)選的化合物是此化合物、其前藥及所述化合物和所述前藥的藥用鹽，其中Ar是吡啶-3-基；Z是羧基；M是在4位被叔丁基取代的苯基；而Q是-CH2-X-O-CH2-，其中X是間亞苯基。
在FA組中，另一組優(yōu)選的化合物，定義為N組，包括那些化合物、其前藥及所述化合物和所述前藥的藥用鹽，其中G是Ar；K是(C2-C4)亞烷基或正亞丙烯基；Ar是苯基、吡唑基、噠嗪基、吡嗪基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、噻吩基或噻唑基，其中Ar被R3、R4或R5選擇性單、二或三取代；且M是Ar3，其被氯、氟、甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基選擇性單、二或三取代。
在N組中，特別優(yōu)選的化合物是反式-(3-(((3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸。
在N組中，特別優(yōu)選的化合物是此化合物、其前藥及所述化合物和所述前藥的藥用鹽，其中K是反式-正亞丙烯基，所述M基團(tuán)連接于此正亞丙烯基的1位而所述N原子連接于所述正亞丙烯基的3位；Ar是吡啶-3-基；M是被氯3，5-二取代的苯基；Z是羧基；而Q是-CH2-X-CH2-，其中X是間亞苯基。
在N組中，優(yōu)選的一組化合物，定義為O組，包括那些化合物、其前藥及所述化合物和所述前藥的藥用鹽，其中Ar3是苯基，該苯基被氯、氟、甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基選擇性取代。
在O組中，優(yōu)選的一組化合物，定義為P組，包括那些化合物、其前藥及所述化合物和所述前藥的藥用鹽，其中Q是-(C5-C7)亞烷基-。
在O組中，優(yōu)選的一組化合物，定義為Q組，包括那些化合物、其前藥及所述化合物和所述前藥的藥用鹽，其中Q是-CH2-X-CH2-，其中X是間亞苯基。
在O組中，另一組優(yōu)選的化合物，定義為R組，包括那些化合物、其前藥及所述化合物和所述前藥的藥用鹽，其中Q是-(C2-C4)亞烷基-X-，而X是呋喃基、噻吩基或噻唑基。
在O組中，另一組優(yōu)選的化合物，定義為S組，包括那些化合物、其前藥及所述化合物和所述前藥的藥用鹽，其中Q是-(C1-C2)亞烷基-X-O-(C1-C2)亞烷基-，而X間亞苯基。
在FA組中，優(yōu)選的另一組化合物，定義為T組，包括那些化合物、其前藥及所述化合物和所述前藥的藥用鹽，其中G是Ar；K是硫代亞乙基或氧亞乙基，Ar是苯基、吡唑基、噠嗪基、吡嗪基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、噻吩基或噻唑基，其中Ar被不超過3個的R3、R4或R5選擇性取代；且M是Ar3，其被氯、氟、甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基選擇性單、二或三取代。
在T組中，優(yōu)選的一組化合物，定義為U組，包括那些化合物、其前藥及所述化合物和所述前藥的藥用鹽，其中Ar3是苯基。
在U組中，優(yōu)選的一組化合物，定義為V組，包括那些化合物、其前藥及所述化合物和所述前藥的藥用鹽，其中Q是-(C5-C7)亞烷基-。
在U組中，優(yōu)選的一組化合物，定義為W組，包括那些化合物、其前藥及所述化合物和所述前藥的藥用鹽，其中Q是-CH2-X-CH2-，而X是間亞苯基。
在U組中，另一組優(yōu)選的化合物，定義為X組，包括那些化合物、其前藥及所述化合物和所述前藥的藥用鹽，其中Q是-(C2-C4)亞烷基-X-，而X是呋喃基、噻吩基或噻唑基。
在U組中，另一組優(yōu)選的化合物，定義為Y組，包括那些化合物、其前藥及所述化合物和所述前藥的藥用鹽，其中Q是-(C1-C2)亞烷基-X-O-(C1-C2)亞烷基-，而X是間亞苯基。
在Y組中，特別優(yōu)選的化合物是(3-(((2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸。
在Y組中，特別優(yōu)選的化合物是那些化合物、其前藥及所述化合物和所述前藥的藥用鹽，其中K是亞乙基氧基；所述M基團(tuán)連接于此亞乙基氧基的氧原子而所述N原子連接于所述亞乙基氧基的2位；Ar是吡啶-3-基；M是被氯3，5-二取代的苯基；Z是羧基；而Q是-CH2-X-O-CH2-，其中X是第二個苯環(huán)，所述CH2和OCH2在所述第二個苯環(huán)的間位取代。
優(yōu)選的另一組化合物，定義為Z組，包括式I那些化合物、其前藥及所述化合物和所述前藥的藥用鹽，其中B是CH。
在Z組中，優(yōu)選的一組化合物是那些化合物、其前藥及所述化合物和所述前藥的藥用鹽，其中A是CO；G是Ar，K是亞甲基，亞丙基、亞丙烯基或氧基乙烯基；M是Ar3或Ar4-Ar5；Ar3是苯基或吡啶基；Ar4是苯基、噻吩基、吡啶基或呋喃基；Ar5是(C5-C7)環(huán)烷基、苯基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、噻吩基、噠嗪基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基或噻唑基；Ar是苯基、吡唑基、噠嗪基、吡嗪基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、噻吩基或噻唑基，其中Ar、Ar3、Ar4和Ar5獨立地被不超過3個的氯、氟、甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基選擇性取代。
在Z組中，特別優(yōu)選的一組化合物是那些化合物、其前藥及所述化合物和所述前藥的藥用鹽，其中A是CO；G是Ar，K是亞甲基，亞丙基、亞丙烯基或氧基乙烯基；M是Ar3或Ar4-Ar5；Ar3是苯基或吡啶基；Ar4是苯基、噻吩基、吡啶基或呋喃基；Ar5是(C5-C7)環(huán)烷基、苯基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、噻吩基、噠嗪基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基或噻唑基；Ar是苯基、吡唑基、噠嗪基、吡嗪基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、噻吩基或噻唑基，其中Ar、Ar3、Ar4和Ar5獨立地被不超過3個的氯、氟、甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基選擇性取代。
本發(fā)明還涉及治療患有低骨質(zhì)病癥的脊椎動物，例如，哺乳動物的方法，包括給所述患有低骨質(zhì)病癥的脊椎動物，例如，哺乳動物，施用治療有效量的式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽。優(yōu)選治療絕經(jīng)后婦女和60歲以上的男性。也包括不論年齡如何、骨質(zhì)顯著降低，即低于年輕正常水平的1.5或大于1.5個標(biāo)準(zhǔn)偏差的個體。
本發(fā)明的另一個方面涉及治療脊椎動物，例如，哺乳動物(包括人)的骨質(zhì)疏松、骨折、截骨術(shù)、與牙周炎有關(guān)的骨損失或假體向內(nèi)生長的方法，包括給患有骨質(zhì)疏松、骨折、截骨術(shù)、與牙周炎有關(guān)的骨損失或假體向內(nèi)生長的脊椎動物，例如哺乳動物施用治療骨質(zhì)疏松、骨折、截骨術(shù)、與牙周炎有關(guān)的骨損失或假體向內(nèi)生長有效量的式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽。
本發(fā)明的另一方面涉及治療脊椎動物，例如，哺乳動物(包括人)的骨質(zhì)疏松的方法，包括給患有骨質(zhì)疏松的所述脊椎動物，例如，哺乳動物施用骨質(zhì)疏松治療量的式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽。
本發(fā)明的另一方面涉及治療脊椎動物，例如，哺乳動物(包括人)的截骨術(shù)的方法，包括給實施了截骨術(shù)的所述脊椎動物，例如，哺乳動物施用骨修復(fù)治療量的式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽，其中骨修復(fù)治療量是足以在因所述截骨術(shù)而有骨缺損的區(qū)域中進(jìn)行骨修復(fù)的所述式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽的量。在一方面，將式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽局部施用于截骨術(shù)的部位。
本發(fā)明的另一方面涉及治療脊椎動物，例如，哺乳動物(包括人)的牙槽或下頜骨損失的方法，包括給患有牙槽或下頜骨損失的脊椎動物，例如，哺乳動物施用牙槽或下頜骨損失治療量的式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽。
本發(fā)明的另一方面涉及治療脊椎動物，例如，哺乳動物(包括人)的與牙周炎有關(guān)的骨損失的方法，包括給患有與牙周炎有關(guān)的骨損失的所述脊椎動物，例如哺乳動物，施用與牙周炎有關(guān)的骨損失治療量的式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽。
本發(fā)明的另一方面涉及治療兒童患有的兒童自發(fā)性骨損失的方法，包括給患有兒童自發(fā)性骨損失的兒童施用兒童自發(fā)性骨損失治療量的式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽。
本發(fā)明的另一方面涉及治療脊椎動物，例如，哺乳動物(包括人)的“繼發(fā)性骨質(zhì)疏松”的方法，該骨質(zhì)疏松包括糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)引起的骨質(zhì)疏松、固定術(shù)引起的骨質(zhì)疏松、肝素引起的骨質(zhì)疏松或免疫抑制引起的骨質(zhì)疏松，包括給患有“繼發(fā)性骨質(zhì)疏松”的所述脊椎動物，例如，哺乳動物施用“繼發(fā)性骨質(zhì)疏松”治療量的式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽。
本發(fā)明的另一方面涉及治療脊椎動物，例如，哺乳動物(包括人)的糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松的方法，包括給患有糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松的所述脊椎動物，例如，哺乳動物施用糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松治療量的式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽。
本發(fā)明的另一方面涉及治療脊椎動物，例如，哺乳動物(包括人)的甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)引起的骨質(zhì)疏松的方法，包括給患有甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)引起的骨質(zhì)疏松的所述脊椎動物，例如，哺乳動物施用甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)引起的骨質(zhì)疏松治療量的式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽。
本發(fā)明的另一方面涉及治療脊椎動物，例如，哺乳動物(包括人)的固定術(shù)引起的骨質(zhì)疏松的方法，包括給患有固定術(shù)引起的骨質(zhì)疏松的所述脊椎動物，例如，哺乳動物施用固定術(shù)引起的骨質(zhì)疏松治療量的式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽。
本發(fā)明的另一方面涉及治療脊椎動物，例如，哺乳動物(包括人)的肝素引起的骨質(zhì)疏松的方法，包括給患有肝素引起的骨質(zhì)疏松的所述脊椎動物，例如，哺乳動物施用肝素引起的骨質(zhì)疏松治療量的式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽。
本發(fā)明的另一方面涉及治療脊椎動物，例如，哺乳動物(包括人)的免疫抑制引起的骨質(zhì)疏松的方法，包括給患有免疫抑制引起的骨質(zhì)疏松的所述脊椎動物，例如，哺乳動物施用免疫抑制引起的骨質(zhì)疏松治療量的式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽。
本發(fā)明的另一方面涉及治療脊椎動物，例如，哺乳動物(包括人)的骨折的方法，包括給患有骨折的脊椎動物，例如哺乳動物，施用骨折治療量的式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽。在本發(fā)明的一方面，為了治療骨折，將式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽局部施用于骨折部位。在本發(fā)明的另一方面，將式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽進(jìn)行系統(tǒng)給藥。
本發(fā)明的另一方面涉及在脊椎動物，例如，哺乳動物(包括人)面部整形術(shù)、上頜整形術(shù)或下頜整形術(shù)后，增進(jìn)骨愈合的方法，包括給進(jìn)行了面部整形術(shù)、上頜整形術(shù)或下頜整形術(shù)的所述脊椎動物，例如哺乳動物，施用骨增強(qiáng)量的式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽。此方法的一方面，將式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽局部施用于骨整形術(shù)的部位。
本發(fā)明的另一方面涉及治療脊椎動物，例如，哺乳動物(包括人)的假體向內(nèi)生長的方法，例如，加速骨向內(nèi)生長進(jìn)入骨假體中，包括給患有假體向內(nèi)生長的脊椎動物，例如哺乳動物，施用假體向內(nèi)生長治療量的式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽。
本發(fā)明的另一方面涉及在脊椎動物，例如，哺乳動物(包括人)中引起椎骨骨性聯(lián)接的方法，包括給進(jìn)行椎骨骨性聯(lián)接手術(shù)的所述脊椎動物，例如，哺乳動物，施用治療有效量的式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽。
本發(fā)明的另一方面涉及增進(jìn)脊椎動物，例如，哺乳動物(包括人)長骨延伸的方法，包括給患有長骨未充分生長的所述脊椎動物，例如，哺乳動物，施用長骨增進(jìn)量的式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽。
本發(fā)明的另一方面涉及在脊椎動物，例如，哺乳動物(包括人)中加固骨移植物的方法，包括給接受骨移植的所述脊椎動物，例如，哺乳動物，施用骨移植物加固量的式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽。此外，式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽可以選擇性用于骨移植手術(shù)。在此方法的一方面，將式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽局部施用于骨移植的部位。在此方法的另一方面，將式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽通過注射或直接施用于骨表面直接給骨施用。
式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽優(yōu)選的劑量約為0.001至100mg/kg/天。式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽特別優(yōu)選的劑量是約0.01至10mg/kg/天。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其中含有治療有效量的式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽以及藥用載體或稀釋劑。
本發(fā)明還涉及增進(jìn)骨質(zhì)的藥物組合物，其中含有骨質(zhì)增進(jìn)量的式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽以及藥用載體或稀釋劑。
本發(fā)明還涉及治療脊椎動物，例如，哺乳動物(包括人)的存在低骨質(zhì)病癥的藥物組合物，其中含有低骨質(zhì)癥狀治療量的式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽以及藥用載體或稀釋劑。
本發(fā)明還涉及局部或系統(tǒng)治療脊椎動物，例如，哺乳動物(包括人)的骨質(zhì)疏松、骨折、截骨術(shù)、與牙周炎有關(guān)的骨損失，或假體向內(nèi)生長的藥物組合物，其中含有治療有效量的式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽以及藥用載體或稀釋劑。
本發(fā)明還涉及治療脊椎動物，例如，哺乳動物(包括人)的“繼發(fā)性骨質(zhì)疏松”的藥物組合物，該骨質(zhì)疏松包括糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)引起的骨質(zhì)疏松、固定術(shù)引起的骨質(zhì)疏松、肝素引起的骨質(zhì)疏松或免疫抑制引起的骨質(zhì)疏松，該組合物含有“繼發(fā)性骨質(zhì)疏松”治療量的式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽以及藥用載體或稀釋劑。
本發(fā)明還涉及治療脊椎動物，例如，哺乳動物(包括人)骨質(zhì)疏松的藥物組合物，其中含有骨質(zhì)疏松治療量的式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽以及藥用載體或稀釋劑。
本發(fā)明還涉及增進(jìn)脊椎動物，例如，哺乳動物(包括人)骨折愈合的藥物組合物，其中含有骨折治療量的式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽以及藥用載體或稀釋劑。
本發(fā)明還涉及治療脊椎動物，例如，哺乳動物(包括人)截骨術(shù)的藥物組合物，包括給實施了截骨術(shù)的所述脊椎動物，例如，哺乳動物施用骨修復(fù)治療量的式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽，其中骨修復(fù)治療量是足以在因所述截骨術(shù)而有骨缺損的區(qū)域中進(jìn)行骨修復(fù)的所述式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽的量。在一方面，將式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽局部施用于截骨術(shù)的部位。
本發(fā)明還涉及在脊椎動物，例如，哺乳動物(包括人)中加速截骨術(shù)后骨愈合的藥物組合物，包括給進(jìn)行截骨術(shù)的所述脊椎動物，例如哺乳動物，施用骨愈合量的式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽。在一方面，將式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽局部施用于截骨術(shù)部位。
本發(fā)明還涉及治療脊椎動物，例如，哺乳動物(包括人)的牙槽或下頜骨損失的藥物組合物，其中含有牙槽或下頜骨損失治療量的式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽以及藥用載體或稀釋劑。
本發(fā)明還涉及治療兒童患有的兒童自發(fā)性骨損失的藥物組合物，其中含有兒童自發(fā)性骨損失治療量的式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽以及藥用載體或稀釋劑。
本發(fā)明還涉及在脊椎動物，例如，哺乳動物(包括人)面部整形術(shù)、上頜整形術(shù)或下頜整形術(shù)后，增進(jìn)骨愈合的藥物組合物，其中含有骨愈合有效量的式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽以及藥用載體或稀釋劑。
本發(fā)明還涉及治療脊椎動物，例如，哺乳動物(包括人)的與牙周炎有關(guān)的骨損失的藥物組合物，其中含有與牙周炎有關(guān)的骨損失治療量的式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽以及藥用載體或稀釋劑。
本發(fā)明還涉及治療脊椎動物，例如，哺乳動物(包括人)的假體向內(nèi)生長的藥物組合物，其中含有假體向內(nèi)生長治療量的式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽以及藥用載體或稀釋劑。
本發(fā)明還涉及在脊椎動物，例如，哺乳動物(包括人)中引起椎骨骨性聯(lián)接或脊柱融合的藥物組合物，其中含有治療有效量的式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽以及藥用載體或稀釋劑。
本發(fā)明還涉及增進(jìn)脊椎動物，例如，哺乳動物(包括人)長骨延伸方法中骨愈合的藥物組合物，其中含有骨質(zhì)增進(jìn)治療量的式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽。
本發(fā)明還涉及治療脊椎動物，例如，哺乳動物(包括人)的糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松的藥物組合物，其中含有糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松治療量的式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽以及藥用載體或稀釋劑。
本發(fā)明還涉及治療脊椎動物，例如，哺乳動物(包括人)的甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)引起的骨質(zhì)疏松的藥物組合物，其中含有甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)引起的骨質(zhì)疏松治療量的式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽以及藥用載體或稀釋劑。
本發(fā)明還涉及治療脊椎動物，例如，哺乳動物(包括人)的固定術(shù)引起的骨質(zhì)疏松的藥物組合物，其中含有固定術(shù)引起的骨質(zhì)疏松治療量的式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽以及藥用載體或稀釋劑。
本發(fā)明還涉及治療脊椎動物，例如，哺乳動物(包括人)的肝素引起的骨質(zhì)疏松的藥物組合物，其中含有肝素引起的骨質(zhì)疏松治療量的式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽以及藥用載體或稀釋劑。
本發(fā)明還涉及治療脊椎動物，例如，哺乳動物(包括人)的免疫抑制引起的骨質(zhì)疏松的藥物組合物，其中含有免疫抑制引起的骨質(zhì)疏松治療量的式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽以及藥用載體或稀釋劑。
本發(fā)明的另一方面涉及式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽以及其它如下所述化合物的聯(lián)合形式。
本發(fā)明的另一方面涉及藥物組合物，其中含有式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽和抗吸收劑、其前藥或所述藥劑或所述前藥的藥用鹽，以及這些組合物治療或預(yù)防脊椎動物，例如，哺乳動物(包括人)的存在低骨質(zhì)病癥的用途，或這些組合物增加骨質(zhì)的其它用途。
本發(fā)明的此聯(lián)合形式含有治療有效量的第一種化合物，所述第一種化合物是式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽；以及治療有效量的第二種化合物，所述第二種化合物是抗吸收劑、其前藥或者所述藥劑或所述前藥的藥用鹽，例如雌激素激動劑/拮抗劑或雙膦酸類。
本發(fā)明的另一方面涉及治療存在低骨質(zhì)的脊椎動物，例如哺乳動物的方法，包括給患有存在低骨質(zhì)病癥的脊椎動物，例如哺乳動物施用a.一定量的第一種化合物，所述第一種化合物是式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽；及
b.一定量的第二種化合物，所述第二種化合物是抗吸收劑、其前藥或者所述藥劑或所述前藥的藥用鹽，如雌激素激動劑/拮抗劑或雙膦酸類。
這些組合物和方法也可用于其它增加骨質(zhì)的用途。
此方法優(yōu)選的方面是其中存在低骨質(zhì)的病癥是骨質(zhì)疏松。
此方法另一優(yōu)選的方面是其中第一種化合物和第二種化合物基本上同時給藥。
此方法另一優(yōu)選的方面是其中第一種化合物給藥約一周至約五年的時間。
此方法特別優(yōu)選的方面是其中第一種化合物給藥約一周至約三年的時間。
選擇性地，第一種化合物給藥后施用第二種化合物，其中第二種化合物是雌激素激動劑/拮抗劑，施用時間約三個月至約三年，在第二個約三個月至約三年的時期內(nèi)不施用第一種化合物。
或者，第一種化合物給藥后施用第二種化合物，其中第二種化合物是雌激素激動劑/拮抗劑，施用時間超過約三年，在超過約三年期間不施用第一種化合物。
本發(fā)明的另一方面是一種試劑盒，其中包括；a.一定量的式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽以及藥用載體或稀釋劑，作為第一單位劑型。
b.一定量的抗吸收劑、其藥物或者所述藥劑或所述前藥的藥用鹽，如雌激素激動劑/拮抗劑或雙膦酸類，以及藥用載體或稀釋劑，作為第二單位劑型；及c.用來裝第一和第二劑型的容器。
本發(fā)明的另一方面涉及藥物組合物，其中含有式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽以及其它骨合成代謝劑(盡管其它骨合成代謝劑可能與式I化合物不同)、其前藥或者所述藥劑或所述前藥的藥用鹽，以及這些組合物治療脊椎動物如哺乳動物(包括人，尤其是婦女)的存在低骨質(zhì)的病癥(包括骨質(zhì)疏松)的用途，或者這些組合物的其它增加骨質(zhì)的用途。這些組合物含有治療有效量的第一種化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽，所述第一種化合物是式I化合物；及治療有效量的第二種化合物，所述第二種化合物是其它骨合成代謝劑、其前藥或者所述藥劑或所述前藥的藥用鹽。
本發(fā)明的另一方面涉及治療患有低骨質(zhì)病的脊椎動物如哺乳動物的方法，包括給患骨質(zhì)低病的所述脊椎動物如哺乳動物施用；a.一定量的第一種化合物，所述第一種化合物是式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽；及b.一定量的第二種化合物，所述第二種化合物是其它骨合成代謝劑、其前藥或者所述藥劑或所述前藥的藥用鹽。
這些組合物和方法也可用于其它增加骨質(zhì)的用途。
此方法優(yōu)選的方面是其中存在低骨質(zhì)的病癥是骨質(zhì)疏松。
此方法另一優(yōu)選的方面是其中第一種化合物和第二種化合物基本上同時給藥。
本發(fā)明的另一方面是一種試劑盒，其中包括；a.一定量的式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽以及藥用載體或稀釋劑，作為第一單位劑型；b.一定量的第二種化合物，所述第二種化合物是其它骨合成代謝劑、其藥物或者所述試劑或所述前藥的藥用鹽作為第二單位劑型；及c.用來裝所述第一和第二劑型的容器。
當(dāng)用于上述任何方法、試劑盒和組合物時，某些骨合成代謝劑、雌激素激動劑/拮抗劑和雙膦酸類是優(yōu)選的或特別優(yōu)選的。
優(yōu)選的骨合成代謝劑包括IGF-1、前列腺素、前列腺素激動劑/拮抗劑、氟化鈉、甲狀旁腺激素(PTH)、甲狀旁腺激素的活性片段、甲狀旁腺激素相關(guān)肽及甲狀旁腺激素相關(guān)肽的活性片段和類似物、生長激素或生長激素促分泌劑及其藥用鹽。
優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑包括屈洛昔芬，雷洛昔芬，他莫昔芬；4-羥基-他莫昔芬；托瑞昔芬；星克羅曼；左莫洛昔芬(levormeloxifene)；艾多昔芬；6-(4-羥基-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基)-萘-2-醇；(4-(2-(2-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基)-苯基)-(6-羥基-2-(4-羥基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基)-甲酮；3-(4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基)-丙烯酸；2-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯并[b]噻吩-6-醇；順式-6-(4-氟-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；(-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；順-1-(6′-吡咯烷基乙氧基-3′-吡啶基)-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫化萘；1-(4′-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-(4″-氟苯基)-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉；順-6-(4-羥基苯基)-5-(4-(2-吡啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；及1-(4′-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉及其藥用鹽。
特別優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑包括屈洛昔芬；3-(4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基)-丙烯酸；2-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯并[b]噻吩-6-醇；順式-6-(4-氟-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；(-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；順-1-(6′-吡咯烷基乙氧基-3′-吡啶基)-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫化萘；1-(4′-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-(4″-氟苯基)-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉；順-6-(4-羥基苯基)-5-(4-(2-吡啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；及1-(4′-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉及其藥用鹽。
優(yōu)選的雙膦酸類包括替魯膦酸，阿侖膦酸(alendronic)，唑拉膦酸(zoledronic)，阿巴膦酸(ibandronic)，利塞膦酸，依替膦酸，氯膦酸和帕米膦酸及其藥用鹽。
應(yīng)理解可以由在本發(fā)明聯(lián)合形式中用作第二種化合物的化合物形成前藥及藥用鹽。所有這樣形成的這些前藥和藥用鹽都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。特別優(yōu)選的鹽形式包括屈洛昔芬枸櫞酸鹽、雷洛昔芬鹽酸鹽、他莫昔芬枸櫞酸鹽和托瑞昔芬替枸櫞酸鹽。
術(shù)語“存在低骨質(zhì)的病癥(一種或多種)”指骨質(zhì)水平低于特定年齡組正常水平的病癥，該正常水平在世界衛(wèi)生組織“骨折危險性評價及其對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松篩選中的應(yīng)用(1994)。世界衛(wèi)生組織研究小組的報告。世界衛(wèi)生組織技術(shù)系列843”中定義。包括在“存在低骨質(zhì)的病癥(一種或多種)”中的為原發(fā)和繼發(fā)骨質(zhì)疏松。繼發(fā)骨質(zhì)疏松包括糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)引起的骨質(zhì)疏松、固定術(shù)引起的骨質(zhì)疏松、肝素引起的骨質(zhì)疏松和免疫抑制引起的骨質(zhì)疏松。還包括牙周炎疾病、牙槽骨損失、截骨術(shù)后和兒童骨損失。術(shù)語“存在低骨質(zhì)的病癥(一種或多種)”還包括骨質(zhì)疏松的長期綜合征如脊柱彎曲、高度降低和假體手術(shù)。
術(shù)語“存在低骨質(zhì)的病癥(一種或多種)”還指已知患有比平均發(fā)病率顯著高如上所述的疾病，包括骨質(zhì)疏松的脊椎動物，例如哺乳動物(例如，絕經(jīng)后婦女、超過60歲的男性)。
其它增加或提高骨質(zhì)的用途包括骨恢復(fù)、提高骨折后愈合率、完全置換骨移植物手術(shù)、提高骨移植成功率、面部整形術(shù)或上頜整形術(shù)或下頜整形術(shù)后骨愈合、假體向內(nèi)生長、脊柱骨性聯(lián)接或長骨延伸。
本發(fā)明的化合物和組合物還可以與矯形器具聯(lián)合使用，例如，脊柱融合護(hù)架、脊柱融合金屬器具、內(nèi)或外骨固定器具、螺絲和釘。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會領(lǐng)會術(shù)語骨質(zhì)實際上指每單位面積骨質(zhì)，有時(雖然并不完全準(zhǔn)確)將其稱為骨鹽密度。
本文中使用的術(shù)語“治療”包括防止(例如，預(yù)防)、減輕及治愈的治療。
術(shù)語“藥用”指載體、稀釋劑、賦形劑和/或鹽必須與制劑的其它成分相容，并對其接受者無害。
術(shù)語“前藥”指作為藥物前體的化合物，它在給藥后，通過一些化學(xué)或生理過程在體內(nèi)釋放藥物(例如，前藥在其所處生理pH或通過酶作用轉(zhuǎn)變?yōu)樗璧乃幬镄问?。典型的前藥一旦裂解即釋放相應(yīng)的游離酸，式I化合物的這樣可水解的成酯殘基，包括但不限于如下取代基，其中Z部分獨立地為羧基，且游離的氫原子被(C1-C4)烷基、(C2-C7)烷酰氧基甲基、含有4至9個碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10個碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6個碳原子的烷氧羰基氧基甲基、具有4至7個碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5至8個碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3至9個碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、具有4至10個碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-2-苯并[c]呋喃酮基、4-巴豆內(nèi)酯基、γ-丁內(nèi)酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(如b-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲?；?(C1-C2)烷基和哌啶子基、吡咯烷基或嗎啉代(C2-C3)烷基替代。
選擇性含有一或兩個雜原子，雜原子選自氧原子、氮原子和硫原子的五或六元芳環(huán)(即X環(huán))的實例為苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
選擇性含有一至四個雜原子，雜原子獨立地選自氧原子、硫原子和氮原子的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五至八元環(huán)(即Ar、Ar1和Ar2)的實例為環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基和苯基。五元環(huán)的其它實例為呋喃基、噻吩基、2H-吡咯基、3H-吡咯基、吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、2H-咪唑基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、異噁唑基、異噻唑基、1，2-二硫酚基、1，3-二硫酚基、3H-1，2-噁硫酚基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3，4-噁三唑基、1，2，3，5-噁三唑基、3H-1，2，3-二噁唑基、1，2，4-二噁唑基、1，3，2-二噁唑基、1，3，4-二噁唑基、5H-1，2，5-噁噻唑基和1，3-噁硫酚基。
六元環(huán)的其它實例為2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、1，2-二噁因基、1，3-二噁因基、1，4-二噁烷基、嗎啉基、1，4-二噻烷基、硫代嗎啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三噻烷基、4H-1，2-噁嗪基、2H-1，3-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、6H-1，2-噁嗪基、1，4-噁嗪基、2H-1，2-噁嗪基、4H-1，4-噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，4-噁嗪基、鄰-異噁嗪基、對-異噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，2，6-噁噻嗪基、1，4，2-噁二嗪基和1，3，5，2-噁二嗪基。
七元環(huán)的實例為吖庚因基、噁庚因基、噻庚因基和1，2，4-二吖庚因基。
八元環(huán)的實例為環(huán)辛基、環(huán)辛烯基和環(huán)辛二烯基。
由兩個稠合的、獨立地部分飽和、全飽和或全不飽和的五和/或六元環(huán)組成的雙環(huán)，其中各獨立地、選擇性地含有一至四個雜原子，雜原子獨立地選自氮原子、硫原子和氧原子，它們的實例為吲嗪基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、1H-異吲哚基、二氫吲哚基、環(huán)戊并(b)吡啶基、吡喃并(3，4-b)吡咯基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并(b)噻吩基、苯并(c)噻吩基、1H-吲唑基、吲哚并噁嗪基、苯并噁唑基、氨茴基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、1，2-二氮雜萘基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-二氮雜萘基、喋啶基、茚基、異茚基、萘基、四氫萘基、十氫萘基、2H-1-苯并吡喃基、1，4-苯并二噁烷基、吡啶并(3，4-b)吡啶基、吡啶并(3，2-b)吡啶基、吡啶并(4，3-b)吡啶基、2H-1，3-苯并噁嗪基、2H-1，4-苯并噁嗪基、1H-2，3-苯并噁嗪基、4H-3，1-苯并噁嗪基、2H-1，2-苯并噁嗪基和4H-1，4-苯并噁嗪基。
由三個稠合的、獨立地部分飽和、全飽和或全不飽和的五和/或六元環(huán)組成的雙環(huán)，其中各獨立地、選擇性地含有一至四個雜原子，雜原子獨立地選自氮原子、硫原子和氧原子，它們的實例為引達(dá)省基，亞聯(lián)苯基，苊烯基，芴基，1H-非那烯基，菲基，蒽基，萘噻吩基，噻蒽基，呫噸基，吩氧硫雜環(huán)己二烯基，咔唑基，咔啉基，菲啶基，吖啶基，白啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基和吩噁嗪基。應(yīng)理解這些環(huán)的全飽和及所有部分不飽和的形式都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，應(yīng)理解氮原子可以作為雜原子在此雜環(huán)的任何位置，包括橋頭的位置取代。此外，還應(yīng)理解硫原子和氧原子可以作為雜原子在此雜環(huán)的任何非橋頭位置取代。
亞烷基指飽和的烴(直鏈或支鏈)，其中從每個末端碳上除去一個氫原子。這些基團(tuán)的實例(假定指定長度包括特定實施例)為亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基和亞庚基。
亞烯基指含單不飽和雙鍵的烴，其中所述烴是直鏈或支鏈且從每個末端碳上除去一個氫原子。這些基團(tuán)的實例(假定指定長度包括特定實施例)為亞乙烯基(或1，2-亞乙烯基)、亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基、亞己烯基和亞庚烯基。
亞炔基指含單不飽和三鍵的烴，其中所述烴是直鏈或支鏈且從每個末端碳上除去一個氫原子。這些基團(tuán)的實例(假定指定長度包括特定實施例)為亞乙炔基、亞丙炔基、亞丁炔基、亞戊炔基、亞己炔基和亞庚炔基。
鹵素指氯、溴、碘或氟。
烷基指直鏈飽和烴或支鏈飽和烴。這樣的烷基的實例(假定指定長度包括特定實施例)為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、己基、異己基、庚基和辛基。
烷氧基指通過氧基鍵接的直鏈飽和烷基或支鏈飽和烷基。這樣的烷氧基的實例(假定指定長度包括特定實施例)為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基、異己氧基、庚氧基和辛氧基。
在本文中，術(shù)語單-N-或二-N，N-(C1-Cx)烷基…指當(dāng)其是二-N，N-(C1-Cx)烷基…時獨立的(C1-Cx)烷基部分(其中x是整數(shù)并當(dāng)兩個(C1-Cx)烷基存在時x是獨立的，例如，甲基乙基氨基在二-N，N-(C1-Cx)烷基的范圍內(nèi))。
除非特別說明，定義如上的“M”部分選擇性被取代(例如，在亞類或從屬權(quán)利要求中列出的取代基如R1取代基，不是指M總被R1部分取代，除非說明M部分確被R1取代)。但是，在式I化合物中，當(dāng)K是價鍵而M是苯基時，所述苯基被一至三個取代基取代。此外，在式I化合物中，當(dāng)Ar或Ar1是完全飽和的五至八元環(huán)時，所述環(huán)無取代。
應(yīng)理解如果碳環(huán)或雜環(huán)部分可以鍵合連接或以其它方式連接于指定的反應(yīng)物上，該連接可通過不同的環(huán)原子而并未表明特定的連接點，那么指所有可能的點，不論是通過碳原子或例如三價的氮原子。例如，術(shù)語“吡啶基”指2-、3-或4-吡啶基，術(shù)語“噻吩基”指2-或3-噻吩基，如此類推。
術(shù)語“藥用鹽”指無毒含陰離子的陰離子鹽，如(但不限于)氯化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、葡萄糖酸鹽、甲磺酸鹽和4-甲苯磺酸鹽。該術(shù)語還指無毒陽離子鹽如(但不限于)鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽或質(zhì)子化芐星N，N′-二芐基亞乙基二胺))、膽堿、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基-葡糖胺)、苯乙芐胺N-芐基苯乙基胺)、哌嗪或氨丁三醇(2-氨基-2-羥基甲基-1，3-丙二醇)。
在本文中，術(shù)語“反應(yīng)惰性溶劑”和“惰性溶劑”指不以對所需產(chǎn)物產(chǎn)生不利影響的方式與起始物質(zhì)、試劑、中間體或產(chǎn)物相互作用的溶劑。
普通技術(shù)領(lǐng)域的化學(xué)工作者會領(lǐng)會本發(fā)明的某些化合物會含有一個或多個可以以特殊立體化學(xué)或幾何構(gòu)型存在的原子，產(chǎn)生立體異構(gòu)體如對映體和非對映異構(gòu)體；及構(gòu)型異構(gòu)體如順式和反式烯烴以及在飽和脂環(huán)上順式和反式的取代模式。本發(fā)明包括了所有這些異構(gòu)體及其混合物。
本發(fā)明也包括本發(fā)明化合物的水合物和溶劑化物。
DTT指二硫蘇糖醇。DMSO指二甲亞砜。EDTA指乙二胺四乙酸。
本發(fā)明的方法和化合物造成了骨形成，降低了骨折率。本發(fā)明通過提供增加骨形成以預(yù)防、延緩和/或減輕骨質(zhì)疏松及有關(guān)骨疾病的化合物和方法對本領(lǐng)域作出了突出貢獻(xiàn)。
其它特征和優(yōu)點從描述本發(fā)明的說明書和權(quán)利要求書中顯而易見。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動物患有的青光眼的方法，包括給所述哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物、其前藥或者所述化合物或所述前藥的藥用鹽。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動物患有的眼壓高的方法，包括給所述哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物、其前藥或者所述化合物或所述前藥的藥用鹽。
發(fā)明詳述總的來說，本發(fā)明的化合物可以通過包括化學(xué)領(lǐng)域已知的方法，特別是本文中描述的方法制備。制備本發(fā)明化合物的某些方法作為本發(fā)明的進(jìn)一步特征提供并通過如下反應(yīng)方案說明。其它方法描述于實驗部分。
一些取代基(如羧基)最好通過在合成過程的后期由另一種官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化制備(例如，通過將如羥基或醛基的轉(zhuǎn)化可以制備羧基取代基)。
其中B是氮原子的式I的化合物，可以用方案1-5描述的方法制備。這些方法包括(a)用兩種適宜的烷基化劑，一般是烷基鹵化物或烷基磺酸酯將磺酰胺或酰胺依次烷基化；(b)用烷基鹵化物或烷基磺酸酯將磺酰胺或酰胺烷基化；或(c)將醛還原氨基化后，與?；瘎┤珲Ｂ取⒙燃姿狨?、異氰酸酯或氯羰基酰胺；或磺?；瘎┤缁酋Ｂ确磻?yīng)。當(dāng)進(jìn)行依次烷基化時，一種烷基化劑含有Q-Z部分，如果需要其中Z部分被適當(dāng)?shù)乇Ｗo(hù)，而另一種烷基化劑含K-M部分，其中需要保護(hù)的任何官能團(tuán)被適當(dāng)?shù)乇Ｗo(hù)。烷基化的次序，即含Q-Z部分的烷基化劑是先加入還是后加入，將依賴于親電側(cè)鏈的反應(yīng)性。當(dāng)進(jìn)行還原氨基化時，Q-Z部分可以連接于胺試劑或醛試劑，這根據(jù)制備此試劑的容易程度以及在還原氨基化反應(yīng)中該試劑的反應(yīng)性。還原氨基化反應(yīng)后，用適當(dāng)?shù)孽；瘎┗蚧酋Ｂ冗M(jìn)行?；蚧酋；磻?yīng)，并如果需要將此產(chǎn)物水解。起始物質(zhì)，包括胺、醛和烷基化劑，優(yōu)選用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備。制備它們的某些優(yōu)選的方法在本文中描述。
例如，如下方案1和2中給出了制備B是氮原子的式I化合物的方法?？偟膩碚f，這些系列反應(yīng)包括適當(dāng)?shù)氖絀的磺酰胺或式I的酰胺與適當(dāng)?shù)耐榛u化物或烷基磺酸酯反應(yīng)依次烷基化。方案1和2的不同之處僅在加入兩種烷基化劑的順序。此烷基化順序一般根據(jù)親電側(cè)鏈的反應(yīng)性選擇。一般優(yōu)先使反應(yīng)性較小的親電側(cè)鏈反應(yīng)。這樣可降低在第一烷基化步驟中雙烷基化反應(yīng)的量，因此得到較大收率的單烷基化物質(zhì)，進(jìn)行下一步烷基化反應(yīng)。在方案1和2中，一種烷基化劑含有羧酸或羧酸等排物，如果需要，它們被適宜的保護(hù)基適當(dāng)?shù)乇Ｗo(hù)。此外，在方案1和2中，式3的羧酸前體是羧酸酯，其中R是適宜的羧基保護(hù)基。一般，此保護(hù)基是直鏈烷基，優(yōu)選甲基或乙基，或是叔丁基或苯基。在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的適當(dāng)改良的方案1和2中，可以使用其它酸等排物(例如，見方案6，其給出了四唑的制備方法)。典型的烷基化劑為伯、仲、芐型或烯丙型鹵化物和磺酸酯，并優(yōu)選烷基溴化物或烷基碘化物。
用強(qiáng)堿如氫化鈉、二異丙基氨化鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀、叔丁醇鉀等，在質(zhì)子惰性溶劑如二甲基甲酰胺、四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺/苯中，在溫度為約-78℃至約100℃，將式1的磺酰胺或酰胺轉(zhuǎn)變?yōu)槠潢庪x子。用式2或3的適宜的烷基鹵化物或者式2或3的適宜的烷基磺酸酯，其中X′是烷基化劑的鹵化物或磺酸酯部分，在溫度為約0℃至約100℃將所得陰離子烷基化，得到相應(yīng)的式4或5的單烷基化化合物。在一些情況下，得到不同量的得自酰胺或磺酰胺烷基化反應(yīng)的副產(chǎn)物，并可以通過色譜技術(shù)，優(yōu)選快速色譜除去(W.C.Still，M.Kahn，A.Mitra，有機(jī)化學(xué)雜志43，2923，1978)。第一烷基化反應(yīng)完成后，用適宜的堿如氫化鈉、雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰、二異丙基氨化鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀、叔丁醇鉀或碳酸鉀，在質(zhì)子惰性溶劑如二甲基甲酰胺、四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺/苯或丙酮中，在溫度為約-78℃至約100℃，將式4或5的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠潢庪x子。用式3或2適宜的第二種烷基鹵化物或者式3或2的烷基磺酸酯將此陰離子烷基化，得到相應(yīng)的式6的二烷基化化合物。當(dāng)R是甲基或乙基時，用稀堿水溶液將式6的酯水解為相應(yīng)的式I的羧酸。此水解優(yōu)選用存在于含水甲醇或乙醇中的氫氧化鈉或氫氧化鉀、存在于含水醇溶劑或含水四氫呋喃中的氫氧化鋰，在溫度約0℃至約80℃下進(jìn)行。或者，此水解可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，如在“《有機(jī)合成中的保護(hù)基》，第二版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley and Sons，Inc，1991”中描述的方法進(jìn)行。方案1

方案2

其中B是N的式I化合物還可由胺制備，見方案3-4。一般來說，式9和10的適宜的胺起始物可商購或可用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備(見“氨基酸、亞硝基和硝基化合物及其衍生物的化學(xué)”，Ed.S.Patai，J.Wiley，New York，1982)。例如，由式7或8相應(yīng)的腈制備胺起始物。所述腈可商購或可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備(見Rappaport，“氰基化學(xué)”，Interscience，New York，1970或Patai and Rappaport，“官能團(tuán)化學(xué)”，pt.2，Wiley，New York，1983)。在質(zhì)子惰性溶劑如四氫呋喃或乙醚中，在溫度為約-78℃至約60℃，用還原劑如硼烷-四氫呋喃復(fù)合物、硼烷-二甲硫復(fù)合物或氫化鋰鋁將式7或8的腈還原。或者，在質(zhì)子惰性溶劑如甲醇或乙醇中，在溫度為約0℃至約50℃，在阮內(nèi)鎳或鉑或鈀催化劑存在下，一般在0至50psi氫氣氛中，將該腈氫化?？赡苄枰尤氲攘康乃幔缏然瘹?，來完成還原反應(yīng)。所得式9或10的胺通過用磺酰氯磺?；D(zhuǎn)變?yōu)槭?1或12的磺酰胺，或者通過用適宜的酰氯?；瘜⑺霭忿D(zhuǎn)變?yōu)槭?1或12的酰胺。磺?；磻?yīng)和酰化反應(yīng)一般在弱堿如三乙胺、吡啶或4-甲基嗎啉的存在下，在質(zhì)子惰性溶劑如二氯甲烷或乙醚中，在溫度為約-20℃至約50℃下進(jìn)行。或者，式9或10的胺與羧酸的偶聯(lián)可借助偶聯(lián)劑如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)或1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)，在1-羥基苯并三唑水合物(HOBT)的存在下，在惰性溶劑如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺中，方便地進(jìn)行，生成了式11或12的化合物。其中胺以鹽酸鹽或其它鹽的形式存在，優(yōu)選向此反應(yīng)混合物中加入一個當(dāng)量的適宜的堿如三乙胺。或者，此偶聯(lián)可用偶聯(lián)劑如苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)-六氟磷酸鏻(BOP)，在惰性溶劑如甲醇中進(jìn)行。此偶聯(lián)反應(yīng)一般在溫度約-30℃至約80℃，優(yōu)選0℃至約25℃下進(jìn)行。用于偶聯(lián)肽的其它條件的討論見Houben-Weyl，Vol.XV，Part II，E.Wunsch，Ed.，Geoge TheimeVerlg，1974，Stuttgart。如方案1和2所述，式11或12的化合物的烷基化并如果需要進(jìn)行脫保護(hù)，得到式13和14化合物的相應(yīng)酸。式11和12的化合物以類似于上述方案1和2中式1、4和5的化合物的烷基化反應(yīng)方式進(jìn)行烷基化。如果需要，將烷基化產(chǎn)物脫保護(hù)，得到式13和14的化合物。
還可通過還原式15和16的適宜的胺制備式9和10的胺。此還原反應(yīng)用試劑如硼烷-四氫呋喃復(fù)合物、硼烷-二甲硫復(fù)合物或二異丁基氫化鋁，在質(zhì)子惰性溶劑如四氫呋喃或乙醚中，在溫度約-78℃至約60℃下進(jìn)行。
式9和10的胺還可以從相應(yīng)的硝基前體，通過用還原劑如鋅/HCl將硝基還原，在阮內(nèi)鎳，鈀或鉑催化劑以及P.N.Rylander在“氫化方法”，Academic Press，New York，1985中描述的其它試劑進(jìn)行氫化而得到。
方案3

方案4

用于上述合成的胺和烷基化劑在以下標(biāo)題“制備”部分描述并給出制備方法。
或者，其中B是N的式I化合物通過將含有適宜保護(hù)的酸官能團(tuán)的醛用胺還原氨基化制備。此過程見方案5?；蛘?，胺可以含有適宜的適當(dāng)保護(hù)的酸官能團(tuán)。
此還原氨基化反應(yīng)一般在pH為6至8條件下，用還原劑如氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉進(jìn)行。此反應(yīng)一般在質(zhì)子惰性溶劑如甲醇或乙醇中，在溫度為-78℃至約40℃下進(jìn)行(例如，見，A.Abdel-Magid，C.Maryanoff，K.Carson，Tetrahedron Lett.39，31，5595-5598，1990)。此還原氨基化反應(yīng)還可以用異丙醇鈦和氰基硼氫化鈉進(jìn)行(R.J.Mattson等，有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)1990，55，2552-4)或通過在脫水條件下先形成亞胺，隨后還原來進(jìn)行。所得式42和42A的胺通過與酰氯、磺酰氯或羧酸偶聯(lián)轉(zhuǎn)變?yōu)樗璧孽０坊蚧酋０?，如方?和4。如果需要，式42或42A的胺中間體可以用氯甲酸酯處理轉(zhuǎn)變?yōu)槟蛲?，或用氯羰基酰胺處理轉(zhuǎn)變?yōu)樗娜〈碾濉＿@些反應(yīng)在弱堿如三乙胺、吡啶或4-甲基嗎啉的存在下，在質(zhì)子惰性溶劑如二氯甲烷或乙醚中，在溫度約-20℃至50℃下進(jìn)行。式42或42A的胺向四取代的脲的轉(zhuǎn)變，是通過用異氰酸酯在質(zhì)子惰性溶劑如二氯甲烷或乙醚中在溫度為-20℃至50℃下處理完成的(例如，見方案5A)。在胺以鹽酸鹽的形式存在的情況下，優(yōu)選向此反應(yīng)中加入等當(dāng)量的適宜的堿如三乙胺。如果需要，將所得磺酰胺或酰胺水解得到相應(yīng)的酸。方案5

方案5A

用于上述方案5的醛在以下標(biāo)題為“制備”部分描述并給出制備方法。
B是N而Z是四唑基的式I化合物按照方案6制備。用適宜的烷基鹵化物或磺酸酯(其中X′是鹵化物或磺酸酯)將式4的磺酰胺或酰胺烷基化，優(yōu)選用伯、仲、芐型或烯丙型烷基溴化物、碘化物或磺酸酯，其中含有腈以提供式59的腈。此烷基化反應(yīng)通過用堿如氫化鈉、二異丙基氨化鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀、叔丁醇鉀或碳酸鉀，在質(zhì)子惰性溶劑如二甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺/苯或丙酮中進(jìn)行，隨后將所得陰離子與適宜的烷基化劑反應(yīng)。此烷基化反應(yīng)在溫度為約-78℃至約100℃進(jìn)行。將所得式59的腈轉(zhuǎn)變?yōu)槭?0的四唑的優(yōu)選方法是用二丁基氧化錫和三甲基甲硅烷基疊氮化物，在回流的甲苯中處理烷基化的腈(S.J.Wittenberger和B.G.Donner，有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)1993，58，4139-4141，1993)。四唑的其它制備方法見R.N.Butler，“四唑類”，《綜合雜環(huán)化學(xué)》；Potts，K.T.Ed.；Pergamon PressOxford，1984，Vol.5，pp 791-838。
方案6

或者，B是N的某些式I化合物制備如方案7。用上述方案1和2的方法制備式46的酯。隨后將此中間體Heck偶聯(lián)到芳基鹵化物(優(yōu)選芳基溴化物或芳基碘化物)、芳基三氟甲基磺酸酯或含乙烯基溴化物、碘化物或三氟甲基磺酸酯的環(huán)系上，這是通過用鈀催化劑如醋酸鈀或四(三苯基膦)鈀(O)，在三烷基胺如三乙胺的存在下完成的。在一些情況下，可向此反應(yīng)中加入添加劑如三芳基膦或三芳基砷。此反應(yīng)一般在質(zhì)子惰性溶劑如二甲基甲酰胺或乙腈中，在溫度為約0℃至約150℃下進(jìn)行(見R.F.Heck，Comp.Org.Syn.，Vol.4，Ch.4.3，p.833或Daves和Hallberg，化學(xué)年鑒(Chem.Rev.)1989，89，1433)。如果需要，式47的化合物可水解為相應(yīng)的酸?；蛘?，式47的化合物可以氫化，如果需要，再水解為式49的相應(yīng)酸。氫化反應(yīng)優(yōu)選在一般為0至50psi的氫氣氛中，在鈀或鉑催化劑的存在下，在醇溶劑如乙醇或甲醇中，在溫度為約0至約50℃下進(jìn)行。在M表示部分飽和環(huán)系的情況下，氫化將生成完全飽和的環(huán)系。
方案7

或者，B是N的式I化合物按照方案8所述制備。按照方案1和2，用在M環(huán)上含有適當(dāng)官能團(tuán)的式2親電子試劑將式5的化合物烷基化，制備式51的化合物。M環(huán)上的至少一個取代基必須適于隨后轉(zhuǎn)變?yōu)槿＠?，在M環(huán)上含有被保護(hù)的醇的式2親電子試劑可以被烷基化，并再脫保護(hù)，然后用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的試劑將其氧化為醛，得到式51的化合物。另一種方法是用其中M含有乙烯基的式2親電子試劑烷基化。烷基化后，將雙鍵氧化裂解，得到所需的式51醛。此氧化裂解是通過用催化劑四氧化鋨和N-甲基嗎啉將雙鍵轉(zhuǎn)變?yōu)?，2-二醇，隨后用過碘酸鈉將其氧化裂解為醛?；蛘?，通過臭氧分解來完成氧化裂解，隨后用試劑如二甲硫、三苯基膦、鋅/乙酸或硫脲還原，生成所需的式51醛。在溫度為約-78℃至約80℃加入存在于質(zhì)子惰性溶劑中的L金屬，其中L金屬是任何有機(jī)金屬試劑如有機(jī)鋰或Grignard試劑，隨后如上所述將酯水解，得到所需式50化合物。
方案8

或者，其中B是N的某些式I化合物如方案9所述制備。用方案1和2描述的條件將式5的適宜的磺酰胺或酰胺烷基化。烷基化劑是含芳香溴化物或碘化物的親電子試劑或者是含乙烯基溴或碘的環(huán)系(Ar1)，得到式53的化合物。將式53的化合物與芳基硼酸(Ar2)進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)得到式53a的化合物。有關(guān)Suzuki反應(yīng)的綜述見A.R.Martin和Y.Yang，Acta Chem.Scand，1993，47，221。用兩個當(dāng)量的堿如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉈或磷酸鉀，在鈀催化劑如四(三苯基膦)鈀(O)、醋酸鈀、氯化鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)或[1，4-雙(二苯基膦)丁烷]鈀(O)的存在下，完成此偶聯(lián)反應(yīng)。此反應(yīng)可以溫度為約0至約120℃，在含水醇溶劑如甲醇或乙醇中進(jìn)行，或在其它含水溶劑如含水四氫呋喃、含水丙酮、含水乙二醇二甲醚或含水苯中進(jìn)行。當(dāng)Ar1是部分飽和環(huán)時，如果需要，在此時可以將此環(huán)還原得到飽和環(huán)系。此轉(zhuǎn)變是通過在催化劑如鈀或鉑的存在下，在醇溶劑(乙醇或甲醇)和/或乙酸乙酯中，將部分飽和的環(huán)氫化達(dá)到的。如果需要，式53或53a化合物的酯水解提供相應(yīng)的酸。所得酸可含有每個環(huán)系(Ar1或Ar2)上的官能基，用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法可對它們進(jìn)行修飾。這些修飾反應(yīng)的實例見方案10。
方案9

用方案8和9描述的方法制備含醛官能團(tuán)的式54化合物。在方案10中，用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)金屬試劑(L金屬)如有機(jī)鋰或Grignard試劑，在質(zhì)子惰性溶劑如乙醚或四氫呋喃中，在溫度為約-78℃至約80℃下，處理式54的化合物，然后將酯水解，得到式56的化合物?；蛘?，將醛還原，隨后水解得到式55的化合物。
方案10

或者，B是N的某些式I化合物按照方案11所述制備。用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，例如，通過使用方案1和2中描述的方法，制備式58的起始醇。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)領(lǐng)會在這些醇的合成中有時會需要保護(hù)基。用Mitsonobu偶聯(lián)條件將中間體58與不同芳基醇(M如上所述)偶聯(lián)(綜述見O.Mistsonobu，合成(Synthesis)，1，1981)。一般來說，此偶聯(lián)通過加入偶聯(lián)劑如三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二異丙基酯，在惰性溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中，在溫度為約0℃至約80℃下完成。如果需要，隨后水解得到相應(yīng)的酸。
方案11

或者，B是N的某些式I化合物按照方案12所述制備。在Lewis酸如四氯化鈦或無機(jī)酸如鹽酸的存在下，將式102的化合物加入到式105的化合物(其中X定義如上述式I)中。如果需要，式106的酯可以通過水解或脫保護(hù)轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的酸。
方案12

或者，B是N的某些式I的化合物可按照方案13所述制備。用適當(dāng)取代的芳香環(huán)系，M，如4-乙氧基苯或噻吩，在Lewis酸如四氯化鈦或無機(jī)酸如鹽酸的存在下，在質(zhì)子惰性溶劑如氯仿中，在約0至約80℃的溫度下，處理式104的氯甲基化合物，得到式107的化合物，其可隨后如上所述水解或脫保護(hù)得到相應(yīng)的羧酸?；蛘呖梢杂肔ewis酸如四氯化鈦和適當(dāng)取代的乙烯基硅烷，在質(zhì)子惰性溶劑如二氯甲烷中，在約-50℃至約50℃的溫度下，處理式104的氯甲基化合物，得到式108的化合物。如果需要，式108的化合物可隨后如上所述水解或脫保護(hù)得到相應(yīng)的酸。如果需要，可以用方案7描述的條件完成雙鍵的還原。
方案13

或者，B是N的某些式I化合物按照方案14所述制備。用Lewis酸如四氯化鈦和適當(dāng)取代的烯丙基硅烷，在質(zhì)子惰性溶劑如氯仿中，在約0至約80℃的溫度下，處理式104的氯甲基化合物，得到式109的化合物，其可隨后如上所述水解或脫保護(hù)得到相應(yīng)的羧酸。
方案14

或者，B是N的某些式I的化合物按照方案15所述制備。用式111的亞磺酸，在堿如三乙胺的存在下，在質(zhì)子惰性溶劑如氯仿中，在約-30℃至約50℃的溫度下，處理式104的氯甲基化合物，得到式112的化合物，將其隨后如上所述水解或脫保護(hù)得到相應(yīng)的酸。
方案15

B是C(H)而Q、G、M和K如發(fā)明概述中所述的式I化合物，可以按照方案16制備。用式114的化合物將式113的β-酮基酯烷基化形成式115化合物，隨后用式116化合物烷基化得到式117的化合物(藥物化學(xué)雜志)(J.Med.Chem.)26，1993，p335-41)。烷基化反應(yīng)可以在適宜的溶劑如DMF、THF、乙醚或苯中，用適當(dāng)?shù)膲A如氫化鈉、LDA或碳酸鉀，在約-78℃至約80℃的溫度下進(jìn)行。適當(dāng)式117的二取代的酮基酯水解并脫羧基化得到相應(yīng)的式118的化合物，其中用堿如氫氧化鈉的水溶液水解該酯，隨后用酸如鹽酸停止反應(yīng)以進(jìn)行脫羧基化。
方案16

或者，B是C(H)而G、Q、M和K如發(fā)明概述中所述的式I化合物，可以按照方案17制備。將式119的丙二酸酯衍生物依次烷基化得到式121的二烷基化化合物。用強(qiáng)酸如TFA或HCl在乙醇中在約-20℃至約50℃溫度下處理，將該酯基脫保護(hù)得到式122的脫羧基產(chǎn)物。用亞硫酰氯或草酰氯，在質(zhì)子惰性溶劑中，在約-78℃至約50℃的溫度下將此酸轉(zhuǎn)變?yōu)轷Ｂ龋蛴眉籽趸谆?，在適宜的偶聯(lián)劑如DCC或DEC存在下，在質(zhì)子惰性溶劑中，在約-30℃至約50℃的溫度下處理將此酸轉(zhuǎn)變?yōu)閃einreb酰胺，得到式123化合物。式123化合物是加入不同有機(jī)金屬類如Grignard試劑和有機(jī)鎘試劑并與其反應(yīng)的適宜的反應(yīng)物，最終酯水解后得到式118的酮基-酸化合物。
或者，可用上述方案7-11的方法制備式118的化合物，其中一個或兩個側(cè)鏈在與烷?；瑪噙B接后進(jìn)一步官能團(tuán)化。
方案17

制備胺、酰胺和磺酰胺式21、22和23描述的某些酰胺或磺酰胺，其中W和Z如發(fā)明概述中所述且X和M是芳香或飽和環(huán)系，方案18給出了它們的制備方法。式25、26及27的炔基酰胺或磺酰胺是通過將式24的炔基磺酰胺或炔基酰胺與芳香或乙烯基鹵化物偶聯(lián)制備的，其中優(yōu)選芳香或乙烯基溴或碘，其中W和Z定義如上且X和M表示芳香環(huán)或部分飽和的環(huán)系。此偶聯(lián)一般在碘化銅、鈀催化劑如氯化鈀、雙(三苯基膦)鈀二氯化物或四(三苯基膦)鈀(O)，以及胺如三乙胺、二異丙基胺或丁胺的存在下，在質(zhì)子惰性溶劑如乙腈中，在約0℃至約100℃的溫度下完成。在鈀或鉑催化劑的存在下，在溶劑如甲醇、乙醇和/或乙酸乙酯中，在約0℃至約50℃的溫度下，通過氫化將式25、26及27的炔轉(zhuǎn)變?yōu)槭?1、22或23的相應(yīng)的烷。在其中M表示部分飽和的環(huán)系的情況下，氫化會將M轉(zhuǎn)變?yōu)橥耆柡偷沫h(huán)系?；蛘?，用Lindlar催化劑(Pd-CaCO3-PbO)或其它適宜的催化劑，將這些炔轉(zhuǎn)變?yōu)轫樖?烯。按照方案1和2所述烷基化和脫保護(hù)得到相應(yīng)的式I化合物。方案18

方案19

由適宜的式32的胺(例如，甲氧基芳基烷基胺)制備式33的化合物。式32的化合物可商購或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法(例如，見方案4)制備。例如，用方案3和4的方法將式32的胺轉(zhuǎn)變?yōu)槭?1的磺酰胺或酰胺。用試劑如三溴化硼、鹽酸吡啶、溴化氫/乙酸或其它描述于《有機(jī)合成》，第二版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wileyand Sons，Inc.，1991中“保護(hù)基”部分的試劑，將所得式31的芳基甲基酯脫保護(hù)。用溫和的堿如碳酸鉀，在質(zhì)子惰性溶劑如二甲基甲酰胺或丙酮中，在約0℃至約100℃的溫度下，用溴代烷基酯烷基化，得到式33的酰胺或磺酰胺。
方案20

烷基化試劑存在一些用于上述步驟中的所需烷基化試劑的合成方法，它們是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的(見“碳-鹵素鍵化學(xué)”，Ed.S.Patai，J.Wiley，New York，1973和“鹵化物、擬鹵化物和疊氮化物化學(xué)”，Eds.S.Patai和Z.Rappaport，J.Wiley，New York，1983)。一些實施例見方案20-24。如方案20所示，甲苯基或烯丙基反應(yīng)物可通過鹵化轉(zhuǎn)變?yōu)槠S基型或烯丙基型溴化物，其中M、X、W和Z定義如本發(fā)明概述所述。此反應(yīng)一般在基團(tuán)引發(fā)劑如2，2′-偶氮雙異丁腈(AIBN)或過氧化物，優(yōu)選過氧化苯甲酰的存在下，與N-溴代琥珀酰亞氨(NBS)進(jìn)行反應(yīng)。或者，此反應(yīng)可以用光引發(fā)。此反應(yīng)在惰性溶劑如四氯化碳或氯仿中，在約50℃至約100℃的溫度下進(jìn)行。
方案21

方案21給出了用于制備M表示雙苯基或芳基環(huán)基團(tuán)的式I化合物的烷基化試劑的合成。用方案9所述的條件，芳基碘化物或溴化物或含乙烯基溴或碘(Ar2)的環(huán)系與甲基芳基硼酸(Ar1)進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，得到了式34的化合物。當(dāng)使用乙烯基溴化物或碘化物時，式34的化合物可以還原生成完全飽和的環(huán)。此還原反應(yīng)是通過在鈀或鉑催化劑的存在下，一般在質(zhì)子惰性溶劑如甲醇或乙醇或者在四氫呋喃或乙酸乙酯中氫化完成的。用方案20描述的試劑和條件將甲基鹵化得到式35的烷基化試劑。
方案22

得到烷基鹵化物的另一種常用的方法是通過將醇或醇的衍生物鹵化。醇可商購或用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備。例如，方案22給出了將羧酸或酯還原為相應(yīng)的醇，該反應(yīng)使用試劑如，但不限于，硼氫化鈉、氫化鋰鋁、硼烷-四氫呋喃復(fù)合物、硼烷-二甲硫復(fù)合物等。一般由醇與試劑如氯化氫、亞硫酰氯、五氯化磷、三氯氧磷或三苯基膦/四氯化碳反應(yīng)制備相應(yīng)的烷基氯化物。為了制備烷基溴化物，常用試劑如溴化氫、三溴化磷、三苯基膦/溴或羰基二咪唑/烯丙基溴處理此醇(Kamijo，T.，Harada，H.，Lizuka，L.Chem.Pharm.Bull.1983，38，4189)。為了得到烷基碘化物，一般讓使用的醇與試劑如三苯基膦/碘/咪唑或碘化氫反應(yīng)?；蛘?，烷基氯化物可通過與無機(jī)鹽如溴化鈉、溴化鋰、碘化鈉或碘化鉀，在如丙酮或甲基乙基酮中反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)楦顫姷耐榛寤锘蛲榛饣?。烷基磺酸酯也可用作親電子試劑或可被轉(zhuǎn)變?yōu)橥榛u。由相應(yīng)的醇用溫和的堿如三乙胺或吡啶和磺酰氯，在惰性溶劑如二氯甲烷或乙醚中，制備烷基磺酸酯。如果需要，通過無機(jī)鹵化物(碘化鈉、溴化鈉、碘化鉀、溴化鉀、氯化鋰、溴化鋰等)或四丁基鹵化銨處理此烷基磺酸酯，完成向鹵化物的轉(zhuǎn)變。方案23

肉桂酸或酯一般可商購或可以轉(zhuǎn)變?yōu)槭?7或38的烷基化試劑如下(見方案23)。通過在鈀或鉑催化劑的存在下，一般在質(zhì)子惰性溶劑(如甲醇或乙醇)、四氫呋喃或乙酸乙酯中，將肉桂酸或酯衍生物氫化。向烷基鹵化物或磺酸酯的還原和轉(zhuǎn)變見方案22，提供了式38的化合物。適當(dāng)時，通過用試劑如氫化鋰鋁在惰性溶劑如四氫呋喃和乙醚中處理這些肉桂酸或酯，這些肉桂酸或酯直接轉(zhuǎn)變?yōu)槭?9的醇?；蛘?，此肉桂酸或者酯可用試劑如氫化鋰鋁/氯化鋁、二異丁基氫化鋁或硼氫化鋰還原為式40的烯丙基醇。向烯丙基鹵化物或磺酸酯的轉(zhuǎn)變描述于方案22，得到了式37的化合物。方案24

W和M如發(fā)明概述中定義的式41的烷基化試劑的制備見方案24。用不同的堿可將式42的化合物烷基化。堿的選擇依賴于W和M的性質(zhì)。一些優(yōu)選的堿包括但不限于氫氧化鈉、氫化鈉、二異丙基氨化鋰、雙(三甲基硅烷基)氨化鋰、雙(三甲基硅烷基)氨化鉀和叔丁醇鉀。用多種二烷基鹵化物處理所得的陰離子生成了式41的所需烷基化試劑。為了制備W是氧而M是芳香環(huán)的化合物，優(yōu)選用氫氧化鈉形成烷氧化物陰離子，接著加入二鹵代烷，例如，二溴代烷。此反應(yīng)一般在水中在約75℃至約125℃下進(jìn)行。

用于方案5所述方法中的醛可商購或可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法由可提供的中間體制備(參見“羰基化學(xué)”，Ed.S.Patai，Intersicence，New York(1966-70))。方案25顯示了制備式43的羥基醛的方法實例，其中在方案5中M含有羥基取代的烷基。用有機(jī)金屬試劑(L金屬)，優(yōu)選有機(jī)鋰或Grignard試劑，在惰性溶劑如四氫呋喃或乙醚中，處理二醛，其中一個醛基保護(hù)為式44的縮醛，其中0R基團(tuán)是用于縮醛保護(hù)基中的常規(guī)取代基，得到了式45的化合物。隨后在溫和酸性條件下，例如，稀鹽酸、Amberlyst-15樹脂、硅膠或其它描述于“有機(jī)合成中的保護(hù)基”，第二版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley and Sons，Inc，1991中的其它試劑，將縮醛水解得到了所需的式43的羥基醛。
用于方案5方法中的醛可以用方案26-28描述的方法制備。例如，在方案26中，用方案9描述的Suzuki方法，含醛基的芳基硼酸可以與芳基溴化物、芳基碘化物或含有乙烯基溴或碘的環(huán)系偶聯(lián)，得到式60的醛。
方案27描述了式62的醛的制備，其中含有適當(dāng)保護(hù)的酸部分，并可以用于方案5中所述的式42A的化合物的制備。將式61的腈(制備見方案3-4)選擇性還原得到式62的醛。此還原反應(yīng)優(yōu)選的方法包括將此腈與鋁-鎳(阮內(nèi))合金，在酸如甲酸的存在下加熱。用于制備式42的化合物(方案5)的式64的醛，可以通過用多種還原劑如二異丁基氫化鋁、氯化錫(II)/氯化氫或三乙氧基鋁氫化鋰處理，由式63的起始腈制備。
制備式65丙醛的方法描述于方案28，并按照Kang描述的方法(J.Org.Chem.1996，61，2604)和Jeffery描述的方法(J.Chem.Soc.Chem.Commun.1984，19，1287)制備。在適宜的鈀催化劑，優(yōu)選醋酸鈀的存在下，芳基碘化物或溴化物與烯丙基醇偶聯(lián)。此反應(yīng)在適宜的極性、質(zhì)子惰性溶劑，優(yōu)選二甲基甲酰胺中進(jìn)行，加入堿如碳酸氫鈉和銨鹽如四丁基氯化銨，并得到了式65的丙醛。方案26

方案27

方案28

氯甲基中間體可以按照方案29和30所述制備中間體氯甲基化合物。一般來說，用甲醛等同物如聚甲醛，在惰性有機(jī)溶劑如二氯甲烷或氯仿中，用適宜的催化劑如HCl、氯化鋅或三甲基硅烷基氯化物，在約0℃至約60℃的溫度下，處理適宜的式66或68的磺酰胺或羧酰胺，分別得到了式67和69的氯甲基衍生物。
方案29

方案30

方案31給出了式60的聯(lián)芳基醛。將式70的氟代芐腈與親核基團(tuán)如吡唑或咪唑在適宜的溶劑優(yōu)選DMF中加熱，進(jìn)行氟基團(tuán)的置換，得到中間體式71。通過將此腈用阮內(nèi)鎳合金在甲酸中氫化，或用氫化物源如二異丁基氫化鋁還原，得到所需的式60的聯(lián)芳基醛。

應(yīng)理解本發(fā)明的式I化合物可以以標(biāo)記的形式存在，即所述化合物可以含有一個或多個原子，該原子含有的原子量或原子質(zhì)量數(shù)與自然界發(fā)現(xiàn)的普通原子量或原子質(zhì)量數(shù)不同。氫原子、碳原子、磷、氟和氯的放射性同位素分別包括3H、14C、32P、35S、18F和36Cl。含有這些放射性同位素和/或其它原子的其它放射性同位素的本發(fā)明的式I化合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。氚即3H和碳-14即14C放射性同位素由于其易于制備和檢測而特別優(yōu)選。本發(fā)明的放射性標(biāo)記的式I化合物一般可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備。這些方式標(biāo)記的化合物可便利地按照上述方案和/或下述實施例和制備例中描述的方法進(jìn)行制備，只是用易于提供的放射性標(biāo)記試劑代替非放射性標(biāo)記試劑。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會意識到抗吸收劑(例如孕激素、多膦酸類、雙膦酸類、雌激素激動劑/拮抗劑、雌激素、雌激素/孕激素聯(lián)合制劑、Premarin、雌酮、雌二醇或17α-或17β-乙炔基雌二醇)可以與本發(fā)明的化合物結(jié)合。
實例性孕激素可商購并包括醋苯阿爾孕酮，烯丙孕素，醋酸阿馬地酮，醋酸阿那孕酮，醋酸氯地孕酮，烯孕醇，醋酸氯孕酮，醋酸氯美孕酮，醋酸地馬孕酮，去氧孕烯，地美炔酮，地屈孕酮，去氫氯炔諾酮，雙醋炔諾醇，etonogestrel，醋酸氟孕酮，孕氯酮，孕二烯酮，己酸孕諾酮，孕三烯酮，鹵孕酮，己酸羥孕酮，左炔諾孕酮，利奈孕酮，美屈孕酮，醋酸甲炔孕酮，醋酸美侖孕酮，雙醋甲異炔諾酮，炔諾酮，醋酸炔諾酮，異炔諾酮，諾孕酮，諾孕美特，炔諾孕酮，苯丙酸奧索孕酮，黃體酮，醋酸奎孕醇，奎孕酮和替孕醇。
優(yōu)選的孕激素是甲羥孕酮、炔諾酮和異炔諾酮。
骨吸收抑制劑多膦酸鹽的實例包括美國專利3,683,080公開多膦酸鹽，將其公開內(nèi)容引入作為參考。優(yōu)選的多膦酸鹽是成對的二磷酸鹽(還稱作雙膦酸類)。替魯膦酸二鈉是特別優(yōu)選的多膦酸鹽。阿巴膦酸是特別優(yōu)選的多膦酸鹽。阿侖膦酸是特別優(yōu)選的多膦酸鹽。唑拉膦酸是特別優(yōu)選的多膦酸鹽。其它優(yōu)選的多膦酸鹽為6-氨基-1-羥基-亞己基雙膦酸和1-羥基-3-(甲基戊基氨基)-亞丙基-雙膦酸。多膦酸類可以以酸或可溶性堿金屬或堿土金屬鹽的形式給藥。同樣包括多膦酸的可水解酯。特定的實施例包括乙烷-1-羥基-1，1-雙膦酸，甲烷雙膦酸，戊烷-1-羥基-1，1-雙膦酸，甲烷二氯雙膦酸，甲烷羥基雙膦酸，乙烷-1-氨基-1，1-雙膦酸，乙烷-2-氨基-1，1-雙膦酸，丙烷-3-氨基-1-羥基-1，1-雙膦酸，丙烷-N，N-二甲基-3-氨基-1-羥基-1，1-雙膦酸，丙烷-3，3-二甲基-3-氨基-1-羥基-1，1-雙膦酸，苯基氨基甲烷雙膦酸，N，N-二甲基氨基甲烷雙膦酸，N-(2-羥基乙基)氨基甲烷雙膦酸，丁烷-4-氨基-1-羥基-1，1-雙膦酸，戊烷-5-氨基-1-羥基-1，1-雙膦酸，己烷-6-氨基-1-羥基-1，1-雙膦酸及其藥用酯和藥用鹽。
具體地講，本發(fā)明的化合物可以與哺乳動物雌激素激動劑/拮抗劑聯(lián)合。任何雌激素激動劑/拮抗劑都可作為本發(fā)明第二種化合物使用。術(shù)語雌激素激動劑/激動劑指與雌激素受體結(jié)合的化合物，其抑制骨更新和/或預(yù)防骨損失。具體地講，雌激素激動劑在本文中定義為可與哺乳動物組織中雌激素受體位點結(jié)合并在一種或多種組織中模擬雌激素作用的化合物。雌激素拮抗劑在本文中定義為能與哺乳動物組織中的雌激素受體位點結(jié)合并在一種或多種組織中阻斷雌激素作用的化合物。這些活性是本領(lǐng)域技術(shù)人員用標(biāo)準(zhǔn)檢測容易確定的，包括雌激素受體結(jié)合實驗、標(biāo)準(zhǔn)骨組織形態(tài)檢測和密度檢測方法，以及Eriksen E.F.等，骨組織形態(tài)測定(BoneHistomorphometry)，Raven出版社，New York，1994，1-74頁；Grier S.J.等，雙能量X-射線吸收測定在動物中的應(yīng)用，Inv.Radiol.，1996，31(1)50-62；Wahner H.W.和Fogelman I.，對骨質(zhì)疏松的評價雙能量X-射線吸收測定用于臨床實踐，MartinDuntitz Ltd.，London 1994，1-296頁)。其中多種化合物描述如下。
優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑為屈洛昔芬((E)-3-(1-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-2-苯基-1-丁烯基)-酚)及相關(guān)化合物，它們公開于美國專利5,047,431，將其公開內(nèi)容引入本文作為參考。
另一種優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑是3-(4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基)-丙烯酸，其公開于Willson等，內(nèi)分泌學(xué)(Endocrinology)，1997，138，3901-3911。
另一種優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑是他莫昔芬(2-(4-)1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基)-N，N-二甲基乙胺，(Z)-2，2-羥基-1，2，3-丙基三甲酸酯(1∶1)及相關(guān)化合物，它們公開于美國專利4,536,516，其公開內(nèi)容引入本文作為參考。
另一種相關(guān)化合物是4-羥基他莫昔芬，其公開于美國專利4,623,660，其公開內(nèi)容引入本文作為參考。
優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑是雷洛昔芬((6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)(4-(2-(1-哌啶基)乙氧基)苯基)甲酮鹽酸鹽)，其公開于美國專利4,418,068，其公開內(nèi)容引入本文作為參考。
另一種優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑是托瑞昔芬(2-(4-(4-氯-1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基)-N，N-二甲基乙胺，(Z)-2-羥基-1，2，3-丙基三甲酸酯(1∶1)，其公開于美國專利4,996,225，其公開內(nèi)容引入本文作為參考。
另一種優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑是星克羅曼1-(2-((4-(-甲氧基-2，2-二甲基-3-苯基-苯并二氫吡喃-4-基)-苯氧基)-乙基)-吡咯烷，其公開于美國專利3,822,287，其公開內(nèi)容引入本文作為參考。還優(yōu)選左莫洛昔芬。
另一種優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑是艾多昔芬(E)-1-(2-(4-(1-(4-碘-苯基)-2-苯基-丁-1-烯基)-苯氧基)-乙基)-吡咯烷酮，其公開于美國專利4,839,155，其公開內(nèi)容引入本文作為參考。
另一種優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑是2-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯并[b]噻吩-6-醇，其公開于美國專利5,488,058，其公開內(nèi)容引入本文作為參考。
另一種優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑是6-(4-羥基-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基)-萘-2-醇，其公開于美國專利5,484,795，其公開內(nèi)容引入本文作為參考。
另一種優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑是(4-(2-(2-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基)-苯基)-(6-羥基-2-(4-羥基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基)-甲酮，其以及其制備方法公開于PCT申請WO95/10513，申請人為Pfizer Inc。
另一種優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑包括美國專利5,552,412一般性指定的化合物，其公開內(nèi)容引入本文作為參考。其中特別優(yōu)選的化合物為順-6-(4-氟-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氫萘-2-醇；(-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氫萘-2-醇；順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氫萘-2-醇；順-1-(6′-吡咯烷基乙氧基-3′-吡啶基)-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫萘；1-(4′-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-(4″-氟苯基)-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉；順-6-(4-羥基苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氫萘-2-醇；和1-(4′-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
其它雌激素激動劑/拮抗劑描述于美國專利4,133,814(其公開內(nèi)容引入本文作為參考)。美國專利4,133,814公開了2-苯基-3-芳?；?苯并噻吩和2-苯基-3-芳?；讲⑧绶?1-氧化物的衍生物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會意識到其它骨合成代謝劑，也稱為骨質(zhì)促進(jìn)劑，可以與本發(fā)明的化合物結(jié)合。骨質(zhì)促進(jìn)劑是促進(jìn)骨質(zhì)達(dá)到骨折閾值以上的化合物，詳見世界衛(wèi)生組織“骨折危險性評價及對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松篩選中的應(yīng)用(1994)，世界衛(wèi)生組織研究小組的報告。世界衛(wèi)生組織技術(shù)系列843”。
在本發(fā)明的某些方面，任何前列腺素或前列腺素激動劑/拮抗劑可以作為第二種化合物。這包括用本發(fā)明的兩種不同的式I化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員會意識到也可使用IGF-1、氟化鈉、甲狀旁腺激素(PTH)、甲狀旁腺激素的活性片斷、生長激素或生長激素促分泌劑。以下部分詳細(xì)描述了本發(fā)明的第二種化合物的實例。
在本發(fā)明的某些方面中，任何前列腺素可以用作第二種化合物。術(shù)語前列腺素指作為天然前列腺素PGD1、PGD2、PGE2、PGE1和PGF2的類似物的化合物，它們用于治療骨質(zhì)疏松。這些化合物與前列腺素受體結(jié)合。此結(jié)合是本領(lǐng)域技術(shù)人員通過標(biāo)準(zhǔn)檢測易于確定的(例如，AnS等，人的前列腺素E2受體的EP2亞型的克隆和表達(dá)，生物化學(xué)和生物物理研究通訊，1993，197(1)263-270)。
前列腺素是與基本化合物前列腺烷酸有關(guān)的脂環(huán)化合物。基本前列腺素的碳原子是從羧基碳原子通過環(huán)戊基環(huán)向相鄰側(cè)鏈上的末端碳原子依次定位的。一般來說，相鄰的側(cè)鏈為反式取向。在環(huán)戊基部分的C-9位存在氧代基團(tuán)被分為E類前列腺素，而PGE2在C13-C14具有反式不飽和鍵，而在C5-C6位具有順式雙鍵。
以下描述了多種前列腺素。但是，其它前列腺素對本領(lǐng)域技術(shù)人員將是已知的。前列腺素的實例公開于美國專利4,171,331和3,927,197，其公開內(nèi)容引入本文作為參考。
Norrdin等，前列腺素在骨中的體內(nèi)作用，前列腺素白三烯必需脂肪酸41，139-150，1990對骨合成代謝前列腺素進(jìn)行了綜述。
在本發(fā)明的某些方面，任何前列腺素激動劑/拮抗劑可用作第二種化合物。術(shù)語前列腺素激動劑/拮抗劑指結(jié)合前列腺素受體(例如，An S等，Cloning and Expression of the EP2 Subtype of HumanReceptors for Prostaglandin E2，Biochemical and BiophysicalResearch Communications，1993，197(1)263-270)并在體內(nèi)模擬前列腺素作用(例如，刺激骨形成并增加骨質(zhì))的化合物。這些作用是本領(lǐng)域技術(shù)人員通過標(biāo)準(zhǔn)檢測容易確定的。Eriksen E.F.等，骨組織形態(tài)測定，Raven出版社，New York，1994，1-74頁；Grier S.J.等，雙能量X-射線吸收測定在動物中的應(yīng)用，Inv.Radiol.，1996，31(1)50-62；Wahner H.W.和Fogelman I.，對骨質(zhì)疏松的評價雙能量X-射線吸收測定用于臨床實踐，Martin Dunitz Ltd.，London 1994，1-296頁)。其中多種化合物描述如下。但是，其它前列腺素激動劑/拮抗劑對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說將是已知的。前列腺素激動劑/拮抗劑的實例描述如下。
美國專利3,932,389公開了有利于骨形成活性的2-脫羧基-2-(四唑-5-基)-11-脫氧-15-取代的-Ω-戊?；傲邢偎?，其公開內(nèi)容引入本文作為參考。
美國專利4,018,892公開了有利于骨形成活性的16-芳基-13，14-二氫-PGE2對聯(lián)苯基酯，其公開內(nèi)容引入本文作為參考。
美國專利4,219,483公開了有利于骨形成活性的2，3，6-取代的-4-吡喃酮，其公開內(nèi)容引入本文作為參考。
美國專利4,132,847公開了有利于骨形成活性的2，3，6-取代的-4-吡喃酮，其公開內(nèi)容引入本文作為參考。
美國專利4,000,309公開了有利于骨形成活性的16-芳基-13，14-二氫-PGE2對聯(lián)苯基酯，其公開內(nèi)容引入本文作為參考。
美國專利3,982,016公開了有利于骨形成活性的16-芳基-13，14-二氫-PGE2對聯(lián)苯基酯，其公開內(nèi)容引入本文作為參考。
美國專利4,621,100公開了有利于骨形成活性的取代的環(huán)戊烷，其公開內(nèi)容引入本文作為參考。
美國專利5,216,183公開了有利于骨形成活性的取代的環(huán)戊烷酮，其公開內(nèi)容引入本文作為參考。
在本發(fā)明的某些方面，氟化鈉可以用作第二種化合物。術(shù)語氟化鈉指氟化鈉的所有形式(例如，緩釋氟化鈉、持續(xù)釋放氟化鈉)。持續(xù)釋放氟化鈉公開于美國專利4,904,478，其公開內(nèi)容引入本文作為參考。本領(lǐng)域技術(shù)人員通過生物實驗容易測定氟化鈉的活性(例如，見Eriksen E.F.等，骨組織形態(tài)測定，Raven出版社，New York，1994，1-74頁；Grier S.J.等，雙能量X-射線吸收測定在動物中的應(yīng)用，Inv.Radiol.，1996，31(1)50-62；Wahner H.W.和Fogelman I.，對骨質(zhì)疏松的評價雙能量X-射線吸收測定用于臨床實踐，Martin Dunitz Ltd.，London 1994，1-296頁)。
骨形態(tài)形成蛋白可以用作本發(fā)明的第二種化合物(例如，見Ono等，前列腺素E1提高重組人骨形態(tài)形成蛋白的骨形成活性(Promotion of the Osteogenetic Activity of Recombinat HumanBone Morphogenetic Protein by Prostaglandin E1)，骨(Bone)，1996，19(6)，581-588)。
甲狀旁腺激素(PTH)可以用作本發(fā)明的第二種化合物。術(shù)語甲狀旁腺激素指甲狀旁腺激素、其片斷或代謝物以及其結(jié)構(gòu)類似物，它們可刺激骨形成并增加骨質(zhì)。還包括甲狀旁腺激素相關(guān)肽以及甲狀旁腺相關(guān)肽的活性片斷和類似物(見PCT申請WO94/01460號)。本領(lǐng)域技術(shù)人員用標(biāo)準(zhǔn)檢測易于確定這種骨合成代謝功能活性(例如，見Eriksen E.F.等，骨組織形態(tài)測定，Raven出版社，New York，1994，1-74頁；Grier S.J.等，雙能量X-射線吸收測定在動物中的應(yīng)用，Inv.Radiol.，1996，31(1)50-62；Wahner H.W.和Fogelman I.，對骨質(zhì)疏松的評價雙能量X-射線吸收測定用于臨床實踐，Martin Dunitz Ltd.，London 1994，1-296頁)。其中多種化合物描述如下。但是，其它甲狀旁腺激素對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的。甲狀旁腺激素的實例描述如下。
“用人甲狀旁腺肽治療脊椎動物骨質(zhì)疏松”，OsteoporosisInt.，3，(增刊1)199-203。
“借助于激素替代治療用PTH 1-34治療骨質(zhì)疏松生化、動力學(xué)及組織學(xué)反應(yīng)”，Osteoporosis Int.，1162-170。
在本發(fā)明的某些方面中，任何生長激素或生長激素促分泌劑可用作第二種化合物。術(shù)語生長激素促分泌劑指刺激生長激素釋放或模擬生長激素作用(例如，增加骨形成，導(dǎo)致骨質(zhì)的增加)的化合物。這些作用對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說可用標(biāo)準(zhǔn)檢測容易地確定。其中多種化合物描述于以下PCT專利申請WO95/14666；WO95/13069；WO94/19367；WO94/13696及WO95/34311。但是，其它生長激素或生長激素促分泌劑對本領(lǐng)域技術(shù)人員將是已知的。
特別優(yōu)選的生長激素促分泌劑是N-[1(R)-[1，2-二氫-1-甲磺?；輀3H-吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯基甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺MK-667。
另一個優(yōu)選的生長激素促分泌劑包括2-氨基-N-(2-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基)-異丁酰胺或其L-酒石酸鹽；2-氨基-N-(1-(R)-芐氧基甲基-2-(3a-(R)-(4-氟-芐基)-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基)異丁酰胺；2-氨基-N-(2-(3a-(R)-芐基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)芐氧基甲基-2-氧代-乙基)異丁酰胺；和2-氨基-N-(1-(2，4-二氟-芐氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰胺。
制備本文所述化合物的一些制備方法可能需要保護(hù)遠(yuǎn)端官能團(tuán)(例如，式I前體中的伯胺、仲胺、羧基)。對這種保護(hù)的需要將取決于遠(yuǎn)端官能團(tuán)的性質(zhì)和該制備方法的反應(yīng)條件。本領(lǐng)域技術(shù)人員易于確定對這種保護(hù)的需要。這種保護(hù)/脫保護(hù)方法的使用也是本領(lǐng)域技術(shù)人員的一般知識。對保護(hù)基及其用途的一般描述見T.W.Greene，有機(jī)合成中的保護(hù)基(Protective Groups in OrganicSynthesis)，John Wiley & Sons，New York，1991。
上述化合物的起始物和試劑也易于得到或可以用有機(jī)合成的常規(guī)方法由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地合成。例如，本文中所用的很多化合物與天然化合物有關(guān)，或可由其衍生，其中存在重大的科學(xué)重要性和商業(yè)需要，并因此很多這樣的化合物可商購或在文獻(xiàn)中報道，或者可通過文獻(xiàn)中報道的方法由其它常規(guī)可得到的物質(zhì)容易地制備。例如，這樣的化合物包括前列腺素。
本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)意識到本發(fā)明的一些化合物具有至少一個不對稱碳原子并因此為對映體或非對映異構(gòu)體。通過本領(lǐng)域已知方法，例如，色譜和/或分級結(jié)晶，根據(jù)其物理化學(xué)性質(zhì)的不同，可以將非對映異構(gòu)體混合物分離為它們的單個非對映異構(gòu)體。通過與適當(dāng)光學(xué)活性化合物(如醇)反應(yīng)將對映體混合物轉(zhuǎn)變?yōu)榉菍τ钞悩?gòu)體混合物，將非對映異構(gòu)體分離并將單個的非對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)變(如，水解，包括化學(xué)水解方法和微生物脂酶水解方法，例如，酶催化水解)成相應(yīng)的純對映體，這樣可將對映體分離。所有這些異構(gòu)體，包括非對映異構(gòu)體、對映體及其混合物都被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。本發(fā)明的一些化合物也是阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(例如，取代的聯(lián)芳基)，并將其看作是本發(fā)明的一部分。
本發(fā)明的很多化合物，包括式I化合物、抗吸收劑、骨合成代謝劑、前列腺素激動劑/拮抗劑、甲狀旁腺激素、生長激素和生長激素促分泌劑，是酸性的并與藥用陽離子形成鹽。本發(fā)明的一些化合物，包括式I化合物、抗吸收劑、骨合成代謝劑、前列腺素激動劑/拮抗劑、甲狀旁腺激素、生長激素和生長激素促分泌劑，是堿性的并可與藥用陰離子形成鹽。所有的這些鹽都在本發(fā)明范圍內(nèi)，并可以通過常規(guī)方法制備。例如，如果適當(dāng)，可簡單地通過與酸性和堿性物質(zhì)通常以化學(xué)計量的比例接觸，在水、非水或含部分水的介質(zhì)中制備它們。如果適當(dāng)，通過過濾、用非溶劑沉淀后過濾、蒸發(fā)溶劑或?qū)τ谒芤和ㄟ^凍干回收這些鹽。
此外，當(dāng)本發(fā)明化合物，包括式I化合物、抗吸收劑、骨合成代謝劑、前列腺素激動劑/拮抗劑、甲狀旁腺激素、生長激素和生長激素促分泌劑，形成水合物或溶劑化物時，它們也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
此外，本發(fā)明的化合物，包括式I化合物、抗吸收劑、骨合成代謝劑、前列腺素激動劑/拮抗劑、甲狀旁腺激素、生長激素和生長激素促分泌劑，其所有前藥都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的化合物、其前藥及所述化合物和前藥的藥用鹽都適于治療用途，它們作為在脊椎動物，例如，哺乳動物，并特別是人中刺激骨形成并增加骨質(zhì)的藥劑。由于骨形成與骨質(zhì)疏松和骨有關(guān)疾病的發(fā)展緊密相關(guān)，根據(jù)其對骨的作用，這些化合物、其前藥及這所述化合物和所述前藥的藥用鹽，預(yù)防、減緩和/或治愈了骨質(zhì)疏松。
本發(fā)明化合物作為藥物制劑在治療脊椎動物，例如，哺乳動物(如人，特別是女性)患有的存在低骨質(zhì)的病癥(例如，骨質(zhì)疏松)中的用途，在常規(guī)測定，包括體內(nèi)測定、受體結(jié)合測定、環(huán)AMP測定和骨折愈合測定(所有都描述如下)中，通過本發(fā)明化合物的活性說明。體內(nèi)測定(在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員知識范圍內(nèi)作了適當(dāng)改變)可用于測定本發(fā)明的其它合成代謝劑及前列腺素激動劑的活性。雌激素激動劑/拮抗劑方案可用于測定特別是雌激素激動劑/拮抗劑以及其它抗吸收劑的活性(在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員知識范圍內(nèi)作了適當(dāng)改變)。如下所述的聯(lián)合或依次治療方案用于說明本文中描述的合成代謝劑(例如，本發(fā)明的化合物)和抗吸收劑(例如，雌激素激動劑/拮抗劑)的組合的用途。這些測定還為本發(fā)明的化合物(或本文中描述的其它合成代謝劑和抗吸收劑)的活性相互比較以及與其它已知化合物的活性進(jìn)行比較提供了手段。這些比較的結(jié)果對于確定在脊椎動物，例如，哺乳動物，包括人中治療這些疾病的劑量水平是有利的。
合成代謝劑的體內(nèi)測定可以在無傷雄性或雌性大鼠、性激素缺乏雄性(睪丸切除)或雌性(卵巢切除)大鼠中，試驗骨合成代謝劑在刺激骨形成和增加骨質(zhì)中的活性。
此實驗中可以使用不同年齡(如3個月)的雄性或雌性大鼠。這些大鼠是無傷的或被去生殖腺(卵巢切除或睪丸切除)，并以不同劑量(如1、3或10mg/kg/天)皮下注射或管飼30天前列腺素激動劑。在去生殖腺大鼠中，在手術(shù)后第二天開始治療(以防止骨損失)，或者在已發(fā)生骨損失時開始治療(以恢復(fù)骨質(zhì))。在此實驗中，讓所有大鼠自由飲水并食用市售的粒狀飼料(Teklad Rodent Diet #8064，Harlan Teklad，Madison，WI)，其中含1.46％鈣、0.99％磷和4.96IU/g維生素D3。在處死前12和2天，給所有大鼠皮下注射10mg/kg鈣黃綠素。處死大鼠。測定下列終點股骨鹽的測定從每只大鼠的尸體中移出右股骨并用雙能X-射線吸收比色法(DXA，QDR 1000/W，Hologic Inc.，Waltham，MA)掃描，其配有“局部高分辨率掃描”軟件(Hologic Inc.，Waltham，MA)。掃描區(qū)域為5.08×1.902cm，分辨率為0.0254×0.0127cm，掃描速度為7.25mm/秒。分析股骨掃描圖像并確定整個股骨(WF)，遠(yuǎn)端股骨干骺端(DFM)，股骨體(FS)和近端股骨(PF)的骨面積、骨鹽含量(BMC)和骨鹽密度(BMD)。
脛骨組織形態(tài)檢測分析從尸體中移出右脛骨，除去肌肉，并切成3部分。將近端脛骨和脛骨體在70％乙醇中固定，在乙醇濃度梯度中脫水，在丙酮中脫脂，然后埋植于甲基丙烯酸甲酯(Eastman Organic Chemicals，Rochester，NY)中。
用Reichert-Jung Polycut S切片機(jī)將近端脛骨干骺端的正面部分切成4和10μm厚。4μm切片用改良的Masson′s三色染劑染色而10μm切片保持不染色。用得自每只大鼠的一個4μm和一個10μm切片進(jìn)行網(wǎng)狀骨組織形態(tài)檢測。
用Reichert-Jung Polycut S切片機(jī)將脛骨體的橫截面切為10μm厚。這些切片用于骨皮質(zhì)組織形態(tài)檢測分析。
網(wǎng)狀骨組織形態(tài)檢測將Bioquant OS/2組織形態(tài)檢測系統(tǒng)(R&M Biometrics，Inc.，Nashville，TN)用于近端脛骨干骺端(距生長面-骺接點1.2至3.6mm)的次級骨松質(zhì)的靜態(tài)和動態(tài)組織形態(tài)檢測。脛骨干骺端區(qū)域的第一個1.2mm需要忽略以便將檢測限制在次級骨松質(zhì)。4μm切片用來確定與骨容積、骨結(jié)構(gòu)和骨吸收有關(guān)的指數(shù)，而10μm切片用來確定與骨形成和骨更新有關(guān)的指數(shù)。
I)與小梁骨容積和結(jié)構(gòu)相關(guān)的檢測和計算(1)總干骺端面積(TV，mm2)距生長面-干骺接點1.2至3.6mm的干骺端面積。(2)小梁骨面積(BV，mm2)在TV中小梁骨的總面積。(3)小梁骨周長(BS，mm)小梁骨總周長。(4)小梁骨容積(BV/TV，％)BV/TV×100。(5)小梁骨數(shù)(TBN，#/mm)1.199/2×BS/TV。(6)小梁骨厚度(TBT，μm)(2000/1.199)×(BV/BS)。(7)小梁骨缺口(TBS，μm)(2000/1.199)×(TV-BV)。
II)有關(guān)骨吸收的檢測和計算(1)破骨細(xì)胞數(shù)(OCN，#)在總干骺端面積中的破骨細(xì)胞數(shù)。(2)破骨細(xì)胞周長(OCP，mm)破骨細(xì)胞覆蓋的小梁骨周長。(3)破骨細(xì)胞數(shù)/mm(OCN/mm，#/mm)OCN/BS。(4)破骨細(xì)胞周長百分?jǐn)?shù)(％OCP，％)OCP/BS×100。
III)有關(guān)骨形成和更新的檢測和計算(1)單-鈣黃綠素標(biāo)記的周長(SLS，mm)用一個鈣黃綠素標(biāo)記物標(biāo)記小梁骨周長的總長度。(2)雙-鈣黃綠素標(biāo)記的周長(DLS，mm)用兩個鈣黃綠素標(biāo)記物標(biāo)記的小梁骨周長的總長度。(3)內(nèi)-標(biāo)記的寬度(ILW，μm)兩個鈣黃綠素標(biāo)記物之間的平均距離。(4)礦化周長百分率(PMS，％)(SLS/2+DLS)/BS×100。(5)礦物附著率(MAR，μm/天)ILW/標(biāo)記間隔。(6)骨形成速率/參考表面(BFR/BS，μm2/d/μm)(SLS/2+DLS)×MAR/BS。(7)骨更新速度(BTR，％/y)(SLS/2+DLS)×MAR/BV×100。
骨皮質(zhì)組織形態(tài)檢測將Bioquant OS/2組織形態(tài)檢測系統(tǒng)(R&M Biometrics，Inc.，Nashville，TN)用于脛骨體骨皮質(zhì)的靜態(tài)和動態(tài)組織形態(tài)檢測。檢測總組織面積、骨髓腔面積、骨膜周長、內(nèi)皮質(zhì)周長、單標(biāo)記的周長、雙標(biāo)記的周長和骨膜和內(nèi)皮質(zhì)表面的內(nèi)標(biāo)記寬度，并計算骨皮質(zhì)面積(總組織面積-骨髓腔面積)、骨皮質(zhì)面積百分?jǐn)?shù)(皮質(zhì)面積/總組織面積×100)、骨髓面積百分?jǐn)?shù)(骨髓腔面積/總組織面積×100)、骨膜和內(nèi)皮質(zhì)百分標(biāo)記的周長[(單標(biāo)記的周長/2+雙標(biāo)記的周長)/總周長×100]、礦物附著率(內(nèi)標(biāo)記寬度/間隔)和骨形成速率[礦物附著率×[(單標(biāo)記的周長/2+雙標(biāo)記的周長)/總周長]。
統(tǒng)計學(xué)可以用StatView 4.0軟件包(Abacus Concepts，Inc.，Berkeley，CA)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)計算。方差分析(ANOVA)檢驗后，進(jìn)行Fisher′s PLSD(Stat View，Abacus Concepts Inc.，1918 BonitaAve，Berkeley，CA 94704-1014)以比較組之間的不同。
在穩(wěn)定地超表達(dá)重組人EP2和EP4受體的293-S細(xì)胞系中確定cAMP升高代表人EP2和EP4受體的完整可讀框的cDNAs，用基于公開的序列(1，2)的低聚核苷酸引物并用得自初級人腎細(xì)胞(EP2)或初級人肺細(xì)胞(EP4)的RNA作為模板，通過逆轉(zhuǎn)錄酶聚合酶鏈反應(yīng)生成。cDNAs被克隆進(jìn)入pcDNA3(Invitrogen公司，3985B Sorrento ValleyBlvd.，San Diego，CA 92121)的多克隆位點，并通過磷酸鈣共沉淀用來轉(zhuǎn)染293-S人胚腎細(xì)胞。將G418抗性集落擴(kuò)增并檢測特異性[3H]PGE2結(jié)合。顯示了高水平的特異性[3H]PGE2結(jié)合的轉(zhuǎn)染子通過Scatchard分析進(jìn)一步定性以確定PGE2的Bmax和Kds。用于化合物篩選的細(xì)胞系對于PGE2(EP2)具有約338400受體每細(xì)胞而Kd＝12nM，對于PGE2(EP4)具有約256400受體每細(xì)胞而Kd＝2.9nM。在親本293-S細(xì)胞中兩種受體的組成表達(dá)可忽略不計。細(xì)胞保持于補(bǔ)充有胎牛血清(最終濃度10％)和G418(最終濃度700μg/ml)的RPMI中。
在293-S/EP2和293-S/EP4細(xì)胞系中的cAMP反應(yīng)通過以下方法測定在裝有1ml缺乏鈣離子和鎂離子的PBS的培養(yǎng)瓶中經(jīng)猛烈敲打使細(xì)胞脫附，加入無血清的RPMI至最終濃度為1×106細(xì)胞/ml，并加入3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX)至最終濃度為1mM。將1ml細(xì)胞懸浮液立即等分加入到各2ml帶螺旋蓋的微量離心管中并在37℃，5％二氧化碳，相對濕度95％的條件下開蓋溫育10分鐘。然后，以1∶100的稀釋度將被測化合物加入到細(xì)胞中，使得最終DMSO或乙醇的濃度為1％。加入化合物后立即將這些試管蓋上，反轉(zhuǎn)兩次混合，并在37℃下溫育12分鐘。然后，在100℃溫育10分鐘將樣品溶解并立即在冰上冷卻5分鐘。通過在1000×g下離心5分鐘使細(xì)胞碎片沉淀，并將清澈的溶解液轉(zhuǎn)移至新試管中。用商購的cAMP放射免疫檢測試劑盒RIA(NEK-033，DuPont/NEN Research Products，549 Albany St.，Boston，MA 02118)，在將清澈的溶解液用cAMPRIA檢測緩沖液(包裝在試劑盒中)以1∶10稀釋后，檢測cAMP濃度。一般來說，用6-8個濃度的被測化合物以1 log增量處理細(xì)胞。用線性回歸分析對此劑量反應(yīng)曲線的線性部分進(jìn)行分析在計算機(jī)上進(jìn)行EC50計算。
參考文獻(xiàn)1.Regan，J.W.Bailey，T.J.Pepperl，D.J.Pierce，K.L.Bogardus，A.M.Donello，J.E.Faribairn，C.E.Kedzie，K.M.Woodward，D.F.和Gil，D.W.1994，具有藥物學(xué)限定的EP2亞型特征的人前列腺素新受體的克隆，分子藥物學(xué)(Mol.Pharmacology)46213-220。
2.Bastien，L.，Sawyer，N.，Grygorczyk，R.，Metters，K.，和Adam，M.1994，人前列腺素E2受體EP2亞型的克隆、功能性表達(dá)和定性，生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)Vol 269，1611873-11877。
與前列腺素E2受體的結(jié)合測定膜制備所有的操作在4℃下進(jìn)行。收獲表達(dá)前列腺素E21型(EP1)、2型(EP2)、3型(EP3)或4型(EP4)受體的轉(zhuǎn)染細(xì)胞并以2百萬細(xì)胞每毫升懸浮于緩沖液A[50mM Tris-HCl(pH7.4)，10mM氯化鎂，1mMEDTA，1mM Pefabloc肽(Boehringer Mannheim Corp.，Indianapolis，IN)，10μM磷酰二肽(Sigma，St.Louis，MO)，1μM胃蛋白酶抑制劑A肽(Sigma，St.Louis，MO)，10μM彈性蛋白酶抑制劑肽(Sigma，St.Louis，MO)，100μM抗蛋白酶肽(Sigma，St.Louis，MO)]。通過用Branson超聲波儀(Model#250，BransonUltrasonics Corporation，Danbury，CT)，以兩次15秒的猝發(fā)進(jìn)行超聲處理將細(xì)胞溶解。未溶解的細(xì)胞和碎片通過以100×g離心10分鐘除去。然后通過45000×g離心30分鐘收集膜。將顆粒狀的膜以3-10mg蛋白每毫升再懸浮，蛋白濃度用Bradford的方法[Bradford，M.，分析生物化學(xué)(Anal.Biochem.)，72，248(1976)]測定。然后將再懸浮的膜在-80℃冷凍保存?zhèn)溆谩?br> 結(jié)合測定將上述制備的冷凍膜解凍并在上述緩沖液A中稀釋為1mg蛋白每毫升。將1個體積的膜制劑與0.05體積的被測化合物或緩沖液以及1個體積的在緩沖液A中的3nM3H-前列腺素E2(#TRK 431，Amersham，Arlington Heights，IL)合并。將此混合物(總體積205μl)在25℃下溫育1小時。然后，通過GF/C玻璃纖維過濾器(#1205-401，Wallac，Gaithersburg，MD)過濾用Tomtec收集器(Model Mach II/96，Tomtec，Orange，CT)收集膜。用過濾器收集與3H-前列腺素E2結(jié)合的膜，同時緩沖液和未結(jié)合的3H-前列腺素E2通過過濾器棄去。然后將每個樣品用3ml[50mM Tris-HCl(pH7.4)，10mM氯化鎂，1mM EDTA]洗滌3次。再于微波爐中加熱將過濾器干燥。為了測定與膜結(jié)合的3H-前列腺素的量，將干燥的過濾器置于裝有閃爍液的塑料袋中并在LKB 1205 Betaplate讀數(shù)器(Wallac，Gaithersburg，MD)中計數(shù)。由置換50％的特異性結(jié)合的3H-前列腺素E2所需要的被測化合物的濃度確定IC50。
全長的EP1受體的制備公開于Funk等，生物化學(xué)雜志(Journalof Biological Chemistry)，1993，268，26767-26772。全長的EP2受體的制備公開于Regan等，分子藥理學(xué)(MolecularPharmacology)，1994，46，213-220。全長的EP3受體的制備公開于Regan等，英國藥理學(xué)雜志(British Journal ofPharmacology)，1994，112，337-385。全長的EP4受體的制備公開于Bastien，生物化學(xué)雜志(Journal of Biological Chemistry)，1994，269，11873-11877。這些全長受體用于制備表達(dá)EP1、EP2、EP3和EP4受體的293S細(xì)胞。
表達(dá)人EP1、EP2、EP3或EP4前列腺素E2受體的293S細(xì)胞按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法生成。一般來說，相應(yīng)于公開的全長受體的5′和3′末端的PCR(聚合酶鏈反應(yīng))引物按照上述公開的熟知方法制備并用于RT-PCR反應(yīng)，其中使用得自人腎(EP1)、人肺(EP2)、人肺(EP3)或人淋巴細(xì)胞(EP4)來源的總RNA。PCR產(chǎn)物由TA突出端方法克隆進(jìn)入pCR2.1(Invitrogen，Carlsbad，CA)并由DNA測序鑒定克隆的受體。
用克隆的受體在pcDNA3中通過電穿孔法轉(zhuǎn)染293S細(xì)胞(Mayo，西北大學(xué)，生物化學(xué)系(Dept.of Biochemistry，NorthwesternUniv.))。在用G418選擇轉(zhuǎn)染的細(xì)胞后，建立表達(dá)該受體的穩(wěn)定的細(xì)胞系。
在全細(xì)胞3H-PGE2結(jié)合測定后用未標(biāo)記的PGE2作為競爭劑選擇表達(dá)最大數(shù)量受體的克隆細(xì)胞系。
骨折愈合測定測定系統(tǒng)給藥后對骨折愈合的作用骨折技術(shù)用氯胺酮麻醉3月齡的Sprage-Dawley大鼠。在右脛骨或股骨的近端部分的前正中部分上切1cm的口。下面描述了脛骨手術(shù)技術(shù)。將此切割進(jìn)行到骨，并在距脛骨粗隆的遠(yuǎn)端部分4mm，距前嵴2mm處鉆一個1mm孔。用0.8mm不銹鋼管(最大負(fù)荷36.3N，最大硬度61.8N/mm，在與骨同樣條件下檢測)進(jìn)行髓內(nèi)插釘術(shù)。不進(jìn)行髓腔擴(kuò)孔。通過三點彎曲用特殊設(shè)計的帶鈍爪的可調(diào)鉗在脛腓接合處以上2mm制造與標(biāo)準(zhǔn)接近的骨折。為了減少軟組織損傷，注意不要將骨折錯位。將皮膚用單層尼龍縫線縫合。手術(shù)是在無菌條件下進(jìn)行的。插釘后立即對所有骨折放射拍照，排除所有骨折超出了特定骨干區(qū)或釘子易位的大鼠。將剩下的動物隨機(jī)分為下列組，骨折愈合試驗的每個時間點每個亞組有10-12只動物。第一組每天以1ml/大鼠管飼載體(水∶100％乙醇＝95∶5)，而其它每天管飼0.01至100mg/kg/天被測化合物(1ml/大鼠)，管飼10、20、40和80天。
在第10、20、40和80天，將每組10-12只動物用氯胺酮麻醉并通過放血處死。通過解剖移出兩個脛腓骨并除去所有的軟組織。將得自每組中5-6只大鼠的骨保存于70％乙醇中以進(jìn)行組織學(xué)分析，得自每組另5-6只大鼠的骨保存于緩沖的Ringer′s溶液中(+℃，pH7.4)，以進(jìn)行放射拍照和生物力學(xué)試驗。
組織學(xué)分析對骨折骨的組織學(xué)分析方法已由Mosekilde和Bak在先公開(生長激素對大鼠骨折愈合的作用組織學(xué)描述，骨(Bone)，1419-27，1993)。簡言之，距骨折線每側(cè)8mm鋸骨折邊，未脫鈣埋植于甲基丙烯酸甲酯中，并在Reichert-Jung Polycut切片機(jī)上切為8μm厚的前部切片。將Masson-三色染色的中前切片(包括脛骨和腓骨)用于目測在治療和不治療的情況下細(xì)胞和組織對骨折愈合的反應(yīng)。天狼星紅染色的切片用來顯示骨痂結(jié)構(gòu)的特點并在骨折位點區(qū)分編織骨和板層骨。進(jìn)行下列檢測(1)骨折縫檢測骨折的骨皮質(zhì)末端之間最短的距離，(2)骨痂長度和骨痂直徑，(3)骨痂的總骨容積區(qū)域，(4)在骨痂區(qū)域每單位面積組織中的骨組織，(5)骨痂中的纖維組織及(6)骨痂中的軟骨區(qū)域。
生物力學(xué)分析生物力學(xué)分析方法已由Bak和Andreassen先期公開(衰老對大鼠骨折愈合的作用，Calcif Tissue Int 45292-297，1989)。簡言之，在生物力學(xué)試驗前對所有骨折進(jìn)行放射拍照。通過破壞性三或四點彎曲方法分析骨折愈合的機(jī)械性質(zhì)。檢測最大負(fù)荷、硬度、最大負(fù)荷時的能量、最大負(fù)荷時的挺度和最大應(yīng)力。
測定局部給藥后對骨折愈合的作用骨折技術(shù)本實驗中使用麻醉的雌性或雄性小獵犬，年齡約2歲。通過在三點彎曲中慢慢連續(xù)負(fù)載制造橫向橈骨骨折，如Lenehan等所述(Lenehan，T.M.；Balligand，M；Nunamaker，D.M.；Wood，F(xiàn).E.EHDP對狗骨折愈合的作用，J Orthop Res 3499-507，1985)。將金屬線從骨折點引出以確保骨的完全的解剖破壞。此后，通過由緩釋顆粒轉(zhuǎn)運的化合物的緩釋或以適宜的制劑如糊狀凝膠溶液或懸浮液施用這些化合物10、15或20周，將前列腺素激動劑局部輸送到骨折點。
組織學(xué)分析對骨折骨的組織學(xué)分析方法已由Peter等先期公開(Peter，C.P.；Cook，W.O.；Nunamaker，D.M.；Provost，M.T.；Seedor，J.G.；Rodan，G.A.阿侖膦酸鹽對狗骨折愈合和骨改形的作用，J.Orthop.Res.1470-74，1996)以及Mosekilde and Bak的(生長激素對大鼠骨折愈合的作用組織學(xué)描述，骨(Bone)，1419-27，1993)。簡言之，處死后，距骨折線每側(cè)3mm鋸骨折邊，未脫鈣埋植于甲基丙烯酸甲酯中，并在Reichert-Jung Polycut切片機(jī)上切為8μm厚的前部切片。用Masson-三色染色的中前切片(包括脛骨和腓骨)用于目測在治療和不治療的情況下細(xì)胞和組織對骨折愈合的反應(yīng)。天狼星紅染色的切片用來顯示骨痂結(jié)構(gòu)的特點并在骨折位點區(qū)分編織骨和板層骨。進(jìn)行下列檢測(1)骨折縫檢測骨折的骨皮質(zhì)末端之間最短的距離，(2)骨痂長度和骨痂直徑，(3)骨痂的總骨容積區(qū)域，(4)在骨痂區(qū)域每單位面積組織中的骨組織，(5)骨痂中的纖維組織及(6)骨痂中的軟骨區(qū)域。
生物力學(xué)分析生物力學(xué)分析方法已由Bak和Andreassen(衰老對大鼠骨折愈合的作用，Calcif Tissue Int 45292-297，1989)和Peter等(Peter，C.P.；Cook，W.O.；Nunamaker，D.M.；Provost，M.T.；Seedor，J.G.；Rodan，G.A.阿侖膦酸鹽對狗骨折愈合和骨改形的作用，J.Orthop.Res.1470-74，1996)先期公開。簡言之，在生物力學(xué)試實驗前對所有骨折進(jìn)行放射拍照。通過破壞性三或四點彎曲方法分析骨折愈合的機(jī)械性質(zhì)。檢測最大負(fù)荷、硬度、最大負(fù)荷時的能量、最大負(fù)荷時的挺度和最大應(yīng)力。
雌激素激動劑/拮抗劑方案雌激素激動劑/拮抗劑是一類抑制骨更新并預(yù)防雌激素缺乏引起的骨損失的化合物。卵巢切除大鼠骨損失模型已被廣泛用作絕經(jīng)后骨損失的模型。用此模型，人們可以檢測雌激素激動劑/拮抗劑化合物預(yù)防骨損失和抑制骨吸收的功效。
這些實驗中使用不同年齡(如5月齡)的Sprague-Dawley雌性大鼠(Charles River，Wilmington，MA)。在實驗期內(nèi)，將這些大鼠單個關(guān)在20厘米×32厘米×20厘米的籠中。讓所有大鼠自由飲水并食用市售的粒狀飼料(Agway ProLab 3000，Agway County Food，Inc.，Syracuse，NY)，其中含0.97％鈣、0.85％磷和1.05IU/g維生素D3。
在一定時間(如4周)內(nèi)，對一組大鼠(8至10只)進(jìn)行假手術(shù)并用載體(10％乙醇和90％鹽水，1ml/天)口服處理，而其余大鼠雙側(cè)卵巢切除(OVX)并用載體(口服)、17β-雌二醇(Sigma，E-8876，E2，30μg/kg，每天皮下注射)或雌激素激動劑/拮抗劑(如屈洛昔芬每天口服5、10或20mg/kg)處理。在處死前12和2天，給所有大鼠皮下注射10mg/kg鈣黃綠素(熒光染料骨標(biāo)記物)以檢查骨組織的動力學(xué)變化。治療4周后，處死大鼠并尸解。檢測以下終點體重增加尸解時體重減去手術(shù)時的體重。
子宮重量和組織學(xué)尸解時，從每只大鼠中移出子宮，并立即稱重。此后，對此子宮進(jìn)行組織學(xué)檢查，例如，子宮橫截面組織面積、基質(zhì)厚度和腔上皮厚度。
總血清膽固醇通過心臟穿刺得到血液并使之在4℃凝集，然后以2000g離心10分鐘。用高效膽固醇量熱測定(Boehringer MannheimBiochemicals，Indianapolis，IN)分析血清樣品中的總血清膽固醇。
股骨鹽的測定從每只大鼠的尸體中移出右股骨并用雙能X-射線吸收比色法(DEXA，QDR 1000/W，Hologic Inc.，Waltham，MA)掃描，其配有“局部高分辨率掃描”軟件(Hologic Inc.，Waltham，MA)。掃描區(qū)域為5.08×1.902cm，分辨率為0.0254×0.0127cm，掃描速度為7.25mm/秒。分析股骨掃描圖像并確定整個股骨(WF)、遠(yuǎn)端股骨干骺端(DFM)、股骨體(FS)和近端股骨(PF)的骨面積、骨鹽含量(BMC)和骨密度(BMD)。
近端脛骨干骺端網(wǎng)狀骨組織形態(tài)檢測分析從尸體中移出右脛骨，除去肌肉，并切成3部分。將近端脛骨和脛骨體在70％乙醇中固定，在乙醇濃度梯度中脫水，在丙酮中脫脂，然后埋植于甲基丙烯酸甲酯(Eastman Organic Chemicals，Rochester，NY)中。用Reichert-Jung Polycut S切片機(jī)將近端脛骨干骺端的正面部分切成4和10μm厚。用得自每只大鼠的一個4μm和一個10μm切片進(jìn)行網(wǎng)狀骨組織形態(tài)檢測。4μm切片用改良的Masson′s三色染劑染色而10μm切片保持不染色。
將Bioquant OS/2組織形態(tài)檢測系統(tǒng)(R&M Biometrics，Inc.，Nashville，TN)用于近端脛骨干骺端(距生長面-骺接點1.2至3.6mm)的次級骨松質(zhì)的靜態(tài)和動態(tài)組織形態(tài)檢測。脛骨干骺端區(qū)域的第一個1.2mm需要忽略以便將檢測限制在次級骨松質(zhì)。4μm切片用來確定與骨容積、骨結(jié)構(gòu)和骨吸收有關(guān)的指數(shù)，而10μm切片用來確定與骨形成和骨更新的指數(shù)。
I.與小梁骨容積和結(jié)構(gòu)相關(guān)的檢測和計算1.總干骺端面積(TV，mm2)距生長面-骺接點1.2至3.6mm的干骺端面積。
2.小梁骨面積(BV，mm2)在TV中小梁骨的總面積。
3.小梁骨周長(BS，mm)小梁骨總周長。
4.小梁骨容積(BV/TV，％)BV/TV×100。
5.小梁骨數(shù)(TBN，#/mm)1.199/2×BS/TV。
6.小梁骨厚度(TBT，μm)(2000/1.199)×(BV/BS)。
7.小梁骨缺口(TBS，μm)(2000/1.199)×(TV-BV)。
II.有關(guān)骨吸收的檢測和計算1.破骨細(xì)胞數(shù)(OCN，#)在總干骺端面積中的破骨細(xì)胞數(shù)。
2.破骨細(xì)胞周長(OCP，mm)破骨細(xì)胞覆蓋的小梁骨周長。
3.破骨細(xì)胞數(shù)/mm(OCN/mm，#/mm)OCN/BS。
4.破骨細(xì)胞周長百分?jǐn)?shù)(％OCP，％)OCP/BS×100。
III.有關(guān)骨形成和更新的檢測和計算1.單一鈣黃綠素標(biāo)記的周長(SLS，mm)用一個鈣黃綠素標(biāo)記物標(biāo)記的小梁骨周長的總長度。
2.雙一鈣黃綠素標(biāo)記的周長(DLS，mm)用兩個鈣黃綠素標(biāo)記物標(biāo)記的小梁骨周長的總長度。
3.內(nèi)-標(biāo)記的寬度(ILW，μm)兩個鈣黃綠素標(biāo)記物之間平均距離。
4.礦化周長百分率(PMS，％)(SLS/2+DLS)/BS×100。
5.礦物附著率(MAR，μm/天)ILW/標(biāo)記間隔。
6.骨形成速率/參考表面(BFR/BS，μm2/d/μm)(SLS/2+DLS)×MAR/BS。
7.骨更新速度(BTR，％/y)(SLS/2+DLS)×MAR/BV×100。
統(tǒng)計學(xué)可以用StatView 4.0軟件包(Abacus Concepts，Inc.，Berkeley，CA)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)計算。方差分析(ANOVA)檢驗后，進(jìn)行Fisher′s PLSD(Stat View，Abacus Concepts Inc.，1918 BonitaAve，Berkeley，CA 94704-1014)以比較組之間的不同。
聯(lián)合及依次治療方案下列方案當(dāng)然可由本領(lǐng)域技術(shù)人員改變。例如，可以使用無傷雄性或雌性大鼠、缺乏性激素的雄性(睪丸切除)或雌性(卵巢切除)大鼠。此外，此實驗中可以使用不同年齡(如12月齡)的大鼠。大鼠可以是無傷的或被閹割(卵巢切除或睪丸切除)，并以不同劑量(如1，3或6mg/kg/天)，在一定時期(如兩周至兩個月)內(nèi)，施用合成代謝劑如本發(fā)明的化合物，并隨后以不同劑量(如1、5、10mg/kg/天)，在一定時期(如兩周至兩個月)內(nèi)，施用抗吸收劑如屈洛昔芬，或以不同劑量，在一定時期(兩周至兩個月)內(nèi)，聯(lián)合施用骨合成代謝劑和抗吸收劑。對于閹割的大鼠，在手術(shù)后第二天可以開始治療(為了防止骨損失)，或在已發(fā)生骨損失時治療(為了恢復(fù)骨質(zhì))。
用氯胺酮麻醉處死大鼠。檢測以下終點。
股骨鹽檢測按照雌激素激動劑/拮抗劑方案中所述進(jìn)行。
腰椎骨鹽測定在麻醉大鼠中用配有“局部高分辨率掃描”軟件(Hologic Inc.，Waltham，MA)的雙能X-射線吸收比色法(QDR 1000/W，HologicInc.，Waltham，MA)檢測整個腰椎骨和六個腰椎(LV1-6)中的每一個的骨面積、骨鹽含量(BMC)和骨鹽密度(BMD)。通過注射(i.p.)1ml/kg氯胺酮/甲芐噻嗪(比例為4∶3)的混合物麻醉大鼠，然后將大鼠置于平臺上。掃描區(qū)域為6×1.9cm，分辨率為0.0254×0.0127cm，掃描速度為7.25mm/秒。可得到整個腰椎的掃描圖像并進(jìn)行分析。測定骨面積(BA)和骨鹽含量(BMC)，并計算整個腰椎和六個腰椎(LV1-6)中的每個的骨鹽密度(MBC除以BA)。
按照上面對雌激素激動劑/拮抗劑方案所述進(jìn)行近端脛骨干骺端網(wǎng)狀骨組織形態(tài)測定分析。
按照上面對雌激素激動劑/拮抗劑方案所述進(jìn)行有關(guān)小梁骨容積的檢測和計算。此外，按照上面對雌激素激動劑/拮抗劑方案所述進(jìn)行有關(guān)骨吸收的檢測和計算。另外，按照上面對雌激素激動劑/拮抗劑方案所述進(jìn)行有關(guān)骨形成和更新的檢測和計算。此外，按照上面對雌激素激動劑/拮抗劑方案所述的統(tǒng)計學(xué)操作分析所得數(shù)據(jù)。
腎再生測定通過前列腺素E2(PGE2)或前列腺素激動劑在野生型293S細(xì)胞和用EP2轉(zhuǎn)染的293S細(xì)胞中誘發(fā)骨形態(tài)形成蛋白7(BMP-7)的能力，研究在腎再生中前列腺素激動劑的作用。
方法293S和EP2 293S細(xì)胞生長于Dulbecco′s改良Egale培養(yǎng)基(DMEM，Gibco，BRL；Gaithersburg，MD)。用PGE2或前列腺素激動劑處理前一天，以1.5×106細(xì)胞/10厘米皿的密度平板培養(yǎng)細(xì)胞。一般在約16至24小時后，在存在或不存在載體(DMSO)、PGE2(10-6M)或前列腺素拮抗劑(10-6M)的條件下，用OptiMEM(Gibco，BRL；Gaithersburg，MD)將單層細(xì)胞洗滌一次，隨后加入10mlOptiMEM/皿。收集細(xì)胞并在8、16和24小時提取RNA。對總RNA(20mg/泳道)的Northern印跡分析通過用32P-標(biāo)記的BMP-7探針探查這些印跡進(jìn)行。通過與32P-標(biāo)記的18s核糖體RNA探針雜交將印跡的RNA負(fù)荷正?；GE2和前列腺素激動劑以時間依賴的方式誘發(fā)在EP2293S細(xì)胞中的BMP-7表達(dá)。表達(dá)的這種誘發(fā)一般在親本細(xì)胞系中觀察不到。BMP-7在腎再生中的已知作用及前列腺素激動劑以時間和受體特異性方式誘發(fā)BMP-7在293S腎細(xì)胞中表達(dá)的能力表明了前列腺素激動劑在腎再生中的作用。
本發(fā)明的化合物可以通過系統(tǒng)和/或局部轉(zhuǎn)運本發(fā)明化合物的任何方法(例如，在骨折位點、截骨術(shù)或矯形手術(shù))施用本發(fā)明的化合物。這些方法包括口服、非腸道、十二指腸內(nèi)等途徑。一般來說，本發(fā)明的化合物口服給藥，但是可以使用非腸道給藥(例如，靜脈、肌肉、透皮、皮下、直腸或髓內(nèi)給藥)，例如，當(dāng)口服對于靶向不適當(dāng)或患者不能攝入藥物時。
通過局部施用(例如，在骨折或截骨術(shù)位點)用于治療和促進(jìn)骨折和截骨術(shù)愈合的本發(fā)明的化合物或其組合物。例如，或者通過在軟骨生長面上注射存在于適當(dāng)溶劑(例如，油性溶劑如花生油)中的化合物，或?qū)τ陂_放性手術(shù)，通過將存在于適當(dāng)載體或稀釋劑如骨蠟、去礦化骨粉、聚合骨粘固粉、骨密封劑等中的這些化合物局部施用將本發(fā)明的化合物施用于骨折或截骨術(shù)位點?；蛘?，可以通過將此化合物在適當(dāng)?shù)妮d體或稀釋劑中的溶液或分散液施用于在矯形手術(shù)中常規(guī)使用的固體或半固體植入物的(例如滌綸網(wǎng)、凝膠泡沫和帶接頭的骨(kiel bone)或假體)的表面，或?qū)⑵鋼饺胫踩胛镏型瓿删植渴┯谩?br> 本發(fā)明的化合物還可以在適當(dāng)載體或稀釋劑中與上述一種或多種合成代謝劑或骨抗吸收劑組合局部施用于骨折或截骨術(shù)部位。
本發(fā)明范圍內(nèi)的這些組合可同時給藥，或以任何順序依次給藥，或以在藥用載體或稀釋劑中含上述式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽以及上述第二種化合物的獨立藥物組合物的方式給藥。
例如，骨合成代謝劑可以單獨或與抗吸收劑組合三個月至三年用于本發(fā)明，隨后單獨使用抗吸收劑三個月至三年，可選擇性地重復(fù)整個治療周期?；蛘撸?，骨合成代謝劑可單獨或與抗吸收劑組合使用三個月至三年，隨后在患者的余生中單獨使用抗吸收劑。例如，在優(yōu)選的給藥方式中，上述式I的化合物、或其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽可以每天給藥一次，而上述第二種化合物(例如，雌激素激動劑/拮抗劑)可以以單劑量或多劑量每天給藥?；蛘撸?，在另一個優(yōu)選的給藥方式中，這兩種化合物可以依次給藥，其中上述式I的化合物、或其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽可以每天給藥一次，其給藥時間足以將骨質(zhì)提高到高于骨折閾值的水平(世界衛(wèi)生組織“骨折危險性評價及其對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松篩選中的應(yīng)用(1994)。世界衛(wèi)生組織研究小組的報告。世界衛(wèi)生組織技術(shù)系列843”)，隨后如上所述施用第二種化合物(例如，雌激素激動劑/拮抗劑)，每天單劑量或多劑量給藥。優(yōu)選上述第一種化合物以快速給藥形式如口服每天給藥一次。
在任何情況下，化合物給藥的量和時間，當(dāng)然依賴于被治療對象、病情的嚴(yán)重性、給藥的方式和主治醫(yī)師的診斷。因此，由于患者與患者的不同，下面給出的劑量是原則性的，且醫(yī)生考慮對患者的可行性，可確定達(dá)到治療效果(如骨質(zhì)增加)的藥物劑量。考慮到需要治療的程度，醫(yī)生必須平衡多種因素如骨質(zhì)的起始水平、患者的年齡、先前存在疾病的出現(xiàn)以及其它疾病的出現(xiàn)(例如，心血管疾病)。
一般來說，本發(fā)明的化合物的用量足以將骨質(zhì)提高到高于骨折閾值水平(詳見上文中引用的世界衛(wèi)生組織研究)。
總之，如上所述用于本發(fā)明的合成代謝劑的有效劑量為0.001至100mg/kg/天，優(yōu)選0.01至50mg/kg/天。
下面提供了對于不同抗吸收劑的優(yōu)選劑量。
抗吸收劑用量是通過其作為骨損失抑制劑的活性來確定的。此活性通過單一化合物的藥代動力學(xué)及其在上述方案(如雌激素激動劑/拮抗劑方案)中抑制骨損失的最小對最大有效劑量來確定。
一般來說，抗吸收劑的有效劑量為約0.001mg/kg/天至約20mg/kg/天。
一般來說，孕激素的有效劑量為約0.1至10mg每天；優(yōu)選劑量為約0.25至5mg每天。
一般來說，多膦酸鹽的有效劑量通過其作為標(biāo)準(zhǔn)測定中骨吸收抑制劑的藥效確定。
一些多膦酸鹽的日給藥劑量范圍為約0.001mg/kg/天至約20mg/kg/天。
一般來說，用于本發(fā)明治療中，例如，用于本發(fā)明的骨吸收治療的本發(fā)明的雌激素激動劑/拮抗劑的有效劑量為0.01至200mg/kg/天，優(yōu)選0.5至100mg/kg/天。
具體地講，屈洛昔芬的有效劑量為0.1至40mg/kg/天，優(yōu)選0.1至5mg/kg/天。
具體地講，雷洛昔芬的有效劑量為0.1至100mg/kg/天，優(yōu)選0.1至10mg/kg/天。
具體地講，他莫昔芬的有效劑量為0.1至100mg/kg/天，優(yōu)選0.1至5mg/kg/天。
具體地講，2-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯并[b]噻吩-6-醇的有效劑量是0.001至1mg/kg/天。
具體地講，下列藥物的有效劑量順式-6-(4-氟-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-醇；(-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-醇；順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-醇；順-1-(6′-吡咯烷基乙氧基-3′-吡啶基)-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫化萘；1-(4′-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-(4″-氟苯基)-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉；順-6-(4-羥基苯基)-5-(4-(2-吡啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-醇；或1-(4′-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉為0.0001至100mg/kg/天，優(yōu)選0.001至10mg/kg/天。
具體地講，4-羥基他莫昔芬的有效劑量為0.0001至100mg/kg/天，優(yōu)選0.001至10mg/kg/天。
本發(fā)明的化合物一般以藥物組合物的形式給藥，其中含有至少一種本發(fā)明的化合物及藥用載體或稀釋劑。因此，本發(fā)明的化合物可以單獨或一起以任何常規(guī)口服、非腸道、直腸或透皮制劑的形式給藥。
口服給藥的藥物組合物可以是溶液、懸浮液、片劑、丸劑、膠囊、粉劑等形式。片劑含有多種賦形劑如枸櫞酸鈉、碳酸鈣和磷酸鈣、多種崩解劑如淀粉并優(yōu)選馬鈴薯或木薯淀粉、某些復(fù)合硅酸鹽、粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。此外，對于制片來說，潤滑劑如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石經(jīng)常是非常有利的。相似類型的固體組分在軟或硬明膠膠囊中也用作填充劑；此方面優(yōu)選物質(zhì)還包括乳糖以及高分子量聚乙二醇。當(dāng)口服給藥需要的是含水懸浮液和/或酏劑時，本發(fā)明的化合物可以與多種甜味劑、矯味劑、著色劑、乳化劑和/或懸浮劑以及稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油和其多種混合形式混合。
對于非腸道給藥，可以使用芝麻油或花生油或含水丙二醇溶液，以及相應(yīng)水溶性鹽的無菌水溶液。如果需要，這些水溶液可以適當(dāng)?shù)鼐彌_，并且該液體稀釋劑先變成與足夠的生理鹽水或葡萄糖等滲。這些水溶液特別適用于靜脈、肌肉、皮下和腹膜內(nèi)注射。就此而言，所用無菌含水介質(zhì)都是可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)容易得到的。
對于透皮(例如局部)給藥，制備稀無菌水溶液或部分含水溶液(一般濃度為約0.1％至5％)，或類似于上述非腸道給藥溶液。
用一定量的活性組分制備不同藥物組合物的方法對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的，或基于本公開是顯而易見的。例如制備藥物組合物的方法，見Remington′s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Company，Easter，Pa.，15版(1975)。
本發(fā)明的藥物組合物可以含有0.1％-95％的本發(fā)明化合物(一種或多種)，優(yōu)選1％-70％。在任何情況下，所用組合物或制劑將含有治療接受治療的對象所患有的疾病/病癥如骨疾病有效量的本發(fā)明化合物(一種或多種)。
因為本發(fā)明的一個方面涉及通過可以單獨給藥的活性組分的聯(lián)合治療增加和維持骨質(zhì)，因此，本發(fā)明還涉及在試劑盒中將獨立的藥物組合物組合在一起。該試劑盒包括兩個獨立的藥物組合物式I的化合物、或其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽以及上述第二種化合物。該試劑盒包括用于裝獨立的組合物的容器，如獨立的瓶或可分的箔片包裝，但是，這些獨立的組合物也可以包含在單一的、不可分的容器中。該試劑盒一般包括這些獨立組分的使用說明。當(dāng)這些獨立組分優(yōu)選以不同劑型(例如，口服和非腸道)給藥、以不同的給藥間隔給藥時或當(dāng)有必要由主治醫(yī)師確定此組合中各組分的用量時，該試劑盒是特別有利的。
該試劑盒的實例是所謂的凸泡包裝(blister pack)。凸泡包裝是包裝工業(yè)中熟知的并廣泛用于包裝藥物的單位劑型(片劑、膠囊等)。凸泡包裝一般由較硬物薄片和覆蓋在其上的一層箔片組成，該箔片優(yōu)選為透明塑料箔。在包裝過程中在塑料箔片中形成凹穴。此凹穴的大小和形狀同被包裝的片劑或膠囊。接著，將片劑或膠囊放置在凹穴中并將較硬物薄片密封于塑料箔片表面，在凹穴形成的相反方向。結(jié)果，片劑或膠囊被密封于塑料箔片和薄片之間。優(yōu)選薄片的強(qiáng)度使得通過用手施壓于凹穴可以將片劑或膠囊從凸泡包裝中取出，此時在該薄片上的凹穴位置形成開口。通過所述開啟可取出片劑或膠囊。
可能需要在試劑盒上提供備忘錄，例如，毗鄰片劑或膠囊寫明數(shù)目，其中該數(shù)目相應(yīng)于應(yīng)攝入此劑型的治療方案的天數(shù)。這種備忘錄的另一個實例是印在卡片上的日歷，例如，“第一周，星期一、星期二等，第二周，星期一、星期二……”等。備忘錄的其它變化形式是顯而易見的。“日劑量”可以是單一片劑或膠囊，或者在當(dāng)天服用的若干片劑或膠囊。另外，式I的化合物、或其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽的日劑量可以由一個片劑或膠囊組成，而第二種化合物的日劑量可以由幾個片劑或膠囊組成，反之亦然。此備忘錄應(yīng)反映此內(nèi)容。
在本發(fā)明的另一個特定實施方案中，提供了按照其用途次序一次分配日劑量的分配器。優(yōu)選，該分配器裝有備忘錄，以便進(jìn)一步有利于對該治療方案的依從。此備忘錄的一個實例是機(jī)械計數(shù)器，其指明了已經(jīng)分配的日服藥次數(shù)。此備忘錄的另一個實例是與液晶讀出裝置耦合的電池驅(qū)動的微片存儲器，或語音提示信號，例如，其讀出已服用最后日劑量的日期和/或提醒人們何時要服用下一個劑量。
本發(fā)明的化合物單獨或以互相之間聯(lián)合或者與其它化合物聯(lián)合的形式，一般以方便的制劑形式給藥。下列制劑實施例只是舉例說明，而不是以限制本發(fā)明的范圍為目的。
在下列制劑中，“活性組分”指本發(fā)明的化合物(一種或多種)。
制劑1明膠膠囊用下列組分制備硬明膠膠囊組分量(mg/膠囊)活性組分0.25-100淀粉，NF0-650淀粉可流動粉末 0-50硅氧烷流體，350厘沲 0-15用下列組分制備片劑制劑2片劑組分量(mg/片)活性組分0.25-100微晶纖維素 200-650煅制二氧化硅10-50硬脂酸 5-15將這些組分混合并壓制為片劑。
或者，各含0.25-100mg活性組分的片劑制備如下制劑3片劑組分量(mg/片)活性組分0.25-100淀粉45微晶纖維素 35
聚乙烯吡咯烷酮 4(10％水溶液)羧甲基纖維素鈉 4.5硬脂酸鎂 0.5滑石 1將活性組分、淀粉和纖維素通過45號篩目美國篩并徹底混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與所得粉末混合，然后通過14號篩目美國篩。所得顆粒在50-60℃下干燥并通過18號篩目美國篩。將羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂和滑石先通過60號美國篩，然后加入到上述顆粒中，混合后，在制片機(jī)上壓制為片劑。
每5ml劑量各含0.25-100mg活性組分的懸浮劑制備如下制劑4懸浮劑組分 量(mg/5ml)活性組分 0.25-100mg羧甲基纖維素鈉 50mg糖漿 1.25mg苯甲酸溶液 0.10ml矯味劑 適量著色劑 適量純水加至 5ml將活性組分通過45號篩目美國篩并與羧甲基纖維素鈉和糖漿徹底混合形成光滑的膏。將苯甲酸溶液、矯味劑和著色劑用一些水稀釋并攪拌下加入。然后，加入足量的水到所需的體積。
含下列組分的氣霧劑溶液制備如下制劑5氣霧劑組分 量(％重量)活性組分 0.25乙醇 25.75推進(jìn)劑22(氯代二氟代甲烷) 70.00將活性組分與乙醇混合并將此混合物加入到部分拋射劑中，冷卻至30℃，并轉(zhuǎn)移至填充裝置中。然后，將所需量加入到不銹鋼容器中并用剩余的推進(jìn)劑稀釋。再將閥裝在容器上。
栓劑制備如下制劑6栓劑組分 量(mg/栓劑)活性組分 250飽和脂肪酸甘油酯 2,000將活性組分通過60號篩目美國篩并懸浮于先已用最小需要熱量熔化的飽和脂肪酸甘油酯中。然后，將此混合物倒入2g容量的栓劑模中并放置冷卻。
靜脈用制劑制備如下制劑7靜脈用溶液組分 量活性組分 20mg等滲生理鹽水 1,000ml將上述組分的溶液給患者靜脈使用，速度為每分鐘約1ml。
上述活性組分也可以是制劑的聯(lián)合。
本文中，縮寫“Me”，“Et”，“iPr”，“Tf”，“Bu”，“Ph”，“EDC”和“Ac”分別為術(shù)語“甲基”、“乙基”、“異丙基”、“三氟甲磺酸基”、“丁基”、“苯基”、“1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽”和“乙?；薄?br> 總實驗方法除非特別說明，所有反應(yīng)都在惰性氣氛如氮氣(N2)中進(jìn)行。
NMR光譜在Varian XL-300(Varian Co.，Palo Alto，California)、Bruker AM-300光譜儀(Bruker Co.，Billerica，Massachusetts)或Varian Unity 400中，在約23℃，對于質(zhì)子在300或400MHz而對于碳核在75.4MHz?；瘜W(xué)位移以相對于三甲基硅烷低磁場的ppm表示。峰形表示如下s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；bs＝寬單峰。共振指定為在獨立NMR實驗中不出現(xiàn)的變化，其中樣本在相同溶劑中與幾滴D2O一起振搖。氣壓化學(xué)電離(APCI)質(zhì)譜在Fisons Platform II分光計上得到?；瘜W(xué)電離質(zhì)譜在Hewlett-Packard 5989儀(Hewlett-Packard Co.，Palo Alto，California)(氨電離，PBMS)得到。其中觀察到含氯或溴離子的強(qiáng)度用預(yù)期強(qiáng)度比例描述(對于含35Cl/37Cl離子約3∶1，而對于含79Br/81Br離子約1∶1)，且只給出了低質(zhì)量離子的強(qiáng)度。
柱色譜用Baker Silica Gel(40μm)(J.T.Baker，Phillipsburg，N.J.)或Silica Gel 60(EM Sciences，Gibbstown，N.J.)，在玻璃柱中，在低氮氣壓下進(jìn)行。徑向色譜法用Chromatotron(7924T型，Harrison Research)進(jìn)行。中壓色譜在Flash 40 BiotageSystem(Biotage Inc.，Dyax Corp.，Charlottesville，Virginia)進(jìn)行。除非特別說明，所用試劑是商購的。二甲基甲酰胺、2-丙醇、乙腈、甲醇、四氫呋喃和二氯甲烷，作為反應(yīng)溶劑時，是無水級的，由Aldrich化學(xué)公司(Milwaukee，Wisconsin)供給。術(shù)語“濃縮”和“共蒸發(fā)”指在水抽真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中用低于45℃的溫浴除去溶劑。在“0-20℃”或“0-25℃”下進(jìn)行的反應(yīng)，開始在處于絕緣冰浴中的容器中冷卻，在幾小時內(nèi)允許升溫至室溫?？s寫“min”和“h”分別表示“分鐘”和“小時”。
實施例17-((4-丁基-芐基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-庚酸步驟A還原氨基化7-(4-丁基-芐基氨基)-庚酸甲酯將制備例1制備的7-氨基-庚酸甲酯鹽酸鹽(1.12g，5.9mmol)、4-丁基-苯甲醛(0.915g，5.65mmol)和三乙胺(0.83ml，5.98mmol)在20ml甲醇中在室溫下攪拌3小時。冷卻至0℃后，加入硼氫化鈉(0.342g，9.04mmol)并將此反應(yīng)在室溫下攪拌15分鐘。用1∶1碳酸氫鈉∶水將此反應(yīng)混合物停止反應(yīng)并真空除去甲醇。用二氯甲烷稀釋所得殘余物并用水和鹽水洗滌此有機(jī)溶液，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到步驟A的標(biāo)題化合物(1.4g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.08-7.38(m，4H)，3.62(s，2H)，3.29(s，3H)，2.52-2.66(m，4H)，2.25(t，2H)，1.53-1.63(m，6H)，1.25-1.40(m，6H)，0.85(t，3H)；MS 306(M+1).
步驟B酰胺形成7-((4-丁基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-庚酸甲酯將實施例1步驟A制備的7-(4-丁基-芐基氨基)-庚酸甲酯(0.10g，0.33mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.85g，0.66mmol)和制備例2制備的吡啶-3-磺酰基氯鹽酸鹽(0.070g，0.33mmol)在3ml二氯甲烷中室溫下攪拌過夜。用二氯甲烷稀釋此混合物并用水和鹽水洗滌此有機(jī)溶液，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。將此產(chǎn)物通過閃式柱色譜在硅膠上(10％乙酸乙酯/己烷至30％乙酸乙酯/己烷)純化，得到步驟B的標(biāo)題化合物。1H NMR(400
MHz，CDCl3)δ9.01(s，1H)，8.75(d，1H)，8.04(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.23(m，4H)，4.30(s，2H)，3.62(s，3H)，3.08(t，2H)，2.55(t，2H)，2.19(t，2H)，1.10-1.58(m，12H)，0.87(t，3H)；MS 447(M+1).
步驟C酯水解7-((4-丁基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-庚酸將實施例1步驟B制備的7-((4-丁基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-庚酸甲酯(0.040g，0.158mmol)在2ml甲醇和0.5ml 2N氫氧化鈉中，室溫下攪拌過夜。用2N HCl將此混合物停止反應(yīng)，并用二氯甲烷稀釋。用1N HCl和水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。將此產(chǎn)物通過快速色譜在硅膠上(2％甲醇/二氯甲烷至5％甲醇/二氯甲烷)純化得到標(biāo)題化合物(42mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.09(s，1H)，8.77(d，1H)，8.08(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.09(m，4H)，4.32(s，2H)，3.12(s，2H)，2.55(t，2H)，2.25(t，2H)，1.12-1.58(m，12H)，0.88(t，3H)；MS 431(M-1).
實施例1a-1an以類似于實施例1的方法，用適當(dāng)?shù)钠鹗嘉铮此赋龅膶Ψ磻?yīng)時間、溫度和試劑進(jìn)行改變，制備實施例1a-1an。
實施例1a7-(苯磺?；?(4-丁基-芐基)-氨基)-庚酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(d，2H)，7.51-7.59(m，3H)，7.11(m，4H)，4.28(s，2H)，3.07(t，2H)，2.57(t，2H)，2.24(t，2H)，1.51-1.59(m，2H)，1.44-1.49(m，2H)，1.27-1.35(m，4H)，1.08-1.15(m，4H)，0.91(t，3H)；MS 430(M-1).
實施例1b(3-(((1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，(CDCl3)δ8.93(s，1H)，8.66(s，1H)，7.96(d，1H)，7.39(d，1H).7.01-7.37(m，9H)，6.77(s，1H)，4.56(s，2H)，4.41(s，2H)，3.66(s，3H)，3.52(s，2H)；MS 448(M-1).
實施例1c(3-(((5-苯基-呋喃-2-基甲基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，(CDCl3)δ8.02(d，1H)，7.22-7.34(m，12H)，6.42(d，1H)，6.17(d，1H)，4.45(s，2H)，4.40(s，2H)，3.60(s，2H)；MS 461(M-1).
實施例1d(3-(((5-芐基-吡啶-2-基甲基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸步驟A室溫下反應(yīng)時間為3.5小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.97(s，1H)，8.71(d，1H)，8.15(s，1H)，7.98(d，1H)，7.44(d，1H)，7.04-7.34(m，10H)，4.54(s，2H)，4.43(s，2H)，3.87(s，2H)，3.50(s，2H)；MS 486(M-1).
實施例1e3-(((4-苯乙基硫烷基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸步驟A室溫下反應(yīng)時間為4小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(d，1H)，7.50(bs，1H)，6.90-7.38(m，15H)，4.31(s，4H)，3.49(s，2H)，3.11(t，2H)，2.87(t，2H)；MS 531(M-1).
實施例1f
(3-(((3-羥基-4-丙氧基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸步驟A室溫下反應(yīng)時間為3.5小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.95(s，1H)，8.72(s，1H)，7.98(d，1H)，7.37(m，1H)，7.13-7.23(m，2H)，6.94-7.00(m，2H)，6.55-6.68(m，3H)，4.55(s，2H)，4.31(s，2H)，3.95(t，2H)，3.52(s，2H)，1.78(m，2H)，0.99(t，3H).
實施例1g(3-(((4-戊基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸步驟A室溫下反應(yīng)時間為3.5小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.98(s，1H)，8.74(s，1H)，8.00(d，1H)，7.39(m，1H)，7.14-7.26(m，2H)，6.95-7.05(m，6H)，4.35(s，4H)，3.54(s，2H)，2.54(t，2H)，1.56(m，2H)，1.29(m，4H)，0.88(t，3H)；MS 465(M-1).
實施例1h(3-(((4-甲基磺酰氨基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸步驟A室溫下反應(yīng)時間為3.5小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.06(s，1H)，8.85(s，1H)，8.16(d，1H)，7.53-7.64(m，3H)，6.91-7.26(m，6H)，4.39(s，2H)，4.35(s，2H)，3.50(s，2H)，2.63(s，3H)；MS 488(M-1).
實施例1i(3-(((4-異丙氧基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸步驟A室溫下反應(yīng)時間為3.5小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.97(s，1H)，8.74(s，1H)，8.03(m，1H)，7.42(m，1H)，6.94-7.25(m，6H)，6.72(m，2H)，4.48(m，1H)，4.32(m，4H)，3.52(s，2H)，1.29(t，6H)；MS 453(M-1)實施例1j(3-(((4-氯-噻吩-2-基甲基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸步驟A室溫下反應(yīng)時間為3.5小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.01(s，1H)，8.79(s，1H)，8.07(d，1H)，7.45(m，1H)，7.20-7.29(m，2H)，7.12(d，1H)，7.10(s，1H)，7.07(s，1H)，4.46(s，2H)，4.42(s，2H)，3.60(s，2H)；MS 435(M-1).
實施例1k(3-(((4-丁基-芐基)-(4-硝基-苯磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(m，2H)，7.85(m，2H)，7.15-7.25(m，2H)，695-7.02(m，6H)，4.32(m，4H)，3.53(s，2H)，2.52(m，2H)，1.51(m，2H)，1.30(m，2H)，0.89(t，3H)；MS 495(M-1).
實施例1l(3-(((4-丁基-芐基)-(4-氰基-苯磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(d，1H)，7.67-7.84(m，3H)，6.89-7.24(m，8H)，4.46(s，1H)，4.38(s，1H)，4.32(m，2H)，3.54(s，1H)，3.38(s，1H)，2.55(m，2H)，1.58(m，2H)，1.33(m，2H)，1.29(s，1H)，0.89(t，3H)；MS 475(M-1).
實施例1m(3-(((4-丁基-芐基)-(3-氟-苯磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(m，1H)，7.45(m，1H)，6.92-7.24(m，10H)，4.29(m，4H)，3.52(d，2H)，2.52(d，2H)，1.52(m，2H)，1.29(m，2H)，0.90(m，3H)；MS468(M-1).
實施例1n(3-(((4-丁基-芐基)-(5-吡啶-2-基-噻吩-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸步驟B用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(m，2H)，7.17-7.27(m，6H)，6.94-7.16(m，6H)，4.29(d，4H)，3.55(s，2H)，2.54(m，2H)，1.54(m，2H)，1.31(m，2H)，0.91(t，3H)；MS 533(M-1)實施例1o(3-(((4-丁基-芐基)-(甲苯-4-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸步驟B用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(d，2H)，7.24-7.29(m，2H)，7.11-7.19(m，2H)，6.87-7.01(m，2H)，4.26(d，4H)，3.52(s，2H)，2.55(m，2H)，2.43(s，3H)，1.54(m，2H)，1.32(m，2H)，0.91(t，3H)；MS 464(M-1).
實施例1p(3-(((2，3-二氫-苯并[1，4]二噁因-6-基甲基)-(吡啶-3-基-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.98(s，1H)，8.76(s，1H)，8.02(d，1H)，7.40(m，1H)，7.14-7.26(m，2H)，7.02(d，1H)，6.96(s，1H)，6.72(d，1H)，6.59(m，2H)，4.35(s，2H)，4.25(s，2H)，4.20(s，4H)，3.55(s，2H)；MS 453(M-1).
實施例1q(3-((苯并呋喃-2-基甲基-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.05(s，1H)，8.66(s，1H)，8.04(d，1H)，7.11-7.42(m，9H)，6.44(s，1H)，4.45(s，1H)，4.39(s，1H)，3.59(s，1H)；MS 435(M-1).
實施例1r(3-(((4-丁基-芐基)-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(s，1H)，7.28(s，1H)，6.99-7.26(m，8H)，4.33(d，4H)，3.65(s，3H)，3.52(s，2H)，2.54(t，2H)，1.54(m，2H)，1.32(m，2H)，0.91(t，3H)； MS 454 (M-1).
實施例1s(3-(((4-咪唑-1-基-芐基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.45(m，1H)，9.44(s，1H)，9.03(m，1H)，8.91(d，1H)，8.19(t，1H)，8.04(m，1H)，7.77(s，1H)，7.61(d，2H)，7.53(d，2H)，7.11(m，4H)，4.70(s，2H)，4.51(s，2H)，3.33(s，2H)；MS 461(M-1).
實施例1t(3-(((吡啶-3-磺?；?-(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.10(s，1H)，8.80(m，3H)，8.14(d，1H)，8.02(d，2H)，7.47(m，1H)，7.06-7.25(m，6H)，6.83(s，1H)，4.40(s，2H)，4.33(s，2H)，3.41(s，2H)；MS 473(M-1).
實施例1u(3-(((吡啶-3-磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.11(s，1H)，8.85(s，1H)，8.15(d，1H)，7.87(s，2H)，7.63(d，2H)，7.51(m，1H)，7.37(s，1H)，7.07-7.27(m，6H)，6.83(s，1H)，4.37(s，2H)，4.33(s，2H)，3.41(s，2H).
實施例1v(3-(((1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸步驟B用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.59(m，2H)，7.47(s，1H)，7.34(s，1H)，7.07-7.25(m6H)，6.88(s，1H)，4.46(s，2H)，4.38(s，2H)，3.77(s，3H)，3.40(s，2H)；MS 483(M-1).
實施例1w(3-(((4-二甲基氨基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸步驟A室溫下反應(yīng)4小時。步驟B用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.09(d，1H)，7.09-7.16(m，2H)，6.93-6.99(m，7H)，6.65(d，2H)，5.36(s，2H)，4.32(s，2H)，4.27(s，2H)，2.89(s，6H)；MS 438(M-1).
實施例1x(3-(((4-環(huán)己基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸步驟B用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.95(s，1H)，8.73(d，1H)，8.00(d，1H)，7.39(m，1H)，7.17(t，1H)，7.13(d，2H)，7.08(d，2H)，6.81(d，1H)，6.73(d，1H)，6.61(s，1H)，4.54(s，2H)，4.34(s，4H)，2.43(m，1H)，1.81(d，4H)，1.37(t，4H)，1.23(m，1H)；MS 495(M+1)，493(M-1).
實施例1y(3-(((2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸步驟B用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.07(s，1H)，8.78(d，1H)，8.12(d，1H)，7.47(m，1H)，7.25(m，1H)，6.82-6.91(m，4H)，6.53(s，2H)，4.61(s，2H)，4.47(s，2H)，3.91(t，2H)，3.54(t，2H)；MS 511(M+1)，509(M-1).
實施例1z(3-(((4-二甲基氨基-芐基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸步驟B用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.91(s，1H)，8.79(m，1H)，8.04(d，1H)，7.43(m，1H)，7.16(t，1H)，6.94(d，2H)，6.81(d，2H)，6.64(d，2H)，6.49(s，1H)，4.51(s，2H)，4.28(s，4H)，2.91(s，6H)；MS 456(M+1)，454(M-1).
實施例1aa(3-(((4-叔丁基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸步驟B用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.95(s，1H)，8.74(s，1H)，7.99(d，1H)，7.39(m，1H)，7.25(m，2H)，7.15(t，1H)，7.04(d，2H)，6.81(d，1H)，6.72(d，1H)，6.62(s，1H)，4.55(s，2H)，4.35(s，4H)，1.27(s，9H)；MS 469(M+1)，467(M-1).
實施例1ab(3-(((3-(3-氯-苯基)-丙基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸步驟B用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.98(s，1H)，8.77(d，1H)，8.07(d，1H)，7.48(m，1H)，7.21(m，2H)，6.91(s，1H)，6.86(m，3H)，6.78(s，1H)，4.61(s，2H)，4.31(s，2H)，3.15(t，2H)，2.43(t，2H)，1.68(m，2H)；MS 475(M+1)，473(M-1).
實施例1ac(3-(((4-叔丁基-芐基)-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺?；?-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸步驟B用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(s，1H)，7.08-7.31(m，6H)，6.70-6.78(m，3H)，4.54(s，2H)，4.35(s，4H)，3.68(s，3H)，1.27(s，9H)；MS 469.9(M-1)實施例1ad(3-(((4-環(huán)己基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸步驟B用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.98(bs，1H)，8.75(bs，1H)，7.98(d，1H)，7.39(bs，1H)，6.97-7.25(m，8H)，4.36(d，4H)，3.54(s，2H)，2.44(s，1H)，1.72-1.82(m，4H)，1.24-1.36(m，5H)；MS 476.9(M-1).
實施例1ae(3-(((1-甲基-1H-咪唑-4-磺?；?-(4-苯氧基-芐基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸步驟B用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(s，1H)，7.06-7.37(m，10H)，6.94(d，2H)，6.83(d，2H)，4.38(s，4H)，3.71(s，3H)，1.72-1.82(m，4H)，3.56(s，2H)；MS 490(M-1).
實施例1af(3-(((4-苯氧基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.00(bs，1H)，8.76(bs，1H)，8.04(d，1H)，7.41(t，1H)，7.35(m，1H)，6.86-7.32(m，10H)，6.84(d，2H)，4.37(d，4H)，3.54(s，2H)；MS 487(M-1).
實施例1ag(3-(((4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸步驟B用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.06(bs，1H)，8.80(bs，1H)，8.14(m，1H)，7.47(m，1H)，6.96-7.26(m，7H)，4.28(m，4H)，3.78(m，2H)，3.35(m，2H)，2.59(m，2H)，2.11(m，2H)；MS478(M-1)實施例1ah(3-((苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.98(s，1H)，8.76(s，1H)，8.04(d，1H)，7.41(m，1H)，7.14-7.20(m，2H)，7.00(d，1H)，6.94(s，1H)，6.64(t，2H)，6.55(d，1H)，4.34(s，2H)，4.26(s，2H)，3.54(s，2H)；MS 439(M-1).
實施例1ai(3-(((1-甲基-1H-咪唑-4-磺?；?-(4-嘧啶-5-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸步驟B用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.18(s，1H)，8.91(s，2H)，7.05-7.54(m，11H)，4.49(s，2H)，4.40(s，2H)，3.75(s，3H)，3.55(s，2H)；MS 476(M-1).
實施例1aj(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-嘧啶-5-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.17(s，1H)，9.01(s，1H)，8.77(s，1H)，7.57(m，4H)，7.45(d，2H)，7.05-7.16(m，5H)，4.48(s，2H)，4.43(s，2H)，3.45(s，2H).
實施例1ak(3-(((4-吡嗪-2-基-芐基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，9.02(s，1H)，8.83(d，1H)，8.68(s，1H)，8.57(s，1H)，8.25(d，1H)，7.96(d，2H)，7.60(m，1H)，7.26(d，2H)，7.15(m，2H)，7.05(m，2H)，4.42(s，2H)，4.41(s，2H).
實施例1al(3-(((1-甲基-1H-咪唑-4-磺?；?-(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.78(d，2H)，7.94(d，2H)，7.54(s，1H)，7.44(s，1H)，7.22-7.03(m，6H)，6.87(s，1H)，4.45(s，2H)，4.39(s，2H)，3.73(s，3H)，3.38(s，2H)；MS 476(M-1).
實施例1am(3-(((4-丁基-芐基)-苯甲磺?；?氨基)-甲基)-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-6.96(m，13H)，4.13(s，2H)，4.05(s，2H)，4.03(s，2H)，3.62(s，2H)，2.60(t，2H)，1.58(m，2H)，1.33(m，2H)，0.91(t，3H)；MS 464(M-1).
實施例1an5-(3-((吡啶-3-磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基)-丙基)-噻吩-2-羧酸步驟A用N，N-二異丙基乙胺代替三乙胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.18(d，1H)，8.82(d，1H)，8.05(d，1H)，7.73-7.20(m，8H)，6.60(d，1H)，4.35(s，2H)，3.22(t，2H)，2.70(t，2H)，1.85-1.70(m，2H).
實施例2(3-(((2-氯-苯氧基)-乙基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸步驟A烷基化反應(yīng)(3-(((2-氯-苯氧基)-乙基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸甲酯向氫化鈉(60％在礦物油中，0.016g，0.3996mmol)在2ml DMF中的溶液中，在0℃加入(3-((吡啶-3-磺?；被?-甲基)-苯基)-乙酸甲酯(制備例14，0.096g，0.333mmol)，并在室溫下攪拌30分鐘。冷卻至0℃后，加入1-(2-溴-乙氧基)-3-氯-苯(制備例29，0.094g，0.399mmol)，并在室溫下攪拌過夜。真空除去DMF。將此殘余物用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗滌此有機(jī)溶液，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。將此產(chǎn)物在硅膠上(0.5％甲醇/二氯甲烷至2％甲醇/二氯甲烷)進(jìn)行快速色譜純化得到步驟A的標(biāo)題化合物(0.025g)。MS475(M+1)。
步驟B酯水解(3-(((2-氯-苯氧基)-乙基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸將實施例2步驟A的化合物(0.025g，0.053mmol)在2ml甲醇和0.5ml 2N氫氧化鈉中的溶液在室溫下攪拌過夜。用2N HCl將此混合物停止反應(yīng)，并用二氯甲烷稀釋。用1N HCl和水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過濾，并真空濃縮。將此產(chǎn)物在硅膠上(2％甲醇/二氯甲烷至5％甲醇/二氯甲烷)進(jìn)行快速色譜純化得到標(biāo)題化合物(20mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.05(s，1H)，8.77(d，1H)，8.11(d，1H)，7.43(m，1H)，7.08-7.27(m，5H)，6.89(d，1H)，6.62(s，1H)，6.55(d，1H)，4.51(s，2H)，3.95(t，2H)，3.59(s，4H)；MS 495(M-2).
實施例2a-2c以類似于實施例2的方法，用適當(dāng)?shù)钠鹗嘉镏苽鋵嵤├?a-ac。
實施例2a反式-(3-(((3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.08(bs，1H)，8.81(bs，1H)，8.11(d，1H)，7.48(bs，1H)，7.12-7.28(m，4H)，6.98(s，2H)，6.19(d，1H)，5.86(m，1H)，4.38(s，2H)，3.93(d，2H)，3.58(s，2H).
實施例2b(3-(((2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.96(bs，1H)，8.70(bs，1H)，8.04(d，1H)，7.41(m，1H)，7.24-7.09(m，4H)，6.86(s，1H)，6.47(s，2H)，4.44(s，2H)，3.86(m，2H)，3.49(s，2H)，3.31(m，2H)實施例2c
(3-(((4-(1-羥基-己基)-芐基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.91(bs，1H)，8.72(bs，1H)，8.03(d，1H)，7.40(bs，1H)，7.16-6.99(m，7H)，6.81(s，1H)，4.57(t，1H)，4.29(s，4H)，3.43(m，2H)，1.70(m，1H)，1.61(m，1H)，1.32-1.16(m，8H)，0.82(t，3H).
實施例35-(3-((2-芐基硫烷基-乙基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-丙基)-噻吩-2-羧酸步驟A還原氨基化反應(yīng)5-(3-(2-芐基硫烷基-乙基氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁基酯以類似于實施例1步驟A的方法進(jìn)行此步驟A。
步驟B酰胺形成5-(3-((2-芐基硫烷基-乙基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁基酯以類似于實施例1步驟B的方法進(jìn)行此步驟B，不同的是用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺。
步驟C酯水解5-(3-((2-芐基硫烷基-乙基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸·TFA將實施例3步驟B制備的5-(3-((2-芐基硫烷基-乙基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁基酯(0.038g)的1ml二氯甲烷溶液冷卻至0℃，并加入1ml TFA。將此混合物升溫至室溫并攪拌1小時。蒸發(fā)除去二氯甲烷和TFA，加入二氯甲烷共沸得到標(biāo)題化合物(46.3mg)。MS 475(M-1)。
按照類似于實施例3的方法，并對其進(jìn)行所指出變化，由適當(dāng)?shù)钠鹗嘉镏苽鋵嵤├?a-3i。
實施例3a5-(3-((2-(3-氯-苯基硫烷基)-乙基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.93(s，1H)，8.78(d，1H)，8.21(d，1H)，7.64(m，1H)，7.57(s，1H)，7.35(s，1H)，7.19-7.28(m，3H)，6.87(s，1H)，3.16-3.35(m，6H)，2.87(t，2H)，1.89(t，2H)；MS 497，499(M+).
實施例3b(3-(((吡啶-3-磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸·2TFA1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.40(bs，1H)，8.98(s，1H)，8.84(s，1H)，8.28(m，1H)，8.10(s，1H)，7.78(m，2H)，7.68(m，1H)，7.51(s，1H)，7.24(m，3H)，7.12(t，1H)，6.77(m，1H)，6.48(s，1H)，4.53(s，2H)，4.45(s，2H)，4.34(s，2H)；MS 494(M-1).
實施例3c(3-(((吡啶-3-磺?；?-(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸·2HCl通過與2當(dāng)量1N HCl攪拌，將TFA鹽轉(zhuǎn)變成HCl鹽，之后除去H2O并真空干燥。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.00(d，2H)，8.78(d，1H)，8.25(d，2H)，8.08(t，1H)，7.60(t，1H)，7.42(m，3H)，7.11(m，1H)，6.81(d，1H)，6.72(m，3H)，4.65(s，2H)，4.60(s，2H)，4.49(s，2H).
實施例3d(3-(((1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸·2TFA1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.93(s，1H)，7.85(d，1H)，7.76(d，2H)，7.70(s，1H)，7.60(d，1H)，7.26(d，2H)，7.09(t，1H)，6.75(d，2H)，6.68(s，1H)，4.51(s，2H)，4.41(s，2H)，4.35(s，2H)，3.76(s，3H)；MS 498(M+).
實施例3e(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-吡啶-2-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸·HCl在步驟A中不使用三乙胺。通過與2個當(dāng)量的1N HCl攪拌將TFA鹽轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽，隨后除去水，并真空干燥。MS 490(M+1)，488(M-1)。
實施例3f(3-(((1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-(4-吡啶-2-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸·HCl在步驟A中不使用三乙胺。通過與2個當(dāng)量的1N HCl攪拌將TFA鹽轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽，隨后除去水，并真空干燥。MS 493(M+1)，491(M-1)。
實施例3g(3-(((吡啶-3-磺?；?-(4-吡啶-3-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸·HCl在步驟A中不使用三乙胺。通過與2個當(dāng)量的1N HCl攪拌將TFA鹽轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽，隨后除去水，并真空干燥。MS 490(M+1)，488(M-1)。
實施例3h
(3-(((1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-(4-吡啶-3-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸·HCl在步驟A中不使用三乙胺。通過與2個當(dāng)量的1N HCl攪拌將TFA鹽轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽，隨后除去水，并真空干燥。MS 493(M+1)，491(M-1)。
實施例3i(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-吡啶-4-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸·HCl在步驟A中不使用三乙胺。通過與2個當(dāng)量的1N HCl攪拌將TFA鹽轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽，隨后除去水，并真空干燥。MS 490(M+1)，488(M-1)。
實施例45-(3-((3-(3-氯-苯基)-丙基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸步驟A磺酰胺的形成5-(3-((3-(3-氯-苯基)-丙基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯將5-(3-(3-(3-氯-苯基)-丙基氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯(制備例8，0.0855g，0.243mmol)、三乙胺(0.0541g，0.534mmol)和吡啶-3-磺酰氯鹽酸鹽(制備例2，0.0572g，0.267mmol)在10ml二氯甲烷的溶液在0℃下混合，并在室溫下攪拌過夜。將此有機(jī)溶液用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到步驟A的標(biāo)題化合物，為油狀物。MS 494(M+1)。
步驟B酯水解5-(3-((3-(3-氯-苯基)-丙基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸將實施例4步驟B制備的5-(3-((3-(3-氯-苯基)-丙基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯(0.119g，0.241mmol)在5ml乙醇和0.72ml 1N氫氧化鈉中的溶液，室溫下攪拌過夜。將此反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)至6.2，并分層。用水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到標(biāo)題化合物(16mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(d，1H，J＝8)，7.70(d，1H，J＝4)，7.30-7.60(m，6H)，6.75(d，1H，J＝4)，3.20(m，4H)，2.95(t，2H，J＝7)，2.60(t，2H，J＝7)，1.70-2.00(m，4H)；MS 478(M+1)，476(M-1).
實施例4a-4h按照類似于實施例4的方法由適當(dāng)?shù)钠鹗嘉镏苽鋵嵤├?a-4h。
實施例4a5-(3-((3-(3-氯-苯基)-丙基)-(4-甲氧基-苯磺?；?-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H，J＝7)，7.00-7.40(m，8H)，6.80(d，1H，J＝4)，3.89(s，3H)，3.10(m，4H)，2.95(t，2H，J＝7)，2.50(t，2H，J＝7)，1.70-2.00(m，2H)；MS 508(M+1)，506(M-1).
實施例4b5-(3-((苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺?；?-(3-(3-氯-苯基)-丙基)-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00-7.70(m，8H)，6.70(d，1H，J＝4)，3.05(m，4H)，2.90(t，2H，J＝7)，2.54(t，2H，J＝7)，1.72-1.92(m，2H)；MS 536(M+)，535(M-1).
實施例4c5-(3-(苯磺?；?(3-(3-氯-苯基)-丙基)-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.70-7.92(m，11H)，3.26(m，4H)，3.05(m，4H)，2.73(m，2H)，2.50(m，2H)，1.70(m，2H)；MS 578(M+1)，576(M-1).
實施例4d5-(3-((3-(3-氯-苯基)-丙基)-苯基甲磺酰基-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(d，1H，J＝4)，7.00-7.40(m，9H)，6.85(d，1H，J＝4)，3.00(m，4H)，2.60(m，2H)，2.40(m，2H)，1.60-1.80(m，2H)；MS 490(M-1).
實施例4e5-(3-((3-(3-氯-苯基)-丙基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-丙基)-呋喃-2-甲酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.00(m，1H)，8.70(m，1H)，8.00(d，1H，J＝6)，7.50(m，1H)，6.80-7.04(m，6H)，3.20(m，4H)，2.78(m，2H)，2.50(m，2H)，1.62-2.00(m，4H)；MS 463(M+1)，461(M-1).
實施例4f5-(3-((3-(3-氯-苯基)-丙基)-(萘-3-磺酰基)-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(d，1H，J＝2)，7.00-8.00(m，11H)，6.80(d，1H，J＝4)，3.20(m，4H)，2.82(t，2H，J＝7)，2.60(t，2H，J＝7)，1.80-2.00(m，2H)；MS528.9(M+1).
實施例4g
5-(3-((3-(3-氯-苯基)-丙基)-(萘-1-磺?；?-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(d，1H，J＝5)，6.95-8.22(m，11H)，6.70(d，1H，J＝4)，3.20(m，4H)，2.40(t，2H，J＝7)，1.72-1.95(m，4H)；MS 528.9(M+1).
實施例4h5-(3-((2-乙酰基氨基-4-甲基-噻唑-5-磺?；?-(3-(3-氯-苯基)-丙基)-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(d，1H，J＝4)，7.00-7.30(m，4H)，3.60(d，1H，J＝3.8)，2.80(t，2H，J＝7.0)，2.60(t，2H，J＝6.8)，2.40(s，3H)，2.30(s，3H)，1.70-2.00(m，4H)；MS 556(M+1)，554(M-1).
實施例55-(3-((3-(3-氯-苯基)-丙基)-(吡啶-3-羰基)-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸步驟A酰胺的形成5-(3-((3-(3-氯-苯基)-丙基)-(吡啶-3-羰基)-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯將5-(3-(3-(3-氯-苯基)-丙基氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯(制備例8，0.075g，0.213mmol)、DCC(0.0483g，0.234mmol)和煙酸(0.0289g，0.234mmol)在10ml二氯甲烷的溶液在室溫下攪拌過夜。將此混合物過濾并真空濃縮。將此殘余物溶解于15ml乙酸乙酯中并過濾除去不溶物。用水和鹽水依次洗滌此有機(jī)溶液，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到步驟A的標(biāo)題化合物，為油狀物(113mg)。MS457(M+)。
步驟B酯水解按照類似于實施例4步驟B的方法進(jìn)行步驟B。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(d，1H，J＝8)，6.80-7.70(m，8H)，6.60(d，1H，J＝4)，3.25(m，4H)，2.80(m，2H)，2.45(m，2H)，1.60-2.05(m，4H)；MS 443(M+1)，441(M-1).
實施例5a-5b按照類似于實施例5的方法，由適當(dāng)?shù)钠鹗嘉镏苽鋵嵤├?a-5b。
實施例5a5-(3-((3-(3-氯-苯基)-丙基)-(吡啶-2-基-乙?；?-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(m，1H)，7.00-7.80(m，8H)，6.60(m，1H)，4.00(s，2H)，3.32(m，4H)，2.72(m，2H)，2.50(m，2H)，1.70-2.00(m，4H)；MS 457(M+1)，455(M-1).
實施例5b5-(3-((3-(3-氯-苯基)-丙基)-(吡啶-3-基-乙?；?-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60-7.80(m，2H)，7.00-7.50(m，7H)，6.70(d，1H，J＝4)，3.60(s，2H)，3.10-3.40(m，4H)，2.80(m，2H)，2.60(m，2H)，1.70-2.00(m，4H)；MS 457(M+1)，455(M-1).
實施例65-(3-((2-氯-苯磺?；?-(3-(3-氯-苯基)-丙基)-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸步驟A酰胺的形成5-(3-((2-氯-苯磺酰基)-(3-(3-氯-苯基)-丙基)-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁基酯制備5-(3-(3-(3-氯-苯基)-丙基氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁基酯(制備例9，0.10g，0.254mmol)在10mmol二氯甲烷中的貯存液，并將1ml此溶液(0.010g，0.0254mmol)加入到1微量瓶中。向其中加入三乙胺(0.78ml，0.056mmol)和2-氯-苯磺酰氯(0.0059g，0.028mmol)，將此混合物室溫下攪拌過夜。并用2ml二氯甲烷稀釋。將此有機(jī)溶液用3ml 5.5％鹽酸(2×)和3ml飽和碳酸氫鈉水溶液(2×)洗滌。用硫酸鎂干燥此有機(jī)層并濃縮得到步驟A的標(biāo)題化合物(10mg)。
步驟B酯水解5-(3-((2-氯-苯磺?；?-(3-(3-氯-苯基)-丙基)-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸將實施例6步驟A制備的5-(3-((2-氯-苯磺酰基)-(3-(3-氯-苯基)-丙基)-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁基酯(0.010g，0.010mmol)在4N HCl的1，4-二噁烷(3ml)中的溶液室溫下攪拌過夜。通入HCl(氣體)直到通過薄層色譜測定反應(yīng)完全。將此反應(yīng)混合物真空濃縮。將所得有機(jī)殘余物與四氯化碳共沸制備了粉末(5mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(d，1H，J＝4)，7.00-7.72(m，8H，)，6.75(d，1H，J＝4)，3.20-3.40(m，4H)，2.81(m，2H)，2.52(m，2H)，1.90(m，2H)，1.80(m，2H)，1.20(m，2H)；MS 509.9(M-1).
實施例6a-6i按照類似于實施例6的方法，由適當(dāng)?shù)钠鹗嘉镏苽鋵嵤├?a-6j。
實施例6a5-(3-((3-(3-氯-苯基)-丙基)-(2，5-二甲基-苯磺?；?-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H，J＝7)，7.00-7.40(m，7H)，6.80(d，1H，J＝4)，3.32(m，4H)，2.50(s，3H)，2.36(s，3H)，1.84(m，2H)，1.75(m，2H)，1.22(m，2H)；MS 506.1(M+1)，504.1(M-1).
實施例6b5-(3-((3-(3-氯-苯基)-丙基)-(2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-磺?；?-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.80-7.92(m，9H)，3.20(m，4H)，2.80(m，2H)，1.75-2.00(m，4H)，1.20(m，2H)；MS 594.0(M-1+Cl).
實施例6c5-(3-((4-(2-羧基-苯甲酰基氨基)-丁烷-1-磺?；?-(3-(3-氯-苯基)-丙基)-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H，J＝6)，7.62(d，1H，J＝4)，7.55(d，1H，J＝8)，7.45-7.20(m，6H)，6.80-6.90(m，10H)，3.22(m，4H)，2.70(m，2H)，2.60(m，2H)，1.80-2.00(m，4H)，1.22(m，2H)；MS 620.1(M-1).
實施例6d5-(3-((3-(3-氯-苯基)-丙基)-(4-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯磺酰基)-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60-7.92(m，4H)，6.80(m，7H)，3.22(m，4H)，2.80(m，2H)，2.60(m，2H)，1.82(m，2H)，1.22(m，2H)；MS 587.1(M-1).
實施例6e5-(3-((3-(3-氯-苯基)-丙基)-(2-甲氧羰基-苯磺酰基)-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(d，1H，J＝4)，7.00-7.70(m，8H)，6.85(d，1H，J＝4)，3.90(s，3H)，3.31(m，4H)，2.70(m，2H)，2.50(m，2H)，1.82-2.00(m，4H)，1.20(m，2H)；MS 534.1(M-1).
實施例6f5-(3-((4-溴-苯磺?；?-(3-(3-氯-苯基)-丙基)-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(d，1H，J＝4)，7.00-7.70(m，8H)，6.80(d，1H，J＝4)，3.10(m，4H)，2.86(m，2H)，2.55(m，2H)，1.90(m，2H)，1.80(m，2H)；MS557.9(M+1)，555.9(M-1).
實施例6g5-(3-((3-(3-氯-苯基)-丙基)-(4-(1，1-二甲基-丙基)-苯磺?；?-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(d，1H，J＝4)，7.00-7.80(m，8H)，6.80(d，1H，J＝4)，3.20(m，4H)，2.80(m，2H)，2.50(m，2H)，1.30(s，3H)，1.70-1.90(m，4H)，1.55(m，2H)，0.60(t，3H，J＝7)；MS 548(M+1).
實施例6h5-(3-((3-(3-氯-苯基)-丙基)-(3，5-二-甲基-異噁唑基-4-磺?；?-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.95-7.40(m，4H)，6.80(d，1H，J＝8)，6.75(d，1H，J＝8)，2.91(m，2H)，2.60(s，3H)，2.40(m，2H)，2.20(s，3H)，1.72-1.92(m，4H)，1.20(m，2H)；MS 495(M-1).
實施例6i5-(3-((3-(3-氯-苯基)-丙基)-(2，5-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H，J＝4)，7.00-7.50(m，7H)，6.80(d，1H，J＝4)，4.00(s，3H)，3.80(s，3H)，3.25(m，4H)，2.85(m，2H)，2.52(m，2H)，1.70-2.00
(m，2H)；MS 538.1(M+1)，536.1(M-1).
實施例6j5-(3-((3-(3-氯-苯基)-丙基)-(2-氟-苯磺?；?-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00-8.00(m，9H)，6.80(d，1H，J＝7.2)，3.30(m，4H)，2.85(m，2H)，2.55(m，2H)，1.70-2.00(m，4H)，1.20(m，2H)；MS 494.1(M-1).
實施例75-(3-(1-(3-(3-氯-苯基)-丙基)-3-乙基-脲基)-丙基)-噻吩-2-甲酸步驟A異氰酸酯加成反應(yīng)5-(3-(1-(3-(3-氯-苯基)-丙基)-3-乙基-脲基)-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁基酯制備5-(3-(3-(3-氯-苯基)-丙基氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁基酯(制備例9，0.10g，0.254mmol)在10ml二氯甲烷中的貯存液，并將1ml此溶液(0.010g，0.0254mmol)加入到1微量瓶中。向其中加入三乙胺(0.7ml，0.051mmol)和異氰酸乙酯(0.004g，0.051mmol)，將此混合物室溫下攪拌過夜。并用2ml二氯甲烷稀釋。將此有機(jī)溶液用3ml 5.5％鹽酸(2×)和3ml飽和碳酸氫鈉水溶液(2×)洗滌。用硫酸鎂干燥此有機(jī)層并濃縮得到步驟A的標(biāo)題化合物(10mg)。
步驟B酯水解按照類似于實施例6步驟B的方法進(jìn)行此步驟B。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H，J＝4)，7.00-7.40(m，4H)，6.80(d，1H，J＝4)，3.20(m，6H)，2.80(m，2H)，2.60(m，2H)，1.80-2.00(m，4H)，1.05(t，3H，J＝7)；MS 409.1(M+1)，407.1(M-1).
實施例7a-7j按照類似于實施例7的方法，由適當(dāng)?shù)钠鹗嘉镏苽鋵嵤├?a-7j。
實施例7a5-(3-(1-(3-(3-氯-苯基)-丙基)-3-異丙基-脲基)-丙基)-噻吩-2-甲酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H，J＝4)，7.00-7.40(m，4H)，6.80(d，1H，J＝4)，3.20(m，4H)，2.85(m，2H)，2.60(m，2H)，1.75-2.00(m，4H)，1.05(d，6H，J＝7)；MS 423.1(M+1)，421.1(M-1).
實施例7b5-(3-(1-(3-(3-氯-苯基)-丙基)-3-苯基-脲基)-丙基)-噻吩-2-甲酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(d，1H，J＝7)，7.00-7.50(m，9H)，6.80(d，1H，J＝4)，3.20(m，4H)，2.90(m，2H)，2.60(m，2H)，1.80-2.00(m，4H)；MS 457.1(M+1)，455.2(M-1).
實施例7c5-(3-(1-(3-(3-氯-苯基)-丙基)-3-(3，4-二氯-苯基)-脲基)-丙基)-噻吩-2-甲酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.80-7.60(m，9H)，3.20(m，4H)，2.90(m，2H)，2.60(m，2H)，1.86-2.00(m，4H)；MS 527.0(M+1)，525.0(M-1).
實施例7d5-(3-(1-(3-(3-氯-苯基)-丙基)-3-丙基-脲基)-丙基)-噻吩-
2-甲酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H，J＝4)，7.00-7.30(m，4H)，6.80(d，1H，J＝4)，3.20-3.30(m，5H)，2.95(t，2H，J＝7)，2.60(t，2H，J＝7)，1.70-2.00(m，4H)，0.95(t，3H，J＝7)；MS 423(M+1)，421(M-1).
實施例7e5-(3-(3-(4-氯-苯基)-1-(3-(3-氯-苯基)-丙基)-脲基)-丙基)-噻吩-2-甲酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H，J＝4)，7.00-7.30(m，8H)，6.80(d，1H，J＝4)，3.22(m，4H)，2.90(m，2H)，2.65(m，2H)，1.69-2.02(m，4H)；MS 491(M+1)，489(M-1).
實施例7f5-(3-(1-(3-(3-氯-苯基)-丙基)-3-(2，3-二氯-苯基)-脲基)-丙基)-噻吩-2-甲酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(bs，1H)，7.00-7.30(m，7H)，6.80(bs，1H)，3.20(m，4H)，2.80(m，2H)，2.60(m，2H)，1.75-2.00(m，4H)；MS 527(M+1)，525.1(M-1).
實施例7g5-(3-(1-(3-(3-氯-苯基)-丙基)-3-(3，5-二氯-苯基)-脲基)-丙基)-噻吩-2-甲酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H，J＝4)，7.00-7.30(m，7H)，6.80(d，1H，J＝4)，3.20(m，4H)，2.80(m，2H)，2.60(m，2H)，1.70-2.00(m，4H)；MS 527.1(M+1)，525.1(M-1).
實施例7h5-(3-(1-(3-(3-氯-苯基)-丙基)-3-(2，6-二氟-苯基)-脲基)-丙基)-噻吩-2-甲酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H，J＝4)，7.00-7.30(m，7H)，6.80(d，1H，J＝4)，3.20(m，4H)，2.86(m，2H)，2.65(m，2H)，1.73-1.95(m，4H)；MS 493.1(M+1)，491.1(M-1).
實施例7i5-(3-(1-(3-(3-氯-苯基)-丙基)-3-(4-氟-苯基)-脲基)-丙基)-噻吩-2-甲酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(bs，1H)，7.00-7.60(m，8H)，6.80(bs，1H)，3.30(m，4H)，2.90(m，2H)，2.60(m，2H)，1.80-2.00(m，4H)；MS 475.1(M+1)，473.1(M-1).
實施例7j5-(3-(3-丁基-1-(3-(3-氯-苯基)-丙基)-脲基)-丙基)-噻吩-2-甲酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(bs，1H)，7.00-7.20(m，4H)，6.80(bs，1H)，3.20(m，6H)，2.90(m，2H)，2.60(m，2H)，1.70-2.00(m，4H)，0.95(t，3H，J＝6.8)；MS437.2(M+1)，435.2(M-1).
實施例85-(3-((3-(3-氯-苯基)-丙基)-(吡咯烷-1-羰基)-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸步驟A酰胺的形成5-(3-(1-(3-(3-氯-苯基)-丙基)-3-乙基-脲基)-丙基-噻吩-2-甲酸叔丁基酯制備5-(3-(3-(3-氯-苯基)-丙基氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁基酯(制備例9，0.10g，0.254mmol)在10ml二氯甲烷中的貯存液，并將1ml此溶液(0.010g，0.0254mmol)加入到1微量瓶中。向其中加入三乙胺(0.7ml，0.051mmol)和異氰酸乙酯(0.004g，0.051mmol)，將此反應(yīng)室溫下攪拌過夜，并用2ml二氯甲烷稀釋。將此有機(jī)溶液用3ml 5.5％鹽酸(2×)和3ml飽和碳酸氫鈉水溶液(2×)洗滌。用硫酸鎂干燥此有機(jī)層并濃縮得到步驟A的標(biāo)題化合物(10mg)。
步驟B酯水解按照類似于實施例6步驟B的方法進(jìn)行此步驟B。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H，J＝4)，7.00-7.40(m，4H)，6.80(d，1H，J＝4)，3.20(m，8H)，2.80(m，2H)，2.60(m，2H)，1.70-2.00(m，8H)，1.20(m，4H)；MS 435.1(M+1)，433.2(M-1).
實施例8a-8c按照類似于實施例8的方法，由適當(dāng)?shù)钠鹗嘉镏苽鋵嵤├?a-8c。
實施例8a5-(3-((3-(3-氯-苯基)-丙基)-(嗎啉-4-羰基)-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(d，1H，J＝4)，7.00-7.40(m，4H)，6.80(d，1H，J＝4)，3.60(m，4H)，3.00-3.20(m，8H)，2.80(m，2H)，2.60(m，2H)，1.70-2.00(m，4H)；MS 451.1(M+1)，449.2(M-1).
實施例8b5-(3-((3-(3-氯-苯基)-丙基)-異丙氧基羰基-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.70(d，1H，J＝4)，7.00-7.30(m，4H)，6.80(d，1H，J＝4)，3.20(m，4H)，2.80(t，2H，J＝6.7)，2.60(t，2H，J＝6.7)，1 80-2.00(m，4H)，1.01(d，6H)；MS 424(M+1)，422(M-1).
實施例8c5-(3-((3-(3-氯-苯基)-丙基)-丙氧基羰基-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(bs，1H)，7.00-7.30(m，4H)，6.80(bs，1H)，4.00(t，2H，J＝6.8)，3.30(m，4H)，2.80(m，2H)，2.60(m，2H)，1.40-2.00(m，6H)，0.90(t，3H，J＝7)；MS 424(M+1)，422.2(M-1).
實施例9(3-(((4-丁基-芐基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸步驟A還原氨基化(3-((4-丁基-芐基氨基)-甲基)-苯基)-乙酸甲酯將4-丁基-芐基胺(制備例15，0.918g，6mmol)的甲醇溶液加入到4N HCl的二噁烷(0.75ml，3mmol)溶液中，隨后加入(3-甲?；?苯基)-乙酸甲酯(制備例13，0.534g，3.0mmol)。加入氰基硼氫化鈉(0.194ml，3mmol)并將此反應(yīng)室溫下攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋此混合物并加入2N氫氧化鈉。用硫酸鎂干燥此有機(jī)溶液，過濾并真空濃縮。將此產(chǎn)物通過快速色譜(50％己烷、50％乙酸乙酯、0.1％三乙胺)純化得到步驟A的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.08-7.38(m，8H)，3.75(s，2H)，3.73(s，2H)，3.70(s，3H)，3.62(s，2H)，2.61(t，2H)，1.58(m，2H)，1.37(m，2H)，0.92(t，3H)；MS 326(M+1).
步驟B酰胺形成(3-(((4-丁基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸甲酯按照類似于實施例1步驟B的方法，進(jìn)行此步驟B得到標(biāo)題化合物。
步驟C酯水解(3-(((4-丁基-芐基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸按照類似于實施例1步驟C的方法進(jìn)行此步驟C，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.99(bs，1H)，8.74(bs，1H)，7.99(d，1H)，7.36(bs，1H)，7.20-7.25(m，2H)，6.95-7.19(m，6H)，4.33(s，4H)，3.3.54(s，2H)，2.54(m，2H)，1.54(m，2H)，1.32(m，2H)，0.91(t，3H).
實施例9a-9d按照類似于實施例9的方法，由適當(dāng)?shù)钠鹗嘉镏苽鋵嵤├?a-9d。
實施例9a(3-((苯磺?；?(4-丁基-芐基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(d，2H)，7.46-7.58(m，3H)，7.24(s，1H)，7.14(m，2H)，6.86-6.98(m，5H)，4.29(d，4H)，3.51(s，2H)，2.52(t，2H)，1.53(m，2H)，1.30(m，2H)，0.90(t，2H)；MS 450(M-1).
實施例9b(3-(((4-丁基-芐基)-(噻吩-2-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(m，2H)，7.16(m，2H)，6.89-7.14(m，7H)，4.27(d，4H)，3.52(s，2H)，2.49(t，2H)，1.51(m，2H)，1.29(m，2H)，0.88(t，2H)；MS 456(M-1).
實施例9c(3-(((4-乙酰基氨基-苯磺?；?-(4-丁基-芐基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(m，2H)，7.49(d，2H)，7.06-7.23(m，6H)，6.91(d，1H)，6.68(s，1H)，4.30(d，4H)，3.44(s，2H)，2.54(t，2H)，2.17(s，3H)，1.54(m，2H)，1.29(m，2H)，0.89(t，2H)；MS 507(M-1).
實施例9d(3-(((苯并[1，2，5]氧雜二唑-4-磺?；?-(4-丁基-芐基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(d，1H)，7.88(d，2H)，7.36(t，1H)，7.07(s，2H)，6.90-6.96(m，6H)，53(d，4H)，3.46(s，2H)，2.46(t，2H)，1.47(m，2H)，1.26(m，2H)，0.88(t，2H)；MS 4.92(M-1).
實施例10(3-(((1-甲基-1H-咪唑-4-磺?；?-(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸·HCl步驟A還原氨基化(3-((4-嘧啶-2-基芐基-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸叔丁基酯按照類似于實施例1步驟A的方法制備步驟A。
步驟B酰胺形成(3-(((1-甲基-1H-咪唑-4-磺?；?-(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸叔丁基酯按照類似于實施例1步驟B的方法，用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺作為堿，進(jìn)行此步驟B。
步驟C酯水解
(3-(((1-甲基-1H-咪唑-4-磺?；?-(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸·HCl將實施例10步驟B的(3-(((1-甲基-1H-咪唑-4-磺?；?-(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸叔丁基酯(0.094g，0.17mmol)在1N HCl的乙醚中的溶液攪拌20分鐘，出現(xiàn)沉淀。向此混合物中加入1ml水和1ml二噁烷，并將此反應(yīng)攪拌3小時。真空除去溶劑，與乙醇共沸得到標(biāo)題化合物，為固體(54mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.09(m，2H)，8.95(bs，1H)，8.24(d，2H)，8.04(s，1H)，7.71(s，1H)，7.44(d，2H)，7.13(m，1H)，6.82(d，1H)，6.76(d，1H)，6.69(s，1H)，4.61(s，2H)，4.54(s，2H)，4.46(s，2H)，3.92(s，3H)；MS 494(M+1).
實施例11a-11z，12a-12z按照類似于實施例1的方法，如指出的那樣對反應(yīng)時間、溫度和試劑進(jìn)行變化，由適當(dāng)?shù)钠鹗嘉镏苽鋵嵤├?1a-11z，12a-12z。
實施例11a3-(3-{[苯磺?；?(4-吡嗪-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸步驟A還原氨基化3-{3-[(4-吡嗪-2-基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯步驟A的標(biāo)題化合物由制備例44的3-(3-氨基甲基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽和制備例27的4-吡嗪-2-基-苯甲醛，用實施例1步驟A描述的方法制備，不同的是在甲醇中回流2小時時形成亞胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.01(s，1H)，8.62(dd，1H)，8.49(d，1H)，7.98(d，2H)，7.66(m，1H)，7.54-7.43(m，3H)，7.24(m，1H)，7.09(m，1H)，3.88(s，2H)，3.80(s，2H)，3.66(s，3H)，2.94(t，2H)，2.63(t，2H)；MS 362(M+1).
步驟B酰胺形成3-(3-{[苯磺?；?(4-吡嗪-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯步驟B的標(biāo)題化合物由步驟A的3-{3-[(4-吡嗪-2-基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和苯磺酰氯，按照實施例1步驟B描述的方法，用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.98(s，1H)，8.60(m，1H)，8.50(d，1H)，7.87(m，4H)，7.63(m，1H)，7.56(m，2H)，7.17(d，2H)，7.12(m，1H)，7.02(d，1H)，6.87(d，1H)，6.78(s，1H)，4.37(s，2H)，4.32(s，2H)，3.64(s，3H)，2.78(t，2H)，2.47(t，2H)；MS 502(M+1).
步驟C酯水解3-(3-{[苯磺酰基-(4-吡嗪-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸此標(biāo)題化合物按照實施例1步驟C描述的方法，由步驟B的3-(3-{[苯磺?；?(4-吡嗪-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯制備。MS 486(M-1)。
實施例11b3-(3-{[苯磺酰基-(4-吡啶-3-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸步驟A還原氨基化3-{3-[(4-吡啶-3-基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯步驟A的標(biāo)題化合物由制備例44的3-(3-氨基甲基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽和制備例23的4-吡啶-3-基-苯甲醛，用實施例1步驟A描述的方法制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.81(d，1H)，8.55(dd，1H)，7.84(m，1H)，7.53(d，2H)，7.44(d，2H)，7.33(m，1H)，7.26-7.18(m，3H)，7.07(d，1H)，3.84(s，2H)，3.79(s，2H)，3.64(s，3H)，2.92(t，2H)，2.61(t，2H)；MS 361(M+1).
步驟B酰胺形成3-(3-{[苯磺酰基-(4-吡啶-3-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯步驟B的標(biāo)題化合物由步驟A的3-{3-[(4-吡啶-3-基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和苯磺酰氯，按照實施例1步驟B描述的方法，用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.79(s，1H)，8.58(d，1H)，7.87(m，3H)，7.61(m，1H)，7.54(m，2H)，7.40(m，3H)，7.18(m，3H)，7.03(d，1H)，6.88(d，1H)，6.79(s，1H)，4.36(s，2H)，4.33(s，2H)，3.65(s，3H)，2.79(t，2H)，2.48(t，2H)；MS 501(M+1).
步驟C酯水解3-(3-{[苯磺酰基-(4-吡啶-3-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸此標(biāo)題化合物按照實施例1步驟C描述的方法，由步驟B的3-(3-{[苯磺酰基-(4-吡啶-3-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.14(s，1H)，8.63(d，1H)，8.46(d，1H)，7.90(m，3H)，7.63(m，3H)，7.40(d，2H)，7.22(m，2H)，6.91(m，3H)，6.75(d，1H)，4.36(s，2H)，4.27(s，2H)，2.81(t，2H)，2.56(t，2H)；MS 485(M-1).
實施例11c7-[(吡啶-2-磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-庚酸步驟A還原氨基化7-(4-噻唑-2-基-芐基氨基)-庚酸甲酯此標(biāo)題化合物由制備例1的7-氨基-庚酸甲酯鹽酸鹽和制備例25的4-噻唑-2-基-苯甲醛，用實施例1步驟A描述的方法制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(d，2H)，7.84(d，1H)，7.38(d，2H)，7.30(d，1H)，3.82(s，2H)，3.65(s，3H)，2.62(t，2H)，2.29(t，2H)，1.61(m，2H)，1.51(m，2H)，1.33(m，4H)；MS 333(M+1).
步驟B酰胺形成7-[(吡啶-2-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-庚酸甲酯步驟B的標(biāo)題化合物由步驟A的7-(4-噻唑-2-基-芐基氨基)-庚酸甲酯和制備例47的吡啶-2-磺酰氯鹽酸鹽，按照實施例1步驟B描述的方法制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.06(d，1H)，8.81(m，1H)，8.10(m，1H)，7.91(d，2H)，7.86(m，1H)，7.46(m，1H)，7.34(m，3H)，4.39(s，2H)，3.62(s，3H)，3.15(t，2H)，2.21(t，2H)，1.48(m，2H)，1.37(m，2H)，1.15(m，4H)；MS 474(M+1).
步驟C酯水解7-[(吡啶-2-磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-庚酸此標(biāo)題化合物按照實施例1步驟C描述的方法，由步驟B的7-[(吡啶-2-磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-庚酸甲酯制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.07(s，1H)，8.81(m，1H)，8.11(m，1H)，7.87(m，3H)，7.48(m，1H)，7.37(m，3H)，4.37(s，2H)，3.14(t，2H)，2.23(t，2H)，1.51(m，2H)，1.48(m，2H)，1.13(m，4H).
實施例11d(3-{[(4-丁基-芐基)-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸步驟A酰胺形成(3-{[(4-丁基-芐基)-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯步驟B的標(biāo)題化合物由實施例9步驟A的{3-[(4-丁基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-乙酸甲酯和1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯，按照實施例1步驟B描述的方法制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(s.1H)，7.34(s，1H)，7.18-7.02(m，8H)，4.38(s，4H)，3.71(s，3H)，3.68(s，3H)，3.52(s，2H)，2.55(t，2H)，1.55(m，2H)，1.32(m，2H)，0.91(t，3H)；MS 470(M+1).
步驟B酯水解(3-{[(4-丁基-芐基)-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸此標(biāo)題化合物按照實施例1步驟C描述的方法，由步驟A的(3-{[(4-丁基-芐基)-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(s，1H)，7.28(s，1H)，7.15-6.99(m，8H)，4.36(s，2H)，4.33(s，2H)，3.65(s，3H)，3.52(s，2H)，2.54(t，2H)，1.54(m，2H)，1.32(m，2H)，0.91(t，3H)；MS 454(M-1).
實施例11e3-(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸步驟A還原氨基化3-{3-[(4-噻唑-1-基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯步驟A的標(biāo)題化合物由制備例44的3-(3-氨基甲基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽和制備例25的4-噻唑-2-基-苯甲醛，用實施例1步驟A描述的方法制備，不同的是甲醇中回流2小時以上時形成亞胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(d，2H)，7.85(d，1H)，7.43(d，2H)，7.31(d，1H)，7.28-7.09(m，4H)，3.84(s，2H)，3.79(s，2H)，3.66(s，3H)，2.94(t，2H)，2.63(t，2H)；MS 367(M+1).
步驟B酰胺形成3-(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯步驟B的標(biāo)題化合物由步驟A的3-{3-[(4-噻唑-1-基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯按照實施例1步驟B的方法制備。MS 511(M+1)。
步驟C酯水解3-(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]甲基}-苯基)-丙酸此標(biāo)題化合物按照實施例1步驟C描述的方法，由步驟B的3-(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(d，2H)，7.69(d，2H)，7.59(s，1H)，7.46(s，1H)，7.36(m，1H)，7.19(d，2H)，7.15-6.99(m，3H)，6.88(s，1H)，4.46(s，2H)，4.37(s，2H)，3.76(s，3H)，2.80(t，2H)，2.50(t，2H)；MS 495(M-1).
實施例11f7-[(4-吡唑-1-基-芐基)-(吡啶-2-磺酰基)-氨基]-庚酸步驟A還原氨基化7-(4-吡唑-1-基-芐基氨基)-庚酸甲酯步驟A的標(biāo)題化合物由制備例1的7-氨基-庚酸甲酯鹽酸鹽和制備例42的4-吡唑-1-基-苯甲醛，用實施例1步驟A描述的方法制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(m，1H)，7.70(d，1H)，7.63(d，2H)，7.39(d，2H)，6.45(m，1H)，3.80(s，2H)，3.65(s，3H)，2.61(t，2H)，2.29(t，2H)，1.63-1.32(m，4H)，1.25(m，4H)；MS 316(M+1).
步驟B酰胺形成7-[(4-吡唑-1-基-芐基)-(吡啶-2-磺?；?-氨基]-庚酸甲酯步驟B的標(biāo)題化合物由步驟A的7-(4-吡唑-1-基-芐基氨基)-庚酸甲酯和制備例47的吡啶-2-磺酰氯鹽酸鹽，按照實施例1步驟B描述的方法，用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.06(m，1H)，8.80(dd，1H)，8.10(m，1H)，7.92(d，1H)，7.71(d，1H)，7.65(d，2H)，7.48(m，1H)，7.36(d，2H)，6.46(d，1H)，4.38(s，2H)，3.62(s，3H)，3.14(t，2H)，2.21(t，2H)，1.48(m，2H)，1.36(m，2H)，1.25(m，4H)；MS 457(M+1).
步驟C酯水解7-[(4-吡唑-1-基-芐基)-(吡啶-2-磺酰基)-氨基]-庚酸此標(biāo)題化合物按照實施例1步驟C描述的方法，由步驟B的7-[(4-吡唑-1-基-芐基)-(吡啶-2-磺?；?-氨基]-庚酸甲酯制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.07(d，1H)，8.82(dd，1H)，8.12(m，1H)，7.88(d，1H)，7.74(d，1H)，7.62(d，2H)，7.48(m，1H)，7.41(d，2H)，6.48(m，1H)，4.35(s，2H)，3.13(t，2H)，2.22(t，2H)，1.47(m，2H)，1.32(m，2H)，1.17(m，4H)；MS 441(M-1).
實施例11g7-[(4-吡唑-1-基-芐基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]-庚酸步驟A酰胺形成7-[(4-吡唑-1-基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基]-庚酸甲酯步驟A的標(biāo)題化合物由實施例11f步驟A的7-(4-吡唑-1-基-芐基氨基)-庚酸甲酯和制備例2的吡啶-3-磺酰氯鹽酸鹽，按照實施例1步驟B描述的方法，用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺制備。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.70(m，1H)，7.99-7.87(m，3H)，7.71(d，1H)，7.63(d，2H)，7.46(m，1H)，7.42(d，2H)，6.46(dd，1H)，4.56(s，2H)，3.62(s，3H)，3.25(t，2H)，2.20(t，2H)，1.46(m，2H)，1.34(m，2H)，1.25(m，4H)；MS 457(M+1).
步驟B酯水解7-[(4-吡唑-1-基-芐基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]-庚酸此標(biāo)題化合物按照實施例1步驟C描述的方法，由步驟B的7-[(4-吡唑-1-基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基]-庚酸甲酯制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.71(m，1H)，7.99(d，1H)，7.90(m，2H)，7.74(d，1H)，7.60(d，2H)，7.48(m，3H)，6.47(m，1H)，4.56(s，2H)，3.24(t，2H)，2.20(t，2H)，1.46(m，2H)，1.29(m，2H)，1.12(m，2H)，1.05(m，2H)；MS 441(M-1).
實施例11h3-(3-{[苯磺?；?(4-吡唑-1-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸步驟A還原氨基化3-{3-[(4-吡唑-1-基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯步驟A的標(biāo)題化合物由制備例44的3-(3-氨基甲基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽和制備例42的4-吡唑-1-基-苯甲醛，用實施例1步驟A描述的方法制備，不同的甲醇中回流2小時時形成亞胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(s，1H)，7.44(d，2H)，7.32(d，2H)，7.24(m，2H)，7.17(m，3H)，7.07(d，1H)，3.82(s，2H)，3.77(s，2H)，3.64(s，3H)，2.92(t，2H)，2.61(t，2H)；MS350(M+1).
步驟B酰胺形成3-(3-{[苯磺?；?(4-吡唑-1-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯步驟B的標(biāo)題化合物由步驟A的3-{3-[(4-吡唑-1-基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和苯磺酰氯，按照實施例1步驟B描述的方法，用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(d，2H)，7.84(s，1H)，7.64-7.53(m，3H)，7.20(m，5H)，7.11(m，1H)，7.02(d，1H)，6.84(d，1H)，6.78(d，1H)，4.33(s，2H)，4.31(s，2H)，3.65(s，3H)，2.78(t，2H)，2.47(t，2H)；MS 490(M+1).
步驟C酯水解3-(3-{[苯磺?；?(4-吡唑-1-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸此標(biāo)題化合物按照實施例1步驟C描述的方法，由步驟B的3-(3-{[苯磺?；?(4-吡唑-1-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)(選擇峰)δ4.44(s，2H)，4.36(s，2H)，2.88(t，2H)，2.65(t，2H)；MS 474(M-1)實施例11i7-[(吡啶-3-磺?；?-(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基]-庚酸步驟A還原氨基化7-(4-嘧啶-2-基-芐基氨基)-庚酸甲酯步驟A的標(biāo)題化合物由制備例1的7-氨基-庚酸甲酯鹽酸鹽和制備例21的4-嘧啶-2-基-苯甲醛，用實施例1步驟A描述的方法制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.78(d2H)，8.37(d，2H)，7.42(d，2H)，7.16(t，1H)，3.85(s，2H)，3.64(s，3H)，2.62(t，2H)，2.28(t，2H)，1.55(m，4H)，1.32(m，4H)；MS 328(M+1).
步驟B酰胺形成7-[(吡啶-3-磺?；?-(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基]-庚酸甲酯步驟B的標(biāo)題化合物由步驟A的7-(4-嘧啶-2-基-芐基氨基)-庚酸甲酯和制備例2的吡啶-3-磺酰氯鹽酸鹽，按照實施例1步驟B描述的方法，用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.07(d，1H)，8.80(m，3H)，8.37(d，2H)，8.10(m，1H)，7.46(m，1H)，7.37(d，2H)，7.19(m，1H)，4.43(s，2H)，3.62(s，3H)，3.15(t，2H)，2.20(t，2H)，1.48(m，2H)，1.38(m，2H)，1.14(m，4H)；MS 469(M+1).
步驟C酯水解7-[(吡啶-3-磺酰基)-(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基]-庚酸此標(biāo)題化合物按照實施例1步驟C描述的方法，由步驟B的7-[(吡啶-3-磺?；?-(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基]-庚酸甲酯制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.08(s，1H)，8.82(m，3H)，8.29(d，2H)，8.13(m，1H)，7.48(m，1H)，7.42(d，2H)，7.24(m，1H)，4.40(s，2H)，3.14(t，2H)，2.22(t，2H)，1.48(m，2H)，1.32(m，2H)，1.14(m，2H)，1.06(m，2H)；MS 453(M-1).
實施例11i7-[(1-甲基-1H-咪唑-4-磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-庚酸步驟A還原氨基化7-(4-噻唑-2-基-芐基氨基)-庚酸甲酯步驟A的標(biāo)題化合物由制備例1的7-氨基-庚酸甲酯鹽酸鹽和制備例25的4-噻唑-2-基-苯甲醛，用實施例1步驟A描述的方法制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(d，2H)，7.84(d，1H)，7.38(d，2H)，7.30(d，1H)，3.82(s，2H)，3.65(s，3H)，2.62(t，2H)，2.29(t，2H)，1.61(m，2H)，1.51(m，2H)，1.33(m，4H)；MS 333(M+1).
步驟B酰胺形成7-[(1-甲基-1H-咪唑-4-磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-庚酸甲酯步驟B的標(biāo)題化合物由步驟A的7-(4-噻唑-2-基-芐基氨基)-庚酸甲酯和1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯，按照實施例1步驟B描述的方法，用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(d，2H)，7.85(d，1H)，7.49(s，1H)，7.43(m，3H)，7.32(d，1H)，4.47(s，2H)，3.74(s，3H)，3.62(s，3H)，3.20(t，2H)，2.20(t，2H)，1.48(m，2H)，1.40(m，2H)，1.15(m，4H)；MS 477(M+1).
步驟C酯水解7-[(1-甲基-1H-咪唑-4-磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-庚酸此標(biāo)題化合物按照實施例1步驟C描述的方法，由步驟B的7-[(1-甲基-1H-咪唑-4-磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-庚酸甲酯制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(m，3H)，7.48-7.34(m，4H)，7.32(d，1H)，4.46(s，2H)，3.75(s，3H)，3.19(t，2H)，2.21(t，2H)，1.48(m，2H)，1.31(m，2H)，1.24(m，2H)，1.16(m，2H).
實施例11k5-{3-[(吡啶-3-磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]丙基}-噻吩-2-甲酸步驟A還原氨基化5-[3-(4-噻唑-2-基-芐基氨基)-丙基]-噻吩-2-甲酸甲酯步驟A的標(biāo)題化合物由制備例5的5-(3-氨基-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯和制備例25的4-噻唑-2-基-苯甲醛，用實施例1步驟A描述的方法，用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.97-7.32(m，7H)，6.72(d，1H，J＝4Hz)，3.82(s，3H)，3.70(s，2H)，2.91(t，2H，J＝7Hz)，2.62(t，2H，J＝7Hz)，1.90(m，2H)；MS 373(M+1).
步驟B酰胺形成
5-{3-[(吡啶-3-磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]丙基}-噻吩-2-甲酸甲酯步驟B的標(biāo)題化合物由步驟A的5-[3-(4-噻唑-2-基-芐基氨基)-丙基]-噻吩-2-甲酸甲酯和制備例2的吡啶-3-磺酰氯鹽酸鹽，按照實施例1步驟B描述的方法，用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺制備。MS514(M+1)。
步驟C酯水解5-{3-[(吡啶-3-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]丙基}-噻吩-2-甲酸此標(biāo)題化合物按照實施例1步驟C描述的方法，由步驟B的5-{3-[(吡啶-3-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]丙基}-噻吩-2-甲酸甲酯制備，用乙醇代替甲醇作為溶劑。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.12(d，1H，J＝4Hz)，8.81(d，1H，J＝5Hz)，8.17-7.21(m，9H)，6.61(d，1H，J＝4Hz)，4.41(s，2H)，3.25(t，2H，J＝6.5Hz)，2.72(t，2H，J＝6.5Hz)，1.73(m，2H)；MS 498(M-1).
實施例11l5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-環(huán)丙基磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步驟A酰胺形成5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-環(huán)丙基磺?；?氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯向制備例8的5-{3-[3-(3-氯-苯基)-丙基氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸甲酯(51.5mg，0.1463mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)中，在0℃下加入環(huán)丙基磺酰氯(22.6mg，0.161mmol)和三乙胺(0.45ml，0.32mmol)。將此反應(yīng)升溫至室溫并攪拌48小時。將此反應(yīng)加熱回流48小時并再加入三乙胺(0.45ml)和環(huán)丙基磺酰氯(22.6mg)。將此反應(yīng)加熱回流7.5小時，冷卻至室溫并攪拌72小時。將此反應(yīng)加熱回流24小時。用5.5％鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水依次洗滌此有機(jī)溶液。將此有機(jī)溶液干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮得到步驟A的標(biāo)題化合物(78.1mg)。MS 456(M+)。
步驟B酯水解5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-環(huán)丙基磺?；?氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸此標(biāo)題化合物按照實施例1步驟C描述的方法，由步驟A的5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-環(huán)丙基磺?；?氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯制備，不同的是此反應(yīng)在乙醇中進(jìn)行。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(d，1H，J＝3.4Hz)，7.42-7.00(m，4H)，6.62(d，1H，J＝3.4Hz)，3.25(m，2H)，2.92(m，2H)，2.31(m，1H)，2.20(m，2H)，1.32-0.90(m，4H)；MS 440(M-1).
實施例11m3-(3-{[(吡啶-3-磺?；?-(4-吡啶-3-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸步驟A還原氨基化3-{3-[(4-吡啶-3-基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯步驟A的標(biāo)題化合物由制備例44的3-(3-氨基甲基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽和制備例23的4-吡啶-3-基-苯甲醛，按照實施例1步驟A描述的方法制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.79(s，1H)，8.55(m，1H)，7.81(d，1H)，7.53(d，2H)，7.46(d，2H)，7.32(m，1H)，7.22(m，3H)，7.09(d，1H)，3.84(s，2H)，3.80(s，2H)，3.63(s，3H)，2.92(t，2H)，2.61(t，2H).
步驟B酰胺形成3-(3-{[(吡啶-3-磺?；?-(4-吡啶-3-基-芐基)氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯步驟B的標(biāo)題化合物由步驟A的3-{3-[(4-吡啶-3-基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和制備例2的吡啶-3-磺酰氯鹽酸鹽，按照實施例1步驟B的方法，用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.05(d，1H)，8.80(m，2H)，8.60(d，1H)，8.06(m，1H)，7.91(m，1H)，7.44(m，4H)，7.21(d，2H)，7.15(m，1H)，7.06(d，1H)，6.92(d，1H)，6.87(s，1H)，4.41(s，2H)，4.38(s，2H)，3.65(s，3H)，2.82(t，2H)，2.51(t，2H)；MS 502(M+1).
步驟C酯水解3-(3-{[(吡啶-3-磺?；?-(4-吡啶-3-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸此標(biāo)題化合物按照實施例1步驟C描述的方法，由步驟B的3-(3-{[(吡啶-3-磺?；?-(4-吡啶-3-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.02(s，1H)，8.89(m，1H)，8.78(s，1H)，8.58(m，1H)，8.08(m，1H)，7.99(d，1H)，7.44(m，4H)，7.21(m，2H)，7.07(m，2H)，6.87(m，2H)，4.37(s，2H)，4.34(s，2H)，2.83(t，2H)，2.54(t，2H)；MS 486(M-1).
實施例11n3-(3-{[(吡啶-2-磺?；?-(4-吡啶-3-基-芐基)氨基]-甲基}-苯基)-丙酸步驟A酰胺形成3-(3-{[(吡啶-2-磺?；?-(4-吡啶-3-基-芐基)氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯步驟A的標(biāo)題化合物由實施例11m步驟A的3-{3-[(4-吡啶-3-基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和制備例47的吡啶-2-磺酰氯鹽酸鹽，按照實施例1步驟B的方法，用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.79(s，1H)，8.69(d，1H)，8.59(d，1H)，7.98(m，1H)，7.88(m，2H)，7.49-7.38(m，4H)，7.24(m，2H)，7.11(m，1H)，7.02(d，1H)，6.95(d，1H)，6.90(s，1H)，4.54(s，2H)，4.49(s，2H)，3.65(s，3H)，2.80(t，2H)，2.49(t，2H)；MS 502(M+1).
步驟B酯水解3-(3-{[(吡啶基-2-磺酰基)-(4-吡啶-3-基-芐基)氨基]-甲基}-苯基)-丙酸此標(biāo)題化合物按照實施例1步驟C描述的方法，由步驟A的3-(3-{[(吡啶基-2-磺酰基)-(4-吡啶-3-基-芐基)氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.84(s，1H)，8.69(m，1H)，8.55(d，1H)，7.97(m，2H)，7.87(m，1H)，7.47(m，2H)，7.37(m，2H)，7.22(m，2H)，7.02(m，2H)，6.89(m，2H)，4.52(s，2H)，4.45(s，2H)，2.80(t，2H)，2.52(t，2H)；MS 486(M-1).
實施例11o3-(3-{[(4-吡唑-1-基-芐基)-(吡啶基-3-磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸步驟A還原氨基化3-{3-[(4-吡唑-1-基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯步驟A的標(biāo)題化合物由制備例44的3-(3-氨基甲基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽和制備例42的4-吡唑-1-基-苯甲醛，按照實施例1步驟A描述的方法制備，不同的是在甲醇回流2小時時形成亞胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(dd，1H)，7.70(d，1H)，7.65(d，2H)，7.45(d，2H)，7.28-7.19(m，3H)，7.10(d，1H)，6.45(dd，1H)，3.83(s，2H)，3.79(s，2H)，3.66(s，3H)，2.94(t，2H)，2.63(t，2H)；MS 350(M+1).
步驟B酰胺形成
3-(3-{[(4-吡唑-1-基-芐基)-(吡啶基-3-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯步驟B的標(biāo)題化合物由步驟A的3-{3-[(4-吡唑-1-基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和制備例2的吡啶-3-磺酰氯鹽酸鹽，按照實施例1步驟B的方法，用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.03(s，1H)，8.77(d，1H)，8.04(m，1H)，7.87(d，1H)，7.68(d，1H)，7.54(m，2H)，7.42(m，1H)，7.14(m，3H)，7.07(m，1H)，6.88(d，1H)，6.83(s，1H)，6.44(dd，1H)，4.36(s，2H)，4.32(s，2H)，3.62(s，3H)，2.79(t，2H)，2.49(t，2H)；MS 491(M+1).
步驟C酯水解3-(3-{[(4-吡唑-1-基-芐基)-(吡啶基-3-磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸此標(biāo)題化合物按照實施例1步驟C描述的方法，由步驟B的3-(3-{[(4-吡唑-1-基-芐基)-(吡啶基-3-磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.08(bs，1H)，8.85(m，1H)，8.18(d，1H)，7.82(s，1H)，7.72(d，1H)，7.52(m，1H)，7.47(d，2H)，7.14(m，3H)，7.07(d，1H)，6.96(d，1H)，6.83(s，1H)，6.46(s，1H)，4.38(s，2H)，4.34(s，2H)，2.82(t，2H)，2.52(t，2H)；MS 475(M-1).
實施例11p3-(3-{[(4-吡唑-1-基-芐基)-(吡啶基-2-磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸步驟A酰胺形成3-(3-{[(4-吡唑-1-基-芐基)-(吡啶基-2-磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯步驟A的標(biāo)題化合物由實施例11o步驟A的3-{3-[(4-吡唑-1-基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和制備例47的吡啶-2-磺酰氯鹽酸鹽，按照實施例1步驟B的方法，用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.66(m，1H)，7.96(m，1H)，7.85(m，2H)，7.68(d，1H)，7.50(d，2H)，7.46(m，1H)，7.16(d，2H)，7.09(m，1H)，6.99(d，1H)，6.92(d，1H)，6.88(s，1H)，6.43(m，1H)，4.48(s，2H)，4.44(s，2H)，3.63(s，3H)，2.78(t，2H)，2.48(t，2H)；MS 491(M+1).
步驟B酯水解3-(3-{[(4-吡唑-1-基-芐基)-(吡啶基-2-磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸此標(biāo)題化合物按照實施例1步驟C描述的方法，由步驟A的3-(3-{[(4-吡唑-1-基-芐基)-(吡啶基-2-磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.75(m，1H)，8.04(m，1H)，7.93(m，1H)，7.79(d，1H)，7.74(s，1H)，7.52(m，1H)，7.39(d，2H)，7.16-6.99(m，5H)，6.80(s，1H)，6.46(d，1H)，4.55(s，2H)，4.44(s，2H)，2.78(t，2H)，2.47(t，2H)；MS 475(M-1).
實施例11q3-(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-磺?；?-(4-吡唑-1-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸步驟A酰胺形成3-(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-磺?；?-(4-吡唑-1-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯步驟A的標(biāo)題化合物由實施例11o步驟A的3-{3-[(4-吡唑-1-基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯，按照實施例1步驟B的方法，用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(d，1H)，7.70(s，1H)，7.54(m，3H)，7.39(d，1H)，7.24(m，2H)，7.14(m，1H)，7.04-6.97(m，3H)，6.45(m，1H)，4.43(s，2H)，4.40(s，2H)，3.74(s，3H)，3.65(s，3H)，2.83(t，2H)，2.53(t2H)；MS 494(M+1).
步驟B酯水解3-(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-磺?；?-(4-吡唑-1-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸此標(biāo)題化合物按照實施例1步驟C描述的方法，由步驟A的3-(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-磺?；?-(4-吡唑-1-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(d，1H)，7.70(d，1H)，7.57(s，1H)，7.46(s，1H)，7.40(d，2H)，7.18(d，2H)，7.11(m，1H)，7.02(m，2H)，6.86(s，1H)，6.44(m，1H)，4.45(s，2H)，4.36(s，2H)，3.75(s，3H)，2.79(t，2H)，2.47(t，2H)；MS 478(M-1).
實施例11r3-(3-{[(吡啶基-3-磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸步驟A酰胺形成3-(3-{[(吡啶基-3-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯步驟A的標(biāo)題化合物由實施例11e的3-{3-[(4-噻唑-2-基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和制備例2的吡啶-3-磺酰氯鹽酸鹽，按照實施例1步驟B的方法，用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(d，1H)，7.97(d，1H)，7.87(m，2H)，7.79(d，2H)，7.47(m，1H)，7.33(d，1H)，7.18(d，2H)，7.12(m，1H)，7.02(d，1H)，6.94(d，1H)，6.90(s，1H)，4.52(s，2H)，4.47(s，2H)，3.65(s，3H)，2.80(t，2H)，2.50(t，2H)；MS 508(M+1).
步驟B酯水解3-(3-{[(吡啶基-3-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸此標(biāo)題化合物按照實施例1步驟C描述的方法，由步驟A的3-(3-{[(吡啶基-3-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(d，1H)，8.00(d，1H)，7.89(m，1H)，7.83(d，1H)，7.64(d，2H)，7.49(m，1H)，7.33(d，1H)，7.13(d，2H)，7.07(m，1H)，6.98(m，2H)，6.80(s，1H)，4.53(s，2H)，4.42(s，2H)，2.76(t，2H)，2.46(t，2H)；MS 492(M-1).
實施例11s3-(3-{[(吡啶基-2-磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸步驟A酰胺形成3-(3-{[(吡啶基-2-磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯步驟A的標(biāo)題化合物由實施例11e步驟A制備的3-{3-[(4-噻唑-2-基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和制備例47的吡啶-2-磺酰氯鹽酸鹽，按照實施例1步驟B的方法，用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.05(s，1H)，8.80(d，1H)，8.05(m，1H)，7.84(m，3H)，7.43(m，1H)，7.34(d，1H)，7.15(m，3H)，7.06(d，1H)，6.91(d，1H)，6.86(s，1H)，4.39(s，2H)，4.36(s，2H)，3.65(s，3H)，2.82(t，2H)，2.51(t，2H)；MS 508(M+1).
步驟B酯水解3-(3-{[(吡啶基-2-磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸此標(biāo)題化合物按照實施例1步驟C描述的方法，由步驟A的3-(3-{[(吡啶基-2-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.03(s，1H)，8.80(m，1H)，8.13(m，1H)，7.84(m，1H)，7.71(d，2H)，7.47(m，1H)，7.34(d，1H)，7.12(m，3H)，7.06(m，1H)，6.92(d，1H)，6.82(s，1H)，4.36(s，2H)，4.32(s，2H)，2.80(t，2H)，2.51(t，2H)；MS 492(M-1).
實施例11t3-(3-{[苯磺?；?(4-嘧啶-5-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸步驟A還原氨基化3-{3-[(4-嘧啶-5-基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯步驟A的標(biāo)題化合物由制備例44的3-(3-氨基甲基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽和制備例26的4-嘧啶-5-基-苯甲醛，用實施例1步驟A的方法制備，不同的是在甲醇中回流2小時時形成亞胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.19(s，1H)，8.92(s，2H)，7.55(m，4H)，7.25(m，3H)，7.11(d，1H)，3.87(s，2H)，3.81(s，2H)，3.66(s，3H)，2.95(t，2H)，2.63(t，2H)；MS 362(M+1).
步驟B酰胺形成3-(3-{[苯磺?；?(4-嘧啶-5-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯步驟B的標(biāo)題化合物由步驟A的3-{3-[(4-嘧啶-5-基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和苯磺酰氯，按照實施例1步驟B的方法，用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.20(s，1H)，8.90(s，2H)，7.88(m，2H)，7.62(m，1H)，7.55(m，2H)，7.42(d，2H)，7.21(d，2H)，7.12(m，1H)，7.03(d，1H)，6.87(d，1H)，6.78(s，1H)，4.36(s，2H)，4.33(s，2H)，3.65(s，3H)，2.78(t，2H)，2.47(t，2H).
步驟C酯水解3-(3-{[苯磺?；?(4-嘧啶-5-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸此標(biāo)題化合物按照實施例1步驟C描述的方法，由步驟B的3-(3-{[苯磺?；?(4-嘧啶-5-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.19(s，1H)，8.93(s，2H)，7.89(m，2H)，7.63(m，1H)，7.55(m，2H)，7.43(d，2H)，7.21(d，2H)，7.11(m，1H)，7.03(d，1H)，6.87(d，1H)，6.81(s，1H)，4.36(s，2H)，4.33(s，2H)，2.80(t，2H)，2.52(t，2H)；MS 486(M-1).
實施例11u3-(3-{[(吡啶-3-磺?；?-(4-嘧啶-5-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸步驟A酰胺形成3-(3-{[(吡啶-3-磺?；?-(4-嘧啶-5-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸步驟A的標(biāo)題化合物由實施例11t步驟A的3-{3-[(4-嘧啶-5-基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和制備例2的吡啶-3-磺酰氯鹽酸鹽，按照實施例1步驟B的方法，用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.20(s，1H)，9.06(s，1H)，8.92(s，2H)，8.81(s，1H)，8.08(m，1H)，7.46(m，3H)，7.26(m，2H)，7.15(m，1H)，7.06(d，1H)，6.91(d，1H)，6.86(s，1H)，4.42(s，2H)，4.37(s，2H)，3.65(s，3H)，2.82(t，2H)，2.50(t，2H).
步驟B酯水解3-(3-{[(吡啶-3-磺?；?-(4-嘧啶-5-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸此標(biāo)題化合物按照實施例1步驟C描述的方法，由步驟A的3-(3-{[(吡啶-3-磺?；?-(4-嘧啶-5-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.20(s，1H)，8.98(d，1H)，8.93(s，2H)，8.79(d，1H)，8.15(m，1H)，7.48(m，3H)，7.31(d，2H)，7.20-7.09(m，2H)，6.95(s，1H)，6.91(d，1H)，4.42(s，2H)，4.40(s，2H)，2.87(t，2H)，2.58(t，2H)；MS 487(M-1).
實施例11v3-(3-{[(吡啶-2-磺?；?-(4-嘧啶-5-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸步驟A酰胺形成3-(3-{[(吡啶-2-磺?；?-(4-嘧啶-5-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯步驟A的標(biāo)題化合物由實施例11t步驟A的3-{3-[(4-嘧啶-5-基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和制備例47的吡啶-2-磺酰氯鹽酸鹽，按照實施例1步驟B的方法，用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.20(s，1H)，8.90(s，2H)，8.70(d，1H)，7.99(m，1H)，7.89(m，1H)，7.49(m，1H)，7.42(d，2H)，7.29(d，2H)，7.10(m，1H)，7.01(d，1H)，6.93(d，1H)，6.89(s，1H)，4.56(s，2H)，4.48(s，2H)，3.66(s，3H)，2.79(t，2H)，2.48(t， 2H)；MS 503(M+1).
步驟B酯水解3-(3-{[(吡啶-2-磺?；?-(4-嘧啶-5-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸此標(biāo)題化合物按照實施例1步驟C描述的方法，由步驟A的3-(3-{[(吡啶-2-磺?；?-(4-嘧啶-5-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.19(s，1H)，8.94(s，2H)，8.71(m，1H)，8.01(d，1H)，7.90(m，1H)，7.50(m，1H)，7.42(d，2H)，7.29(d，2H)，7.09(m，1H)，7.02(d，1H)，6.92(m，2H)，4.56(s，2H)，4.48(s，2H)，2.81(t，2H)，2.54(t，2H)；MS 487(M-1).
實施例11w3-(3-{[(4-氯-苯磺?；?-(4-嘧啶-5-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸步驟A酰胺形成3-(3-{[(4-氯-苯磺?；?-(4-嘧啶-5-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯步驟A的標(biāo)題化合物由實施例11t步驟A的3-{3-[(4-嘧啶-5-基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和4-氯苯磺酰氯，按照實施例1步驟B的方法，用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.20(s，1H)，8.91(s，2H)，7.78(d，2H)，7.49(d，2H)，7.44(d，2H)，7.23(m，2H)，7.14(m，1H)，7.05(d，1H)，6.89(d，1H)，6.81(s，1H)，4.36(s，2H)，4.32(s，2H)，3.65(s，3H)，2.80(t，2H)，2.49(t，2H)；MS 536(M+).
步驟B酯水解3-(3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(4-嘧啶-5-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸此標(biāo)題化合物按照實施例1步驟C描述的方法，由步驟A的3-(3-{[(4-氯-苯磺?；?-(4-嘧啶-5-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.20(s，1H)，8.92(s，2H)，7.79(d，2H)，7.50(d，2H)，7.44(d，2H)，7.23(m，2H)，7.14(m，1H)，7.06(m，1H)，6.89(d，1H)，6.85(s，1H)，4.36(s，2H)，4.32(s，2H)，2.82(t，2H)，2.55(t，2H)；MS 522(M+).
實施例11x3-(3-{[(4-吡嗪-2-基-芐基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸步驟A還原氨基化3-{3-[(4-吡嗪-2-基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯步驟A的標(biāo)題化合物由制備例44的3-(3-氨基甲基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽和制備例27的4-吡嗪-2-基-苯甲醛，用實施例1步驟A的方法制備，不同的是在甲醇中回流2小時以上時形成亞胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.02(d，1H)，8.61(m，1H)，8.48(d，1H)，7.98(d，2H)，7.49(d，2H)，7.25(m，1H)，7.19(m，2H)，7.09(d，1H)，3.87(s，2H)，3.79(s，2H)，3.66(s，3H)，2.94(t，2H)，2.63(t，2H)；MS 362(M+1).
步驟B酰胺形成3-(3-{[(4-吡嗪-2-基-芐基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯步驟B的標(biāo)題化合物由步驟A的3-{3-[(4-吡嗪-2-基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和制備例2的吡啶-3-磺酰氯鹽酸鹽，按照實施例1步驟B的方法，用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.06(s，1H)，8.99(s，1H)，8.80(d，1H)，8.62(s，1H)，8.51(d，1H)，8.06(m，1H)，7.89(d，2H)，7.43(m，1H)，7.23(m，2H)，7.15(m，1H)，7.06(d，1H)，6.92(d，1H)，6.86(s，1H)，4.42(s，2H)，4.37(s，2H)，3.65(s，3H)，2.82(t，2H)，2.50(t，2H)；MS 502(M+1).
步驟C酯水解3-(3-{[(4-吡嗪-2-基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸此標(biāo)題化合物按照實施例1步驟C描述的方法，由步驟B的3-(3-{[(4-吡嗪-2-基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.02(s，1H)，8.96(s，1H)，8.78(m，1H)，8.58(s，1H)，8.53(d，1H)，8.13(m，1H)，7.78(d，2H)，7.46(m，1H)，7.22(m，2H)，7.13(m，1H)，7.06(d，1H)，6.93(d，1H)，6.85(s，1H)，4.40(s，2H)，4.34(s，2H)，2.82(t，2H)，2.53(t，2H)；MS 487(M-1).
實施例11y3-(3-{[(4-吡嗪-2-基-芐基)-(吡啶-2-磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸步驟A酰胺形成3-(3-{[(4-吡嗪-2-基-芐基)-(吡啶-2-磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯步驟A的標(biāo)題化合物由實施例11x步驟A的3-{3-[(4-吡嗪-2-基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和制備例47的吡啶-2-磺酰氯鹽酸鹽，按照實施例1步驟B的方法，用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.98(d，1H)，8.69(m，1H)，8.62(m，1H)，8.50(d，1H)，7.99(m，1H)，7.86(m，3H)，7.48(m，1H)，7.26(m，2H)，7.11(m，1H)，7.01(d，1H)，6.94(d，1H)，6.89(s，1H)，4.56(s，2H)，4.48(s，2H)，3.65(s，3H)，2.80(t，2H)，2.49(t，2H)；MS 503(M+1).
步驟B酯水解3-(3-{[(4-吡嗪-2-基-芐基)-(吡啶-2-磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸此標(biāo)題化合物按照實施例1步驟C描述的方法，由步驟A的3-(3-{[(4-吡嗪-2-基-芐基)-(吡啶-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.96(s，1H)，8.73(d，1H)，8.60(s，1H)，8.54(s，1H)，8.02(d，1H)，7.91(m，1H)，7.74(d，2H)，7.51(m，1H)，7.23(m，2H)，7.12(m，1H)，7.04(m，2H)，6.85(s，1H)，4.57(s，2H)，4.46(s，2H)，2.80(t，2H)，2.52(t，2H)；MS 487(M-1).
實施例11z3-(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-磺?；?-(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸步驟A還原氨基化3-{3-[(4-嘧啶-2-基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯步驟A的標(biāo)題化合物由制備例44的3-(3-氨基甲基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽和制備例21的4-嘧啶-2-基-苯甲醛，按照實施例1步驟A描述的方法制備，不同的是在甲醇回流2小時時形成亞胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.79(d，2H)，8.40(d，2H)，7.49(d，2H)，3.88(s，2H)，3.80(s，2H)，3.65(s，3H)，2.94(t，2H)，2.63(t，2H).
步驟B酰胺形成3-(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-磺?；?-(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯步驟B的標(biāo)題化合物由步驟A的3-{3-[(4-嘧啶-2-基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯，按照實施例1步驟B的方法制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.81(m，2H)，8.30(d，2H)，7.52(s，1H)，7.39(s，1H)，7.28-7.20(m，3H)，7.14(m，1H)，7.04-6.63(m，3H)，4.46(s，2H)，4.43(s，2H)，3.72(s，3H)，3.65(s，3H)，2.83(t，2H)，2.52(t，2H)；MS 506(M+1).
步驟C酯水解3-(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-磺?；?-(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸此標(biāo)題化合物按照實施例1步驟C描述的方法，由步驟B的3-(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-磺?；?-(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.80(d，2H)，8.04(d，2H)，7.57(s，1H)，7.47(s，1H)，7.25-6.99(m，6H)，6.88(s，1H)，4.49(s，2H)，4.39(s，2H)，3.76(s，3H)，2.81(t，2H)，2.52(t，2H)；MS 490(M-1).
實施例12a3-(3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(4-吡嗪-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸步驟A酰胺形成
3-(3-{[(4-氯-苯磺?；?-(4-吡嗪-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯步驟A的標(biāo)題化合物由實施例11x步驟A的3-{3-[(4-吡嗪-2-基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和4-氯苯磺酰氯，按照實施例1步驟B的方法，用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.99(s，1H)，8.62(m，1H)，8.51(d，1H)，7.89(d，2H)，7.79(d，2H)，7.49(d，2H)，7.22(m，2H)，7.14(m，1H)，7.05(d，1H)，6.89(d，1H)，6.81(s，1H)，4.37(s，2H)，4.32(s，2H)，3.64(s，3H)，2.80(t，2H)，2.49(t，2H)；MS 536(M+1).
步驟B酯水解3-(3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(4-吡嗪-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸此標(biāo)題化合物按照實施例1步驟C描述的方法，由步驟A的3-(3-{[(4-氯-苯磺?；?-(4-吡嗪-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.05(s，1H)，8.64(s，1H)，8.50(d，1H)，7.91(d，2H)，7.86(d，2H)，7.59(d，2H)，7.27(d，2H)，7.09(m，1H)，7.02(d，1H)，6.94(d，1H)，6.83(s，1H)，4.41(s，2H)，4.35(s，2H)，2.72(t，2H)，2.42(s，2H)；MS 520(M-1).
實施例12b3-(3-{[苯磺?；?(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸步驟A酰胺形成3-(3-{[苯磺?；?(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯步驟A的標(biāo)題化合物由實施例11e步驟A的3-{3-[(4-噻唑-2-基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和苯磺酰氯，按照實施例1步驟B的方法，用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(m，3H)，7.80(d，2H)7.62(m，1H)，7.56(m，2H)，7.33(d，1H)，7.11(m，3H)，7.03(d，1H)，6.87(d，1H)，6.78(s，1H)，4.34(s，2H)，4.32(s，2H)，3.65(s，3H)，2.79(t，2H)，2.48(t，2H)；MS507(M+1).
步驟B酯水解3-(3-{[苯磺酰基-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸此標(biāo)題化合物按照實施例1步驟C描述的方法，由步驟A的3-(3-{[苯磺?；?(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(m，3H)，7.67-7.53(m，5H)，7.34(s，1H)，7.06(m，3H)，6.98(d，1H)，6.90(d，1H)，6.71(s，1H)，4.32(s，2H)，4.26(s，2H)，2.75(t，2H)，2.46(t，2H)；MS 491(M-1).
實施例12c7-[(吡啶-3-磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-庚酸步驟A酰胺形成7-[(吡啶-3-磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-庚酸甲酯步驟A的標(biāo)題化合物由實施例11c步驟A的7-(4-噻唑-2-基-芐基氨基)-庚酸甲酯和制備例2的吡啶-3-磺酰氯鹽酸鹽，按照實施例1步驟B描述的方法制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.06(d，1H)，8.80(m，1H)，8.09(m，1H)，7.91(d，2H)，7.86(m，1H)，7.46(m，1H)，7.34(m，3H)，4.39(s，2H)，3.62(s，3H)，3.15(t，2H)，2.21(t，2H)，1.48(m，2H)，1.37(m，2H)，1.14(m，4H)；MS 474(M+1).
步驟B酯水解7-[(吡啶-3-磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-庚酸此標(biāo)題化合物按照實施例1步驟C描述的方法，由步驟A的7-[(吡啶-3-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-庚酸甲酯制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.07(s，1H)，8.81(m，1H)，8.11(m，1H)，7.87(m，3H)，7.48(m，1H)，7.39(d，2H)，7.36(d，1H)，4.37(s，2H)，3.14(t，2H)，2.23(t，2H)，1.48(m，2H)，1.30(m，2H)，1.14(m，2H)，1.07(m，2H)；MS 458(M-1).
實施例12d7-[(4-吡嗪-2-基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基]-庚酸步驟A還原氨基化7-(4-吡嗪-2-基-芐基氨基)-庚酸甲酯步驟A的標(biāo)題化合物由制備例1的7-氨基-庚酸甲酯鹽酸鹽和制備例27的4-吡嗪-2-基-苯甲醛，用類似于實施例1步驟A的方法制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.01(d，1H)，8.61(m，1H)，8.48(d，1H)，7.97(d，2H)，7.46(d，2H)，3.85(s，2H)，3.65(s，3H)，2.63(t，2H)，2.29(t，2H)，1.62(m，2H)，1.54(m，2H)，1.33(m，4H)；MS 328(M+1).
步驟B酰胺形成7-[(4-吡嗪-2-基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基]-庚酸甲酯步驟A的標(biāo)題化合物由步驟A的7-(4-吡嗪-2-基-芐基氨基)-庚酸甲酯和制備例2的吡啶-3-磺酰氯鹽酸鹽，按照實施例1步驟B描述的方法制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.04(d，1H)，8.99(d，1H)，8.78(m，1H)，8.60(dd，1H)，8.49(d，1H)，8.08(m，1H)，7.95(m，2H)，7.46-7.39(m，3H)，4.40(s，2H)，3.60(s3H)，3.14(t，2H)，2.18(t，2H)，1.45(m，2H)，1.36(m，2H)，1.12(m，4H).
步驟C酯水解7-[(4-吡嗪-2-基-芐基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]-庚酸此標(biāo)題化合物按照實施例1步驟C描述的方法，由步驟B的7-[(4-吡嗪-2-基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基]-庚酸甲酯制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.07(m，1H)，9.01(d，1H)，8.82(dd，1H)，8.63(m，1H)，8.55(m，1H)，8.13(m，1H)，7.92(d，2H)，7.47(m，3H)，4.41(s，2H)，3.15(t，2H)，2.23(t，2H)，1.48(m，2H)，1.33(m，2H)，1.13(m，4H)；MS 453(M-1).
實施例12e7-[(4-咪唑-1-基-芐基)-(吡啶-2-磺酰基)-氨基]-庚酸步驟A還原氨基化7-(4-咪唑-1-基-芐基氨基)-庚酸甲酯步驟A的標(biāo)題化合物由制備例1的7-氨基-庚酸甲酯鹽酸鹽和制備例43的4-咪唑-1-基-苯甲醛，用實施例1步驟A描述的方法制備，不同的是在甲醇中反應(yīng)時間為1小時時形成亞胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(m，1H)，7.43(d，2H)，7.33(d，2H)，7.25(m，1H)，7.18(m，1H)，3.82(s，2H)，3.65(s，3H)，2.62(t，2H)，2.29(t，2H)，1.61(m，2H)，1.52(m，2H)，1.33(m，4H).
步驟B酰胺形成7-[(4-咪唑-1-基-芐基)-(吡啶-2-磺?；?-氨基]-庚酸甲酯步驟A的標(biāo)題化合物由步驟A的7-(4-咪唑-1-基-芐基氨基)-庚酸甲酯和制備例47的吡啶-2-磺酰氯鹽酸鹽，按照實施例1步驟B描述的方法反應(yīng)20小時，用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.70(m，1H)，7.98(m，1H)，7.89(m，1H)，7.84(s，1H)，7.48(m，3H)，7.34(d，2H)，7.27(s，1H)，7.20(s，1H)，4.59(s，2H)，3.62(s，3H)，3.25(t，2H)，2.19(t，2H)，1.45(m，2H)，1.34(m，2H)，1.13(m，4H).
步驟C酯水解7-[(4-咪唑-1-基-芐基)-(吡啶-2-磺?；?-氨基]-庚酸7-[(4-咪唑-1-基-芐基)-(吡啶-2-磺酰基)-氨基]-庚酸甲酯(52mg)豬胰脂酶(81mg)、丙酮(1ml)和磷酸鹽緩沖液(pH＝7.5)的混合物在室溫下攪拌20小時。將此產(chǎn)物在二氯甲烷(3×)中萃取。有機(jī)相干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮得到標(biāo)題化合物(44mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.71(m，1H)，8.24(s，1H)，8.07-7.98(m，2H)，7.64-7.54(m，6H)，7.19(s，1H)，4.57(s，2H)，3.29(t，2H)，2.15(t，2H)，1.41(m，2H)，1.33(m，2H)，1.13(m，4H).
實施例12f3-(3-{[苯磺酰基-(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸步驟A酰胺形成3-(3-{[苯磺?；?(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯步驟B的標(biāo)題化合物由實施例11z步驟A的3-{3-[(4-嘧啶-2-基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和苯磺酰氯，按照實施例1步驟B的方法，用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.79(m，2H)，8.27(dd，2H)，7.88(m，2H)，7.61(m，1H)，7.55(m，2H)，7.18(m，1H)，7.12(m，3H)，7.03(d，1H)，6.88(d，1H)，6.79(s，1H)，4.38(s，2H)，4.32(s，2H)，3.65(s，3H)，2.79(t，2H)，2.48(t，2H)；MS 502(M+1).
步驟B酯水解3-(3-{[苯磺?；?(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸此標(biāo)題化合物按照實施例1步驟C描述的方法，由步驟B的3-(3-{[苯磺酰基-(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.80(d，2H)，8.07(m，2H)，7.92(m，2H)，7.63(m，1H)，7.55(m，2H)，7.24(m，1H)，7.10(m，3H)，7.01(d，1H)，6.94(d，1H)，6.74(s，1H)，4.38(s，2H)，4.29(s，2H)，2.79(t，2H)，2.51(t，2H)；MS 486(M-1).
實施例12g3-(3-{[(吡啶-2-磺?；?-(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸步驟A酰胺形成3-(3-{[(吡啶-2-磺?；?-(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯步驟A的標(biāo)題化合物由實施例11z步驟A的3-{3-[(4-嘧啶-2-基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和制備例47的吡啶-2-磺酰氯鹽酸鹽，按照實施例1步驟B的方法，用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.80(d，2H)，8.68(m，1H)，8.27(d，2H)，7.98(m，1H)，7.86(m，1H)，7.46(m，1H)，7.20(m，3H)，7.12(m，1H)，7.02(d，1H)，6.96(d，1H)，6.91(s，1H)，4.55(s，2H)，4.48(s，2H)，3.65(s，3H)，2.80(t，2H)，2.50(t，2H)；MS 503(M+1).
步驟B酯水解3-(3-{[(吡啶-2-磺?；?-(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸此標(biāo)題化合物按照實施例1步驟C描述的方法，由步驟A的3-(3-{[(吡啶-2-磺?；?-(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.82(d，2H)，8.75(m，1H)，8.06(m，3H)，7.92(m，1H)，7.52(m，1H)，7.26(m，1H)，7.17(m，2H)，7.10(m，1H)，7.01(m，2H)，6.84(s，1H)，4.57(s，2H)，4.46(s，2H)，2.80(t，2H)，2.53(t，2H)；MS 487(M-1).
實施例12h3-(3-{[(吡啶-3-磺?；?-(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-
苯基)-丙酸步驟A酰胺形成3-(3-{[(吡啶-3-磺酰基)-(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯步驟A的標(biāo)題化合物由實施例11z步驟A的3-{3-[(4-嘧啶-2-基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和制備例2的吡啶-3-磺酰氯鹽酸鹽，按照實施例1步驟B的方法，用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.03(d，1H)，8.77(m，3H)，8.29(d，2H)，8.03(m，1H)，7.40(m，1H)，7.15(m，4H)，7.04(d，1H)，6.90(d，1H)，6.84(s，1H)，4.41(s，2H)，4.34(s，2H)，3.62(s，3H)，2.80(t，2H)，2.49(t，2H)；MS 487(M-1).
步驟B酯水解3-(3-{[(吡啶-3-磺?；?-(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸此標(biāo)題化合物按照實施例1步驟C描述的方法，由步驟A的3-(3-{[(吡啶-3-磺酰基)-(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.05(s，1H)，8.81(m，3H)，8.16(m，3H)，7.49(m，1H)，7.24(m，1H)，7.16(m，3H)，7.06(d，1H)，6.95(d，1H)，6.86(s，1H)，4.42(s，2H)，4.35(s，2H)，2.84(t，2H)，2.56(t，2H)；MS 487(M-1).
實施例12i3-(3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸步驟A酰胺形成3-(3-{[(4-氯-苯磺?；?-(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯步驟A的標(biāo)題化合物由實施例11z步驟A的3-{3-[(4-嘧啶-2-基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和4-氯苯磺酰氯，按照實施例1步驟B的方法，用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.78(m，2H)，8.28(d，2H)，7.76(d，2H)，7.46(d，2H)，7.15(m，4H)，7.03(d，1H)，6.88(d，1H)，6.80(s，1H)，4.36(s，2H)，4.29(s，2H)，3.63(s，3H)，2.79(t，2H)，2.48(t，2H)；MS 536(M+1).
步驟B酯水解3-(3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸此標(biāo)題化合物按照實施例1步驟C描述的方法，由步驟A的3-(3-{[(4-氯-苯磺?；?-(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.80(d，2H)，8.09(d，2H)，7.83(d，2H)，7.53(d，2H)，7.11(m，4H)，7.02(d，1H)，6.95(d，1H)，6.76(s，1H)，4.37(s，2H)，4.28(s，2H)，2.80(t，2H)，2.53(t，2H)；MS 520(M-1).
實施例12j3-(3-{[苯磺?；?(4-吡唑-1-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-2-甲基-丙酸步驟A還原3-(3-氰基-苯基)-丙酸甲酯將制備例44步驟B制備的3-(3-氰基-苯基)-丙烯酸甲酯(3.24g，17.31mmol)和鈀碳(10％，0.600g)在乙酸乙酯(30ml)中以25psi Parr振搖器上氫化1小時。通過硅藻土板過濾除去催化劑并真空濃縮濾液。進(jìn)行中壓色譜(6∶1己烷∶乙酸乙酯)得到步驟A的標(biāo)題化合物，為清澈的油狀物(2.98g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50-7.36(m，4H)，3.65(s，3H)，2.97(t，2H)，2.63(t，2H)；MS 190(M+1).
步驟B烷基化3-(3-氰基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯向步驟A的3-(3-氰基-苯基)-丙酸甲酯(220mg，1.16mmol)的THF(5ml)溶液中，在-78℃下，加入雙(三甲基硅烷基)胺化鈉(1M在THF中，1.2ml，1.2mmol)。將此反應(yīng)攪拌0.5小時并加入蜂蜜(0.08ml，1.28mmol)。1小時后，加入飽和碳酸氫鈉溶液∶水(1∶1)溶液并將此反應(yīng)升溫至室溫。用二氯甲烷(3×)洗滌水溶液并干燥(硫酸鎂)合并的有機(jī)溶液，過濾，并濃縮。中壓色譜(6∶1己烷∶乙酸乙酯)后得到步驟B的標(biāo)題化合物，為無色油狀物(62mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50-7.34(m，4H)，3.62(s，3H)，3.01(m，1H)，2.71(m，2H)，1.16(d，3H).
步驟C還原3-(3-氨基甲基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯將步驟B的3-(3-氰基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(62mg，0.30mmol)和鈀碳(10％，50mg)在甲醇(10ml)、乙酸乙酯(10ml)和氫氧化銨(5ml)中以40psi氫化24小時。借助于甲醇，通過硅藻土板過濾除去催化劑。真空除去溶劑。進(jìn)行色譜(1∶1己烷∶乙酸乙酯至二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨，95∶5∶0.1)得到步驟C的標(biāo)題化合物(45mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.31-7.14(m，4H)，3.94(s，2H)，3.59(s，3H)，2.96(m，1H)，2.72(m，2H)，1.12(d，3H)；MS 208(M+1).
步驟D還原氨基化
2-甲基-3-{3-[(4-吡唑-1-基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯步驟D的標(biāo)題化合物由步驟C的3-(3-氨基甲基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯和制備例42的4-吡唑-1-基-苯甲醛，按照實施例1步驟A的方法制備，不同的是沒有使用堿。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(m，1H)，7.66(m，3H)，7.41(m，2H)，7.24-7.02(m，4H)，6.45(m，1H)，3.81(s，2H)，3.77(s，2H)，3.61(s，3H)，3.01(dd，1H)，2.76-2.60(m，2H)，1.14(d，3H)；MS 364(M+1).
步驟E酰胺形成3-(3-{[苯磺酰基-(4-吡唑-1-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯步驟E的標(biāo)題化合物由步驟D的2-甲基-3-{3-[(4-吡唑-1-基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和苯磺酰氯，按照實施例1步驟B的方法，用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺制備，反應(yīng)時間為4小時。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(m，3H)，7.69(m，1H)，7.61(m，1H)，7.54(m，4H)，7.10(m，3H)，6.98(d，1H)，6.85(d，1H)，6.75(s，1H)，6.44(m，1H)，4.31(s，2H)，4.29(s，2H)，3.61(s，3H)，2.87(dd，1H)，2.61-2.47(m，2H)，1.06(d，3H)；MS 504(M+1).
步驟F酯水解3-(3-{[苯磺酰基-(4-吡唑-1-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-2-甲基-丙酸此標(biāo)題化合物按照實施例1步驟C描述的方法，由步驟E的3-(3-{[苯磺?；?(4-吡唑-1-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯制備，不同的是水解在甲醇中進(jìn)行回流24小時。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(m，1H)，7.90(m，2H)，7.69-7.53(m，6H)，7.17(m，2H)，7.07(m，1H)，6.99(m，1H)，6.90(m，1H)，6.79(s，1H)，6.49(m，1H)，4.34(s，2H)，4.31(s，2H)，2.79(m，1H)，2.50(m，2H)，1.02(d，3H)；MS 488(M-1).
實施例12k3-(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-磺?；?-(4-吡嗪-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸步驟A酰胺形成3-(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-磺?；?-(4-吡嗪-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯步驟A的標(biāo)題化合物由實施例11a步驟A的3-{3-[(4-吡嗪-2-基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯，按照實施例1步驟B的方法，用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.99(d，1H)，8.63(m，1H)，8.50(d，1H)，7.88(d，2H)，7.55(s，1H)，7.42(s，1H)，7.32(d，2H)，7.13(m，1H)，7.04-6.97(m，3H)，4.47(s，2H)，4.41(s，2H)，3.75(s，3H)，3.65(s，3H)，2.82(t，2H)，2.51(t，2H)；MS 506(M+1).
步驟B酯水解3-(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-磺?；?-(4-吡嗪-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸此標(biāo)題化合物按照實施例1步驟C描述的方法，由步驟A的3-(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-磺?；?-(4-吡嗪-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.96(s，1H)，8.59(s，1H)，8.52(s，1H)，7.78(d，2H)，7.59(s，1H)，7.44(s，1H)，7.28(d，2H)，7.11(m，1H)，7.01(m，2H)，6.93(s，1H)，4.47(s，2H)，4.38(s，2H)，3.74(s，3H)，2.81(t，2H)，2.52(t，2H).
實施例12m3-{3-[(苯磺酰基-聯(lián)苯-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸步驟A還原氨基化3-(3-{[(聯(lián)苯-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯步驟A的標(biāo)題化合物由制備例44的3-(3-氨基甲基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽和聯(lián)苯基-4-甲醛，按照實施例1步驟A的方法制備，不同的是在甲醇中回流3小時以上時形成亞胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(m，4H)，7.40(m，4H)，7.32(m，1H)，7.29-7.22(m，2H)，7.17(m，1H)，7.07(d，1H)，3.82(s，2H)，3.79(s，2H)，3.64(s，3H)，2.93(t，2H)，2.61(t，2H)；MS 360(M+1).
步驟B酰胺形成3-{3-[(苯磺酰基-聯(lián)苯-4-基甲基-氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯步驟B的標(biāo)題化合物按照實施例1步驟B的方法，由步驟A的3-(3-{[(聯(lián)苯-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯和苯磺酰氯，用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(d，2H)，7.60-7.29(m，10H)，7.08(m，3H)，7.01(d，1H)，6.88(d，1H)，6.78(s，1H)，4.33(s，2H)，4.32(s，2H)，3.63(s，3H)，2.78(t，2H)，2.47(t，2H)；MS 500(M+1).
步驟C酯水解3-{3-[(苯磺酰基-聯(lián)苯-4-基甲基)-氨基]-甲基]-苯基}-丙酸此標(biāo)題化合物按照實施例1步驟C描述的方法，由步驟B的3-{3-[(苯磺?；?聯(lián)苯-4-基甲基)-氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(m，2H)，7.60-7.29(m，10H)，7.13-7.01(m，4H)，6.88(d，1H)，6.79(s，1H)，4.33(s，2H)，4.32(s，2H)，2.78(t，2H)，2.52(t，2H)；MS 484(M-1).
實施例12n3-(3-{[苯磺?；?(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁因-6-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸步驟A還原氨基化3-(3-{[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁因-6-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯步驟A的標(biāo)題化合物由制備例44的3-(3-氨基甲基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽和2，3-二氫-苯并[1，4]二噁因-6-甲醛，按照實施例1步驟A描述的方法制備，不同的是在甲醇回流3小時以上時形成亞胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26-7.16(m，3H)，7.07(d，1H)，6.85-6.78(m，3H)，4.24(s，4H)，3.75(s，2H)，3.68(s，2H)，3.66(s，3H)，2.94(t，2H)，2.62(t，2H)；MS 342(M+1).
步驟B酰胺形成3-(3-{[苯磺?；?(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁因-6-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯步驟B的標(biāo)題化合物由步驟A的3-(3-{[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁因-6-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯和苯磺酰氯，按照實施例1步驟B的方法制備，其中用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(m，2H)，7.60-7.49(m，3H)，7.14(m，1H)，7.04(d，1H)，6.89(d，1H)，6.78(s，1H)，6.69(d，1H)，6.51(m，2H)，4.29(s，2H)，4.20(m，6H)，3.67(s，3H)，2.81(t，2H)，2.51(t，2H).
步驟C酯水解3-(3-{[苯磺?；?(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁因-6-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸此標(biāo)題化合物按照實施例1步驟C描述的方法，由步驟B的3-(3-{[苯磺酰基-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁因-6-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(dd，2H)，7.59-7.47(m，3H)，7.12(m，1H)，7.03(d，1H)，6.88(d，1H)，6.78(s，1H)，6.67(d，1H)，6.49(m，2H)，4.26(s，2H)，4.18(s，4H)，4.16(s，2H)，2.81(t，2H)，2.55(t，2H)；MS 466(M-1).
實施例12o3-(3-{[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁因-6-基甲基)-(吡啶-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸步驟A酰胺形成3-(3-{[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁因-6-基甲基)-(吡啶-2-磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯步驟A的標(biāo)題化合物由實施例12n步驟A的3-(3-{[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁因-6-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯和制備例47的吡啶-2-磺酰氯鹽酸鹽，按照實施例1步驟B的方法制備，其中用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.66(m，1H)，7.95(d，1H)，7.85(m，1H)，7.45(m，1H)，7.15-6.91(m，4H)，6.68-6.54(m，3H)，4.45(s，2H)，4.36(s，2H)，4.19(s，4H)，3.68(s，3H)，2.82(t，2H)，2.53(t，2H)；MS 483(M+1).
步驟B酯水解3-(3-{[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁因-6-基甲基)-(吡啶-2-磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸此標(biāo)題化合物按照實施例1步驟C描述的方法，由步驟A的3-(3-{[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁因-6-基甲基)-(吡啶-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(m，1H)，7.93(d，1H)，7.84(m，1H)，7.43(m，1H)，7.12(m，1H)，7.02(d，1H)，6.95(d，1H)，6.88(s，1H)，6.65(d，1H)，6.55(m，2H)，4.43(s，2H)，4.33(s，2H)，4.17(s，4H)，2.81(t，2H)，2.56(t，2H)；MS467(M-1).
實施例12p3-(3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(4-噻唑-2基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸步驟A酰胺形成3-(3-{[(4-氯-苯磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯步驟A的標(biāo)題化合物由實施例11e步驟A的3-{3-[(4-噻唑-2-基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和4-氯苯磺酰氯，按照實施例1步驟B的方法制備，其中用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(d，1H)，7.81(d，2H).7.77(d，2H)，7.48(d，2H)，7.32(d，1H)，7.12(m，3H)，7.04(d，1H)，6.88(d，1H)，6.80(s，1H)，4.33(s，2H)，4.30(s，2H)，3.64(s，3H)，2.80(t，2H)，2.49(t，2H).
步驟B酯水解3-(3-{[(4-氯-苯磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基]-苯基)-丙酸此標(biāo)題化合物按照實施例1步驟C描述的方法，由步驟A的3-(3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(d，1H)，7.82(dd，2H)，7.68(d，2H)，7.51(d，2H)，7.34(m，1H)，7.13-7.01(m，4H)，6.92(d，1H)，6.74(s，1H)，4.33(s，2H)，4.27(s，2H)，2.78(t，2H)，2.49(t，2H).
實施例12q3-(3-{[聯(lián)苯-4-基甲基-(吡啶-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸步驟A酰胺形成3-(3-{[聯(lián)苯-4-基甲基-(吡啶-2-磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯步驟B的標(biāo)題化合物按照實施例1步驟B的方法，由實施例12m步驟A的3-(3-{[(聯(lián)苯-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯和制備例47的吡啶-2-磺酰氯鹽酸鹽，用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(d，1H)，7.95(d，1H)，7.83(m，1H)，7.51(dd，2H)，7.45-7.29(m，6H)，7.16-7.10(m，3H)，7.08-6.90(m，3H)，4.50(s，2H)，4.48(s，2H)，3.64(s，3H)，2.79(t，2H)，2.49(t，2H)；MS 501(M+1).
步驟B酯水解3-(3-{[聯(lián)苯-4-基甲基-(吡啶-2-磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸此標(biāo)題化合物按照實施例1步驟C描述的方法，由步驟B的3-(3-{[聯(lián)苯-4-基甲基-(吡啶-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(m，1H)，7.97(m，1H)，7.85(m，1H)，7.53(dd，2H)，7.47-7.31(m，6H)，7.18-7.11(m，3H)，7.04-6.93(m，3H)，4.52(s，2H)，4.51(s，2H)，2.82(t，2H)，2.56(t，2H)；MS485(M-1)實施例12r3-{3-[(聯(lián)苯-4-基甲基-甲磺酰基-氨基)-甲基]-苯基}-丙酸步驟A酰胺形成3-{3-[(聯(lián)苯-4-基甲基-甲磺?；?氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯步驟A的標(biāo)題化合物按照實施例1步驟B的方法，由實施例12m步驟A的3-(3-{[(聯(lián)苯-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯和甲磺酰氯，用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(m，4H)，7.44-7.23(m，6H)，7.14(m，3H)，4.35(s，2H)，4.33(s，2H)，3.64(s，3H)，2.92(t，2H)，2.78(s，3H)，2.59(t，2H).
步驟B酯水解3-{3-[(聯(lián)苯-4-基甲基-甲磺酰基-氨基)-甲基]-苯基}-丙酸此標(biāo)題化合物按照實施例1步驟C描述的方法，由步驟A的3-{3-[(聯(lián)苯-4-基甲基-甲磺?；?氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(m，4H)，7.45-7.24(m，6H)，7.15(m，3H)，4.36(s，2H)，4.34(s，2H)，2.94(t，2H)，2.79(s，3H)，2.66(t，2H)；MS 422(M-1).
實施例12s3-(3-{[(4-叔丁基-芐基)-(吡啶-2-磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸步驟A還原氨基化3-{3-[(4-叔丁基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯步驟A的標(biāo)題化合物由制備例44的3-(3-氨基甲基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽和4-叔丁基-苯甲醛，按照實施例1步驟A描述的方法制備，不同的是在甲醇中回流3小時以上時形成亞胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(m，2H)，7.25(m，2H)，7.18(m，2H)，7.08(d，1H)，3.79(s，2H)，3.77(s，2H)，3.66(s，3H)，2.94(t，2H)，2.63(t，2H)，1.31(s，9H)；MS 340(M+1).
步驟B酰胺形成3-(3-{[(4-叔丁基-芐基)-(吡啶-2-磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯步驟B的標(biāo)題化合物由步驟A的3-{3-[(4-叔丁基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和制備例47的吡啶-2-磺?；}酸鹽，按照實施例1步驟B的方法制備，其中用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.62(m，1H)，7.90(m，1H)，7.81(m，1H)，7.41(m，1H)，7.17(d，2H)，7.09(m，1H)，6.99(m，3H)，6.92(m，2H).
4.48(s，2H)，4.43(s，2H)，3.65(s，3H)，2.80(t，2H)，2.51(t，2H)，1.24(t，9H)；MS481(M+1).
步驟C酯水解3-(3-{[(4-叔丁基-芐基)-(吡啶-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸此標(biāo)題化合物按照實施例1步驟C描述的方法，由步驟B的3-(3-{[(4-叔丁基-芐基)-(吡啶-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.64(m，1H)，7.92(m，1H)，7.83(m，1H)，7.43(m，1H)，7.19(d，2H)，7.12(m，1H)，7.02(m，3H)，6.94(m，2H)，4.48(s，2H)，4.43(s，2H)，2.82(t，2H)，2.57(t，2H)，1.26(t，9H)；MS 465(M-1).
實施例12t3-(3-{[苯磺酰基-(4-叔丁基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸步驟A酰胺形成3-(3-{[苯磺?；?(4-叔丁基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯步驟A的標(biāo)題化合物由實施例12s步驟A的3-{3-[(4-叔丁基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和苯磺酰氯，按照實施例1步驟B的方法制備，其中用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(dd，2H)，7.56(m，1H)，7.48(m，2H)，7.19(d，2H)，7.10(m，1H)，7.01(d，1H)，6.94(d，2H)，6.86(d，1H)，6.79(s，1H)，4.28(s，2H)，4.26(s，2H)，3.65(s，3H)，2.79(t，2H)，2.49(t，2H)，1.25(s，9H)；MS 480(M+1).
步驟B酯水解3-(3-{[苯磺酰基-(4-叔丁基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸此標(biāo)題化合物按照實施例1步驟C描述的方法，由步驟A的3-(3-{[苯磺?；?(4-叔丁基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(dd，2H)，7.59-7.47(m，3H)，7.21(d，2H)，7.12(m，1H)，7.03(d，1H)，6.95(d，2H)，6.88(d，1H)，6.81(s，1H)，4.30(s，2H)，4.27(s，2H)，2.81(t，2H)，2.55(t，2H)，1.26(s，9H)；MS 464(M-1).
實施例12u3-{3-[(苯磺?；?苯并呋喃-2-基甲基-氨基)-甲基]-苯基}-丙酸步驟A還原氨基化3-(3-{[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯步驟A的標(biāo)題化合物由制備例44的3-(3-氨基甲基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽和苯并呋喃-2-甲醛，按照實施例1步驟A的方法制備，不同的是在甲醇中回流3小時以上時形成亞胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.25-7.14(m，5H)，7.07(d，1H)，6.55(d，1H)，3.91(s，2H)，3.79(s，2H)，3.64(s，3H)，2.92(t，2H)，2.60(t，2H).
步驟B酰胺形成3-{3-[(苯磺?；?苯并呋喃-2-基甲基-氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯步驟B的標(biāo)題化合物按照實施例1步驟B的方法，由步驟A的3-(3-{[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯和苯磺酰氯，用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(m，2H)，7.52-7.42(m，3H)，7.26-7.09(m，8H)，6.39(d，1H)，4.46(s，2H)，4.39(s，2H)，3.68(s，3H)，2.88(t，2H)，2.57(t，2H).
步驟C酯水解
3-{3-[(苯磺?；?苯并呋喃-2-基甲基-氨基)-甲基]-苯基}-丙酸此標(biāo)題化合物按照實施例1步驟C描述的方法，由步驟B的3-{3-[(苯磺酰基-苯并呋喃-2-基甲基-氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(m，2H)，7.51-7.37(m，3H)，7.25-7.06(m，8H)，6.36(d，1H)，4.43(s，2H)，4.37(s，2H)，2.86(t，2H)，2.58(t，2H)；MS 448(M-1).
實施例12v3-(3-{[苯并呋喃-2-基甲基-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸步驟A酰胺形成3-(3-{[苯并呋喃-2-基甲基-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯步驟A的標(biāo)題化合物由實施例12u步驟A的3-(3-{[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯和4-氟苯磺酰氯，按照實施例1步驟B的方法制備，其中用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(m，2H)，7.46(m，1H)，7.28-7.03(m，9H)，6.42(s，1H)，4.45(s，2H)，4.38(s，2H)，3.67(s，3H)，2.90(t，2H)，2.58(t，2H).
步驟B酯水解3-(3-{[苯并呋喃-2-基甲基-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸此標(biāo)題化合物按照實施例1步驟C描述的方法，由步驟B的3-(3-{[苯并呋喃-2-基甲基-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(m，2H)，7.45(m，1H)，7.24-7.03(m，9H)，6.41(s，1H)，4.44(s，2H)，4.38(s，2H)，2.90(t，2H)，2.62(t，2H)；MS 466(M-1).
實施例12w3-{3-{[(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-甲磺?；?氨基]-甲基}-苯基)-丙酸步驟A還原氨基化3-(3-{[(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯步驟A的標(biāo)題化合物由制備例44的3-(3-氨基甲基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽和2，3-二氫-苯并呋喃-5-甲醛，按照實施例1步驟A的方法制備，不同的是在甲醇中回流3小時以上時形成亞胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(m，4H)，7.07(m，2H)，6.73(d，1H)，4.54(t，2H)，3.77(s，2H)，3.71(s，2H)，3.66(s，3H)，3.18(t，2H)，2.94(t，2H)，2.63(t，2H)；MS 326(M+1).
步驟B酰胺形成3-(3-{[(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯步驟B的標(biāo)題化合物按照實施例1步驟B的方法，由步驟A的3-(3-{[(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯和甲磺酰氯，用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27(m，2H)，7.14(m，3H)，6.98(d，1H)，6.73(d，1H)，4.57(t，2H)，4.29(s，2H)，4.24(s，2H)，3.66(s，3H)，3.19(t，2H)，2.94(t，2H)，2.75(s，3H)，2.61(t，2H).
步驟C酯水解
3-(3-{[(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-甲磺?；?氨基]-甲基}-苯基)-丙酸此標(biāo)題化合物按照實施例1步驟C描述的方法，由步驟B的3-(3-{[(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-甲磺?；?氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯制備。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.27(m，2H)，7.15(m，3H)，6.98(d，1H)，6.72(d，1H)，4.57(t，2H)，4.29(s，2H)，4.24(s，2H)，3.18(t，2H)，2.94(t，2H)，2.75(s，3H)，2.66(t，2H)；MS 388(M-1).
實施例12x3-(3-{[苯磺酰基-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸步驟A酰胺形成3-(3-{[苯磺酰基-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯步驟B的標(biāo)題化合物按照實施例1步驟A的方法，由實施例12w步驟A的3-(3-{[(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯和苯磺酰氯，用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(m，2H)，7.58-7.47(m，3H)，7.10(m，1H)，7.00(d，1H)，6.89(s，1H)，6.85(d1H)，6.74(s，1H)，6.68(d，1H)，6.56(d，1H)，4.50(t，2H)，4.26(s，2H)，4.21(s，2H)3.65(s，3H)，3.06(t，2H)，2.78(t，2H)，2.47(t，2H).
步驟B酯水解3-(3-{[苯磺?；?(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸此標(biāo)題化合物按照實施例1步驟C描述的方法，由步驟A的3-(3-{[苯磺酰基-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(dd，2H)，7.59-7.47(m，3H)，7.11(m，1H).7.02(d，1H)，6.88(m，2H)，6.73(s，1H)，6.68(m，1H)，6.56(d，1H)，4.50(t，2H).4.26(s，2H)，4.21(s，2H)，3.06(t，2H)，2.78(t，2H)，2.52(t，2H)；MS 450(M-1)實施例12y3-(3-{[(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸步驟A酰胺形成3-(3-{[(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯步驟A的標(biāo)題化合物按照實施例1步驟A的方法，由實施例12w步驟A的3-(3-{[(2，3-二氫-苯并呋喃--5-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯和4-氟苯磺酰氯，用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(m，2H)，7.14(m，3H)，7.03(d，1H)，6.88(m，2H)，6.79(s，1H)，6.71(d，1H)，6.58(d，1H)，4.51(t，2H)，4.25(s，2H)，4.21(s，2H)，3.64(s，3H)，3.08(t，2H)，2.80(t，2H)，2.50(t，2H).
步驟B酯水解3-(3-{[(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-(4-氟-苯磺酰氯)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸此標(biāo)題化合物按照實施例1步驟C描述的方法，由步驟A的3-(3-{[(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-(4-氟-苯磺酰氯)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(m，2H)，7.14(m，3H)，7.03(d，1H)，6.89(m，2H)，6.79(s，1H)，6.70(d，1H)，6.58(d，1H)，4 51(t，2H)，4.25(s，2H)，4.20(s，2H)，3.07(t，2H)，2.81(t，2H)，2.55(t，2H)；MS 468(M-1).
實施例12z3-(3-{[苯磺?；?(4-異丁基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸步驟A還原氨基化3-{3-[(4-異丁基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯將3-(3-氨基甲基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽(400mg，1.74mmol)、4-異丁基苯甲醛(311mg，1.91mmol)和三乙胺(0.26ml，1.91mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液室溫下攪拌4小時。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(590mg，2.78mmol)并將此反應(yīng)攪拌20小時。加入碳酸氫鈉水溶液并用二氯甲烷洗滌此水溶液。將有機(jī)溶液干燥(硫酸鎂)，過濾，并濃縮。進(jìn)行快速色譜(65％乙酸乙酯在己烷中)得到了步驟A的標(biāo)題化合物(178mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26-7.04(m，8H)，3.77(s，2H)，3.75(s，2H)，3.63(s，3H)，2.91(t，2H)，2.60(t，2H)，2.41(d，2H)，1.80(m，1H)，0.85(m，6H)；MS 340(M+1).
步驟B酰胺形成3-(3-{[苯磺?；?(4-異丁基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯步驟B的標(biāo)題化合物按照實施例1步驟A的方法，由步驟A的3-{3-[(4-異丁基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和苯磺酰氯，用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(dd，2H)，7.57(m，1H)，7.52(m，2H)，7.11(m，1H)，7.03-6.86(m，6H)，6.79(s，1H)，4.29(s，2H)，4.28(s，2H)，3.67(s，3H)，2.80(t，2H)，2.50(t，2H)，2.40(d，2H)，1.80(m，1H)，0.86(m，6H)；MS 480(M+1).
步驟C酯水解3-(3-{[苯磺?；?(4-異丁基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸此標(biāo)題化合物按照實施例1步驟C描述的方法，由步驟B的3-(3-{[苯磺酰基-(4-異丁基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(d，2H)，7.58-7.46(m，3H)，7.10(m，1H)，7.02-6.84(m，6H)，6.78(s，1H)，4.27(s，2H)，4.26(s，2H)，2.79(t，2H)，2.53(t，2H)，2.38(d，2H)，1.77(m，1H)，0.84(m，6H)；MS 464(M-1).
實施例13a-z，14a-14e按照類似于實施例3的方法，對反應(yīng)時間、溫度和試劑作所指出的改變，由適當(dāng)?shù)钠鹗嘉镏苽鋵嵤├?3a-13z，14a-14e。
實施例13a(3-{[苯磺?；?(4-吡唑-1-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸鹽酸鹽步驟A還原氨基化{3-[(4-吡唑-1-基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯步驟A的標(biāo)題化合物由制備例20的(3-氨基甲基-苯氧基)-乙酸叔丁基酯和制備例42的4-吡唑-1-基-苯甲醛，按照實施例3步驟A的方法制備，不同的是不用三乙胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(m，1H)，7.70(m，1H)，7.63(d，2H)，7.41(d，2H)，7.23(m，1H)，6.94(m，2H)，6.78(dd，1H)，6.44(dd，1H)，4.51(s，2H)，3.81(s，2H)，3.77(s，2H)，1.47(s，9H)；MS 394(M+1).
步驟B酰胺形成(3-{[苯磺?；?(4-吡唑-1-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯步驟B的標(biāo)題化合物按照實施例3步驟B的方法，由步驟A的{3-[(4-吡唑-1-基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯和苯磺酰氯制備，反應(yīng)時間為2小時。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(d，1H)，7.86-7.49(m，8H)，7.07(m，3H)，6.73(m，1H)，6.60(d，1H)，6.56(s，1H)，6 42(m，1H)，4.33(s，2H)，4.32(s，2H)，4.27(s，2H)，1.46(s，9H)；MS 534(M+1).
步驟C酯水解(3-{[苯磺?；?(4-吡唑-1-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸鹽酸鹽按照實施例3步驟C所述方法由步驟B的(3-{[苯磺酰基-(4-吡唑-1-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯制備TFA鹽。通過將此TFA鹽溶解于THF(2ml)中隨后加入0.18ml 1N HCl制備鹽酸鹽。將此溶液真空濃縮，與二氯甲烷(3×)共沸得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.16(d，1H)，7.89-7.51(m，8H)，7.17(d，2H)，7.06(t，1H)，6.73(dd，1H)，6.67(d，1H)，6.59(s，1H)，6.52(m，1H)，4.46(s，2H)，4.34(s，2H)，4.29(s，2H)，1.46(s，9H)；MS 476(M-1).
實施例13h(3-{[(4-吡嗪-2-基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸鹽酸鹽步驟A還原氨基化{3-[(4-吡嗪-2-基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯步驟A的標(biāo)題化合物由制備例20的(3-氨基甲基-苯氧基)-乙酸叔丁基酯和制備例27的4-吡嗪-2-基-苯甲醛，按照實施例3步驟A的方法制備，不同的是不用三乙胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.00(s，1H)，8.60(m，1H)，8.47(d，1H)，7.96(d，2H)，7.62(m，1H)，7.47(d，2H)，7.22(m，1H)，6.94(m，1H)，6.76(dd，1H)，4.50(s，2H)，3.85(s，2H)，3.78(s，2H)，1.46(s，9H)；MS 406(M+1).
步驟B酰胺形成(3-{[(4-吡嗪-2-基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯步驟B的標(biāo)題化合物按照實施例3步驟B的方法，由步驟A的{3-[(4-吡嗪-2-基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯和制備例2的吡啶-3-磺酰氯鹽酸鹽制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.05(s，1H)，8.97(m，1H)，8.78(m，1H)，8.60(m，1H)，8.50(d，1H)，8.03(m，1H)，7.88(m，2H)，7.42(m，1H)，7.23(m，2H)，7.13(m，1H)，6.66(m，1H)，6.65(m，2H)，4.43(s，2H)，4.39(s，2H)，4.35(s，2H)，1.47(s，9H)；MS 547(M+1).
步驟C酯水解(3-{[(4-吡嗪-2-基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸鹽酸鹽按照實施例3步驟C所述方法由步驟B的(3-{[(4-吡嗪-2-基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯制備。按照實施例13a步驟C所述的方法制備鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.25(s，1H)，9.16(d，1H)，9.00(m，2H)，8.87(d，1H)，8.66(d，1H)，8.17(m，1H)，8.04(m，2H)，7.45(m，2H)，7.10(m，1H)，6 81(d，1H)，6.73(m，2H)，4.60(s，2H)，4.55(s，2H)，4.50(s，2H)；MS 489(M-1).
實施例13c(3-{[(4-吡唑-1-基-芐基)-(吡啶-2-磺?；?-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸TFA鹽步驟A酰胺形成(3-{[(4-吡唑-1-基-芐基)-(吡啶-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯步驟A的標(biāo)題化合物按照實施例3步驟B的方法，由實施例13a步驟A的{3-[(4-吡唑-1-基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯和制備例47的吡啶-2-磺酰氯鹽酸鹽制備，反應(yīng)時間為2小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.66(m，1H)，7.95(d，1H)，7.85(m，2H)，7.68(d，1H)，7.49(d，2H)，7.45(m，1H)，7.16(d，2H)，7.08(t，1H)，6.70(m，3H)，6.43(m，1H)，4.49(s，2H)，4.44(s，2H)，4.38(s，2H)，1.46(s，9H)；MS 535(M+1).
步驟B酯水解(3-{[(4-吡唑-1-基-芐基)-(吡啶-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸TFA鹽按照實施例3步驟C所述方法由步驟A的(3-{[(4-吡唑-1-基-芐基)-(吡啶-2-磺?；?-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯制備此標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.68(m，1H)，8.15(m，1H)，7.96(m，2H)，7.68(d，1H)，7.60(m，1H)，7.55(d，2H)，7.24(d，2H)，7.09(t，1H)，6.73(m，3H)，6.49(m，1H)，4.52(s，2H)，4.49(s，2H)，4.46(s，2H)；MS 477(M-1).
實施例13d(3-{[苯磺?；?(4-吡啶-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸鈉鹽步驟A還原氨基化{3-[(4-吡啶-2-基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯步驟A的標(biāo)題化合物由制備例20的(3-氨基甲基-苯氧基)-乙酸叔丁基酯和制備例22的4-吡啶-2-基-苯甲醛，按照實施例3步驟A的方法制備，不同的是不用三乙胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.67(d，1H)，7.94(d，2H)，7.72(m，2H)，7.44(d，2H)，7.22(m，2H)，6.95(m，2H)，6.78(dd，1H)，4.51(s，2H)，3.84(s，2H)，3.78(s，2H)，1.47(s，9H)；MS 405(M+1).
步驟B酰胺形成
(3-{[苯磺?；?(4-吡啶-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯步驟B的標(biāo)題化合物按照實施例3步驟B的方法，由步驟A的{3-[(4-吡啶-2-基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯和苯磺酰氯制備。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.67(d，1H)，7.86(m，4H)，7.77-7.51(m，5H)，7.24(m，1H)，7.11(m，3H)，6.76(dd，1H)，6.64(d，1H)，6.59(d，1H)，4.38(s，2H)，4.35(s，2H)，4.30(s，2H)，1.48(s，9H)；MS 545(M+1).
步驟C酯水解(3-{[苯磺?；?(4-吡啶-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸鈉鹽按照實施例3步驟C所述方法由步驟B的(3-{-苯磺酰基-(4-吡啶-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯制備。將此TFA鹽用乙酸乙酯和水稀釋并用氫氧化鈉(1N)將此水溶液堿化至約pH11。用冰醋酸將此水溶液的pH酸化至約pH5并用乙酸乙酯(3×)洗滌。將此有機(jī)溶液干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮，與甲苯共沸，得到游離酸(128mg)。將此酸溶解于丙酮(4ml)、甲醇(4ml)和水(0.5ml)的混合物中，并加入碳酸氫鈉(22mg，0.258mmol)。將此反應(yīng)攪拌24小時并真空濃縮，與乙醇(3×)和氯仿(1×)共沸，得到了標(biāo)題化合物鈉鹽(137mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.56(dd，1H)，7.89-7.76(m，6H)，7.65-7.56(m，3H)，7.33(m，1H)，7.21(d，2H)，7.05(t，1H)，6.74(d，1H)，6.63(m，2H)，4.40(s，2H)，4.31(s，2H)，4.21(s，2H)；MS487(M-1).
實施例13e(3-{[苯磺?；?(4-吡啶-3-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸鈉鹽步驟A還原氨基化{3-[(4-吡啶-3-基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯步驟A的標(biāo)題化合物由制備例20的(3-氨基甲基-苯氧基)-乙酸叔丁基酯和制備例23的4-吡啶-3-基-苯甲醛，按照實施例3步驟A的方法制備，不同的是不用三乙胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.82(d，1H)，8.56(m，1H)，7.85(m，1H)，7.53(d，2H)，7.45(d，2H)，7.34(m，1H)，7.24(m，1H)，6.96(m，2H)，6.78(dd，1H)，4.51(s，2H)，3.84(s，2H)，3.80(s，2H)，1.47(s，9H)；MS 405(M+1).
步驟B酰胺形成(3-{[苯磺?；?(4-吡啶-3-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯步驟B的標(biāo)題化合物按照實施例3步驟B的方法，由步驟A的{3-[(4-吡啶-3-基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯和苯磺酰氯制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.80(s，1H)，8.59(d，1H)，7.89(m，3H)，7.60(m，1H)，7.50(m，2H)，7.41(m，3H)，7.17(d，2H)，7.10(t，1H)，6.74(m，1H)，6.64(d，1H)，6.58(d，1H)，4.37(s，2H)，4.34(s，2H)，4.32(s，2H)，1.48(s，9H)；MS 545(M+1).
步驟C酯水解(3-{[苯磺?；?(4-吡啶-3-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸鈉鹽按照實施例3步驟C所述方法由步驟B的(3-{[苯磺酰基-(4-吡啶-3-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯制備標(biāo)題化合物。鈉鹽按照實施例13d步驟C所述方法制備。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.74(s，1H)，8.48(d，1H)，8.05(dd，1H)，7.88(dd，2H)，7.67-7.47(m，6H)，7.23(d，2H)，7.05(t，1H)，6.74(d，1H)，6.63(d，1H)，6.59(s，1H)，4.39(s，2H)，4.30(s，2H)，4.20(s，2H)；MS 487(M-1).
實施例13f(3-{[苯磺?；?(4-吡啶-4-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸鈉鹽步驟A還原氨基化{3-[(4-吡啶-4-基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯步驟A的標(biāo)題化合物由制備例20的(3-氨基甲基-苯氧基)-乙酸叔丁基酯和制備例24的4-吡啶-4-基-苯甲醛，按照實施例3步驟A的方法制備，不同的是不用三乙胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.63(dd，2H)，7.60(dd，2H)，7.47(m，4H)，7.24(m，1H)，6.96(m，2H)，6.78(dd，1H)，4.52(s，2H)，3.85(s，2H)，3.80(s，2H)，1.47(s，9H)；MS 405(M+1).
步驟B酰胺形成(3-{[苯磺酰基-(4-吡啶-4-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯步驟B的標(biāo)題化合物按照實施例3步驟B的方法，由步驟A的{3-[(4-吡啶-4-基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯和苯磺酰氯制備，反應(yīng)時間為3小時。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.63(d，2H)，7.86(dd，2H)，7.62-7.46(m，7H)，7.17(d，2H)，7.07(t，1H)，6.71(dd，1H)，6.60(d，1H)，6.54(s，1H)，4.35(s，2H)，4.32(s，2H)，4.29(s，2H)，1.46(s，9H)；MS 545(M+1).
步驟C酯水解(3-{[苯磺?；?(4-吡啶-4-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸鈉鹽按照實施例3步驟C所述方法由步驟B的(3-{[苯磺?；?(4-吡啶-4-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯制備。鈉鹽按照實施例13d步驟C所述方法制備。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.56(bs，2H)，7.89(d，2H)，7.68-7.59(m，7H)，7.25(d，2H)，7.04(t，1H)，6.74(d，1H)，6.63(d，1H)，6.59(s，1H)，4.39(s，2H)，4.30(s，2H)，4.20(s，2H)；MS 487(M-1).
實施例13g(3-{[(吡啶-3-磺酰基)-(4-嘧啶-5-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸鹽酸鹽步驟A還原氨基化{3-[(4-嘧啶-5-基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯步驟A的標(biāo)題化合物由制備例20的(3-氨基甲基-苯氧基)-乙酸叔丁基酯和制備例26的4-嘧啶-5-基-苯甲醛，按照實施例3步驟A的方法制備，不同的是亞胺形成的時間為1.5小時，且不用三乙胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.18(s，1H)，8.93(s，2H)，7.65(m，1H)，7.48(m，3H)，7.24(m，1H)，6.94(m，2H)，6.77(d，1H)，4.51(s，2H)，3.85(s，2H)，3.79(s，2H)，1.46(s，9H)；MS 406(M+1).
步驟B酰胺形成(3-{[(吡啶-3-磺?；?-(4-嘧啶-5-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯步驟B的標(biāo)題化合物按照實施例3步驟B的方法，由步驟A的{3-[(4-嘧啶-5-基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯和制備例2的吡啶-3-磺酰氯鹽酸鹽制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.19(s，1H)，9.05(s，1H)，8.89(s，2H)，8.79(dd，1H)，8.06(m，1H)，7.65(m，1H)，7.44(m，2H)，7.24(m，2H)，7.12(t，1H)，6.74(dd，1H)，6.66(m，2H)，4.42(s，2H)，4.39(s，2H)，4.34(s，2H)，1.47(s，9H)；MS 547(M+1).
步驟C酯水解(3-{[(吡啶-3-磺?；?-(4-嘧啶-5-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸鹽酸鹽按照實施例3步驟C所述方法由步驟B的(3-{[(吡啶-3-磺?；?-(4-嘧啶-5-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯制備。鹽酸鹽按照實施例13a步驟C所述方法制備。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.40(s，2H)，9.17(m，1H)，9.00(m，1H)，8.80(m，1H)，8.11(m，1H)，7.72-7.29(m，5H)，7.10(m，1H)，6.80-6.65(m，3H)，4.65(s，2H)，4.55(s，2H)，4.47(s，2H)；MS 489(M-1).
實施例13h(3-{[(4-吡唑-1-基-芐基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸鹽酸鹽步驟A還原氨基化{3-[(4-吡唑-1-基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯步驟A的標(biāo)題化合物由制備例20的(3-氨基甲基-苯氧基)-乙酸叔丁基酯和制備例42的4-吡唑-1-基-苯甲醛，按照實施例3步驟A的方法制備，不同的是不用三乙胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(m，1H)，7.68(m，1H)，7.63(d，2H)，7.41(d，2H)，7.23(m，1H)，6.93(m，2H)，6.77(dd，1H)，6.44(m，1H)，4.50(s，2H)，3.81(s，2H)，3.77(s，2H)，1.47(s，9H)；MS 394(M+1).
步驟B酰胺形成(3-{[(4-吡唑-1-基-芐基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯步驟B的標(biāo)題化合物按照實施例3步驟B的方法，由步驟A的{3-[(4-吡唑-1-基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯和制備例2的吡啶-3-磺酰氯鹽酸鹽制備，反應(yīng)時間為2小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.05(s，1H)，8.78(d，1H)，8.03(dd，1H)，7.88(m，1H)，7.69(m，1H).7.55(d，2H)，7.42(m，1H)，7.13(m，3H)，6.76(d，1H)，6.66(m，2H)，6.45(m，1H)，4.39(s，2H)，4.38(s，2H)，4.33(s，2H)，1.47(s，9H)；MS 535(M+1).
步驟C酯水解(3-{[(4-吡唑-1-基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸鹽酸鹽按照實施例3步驟C所述方法由步驟B的(3-{[(4-吡唑-1-基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯制備標(biāo)題化合物。鹽酸鹽按照實施例13a步驟C所述方法制備。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.15(m，1H)，9.02(m，1H)，8.88(m，1H)，8.26(m，1H)，8.18(m，1H)，7.82(m，1H)，7.63(m，2H)，7.39(m，2H)，7.12(t，1H)，6.82-6.72(m，3H)，6.58(m，1H)4.63(s，2H)，4.62(s，2H)，4.49(s，2H)；MS 477(M-1).
實施例13i(3-{[(4-氯-苯磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸步驟A還原氨基化{3-[(4-噻唑-2-基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯步驟A的標(biāo)題化合物由制備例20的(3-氨基甲基-苯氧基)-乙酸叔丁基酯和制備例25的4-噻唑-2-基-苯甲醛，按照實施例3步驟A的方法制備，不同的是不用三乙胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(d，2H)，7.82(d，1H)，7.39(d，2H)，7.28(d，1H)，7.22(m，1H)，6.92(m，2H)，6.77(m，1H)，4.50(s，2H)，3.80(s，2H)，3.76(s，2H)，1.46(s，9H)；MS 411(M+1).
步驟B酰胺形成(3-{[(4-氯-苯磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯步驟B的標(biāo)題化合物按照實施例3步驟B的方法，由步驟A的{3-[(4-噻唑-2-基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯和4-氯苯磺酰氯制備，反應(yīng)時間為96小時。MS584(M+1)。
步驟C酯水解(3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸室溫下，向步驟B的(3-{[(4-氯-苯磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-.氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯(48mg)中加入存在于二噁烷中的HCl(4M，3ml)，反應(yīng)24小時。真空濃縮此反應(yīng)，與二氯甲烷共沸得到標(biāo)題化合物(32mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20-6.80(m，11H)，6.75(s，1H)，6.65(s，1H)，6.38(s，1H)，4.50(s，2H)，4.23(s，2H)，4.16(s，2H)；MS 526(M-1).
實施例13j(3-{[苯磺?；?(4-吡嗪-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸鹽酸鹽步驟A酰胺形成(3-{[苯磺酰基-(4-吡嗪-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯步驟A的標(biāo)題化合物按照實施例3步驟B的方法，由實施例13b步驟A的{3-[(4-吡嗪-2-基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯和苯磺酰氯制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.97(s，1H)，8.60(m，1H)，8.49(m，1H)，7.87(m，4H)，7.61-7.51(m，3H)，7.26-7.08(m，3H)，6.75(m，1H)，6.63(m，1H)，6.58(m，1H)，4.38(s，2H)，4.34(s，2H)，4.31(s，2H)，1.47(s，9H)；MS 546(M+1).
步驟B酯水解(3-{[苯磺?；?(4-吡嗪-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸鹽酸鹽按照實施例3步驟C所述方法由步驟A的(3-{[苯磺?；?(4-吡嗪-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯制備標(biāo)題化合物。鹽酸鹽按照實施例13a步驟C所述方法制備。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.18(s，1H)，8.91(s，1H)，8.62(s，1H)，7.91(m，4H)，7.69-7.58(m，3H)，7.26(m，2H)，7.05(m，1H)，6.69(m，2H)，6.57(m，1H)，4.48(s，2H)，4.38(s，2H)，4.30(s，2H)；MS 488(M-1).
實施例13k(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-磺?；?-(4-吡唑-1-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸鹽酸鹽步驟A酰胺形成(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-磺?；?-(4-吡唑-1-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯步驟A的標(biāo)題化合物按照實施例3步驟B的方法，由實施例13h步驟A的{3-[(4-吡唑-1-基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯和1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯制備，反應(yīng)時間為2小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(d，1H)，7.67(d，1H)，7.52(d，2H)，7.48(d，1H)，7.37(d，1H)，7.23(d，2H)，7.10(t，1H)，6.73(m，3H)，6.42(m，1H)，4.41(s，4H)，4.36(s，2H)，3.70(s，3H)，1.46(s，9H)；MS 538(M+1).
步驟B酯水解(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-(4-吡唑-1-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸鹽酸鹽按照實施例3步驟C所述方法由步驟B的(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-磺?；?-(4-吡唑-1-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯制備標(biāo)題化合物。鹽酸鹽按照實施例13a步驟C所述方法制備。MS480(M-1)。
實施例13l(3-{[苯磺?；?(4-咪唑-1-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸鹽酸鹽步驟A還原氨基化{3-[(4-咪唑-1-基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯步驟A的標(biāo)題化合物由制備例20的(3-氨基甲基-苯氧基)-乙酸叔丁基酯和制備例43的4-咪唑-1-基-苯甲醛，按照實施例3步驟A的方法制備，不同的是不用三乙胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.40(d，2H)，7.28(d，2H)，7.22(m，2H)，7.13(m，1H)，6.89(m，2H)，6.73(m，1H)，4.47(s，2H)，3.78(s，2H)，3.74(s，2H)，1.43(s，9H)；MS 394(M+1).
步驟B酰胺形成(3-{[苯磺酰基-(4-咪唑-1-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯步驟B的標(biāo)題化合物按照實施例3步驟B的方法，由步驟A的{3-[(4-咪唑-1-基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯和苯磺酰氯制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(m，3H)，7.62-7.52(m，3H)，7.22(m，6H)，7.15(t，1H)，6.71(d，1H)，6.61(d，1H)，6.56(s，1)；MS 534(M+1).
步驟C酯水解(3-{[苯磺酰基-(4-咪唑-1-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸鹽酸鹽按照實施例3步驟C所述方法由步驟B的(3-{[苯磺?；?(4-咪唑-1-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯制備標(biāo)題化合物。鹽酸鹽按照實施例13a步驟C所述方法制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.67(s，1H)，7.91(d，2H)，7.67-7.59(m，3H)，7.46(s，1H)，7.33(s，1H)，7.27-7.18(m，4H)，6.85(t，1H)，6.74(s，1H)，6.67(d，1H)，6.34(dd，1H)，4.58(s，2H)，4.36(s，2H)，4.26(s，2H)；MS 476(M-1).
實施例13m(3-{[(4-咪唑-1-基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸鹽酸鹽步驟A酰胺形成(3-{[(4-咪唑-1-基-芐基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯步驟A的標(biāo)題化合物按照實施例3步驟B的方法，由實施例13l步驟A的{3-[(4-咪唑-1-基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯和制備例2的吡啶-3-磺酰氯鹽酸鹽制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.04(d，1H)，8.80(dd，1H)，8.06(d，1H)，7.83(s，1H)，7.44(dd，1H)，7.22(m，6H)，7.11(t，1H)，6.73(dd，1H)，6.64(m，2H)，4.39(s，2H)，4.38(s，2H)，4.32(s，2H)，1.47(s，9H).
步驟B酯水解(3-{[(4-咪唑-1-基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸鹽酸鹽按照實施例3步驟C所述方法由步驟B的(3-{[(4-咪唑-1-基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯制備標(biāo)題化合物。鹽酸鹽按照實施例13a步驟C所述方法制備。
1H NMR(400MHz，CD3OD，選擇峰)δ4.67(s，2H)，4.58(s，2H)，4.48(s，2H)；MS 477(M-1).
實施例13n(3-{[(4-吡唑-1-基-芐基)-(噻吩-2-磺?；?-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸鹽酸鹽步驟A酰胺形成(3-{[(4-吡唑-1-基-芐基)-(噻吩-2-磺?；?-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯向?qū)嵤├?3a步驟A制備的{3-[(4-吡唑-1-基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯(78.9mg，0.200mmol)、三乙胺(44.6mg，0.221mmol)和二氯乙烷(10ml)的溶液中，加入噻吩-2-磺酰氯(40.3mg，0.221mmol)。將此反應(yīng)攪拌24小時，并再加入三乙胺(0.221mmol)和噻吩-2-磺酰氯(40.3mg，0.221mmol)。室溫攪拌24小時后，將此反應(yīng)加熱回流24小時并冷卻至室溫。用5.5％ HCl、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水依次洗滌此有機(jī)溶液。將此有機(jī)溶液干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮。進(jìn)行快速色譜(氯仿∶甲醇99∶1)，得到步驟A的標(biāo)題化合物(58mg)。MS 539(M+1)。
步驟B酯水解(3-{[(4-吡唑-1-基-芐基)-(噻吩-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸鹽酸鹽按照實施例13i步驟C所述方法由步驟A的(3-{[(4-吡唑-1-基-芐基)-(噻吩-2-磺?；?-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22-6.80(m，10H)，6.72(m，2H)，6.64(s，1H)，6.52(s，1H)，4.47(s，2H)，4.39(s，2H)，4.36(s，2H)；MS 481(M-1).
實施例13o(3-{[苯磺?；?(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸鈉鹽步驟A還原氨基化{3-[(4-嘧啶-2-基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯步驟A的標(biāo)題化合物由制備例20的(3-氨基甲基-苯氧基)-乙酸叔丁基酯和制備例21的4-嘧啶-2-基-苯甲醛，按照實施例3步驟A所述的方法制備，不同的是不用三乙胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.89(d，2H)，8.38(d，2H).7.46(d，2H)，7.23(m，1H)，7.17(m，1H)，6.95(m，2H)，6.78(dd，1H)，4.51(s，2H).3.86(s，2H)，3.79(s，2H)，1.47(s，9H)；MS 406(M+1).
步驟B酰胺形成(3-{[苯磺?；?(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯步驟B的標(biāo)題化合物按照實施例3步驟B的方法，由步驟A的{3-[(4-嘧啶-2-基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯和苯磺酰氯制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.78(dd，2H)，8.27(d，2H)，7.87(m，2H)，7.59-7.50(m，3H)，7.18(m，1H)，7.11(m，3H)，6.75(d，1H)，6.64(d，1H)，6.59(s，1H)，4.39(s.
2H)，4.35(s，2H)，4.31(s，2H)，1.48(s，9H)；MS 546(M+1).
步驟C酯水解(3-{[苯磺酰基-(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸鈉鹽按照實施例3步驟C所述方法由步驟B的(3-{[苯磺?；?(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯制備。鈉鹽按照實施例13d步驟C所述方法制備，其中使用甲醇(5ml)和水(1ml)作為溶劑。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.80(d，2H)，8.23(d，2H)，7.89(m，2H)，7.67-7.56(m，3H)，7.32(m，1H)，7.21(d，2H)，7.06(m，1H)，6.75(dd，1H)，6.63(m，2H)，4.41(s，2H)，4.32(s，2H)，4.21(s，2H)；MS 488(M-1).
實施例13p(3-{[(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸鹽酸鹽步驟A酰胺形成(3-{[(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯向?qū)嵤├?3i步驟A的{3-[(4-噻唑-2-基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯(111mg，0.270mmol)、三乙胺(120mmg，1.19mmol)和二氯乙烷(10ml)的溶液中，加入5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰氯(77.2mg，0.297mmol)。將此反應(yīng)攪拌72小時，并加入5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰氯(38.5mg)。攪拌48小時。用5.5％HCl、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水依次洗滌此有機(jī)溶液。將此有機(jī)溶液干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮。進(jìn)行快速色譜(氯仿∶甲醇99∶1)，得到步驟A的標(biāo)題化合物(58mg)。MS 633(M+1)。
步驟B酯水解(3-{[(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸鹽酸鹽按照實施例13i步驟C所述方法由步驟A的(3-{[(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.75(d，J＝5.2Hz，1H)，8.39(t，J＝7.5Hz，1H)，8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，8.15(d，J＝3.7Hz，1H)，8.00-7.40(m，8H)，7.10(t，J＝8.1Hz，1H)，6.80(d，J＝7.5Hz，1H)，6.75(d，J＝5.3Hz，1H)，6.70(s，1H)，4.50(s，2H)，4.49(s，2H)，4.42(s，2H)；MS 575(M-1).
實施例13q(3-{[(3，5-二甲基-異噁唑-4-磺?；?-(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸鹽酸鹽步驟A酰胺形成(3-{[(3，5-二甲基-異噁唑-4-磺?；?-(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯向?qū)嵤├?3o步驟A的{3-[(4-嘧啶-2-基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯(83.3mg，0.2054mmol)的二氯甲烷溶液中，加入三乙胺(0.94ml，0.68mmol)和3，5-二甲基-異噁唑-4-磺酰氯(44.2mg，0.226mmol)，并將此反應(yīng)加熱回流過夜。冷卻至室溫后，再加入三乙胺(0.94ml)和3，5-二甲基-異噁唑-4-磺酰氯(44mg)。將此反應(yīng)加熱回流72小時并冷卻至室溫。用5.5％HCl、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水依次洗滌此有機(jī)溶液。將此有機(jī)溶液干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮。進(jìn)行快速色譜(氯仿∶甲醇99∶1)，得到步驟A的標(biāo)題化合物(61mg)。MS 565(M+1)。
步驟B酯水解(3-{[(3，5-二甲基-異噁唑-4-磺?；?-(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸鹽酸鹽按照實施例3步驟C所述方法由步驟A的(3-{[(3，5-二甲基-異噁唑-4-磺酰基)-(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯制備標(biāo)題化合物。鹽酸鹽按照實施例13i步驟C所述方法用HCl的二噁烷溶液(4M)處理TFA鹽制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.92(d，1H，J＝4.1Hz)，8.25(d，1H，J＝2.9Hz)，7.55-6.71(m，8H)，6.62(m，1H)，4.55(s，2H)，4.52(s，2H)，4.45(s，2H)，2.62(s，3H)，2.43(s，3H)；MS 507(M-1).
實施例13r(3-{[(吡啶-2-磺?；?-(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸鈉鹽步驟A酰胺形成(3-{[(吡啶-2-磺?；?-(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯步驟A的標(biāo)題化合物按照實施例3步驟B的方法，由實施例13o步驟A的{3-[(4-嘧啶-2-基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯和制備例47的吡啶-2-磺酰氯鹽酸鹽制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.78(d，2H)，8.67(d，1H)，8.26(d，2H)，7.96(d，1H)，7.85(m，1H)，7.44(m，1H)，7.19-7.09(m，4H)，6.73(m，3H)，4.54(s，2H)，4.48(s，2H)，4.40(s，2H)，1.48(s，9H)；MS 547(M+1).
步驟B酯水解(3-{[(吡啶-2-磺酰基)-(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸鈉鹽按照實施例3步驟C所述方法由步驟B的(3-{[(吡啶-2-磺?；?-(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯制備TFA鹽。鈉鹽按照實施例13d步驟C所述方法用甲醇(5ml)和水(1ml)作為溶劑制備。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.79(d，2H)，8.65(d，1H)，8.23(d，2H)，7.96(m，2H)，7.56(m，1H)，7.31(m，1H)，7.27(d，2H)，7.04(m，1H)，6.72(d，1H)，6.66(m，2H)，4.56(s，2H)，4.44(s，2H)，4.22(s，2H)；MS 489(M-1).
實施例13s
(3-{[(4-噻唑-2-基-芐基)-(噻吩-2-磺?；?-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸步驟A酰胺形成(3-{[(4-噻唑-2-基-芐基)-(噻吩-2-磺?；?-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯向?qū)嵤├?3i步驟A的{3-[(4-噻唑-2-基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯(87.3mg，0.213mmol)、三乙胺(47.3mg，0.234mmol)和二氯乙烷(10ml)的溶液中，加入噻吩-2-磺酰氯(42.7mg，0.234mmol)。將此反應(yīng)攪拌24小時，并再加入三乙胺(0.234mmol)和噻吩-2-磺酰氯(42.7mg，0.234mmol)。將此反應(yīng)再攪拌24小時。用5.5％ HCl、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水依次洗滌此有機(jī)溶液。將此有機(jī)溶液干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮。進(jìn)行快速色譜(氯仿∶甲醇99∶1)，得到步驟A的標(biāo)題化合物(63mg)。MS 556(M+1)。
步驟B酯水解(3-{[(4-噻唑-2-基-芐基)-(噻吩-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸按照實施例13i步驟C所述方法由步驟A的(3-{[(4-噻唑-2-基-芐基)-(噻吩-2-磺?；?-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20-7.00(m，9H)，6.73(m，3H)，6.62(s，1H)，4.46(s，2H)，4.41(s，2H)，4.32(s，2H)；MS 499(M-1).
實施例13t(3-{[(4-吡唑-1-基-芐基)-(吡咯烷-1-羰基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸鹽酸鹽步驟A酰胺形成
(3-{[(4-吡唑-1-基-芐基)-(吡咯烷-1-羰基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯將實施例13a步驟A的制備的{3-[(4-吡唑-2-基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯(15mg，0.038mmol)、吡咯烷-1-羰酰氯(5當(dāng)量)和三乙胺(5當(dāng)量)在二氯甲烷(1-2ml)中的溶液，室溫下攪拌72小時。再加入吡咯烷-1-羰酰氯(5當(dāng)量)和三乙胺(5當(dāng)量)，并將此反應(yīng)攪拌24小時，然后加入存在于聚合物底物上的三(2-氨基乙基)胺。將此反應(yīng)攪拌24小時并借助于二氯甲烷過濾除去樹脂。將此有機(jī)溶液用5.5％鹽酸和飽和碳酸氫鈉水溶液依次洗滌。將此有機(jī)溶液濃縮并直接用于步驟B而不經(jīng)純化。
步驟B酯水解(3-{[(4-吡唑-1-基-芐基)-(吡咯烷-1-羰基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸鹽酸鹽按照實施例13i步驟C所述方法由步驟A的(3-{[(4-吡唑-1-基-芐基)-(吡咯烷-1-羰基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(s，1H)，7.95-7.20(m，9H)，6.55(s，1H)，4.65(s，2H)，4.39(s，2H)，4.33(s，2H)，3.42(m，4H)，1.82(m，4H)；MS 433(M-1).
實施例13u(3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(4-吡唑-1-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸鹽酸鹽步驟A酰胺形成(3-{[(4-氯-苯磺?；?-(4-吡唑-1-基-芐基)-氨基]甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯向?qū)嵤├?3a步驟A的{3-[(4-吡唑-1-基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯(15mg，0.038mmol)、4-氯苯磺酰氯(5當(dāng)量)和三乙胺(5當(dāng)量)在二氯甲烷(1-2ml)中的溶液，室溫下攪拌72小時。再加入4-氯苯磺酰氯(5當(dāng)量)和三乙胺(5當(dāng)量)，并將此反應(yīng)攪拌24小時，然后加入存在于聚合物底物上的三(2-氨基乙基)胺。將此反應(yīng)攪拌24小時并借助于二氯甲烷過濾除去樹脂。將此有機(jī)溶液用5.5％鹽酸和飽和碳酸氫鈉水溶液依次洗滌。將此有機(jī)溶液濃縮并直接用于步驟B而不經(jīng)純化。
步驟B酯水解(3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(4-吡唑-1-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸鹽酸鹽按照實施例13i步驟C所述方法由步驟A的(3-{[(4-氯-苯磺?；?-(4-吡唑-1-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(s，1H)，8.00-6.72(m，13H)，6.55(s，1H)，4.61(s，2H)，4.43(s，2H)，4.39(s，2H)；MS 510(M-1).
實施例13v(3-{[(4-吡唑-1-基-芐基)-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺?；?-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸鹽酸鹽步驟A酰胺形成(3-{[(4-吡唑-1-基-芐基)-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺?；?-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯向?qū)嵤├?3a步驟A的{3-[(4-吡唑-1-基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯(15mg，0.038mmol)、5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰氯(5當(dāng)量)和三乙胺(5當(dāng)量)在二氯甲烷(1-2ml)中的溶液，室溫下攪拌72小時。再加入5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰氯(5當(dāng)量)和三乙胺(5當(dāng)量)，并將此反應(yīng)攪拌24小時，然后加入存在于聚合物底物上的三(2-氨基乙基)胺。將此反應(yīng)攪拌24小時并借助于二氯甲烷過濾除去樹脂。將此有機(jī)溶液用5.5％鹽酸和飽和碳酸氫鈉水溶液依次洗滌。將此有機(jī)溶液濃縮并直接用于步驟B而不經(jīng)純化。
步驟B酯水解(3-{[(4-吡唑-1-基-芐基)-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺?；?-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸鹽酸鹽按照實施例13i步驟C所述方法由步驟A的(3-{[(4-吡唑-1-基-芐基)-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺?；?-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，8.00-6.72(m，15H)，6.46(s，1H)，4.49(s，2H)，4.39(s，2H)，4.32(s，2H)；MS 559(M-1).
實施例13w(3-{[(4-甲氧基-苯磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸步驟A酰胺形成(3-{[(4-甲氧基-苯磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯制備三乙胺(0.515ml)在二氯甲烷(80ml)中的貯存液，并將2ml加入到實施例13i步驟A制備的{3-[(4-噻唑-2-基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯(29.80mg，0.0726mmol)。制備4-甲氧基苯磺酰氯(17mg，0.084mmol)的二氯甲烷(1ml)和DMF(1ml)溶液，并將0.56ml加入到此反應(yīng)混合物中。將此反應(yīng)室溫下攪拌24小時，并用鹽酸(0.5N，1ml)稀釋。用二氯甲烷(2×)洗滌此水溶液并將合并的有機(jī)溶液干燥(硫酸鈉)，并濃縮。通過反向HPLC用水∶乙腈∶0.1％TFA溶劑梯度洗脫進(jìn)行純化，得到步驟A的標(biāo)題化合物(20.4mg)。MS581(M+1)。
步驟B酯水解(3-{[(4-甲氧基-苯磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸向步驟A的(3-{[(4-甲氧基-苯磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯的二氯甲烷(2ml)溶液中，在0℃，加入冷TFA(1ml)，并將此反應(yīng)室溫下攪拌1小時。用氮氣流保護(hù)濃縮此反應(yīng)。再加入二氯甲烷(1ml)，并用氮氣流保護(hù)并濃縮此溶液。重復(fù)此步驟并將殘余物真空干燥，得到標(biāo)題化合物(24.6mg)。MS 524(M-1)。
實施例13x(3-{[(5-氯-噻吩-2-磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸步驟A酰胺形成(3-{[(5-氯-噻吩-2-磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯步驟A的標(biāo)題化合物按照實施例13w步驟A的方法，由實施例13i步驟A的{3-[(4-噻唑-2-基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯和5-氯噻吩-2-磺酰氯制備，不同的是將磺酰氯溶解于二氯甲烷(1ml)并將其中0.28ml加入到此反應(yīng)混合物中。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(d，1H)，7.79(d，2H)，7.43(d，1H)，7.34(d，1H)，7.24(m，3H)，7.13(m，1H)，6.94(d，1H)，6.76(m，1H)，6.68(m，2H)，4.41(s，2H)，4.35(s，2H)，4.30(s，2H)，1.48(s，9H)；MS 591(M+)步驟B酯水解
(3-{[(5-氯-噻吩-2-磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸按照實施例13w步驟B所述方法由步驟A的(3-{[(5-氯-噻吩-2-磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯制備標(biāo)題化合物。MS 524(M-1)。
實施例13y(3-{[(3-氟-苯磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸步驟A酰胺形成(3-{[(3-氟-苯磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯步驟A的標(biāo)題化合物按照實施例13w步驟A的方法，由實施例13i步驟A的{3-[(4-噻唑-2-基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯和3-氟苯磺酰氯制備，不同的是將磺酰氯溶解于二氯甲烷(1ml)并將其中0.28ml加入到此反應(yīng)混合物中。MS 569(M+1)。
步驟B酯水解(3-{[(3-氟-苯磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸按照實施例13w步驟B所述方法由步驟A的(3-{[(3-氟-苯磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯制備標(biāo)題化合物。MS 534(M-1)。
實施例13z(3-{[(4-甲氧基-苯磺?；?-(4-吡唑-1-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸步驟A酰胺形成(3-{[(4-甲氧基-苯磺酰基)-(4-吡唑-1-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯步驟A的標(biāo)題化合物按照實施例13w步驟A的方法，由實施例13a步驟A的{3-[(4-吡唑-1-基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯和4-甲氧基苯磺酰氯制備。MS 564(M+1)。
步驟B酯水解(3-{[(4-甲氧基-苯磺?；?-(4-吡唑-1-基-芐基)-氨基]-甲基}苯氧基)-乙酸按照實施例13w步驟B所述方法由步驟A的(3-{[(4-甲氧基-苯磺酰基)-(4-吡唑-1-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(m，1H)，7.81(d，2H)，7.68(s，1H)，7.54(d，2H)，7.19(m，2H)，7.09(m，3H)，6.72(m，2H)，6.60(s，1H)，6.49(s，1H)，4.47(s，2H)，4.32(s，2H)，4.28(s，2H)，3.87(s，3H)；MS 507(M-1).
實施例14a(3-{[(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-(4-吡唑-1-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸步驟A酰胺形成(3-{[(5-氯-噻吩-2-磺?；?-(4-吡唑-1-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯步驟A的標(biāo)題化合物按照實施例13w步驟A的方法，由實施例13a步驟A的{3-[(4-吡唑-1-基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯和5-氯噻吩-2-磺酰氯制備，不同的是將磺酰氯溶解于二氯甲烷(1ml)并將其中0.28ml加入到此反應(yīng)混合物中。MS 574(M+)。
步驟B酯水解(3-{[(5-氯-噻吩-2-磺?；?-(4-吡唑-1-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸按照實施例13w步驟B所述方法由步驟A的(3-{[(5-氯-噻吩-2-磺?；?-(4-吡唑-1-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯制備標(biāo)題化合物。MS 517(M-1)。
實施例14b(3-{[(3-氟-苯磺?；?-(4-吡唑-1-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸步驟A酰胺形成(3-{[(3-氟-苯磺?；?-(4-吡唑-1-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯步驟A的標(biāo)題化合物按照實施例13w步驟A的方法，由實施例13a步驟A的{3-[(4-吡唑-1-基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯和3-氟苯磺酰氯制備，不同的是將磺酰氯溶解于二氯甲烷(1ml)并將其中0.28ml加入到此反應(yīng)混合物中。MS 552(M+1)。
步驟B酯水解(3-{[(3-氟-苯磺酰基)-(4-吡唑-1-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸按照實施例13w步驟B所述方法由步驟A的(3-{[(3-氟-苯磺?；?-(4-吡唑-1-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯制備標(biāo)題化合物。MS 495(M-1)。
實施例14c(3-{[(3-氯-苯磺酰基)-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸步驟A酰胺形成(3-{[(3-氯-苯磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯步驟A的標(biāo)題化合物按照實施例13w步驟A的方法，由實施例13i步驟A的{3-[(4-噻唑-2-基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯和3-氯苯磺酰氯制備，不同的是將磺酰氯溶解于二氯甲烷(1ml)并將其中0.28ml加入到此反應(yīng)混合物中。MS 585(M+)。
步驟B酯水解(3-{[(3-氯-苯磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸按照實施例13w步驟B所述方法由步驟A的(3-{[(3-氟-苯磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯制備標(biāo)題化合物。MS 529(M+)。
實施例14d(3-{[(4-吡唑-1-基-芐基)-(噻唑-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸鹽酸鹽步驟A酰胺形成(3-{[(4-吡唑-1-基-芐基)-(噻唑-2-磺?；?-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯步驟A的標(biāo)題化合物按照實施例3步驟B的方法，由實施例13步驟A的{3-[(4-吡唑-1-基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯和制備例45的噻唑-2-磺酰氯制備，反應(yīng)時間為3小時。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.95(d，1H)，7.87(d，1H)，7.69(m，1H)，7.59(dd，1H)，7.54(d，2H)，7.15(m，3H)，6.74(m，3H)，6.44(m，1H)，4.49(s，2H)，4.46(s，2H)，4.42(s，2H)，1.49(s，9H)；MS 541(M+1).
步驟B酯水解(3-{[(4-吡唑-1-基-芐基)-(噻唑-2-磺?；?-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸鹽酸鹽按照實施例3步驟C所述方法由步驟A的(3-{[(4-吡唑-1-基-芐基)-(噻唑-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯制備標(biāo)題化合物，反應(yīng)時間為2小時。按照實施例13a步驟C所述方法將TFA鹽制備轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.02(d，1H)，7.83(s，1H)，7.79(d，1H)，7.66(d，1H)，7.39(d，2H)，7.18(d，2H)，7.13(m，1H)，6.81(d，1H)，6.75(d，1H)，6.50(s，2H)，4.53(s，4H)，4.43(s，2H)；MS 483(M-1).
實施例14e(3-{[(4-叔丁基-芐基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯氧基乙酸鈉鹽步驟A還原氨基化{3-[(4-叔丁基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯向制備例20步驟C的(3-氨基甲基-苯氧基)-乙酸叔丁基酯(0.497g，2.09mmol)的甲醇(8ml)溶液中，加入4-叔丁基苯甲醛(0.33ml，1.97mmol)，并將此混合物室溫下攪拌2小時。將此溶液冷卻至0℃并一次加入硼氫化鈉(0.119g，3.15mmol)。將此混合物攪拌10分鐘，并向此溶液中加入水∶飽和碳酸氫鈉水溶液1∶1的溶液。將產(chǎn)物萃取入二氯甲烷(3×)，并將合并的有機(jī)溶液干燥(硫酸鎂)，并真空濃縮。將此產(chǎn)物通過硅膠色譜(乙酸乙酯，接著在二氯甲烷中的5％甲醇)純化，得到步驟A的標(biāo)題化合物(0.691g)，為清澈的油狀物。1H NMR
(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.38(m，2H)，7.19-7.28(m，3H)，6.87-6.96(m，2H)，6.77(d，1H)，4.50(s，2H)，3.77(s，2H)，3.75(s，2H)，1.46(s，9H)，1.30(s，9H)；MS 384(M+1).
步驟B酰胺形成(3-{[(4-叔丁基-芐基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯氧基乙酸叔丁基酯向步驟A制備的{3-[(4-叔丁基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}乙酸叔丁基酯(10.0g，26.1mmol)的二氯甲烷(75ml)溶液中，在0℃加入三乙胺(8.0ml，57.4mmol)和制備例2的吡啶-3-磺酰氯鹽酸鹽(6.10g，28.7mmol)。將此混合物攪拌0.5小時，除去冰浴，并將此混合物再攪拌1.5小時。將水∶飽和碳酸氫鈉水溶液1∶1的溶液加入到此溶液中，并將產(chǎn)物萃取入二氯甲烷(3×)。將合并的有機(jī)溶液干燥(硫酸鎂)并真空濃縮，并將此產(chǎn)物通過硅膠色譜(2∶1己烷∶乙酸乙酯)純化，得到步驟B的標(biāo)題化合物(11.0g)，為清澈的油狀物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.01(s，1H)，8.75(d，1H)，7.97(d，1H)，7.38(m，1H)，7.11-7.23(m，3H)，6.97(d，2H)，6.71(d，1H)，6.65(d，1H)，6.60(s，1H)，4.40(s，2H)，4.32(s，4H)，1.48(s，9H)，1.26(s，9H)；MS 525(M+1).
步驟C酯水解{3-[(4-叔丁基-芐基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯氧基)乙酸向步驟B制備的{3-[(4-叔丁基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基]-甲基}-苯氧基乙酸叔丁基酯(11.0g，21.0mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中，在0℃下加入三氟乙酸(25ml)。10分鐘后除去冰浴，并將此混合物再攪拌1.5小時。再加入5ml三氟乙酸，將此混合物攪拌30分鐘，并將此反應(yīng)真空濃縮。將此殘余物同二氯甲烷(3×)共沸，并將所得油狀物在水和乙酸乙酯之間分配。用1N氫氧化鈉將水相的pH調(diào)整至5.0，并過濾收集所得沉淀固體(4.86g)。將此濾液分層并用乙酸乙酯(2×)萃取水層。將合并的有機(jī)溶液干燥(硫酸鎂)并真空濃縮，得到白色泡沫(2.64g)。合并沉淀的固體和白色泡沫，并用乙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(5.68g)，為白色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.91(s，1H)，8.71(d，1H)，8.15(d，1H)，7.54(m，1H)，7.22(d，2H)，7.11(t，1H)，7.04(d，2H)，6.71-6.92(m，2H)，6.65(s，1H)，4.50(s，2H)，4.36(s，4H)，1.25(s，9H)；MS 469(M+1).
步驟D鹽形成{3-[(4-叔丁基-芐基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯氧基乙酸鈉鹽向步驟C制備的{3-[(4-叔丁基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基]-甲基}-苯氧基乙酸(5.68g，12.13mmol)在10∶1甲醇∶水(66ml)的溶液中，加入碳酸氫鈉(1.02g，12.13mmol)，并將此混合物室溫下攪拌18小時。將此混合物與乙醇共沸，并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(5.95g)，為白色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.88(s，1H)，8.71(d，1H)，8.13(d，1H)，7.52(m，1H)，7.24(d，2H)，7.04-7.11(m，3H)，6.78(d，1H)，6.68(m，2H)，4.37(s，2H)，4.35(s，2H)，4.25(s，2H)，1.25(s，9H)；MS 469(M+1)實施例15a-15g按照類似于實施例1的方法，對反應(yīng)時間、溫度和試劑作所指出的變化，由適當(dāng)?shù)钠鹗嘉镏苽鋵嵤├?5a-15g。
實施例15a3-{3-[(苯磺酰基-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-氨基)-甲基]-苯基}-丙酸步驟A還原氨基化3-(3-{[(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-氨基)-甲基]-苯基)-丙酸甲酯步驟A的標(biāo)題化合物由制備例44的3-(3-氨基甲基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽和苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-甲醛，按照實施例1步驟A的方法制備，不同的是在甲醇中回流4小時以上時形成亞胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27-6.74(m，7H)，5.90(s，2H)，3.77(s，2H)，3.71(s，2H)，3.64(s，3H)，2.92(t，2H)，2.62(t，2H)；MS 328(M+1).
步驟B酰胺形成3-{3-[(苯磺酰基-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-氨基)-甲基]苯基}-丙酸甲酯步驟B的標(biāo)題化合物按照實施例1步驟A的方法，由步驟A的3-(3-{[(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯和苯磺酰氯制備，其中用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(d，2H)，7.62-7.50(m，3H)，7.13(m，1H)，7.03(m，1H)，6.88(m，1H)，6.78(s，1H)，6.62(d，1H)，6.54(s，1H)，6.46(d，1H)，5.90(s，2H)，4.28(s，2H)，4.21(s，2H)，3.67(s，3H)，2.81(t，2H)，2.50(t，2H).
步驟C酯水解3-{3-[(苯磺?；?苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-氨基)-甲基]-苯基}-丙酸按照實施例1步驟C所述方法由步驟B的3-{3-[(苯磺?；?苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯制備標(biāo)題化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(d，2H)，7.61-7.50(m，3H)，7.13(m，1H)，7.04(m，1H)，6.88(m，1H)，6.79(s，1H)，6.61(d，1H)，6.51(s，1H)，6.46(m，1H)，5.90(s，2H)，4.28(s，2H)，4.19(s，2H)，2.82(t，2H)，2.55(t，2H)；MS 452(M-1).
實施例15h3-(3-{[苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸步驟A酰胺形成3-(3-{[苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯步驟A的標(biāo)題化合物按照實施例1步驟A的方法，由實施例15a步驟A的3-(3-{[(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯和4-氟苯磺酰氯制備，其中用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(m，2H)，7.17(m，3H)，7.05(d，1H)，6.89(d，1H)，6.83(s，1H)，6.64(d，1H)，6.56(s，1H)，6.48(m，1H)，5.91(s，2H)，4.27(s，2H)，4.19(s，2H)，3.67(s，3H)，2.83(t，2H)，2.52(t，2H).
步驟B酯水解3-(3-{[苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸按照實施例1步驟C所述方法由步驟B的3-(3-{[苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(m，2H)，7.19-7.04(m，4H)，6.90(d，1H)，6.84(s，1H)，6.63(d，1H)，6.53(s，1H)，6.48(d，1H)，5.90(s，2H)，4.27(s，2H)，4.19(s，2H)，2.84(t，2H)，2.58(t，2H)；MS 470(M-1).
實施例15c3-(3-{[甲磺?；?(4-苯氧基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸步驟A還原氨基化3-{3-[(4-苯氧基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯步驟A的標(biāo)題化合物由制備例44的3-(3-氨基甲基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽和4-苯氧基-苯甲醛，按照實施例12z步驟A的方法制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-6.95(m，13H)，3.82(s，2H)，3.79(s，2H)，3.64(s，3H)，2.93(t，2H)，2.63(t，2H)；MS 376(M+1).
步驟B酰胺形成3-(3-{[甲磺酰基-(4-苯氧基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯步驟B的標(biāo)題化合物按照實施例1步驟A的方法，由步驟A的3-{3-[(4-苯氧基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和甲磺酰氯制備，其中用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.24(m，5H)，7.14(m，4H)，6.97(m，4H)，4.31(s，2H)，4.30(s，2H)，3.66(s，3H)，2.94(t，2H)，2.78(s，3H)，2.61(t，2H).
步驟C酯水解3-(3-{[甲磺?；?(4-苯氧基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸按照實施例1步驟C所述方法由步驟B的3-(3-{[甲磺酰基-(4-苯氧基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.22(m，5H)，7.11(m，4H)，6.96(m，4H)，4.31(s，2H)，4.29(s，2H)，2.93(t，2H)，2.77(s，3H)，2.65(t，2H).
實施例15d3-(3-{[(4-吡唑-1-基-芐基)-(噻唑-2-磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸步驟A酰胺形成3-(3-{[(4-吡唑-1-基-芐基)-(噻唑-2-磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯步驟A的標(biāo)題化合物按照實施例1步驟A的方法，由實施例11h步驟A的3-{3-[(4-吡唑-1-基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和噻唑-2-磺酰氯制備，其中用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(d，1H)，7.88(d，1H)，7.69(d，1H)，7.60(d，1H)，7.54(d，2H)，7.19-7.12(m，3H)，7.04(m，1H)，6.93(m，2H)，6.44(m，1H)，4.49(s，2H)，4.46(s，2H)，3.64(s，3H)，2.82(t，2H)，2.51(t，2H).MS 497(M+1).
步驟B酯水解3-(3-{[(4-吡唑-1-基-芐基)-(噻唑-2-磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸按照實施例1步驟C所述方法由步驟A的3-(3-{[(4-吡唑-1-基-芐基)-(噻唑-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(m，1H)，7.81(d，1H)，7.71(d，1H)，7.63(m，1H)，7.45(m，2H)，7.13(m，3H)，7.02(m，2H)，6.83(s，1H)，6.44(m，1H)，4.52(s，2H)，4.45(s，2H)，2.80(t，2H)，2.50(t，2H)；MS 481(M-1).
實施例15e3-(3-{[(4-叔丁基-芐基)-(噻唑-2-磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸步驟A酰胺形成3-(3-{[(4-叔丁基-芐基)-(噻唑-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯步驟A的標(biāo)題化合物按照實施例1步驟A的方法，由實施例12s步驟A的3-{3-[(4-叔丁基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和噻唑-2-磺酰氯制備，其中用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(d，1H)，7.56(d，1H)，7.23(d，2H)，7.14(m，1H)，7.04(m，3H)，6.98(m，2H)，4.47(s，2H)，4.41(s，2H)，3.67(s，3H)，2.84(t，2H)，2.54(t，2H)，1.27(s，9H)；MS 487(M+1).
步驟B酯水解3-(3-{[(4-叔丁基-芐基)-(噻唑-2-磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸按照實施例1步驟C所述方法由步驟A的3-(3-{[(4-叔丁基-芐基)-(噻唑-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯制備標(biāo)題化合物。不同的是將此反應(yīng)加熱回流1.5小時并冷卻至室溫。將此反應(yīng)調(diào)節(jié)至pH＝5，并用二氯甲烷(3×)洗滌此水溶液。將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮。進(jìn)行快速色譜(98∶2二氯甲烷∶甲醇)得到標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(d，1H)，7.56(d，1H)，7.24-6.93(m，8H)，4.47(s，2H)，4.44(s，2H)，2.84(t，2H)，2.58(t，2H)，1.26(s，9H)；MS 471(M-1).
實施例15f3-(3-{[(4-嘧啶-2-基-芐基)-(噻唑-2-磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸步驟A酰胺形成3-(3-{[(4-嘧啶-2-基-芐基)-(噻唑-2-磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯步驟A的標(biāo)題化合物按照實施例1步驟A的方法，由實施例11z步驟A的3-{3-[(4-嘧啶-2-基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和噻唑-2-磺酰氯制備，其中用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.80(d，2H)，8.30(d，2H)，7.96(d，1H)，7.59(m，1H)，7.24-7.13(m，4H)，7.05(d，1H)，6.96(d，1H)，6.92(s，1H)，4.54(s，2H)，4.49(s，2H)，3.64(s，3H)，2.82(t，2H)，2.51(t，2H)；MS 509(M+1).
步驟B酯水解3-(3-{[(4-嘧啶-2-基-芐基)-(噻唑-2-磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸按照實施例15e步驟B所述方法由步驟A的3-(3-{[(4-嘧啶-2-基-芐基)-(噻唑-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.79(d，2H)，8.18(d，2H)，7.98(m，1H)，7.61(m，1H)，7.25-7.11(m，4H)，7.05-6.98(m，2H)，6.87(s，1H)，4.55(s，2H)，4.48(s，2H)，2.81(t，2H)，2.54(t，2H)；MS 493(M-1).
實施例15g3-(3-{[(4-吡嗪-2-基-芐基)-(噻唑-2-磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸步驟A酰胺形成3-(3-{[(4-吡嗪-2-基-芐基)-(噻唑-2-磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯步驟A的標(biāo)題化合物按照實施例1步驟A的方法，由實施例11a步驟A的3-{3-[(4-吡嗪-2-基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和噻唑-2-磺酰氯制備，其中用三乙胺代替N，N-二異丙基乙胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.98(s，1H)，8.61(s，1H)，8.50(s，1H)，7.96(d，1H)，7.88(d，2H)，7.60(d，1H)，7.26(d，2H)，7.13(m，1H)，7.04(m，1H)，6.95(m，1H)，6.91(s，1H)，4.54(s，2H)，4.48(s，2H)，3.64(s，3H)，2.81(t，2H)，2.52(t，2H)；MS 509(M+1).
步驟B酯水解3-(3-{[(4-吡嗪-2-基-芐基)-(噻唑-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸按照實施例15e步驟B所述方法由步驟A的3-(3-{[(4-吡嗪-2-基-芐基)-(噻唑-2-磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.79(s，1H)，8.46(s，1H)，8.31(s，1H)，7.81(d，1H)，7.69(d，2H)，7.56(d，1H)，7.09(d，2H)，6.95(m，1H)，6.88(m，1H)，6.76(m，1H)，6.72(s，1H)，4.36(s，2H)，4.40(s，2H)，2.62(t，2H)，2.30(t，2H)；MS 493(M-1).
實施例16a3-[3-({苯磺?；?[3-(3，5-二氯-苯基)-丙基]-氨基}-甲基)-苯基]-丙酸步驟A烷基化3-[3-({苯磺?；?[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-氨基}-甲基)-苯基]-丙酸甲酯按照實施例2步驟A所述的方法，將3-[3-(苯磺酰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸甲酯用1-(3-溴-丙烯基)-3，5-二氯-苯烷基化，得到步驟A的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(dd，2H)，7.63(m，1H)，7.55(m，2H)，7.22(m，2H)，7.07(m，3H)，6.93(s，2H)，6.11(d，1H)，5.77(m，1H)，4.34(s，2H)，3.87(d，2H)，3.66(s，3H)，2.87(t，2H)，2.54(t，2H)步驟B氫化3-[3-({苯磺?；?[3-(3，5-二氯-苯基)-丙基]-氨基}-甲基)-苯基]-丙酸甲酯將步驟A的3-[3-({苯磺?；?[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-氨基}-甲基)-苯基]-丙酸甲酯(237mg)，Pt2O(30mg)和甲醇在Parr振搖器中在50psi下氫化2小時。通過硅藻土板過濾除去催化劑，并真空除去揮發(fā)物，得到標(biāo)題化合物(240mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(d，2H)，7.76-7.50(m，3H)，7.23(m，1H)，7.07(m，4H)，6.74(s，2H)，4.26(s，2H)，3.64(s，3H)，3.09(t，2H)，2.90(t，2H)，2.56(t，2H)，2.37(t，2H)，1.56(m，2H).
步驟C酯水解3-[3-({苯磺?；?[3-(3，5-二氯-苯基)-丙基]-氨基}-甲基)-苯基]-丙酸按照實施例1步驟C所述方法由步驟B的3-[3-({苯磺酰基-[3-(3，5-二氯-苯基)-丙基]-氨基}-甲基)-苯基]-丙酸甲酯水解得到標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(dd，2H)，7.62-7.48(m，3H)，7.26-7.09(m，5H)，6.74(s，2H)，4.27(s，2H)，3.10(t，2H)，2.91(t，2H)，2.62(t，2H)，2.38(t，2H)，1.56(m，2H)；MS 506(M+).
實施例16b3-[3-({苯磺?；?[2-(3-氯-苯氧基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯基]-丙酸步驟A烷基化3-[3-({苯磺?；?[2-(3-氯-苯氧基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯基]-丙酸甲酯按照實施例2步驟A所述的方法，將3-[3-(苯磺?；被?甲基)-苯基]-丙酸甲酯用1-(2-溴-乙氧基)-3-氯-苯烷基化，得到步驟A的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(dd，2H)，7.60-7.49(m，3H)，7.22(d，1H)，7.13-7.06(m，4H)，6.88(m，1H)，6.60(d，1H)，6.52(m，1H)，4.42(s，2H)，3.88(s，2H)，3.65(s，3H)，3.47(t，2H)，2.87(t，2H)，2.54(t，2H).
步驟C酯水解3-[3-({苯磺酰基-[2-(3-氯-苯氧基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯基]-丙酸按照實施例1步驟C所述方法由步驟B的3-[3-({苯磺?；?[2-(3-氯-苯氧基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯基]-丙酸甲酯制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(dd，2H)，7.60-7.49(m，3H)，7.23(m，1H)，7.10(m，4H)，6.88(m，1H)，6.60(m，1H)，6.52(m，1H)，4.43(s，2H)，3.88(t，2H)，3.47(t，2H)，2.87(t，2H)，2.59(t，2H).
制備例17-氨基-庚酸甲酯鹽酸鹽將7-氨基-庚酸(3.0g，21.0mmol)在25ml甲醇和2.4ml濃鹽酸中的溶液加熱回流4小時，并在室溫下攪拌60小時。將此混合物真空濃縮得到標(biāo)題化合物(3.3g)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.62(s，3H)，2.89(m，2H)，2.31(t，2H)，1.62(m，4H)，1.37(m，4H).
制備例2吡啶-3-磺酰氯鹽酸鹽用Karaman，R.及其同事在J.Am.Chem.Soc.114，12，1992，4889-4898中描述的方法制備此標(biāo)題化合物。
制備例3
3-(3-氯-苯基)-丙醛將1-氯-3-碘代苯(9.63g，40.38mmol)、烯丙醇(5.86g，100.96mmol)、碳酸氫鈉(8.48g，100.96mmol)、四丁基氯化銨(11.22g，40.38mmol)和醋酸鈀(317mg，1.413mmol)在25ml DMF中的溶液，在50℃下攪拌16小時。將此混合物冷卻至室溫，用水稀釋，并用乙酸乙酯洗滌此水溶液。用水、然后用鹽水洗滌此有機(jī)溶液，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。將此產(chǎn)物通過快速色譜在硅膠上(9∶1己烷∶乙酸乙酯)純化得到標(biāo)題化合物，為油狀物(5.04g)。
制備例45-(3-氧代-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁基酯步驟A酯形成5-溴-噻吩-2-甲酸叔丁基酯向無水硫酸鎂(11.60g，96.4mmol)的100ml二氯甲烷溶液中加入濃硫酸(1.45ml，24.1mmol)，并將此混合物攪拌15分鐘，隨后加入5-溴-噻吩-2-甲酸(5.0g，24.1mmol)。攪拌1分鐘后，加入叔丁醇(11.6g，20mmol)，并將此反應(yīng)室溫下攪拌16小時。用飽和碳酸氫鈉停止該反應(yīng)。分層，用二氯甲烷萃取水層，并用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層。濃縮此有機(jī)溶液得到清澈的油狀物，將其通過中壓色譜(3％乙酸乙酯在己烷中)純化得到步驟A的標(biāo)題化合物(4.97g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(d，1H)，7.02(d，1H)，1.54(s，9H).
步驟B醛的形成5-(3-氧代-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁基酯向制備例4步驟A制備的5-溴-噻吩-2-甲酸叔丁基酯(0.50g，1.89mmol)的5ml DMF溶液中，加入烯丙醇(0.51ml，7.57mmol)，然后加入碳酸氫鈉(0.397g，4.72mmol)、四丁基氯化銨(0.525g，1.89mmol)和醋酸鈀(0.021g，0.094mmol)。將此反應(yīng)置于油浴中加熱至65℃，并加熱至90℃，保持2小時。用乙酸乙酯和25ml水稀釋此混合物并通過硅藻土板濾出固體。分層，并用水(4×)洗滌此有機(jī)溶液，用硫酸鎂干燥并濃縮為暗黃色狀物，將其通過中壓色譜(7∶1己烷∶乙酸乙酯)純化得到標(biāo)題化合物(0.190g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.80(s，1H)，7.51(d，1H)，6.78(d，1H)，3.14(t，2H)，2.86(t，2H)，1.54(s，9H)制備例55-(3-氨基-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯步驟A5-(3-叔丁氧羰基氨基-丙-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯將丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁基酯(制備例41，1.67g，0.011mmol)、5-溴-噻吩-2-甲酸甲酯(2.50g，0.011mmol)、四三苯基膦(O)鈀(0.622g，0.0538mmol)、CuI(0.102g，0.538mmol)和三乙胺(1.57ml，0.011mmol)在50ml乙腈中的混合物加熱回流16小時。將此反應(yīng)冷卻至室溫，用75ml乙酸乙酯稀釋，用5.5％鹽酸、水和鹽水依次洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮為油狀物。將此產(chǎn)物通過快速色譜(9∶1至4∶1己烷∶乙酸乙酯)純化得到步驟A的標(biāo)題化合物，為油狀物(2.06g)。MS 313(M+18)。
步驟B5-(3-叔丁氧羰基氨基-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯將制備例5步驟A制備的5-(3-叔丁氧羰基氨基-丙-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯(2.06g)和10％鈀碳(1.03g)在50ml甲醇中的溶液，在Parr振搖器上，以50psi氫氣氫化16小時。借助于甲醇通過硅藻土板將反應(yīng)過濾，并真空濃縮濾液，得到步驟B的標(biāo)題化合物，為固體(1.93g)。MS 317(M+18)。
步驟C5-(3-氨基-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯將制備例5步驟B的5-(3-叔丁氧羰基氨基-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯(0.118g，0.5mmol)在50ml甲醇中的溶液，冷卻至0℃，并用氯化氫氣體飽和。將此反應(yīng)在室溫下攪拌90分鐘。濃縮此溶液得到固體，將其在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。分層，并用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到標(biāo)題化合物，為油狀物(399mg)。MS 200(M+1)。
制備例65-(3-氨基-丙基)-呋喃-2-甲酸甲酯鹽酸鹽用類似于制備例5的方法，由適當(dāng)?shù)钠鹗嘉镏苽渲苽淅?的化合物，不同的是(1)步驟B中氫化進(jìn)行5.5小時；及(2)在步驟C中，室溫下將反應(yīng)攪拌16小時并真空濃縮得到標(biāo)題化合物，為鹽酸鹽。
制備例75-(3-氨基-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁基酯步驟A丙-2-炔基-氨基甲酸芐基酯向炔丙基胺(6.4g，71.2mmol)的吡啶(100ml)溶液中，在0.5小時內(nèi)加入存在于100ml二氯甲烷中的氯甲酸芐基酯(13.37g，78.2mmol)。將此反應(yīng)攪拌16小時并真空除去揮發(fā)物。將殘余物溶解于乙酸乙酯中并用水(2×)洗滌此有機(jī)溶液。用稀鹽酸洗滌此有機(jī)溶液，隨后用飽和碳酸氫鈉洗滌。用硫酸鎂干燥此有機(jī)溶液，過濾并真空濃縮得到步驟A的標(biāo)題化合物(4.43g)。
步驟B
5-(3-芐氧羰基氨基-丙-1-炔基)-噻吩-2-甲酸叔丁基酯用類似于制備例5步驟A的方法，由適當(dāng)?shù)钠鹗嘉镏苽洳襟EB的標(biāo)題化合物。
步驟C5-(3-氨基-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁基酯向制備例7步驟B的5-(3-芐氧羰基氨基-丙-1-炔基)-噻吩-2-甲酸叔丁基酯(1.0g，2.69mmol)的15ml甲醇和2.69ml 1N鹽酸(含水的)溶液中加入Pd(OH)2。將此混合物在Parr振搖器上以45psi氫氣氫化16小時。將此混合物通過硅藻土板過濾，換催化劑，并再將此反應(yīng)搖動6小時。將此混合物通過硅藻土板過濾并真空濃縮。向殘余物中加四氯化碳并用乙醚研磨。將此產(chǎn)物分離為固體(360mg)。
制備例85-(3-(3-(3-氯-苯基)-丙基氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯將5-(3-氨基-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯(制備例5步驟C，0.118g，0.5mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.071g，0.55mmol)的10ml甲醇溶液室溫下攪拌30分鐘，并加入3-(3-氯-苯基)-丙醛(制備例3，0.093g，0.55mmol)。將此混合物攪拌90分鐘。將此反應(yīng)冷卻至0℃，加入硼氫化鈉(30.3mg，0.801mmol)并將此混合物攪拌30分鐘。用1∶1碳酸氫鈉∶水停止此反應(yīng)并用二氯甲烷洗滌。用鹽水洗滌此二氯甲烷萃取物，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到標(biāo)題化合物，為油狀物(171mg)。MS 352(M+1)。
制備例9-10用類似于制備例8的方法，由適當(dāng)?shù)钠鹗嘉镏苽鋵嵤├?和10的化合物。
制備例95-(3-(3-(3-氯-苯基)-丙基氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁基酯制備例105-(3-(3-(3-氯-苯基)-丙基氨基)-丙基)-呋喃-2-甲酸甲酯MS 336(M+1)。
制備例11(3-甲?；?苯氧基)-乙酸甲酯將(3-甲酰基-苯氧基)-乙酸(3.6g，20.0mmol)、碳酸鉀(3.30g，23.9mmol)和碘代甲烷(1.86g，30.0mmol)在25ml DMF中的混合物，加熱至110℃，保持2小時，并室溫下攪拌16小時。用水稀釋此混合物，并用乙酸乙酯萃取此水溶液。用水洗滌此有機(jī)溶液，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。將此產(chǎn)物通過硅膠柱色譜(4∶1己烷∶乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物(3.4g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.94(s，1H)，7.48(m，2H)，7.33(s，1H)，7.23(m，1H)，4.68(s，2H)，3.79(s，3H).
制備例123-(3-氯-苯基)-丙胺步驟A3-(3-氯-苯基)-丙烯酰胺將3-(3-氯-苯基)丙烯酸(Aldrich，15.0g，82.15mmol)在50ml亞硫酰氯中的溶液加熱回流30分鐘。常壓下蒸餾除去過量的亞硫酰氯。將此殘余物與苯在真空中共沸得到17.288g桔黃色油狀物。將此油狀物溶解于25ml二氯甲烷中，并在-78℃將此溶液緩慢地加入到存在于氯仿(50ml)的液氨(20ml，80.07mmol)中。將所得懸浮液升溫至室溫并真空濃縮，得到步驟A的標(biāo)題化合物，為灰色固體(19.38g)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.57(s，1H)，7.45(m，2H)，7.36(m，1H)，6.64(d，1H)；MS 182(M+1)，180(M-1).
步驟B3-(3-氯-苯基)-丙胺在0℃，將氫化鋰鋁在THF(6.0ml)中的1.0M溶液滴加到制備例12步驟A制備的3-(3-氯-苯基)-丙烯酰胺(1.0g，5.51mmol)的30ml THF混懸液中。將此反應(yīng)升溫至室溫并攪拌5小時。再加入4ml 1M的氫化鋰鋁并將此反應(yīng)攪拌18小時。再加入2ml 1M氫化鋁鋰并將此反應(yīng)攪拌24小時。通過滴加水停止該反應(yīng)混合物的反應(yīng)。將此混合物真空濃縮除去THF并用水稀釋。用乙酸乙酯萃取此水溶液。用水洗滌此有機(jī)溶液，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。將此殘余物溶解于氯仿并用1M鹽酸洗滌此有機(jī)溶液。用1M氫氧化鈉將此水溶液堿化至pH11，并將此產(chǎn)物萃取入氯仿中。用硫酸鎂干燥此有機(jī)溶液，過濾并真空濃縮得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物(0.134g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.22(m，3H)，7.16(m，1H)，2.74(t，2H)，2.61(t，2H)，1.74(m，2H)；MS 170(M+1).
制備例13(3-甲?；?苯基)-乙酸甲酯步驟A(3-氰基-苯基)-乙酸甲酯將氮氣通入(3-溴-苯基)-乙酸甲酯(22.85g，99.78mmol)、Zn((CN)2(7.25g，61.75mmol)和DMF(100ml)的混合物中，約通入5分鐘，然后加入四三苯基膦(0)鈀(4.60g，3.98mmol)。將此混合物在80℃加熱3小時并冷卻至室溫。加入2N氫氧化銨水溶液并將此產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯(3×)。用2N氫氧化銨(2×)，再用鹽水(2×)洗滌此有機(jī)溶液。將此有機(jī)溶液干燥(硫酸鎂)，過濾并真空濃縮。通過快速色譜(6∶1己烷∶乙酸乙酯)純化，得到步驟A的標(biāo)題化合物，為油狀物(15.9g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57-7.41(m，4H)，3.706(s，3H)，3.703(s，2H).
步驟B(3-甲酰基-苯基)-乙酸甲酯將制備例13步驟A的(3-氰基-苯基)-乙酸甲酯(1.56g，8.91mmol)、鋁-鎳合金(1.63g)和75％甲酸(25ml)的混合物加熱回流1.75小時。將此混合物冷卻至室溫，并借助于沸乙醇通過硅藻土板濾出固體。加入水，并用二氯甲烷(3×)洗滌此水溶液。將飽和碳酸氫鈉水溶液小心地加入到此有機(jī)溶液中，直到pH為約8-9。用鹽水洗滌此有機(jī)溶液，用硫酸鎂干燥并濃縮。通過快速色譜(5∶1己烷∶乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物，為清澈無色油狀物(870mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.98(s，1H)，7.77(m，2H)，7.55-7.46(m，2H)，3.68(s，5H).
制備例14(3-((吡啶-3-磺酰基氨基)-甲基)-苯基)-乙酸甲酯向(3-氨基甲基-苯基)-乙酸甲酯鹽酸鹽(制備例18，0.56g)和二異丙基胺(2.2ml)的10ml二氯甲烷溶液中，加入吡啶-3-磺酰氯(制備例2，0.601g，2.83mmol)，并將此反應(yīng)室溫下攪拌16小時。加入1N鹽酸并用二氯甲烷洗滌此溶液。用飽和碳酸氫鈉洗滌此有機(jī)溶液，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到標(biāo)題化合物。通過快速色譜在硅膠上(2∶1己烷∶乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.91(s，1H)，8.71(d，1H)，8.04(d，1H)，7.37(m，1H)，7.05-7.24(m，4H)，5.87(bs，1H)，4.14(s，2H)，3.62(s，3H)，3.52(s，2H).
制備例15方法A4-丁基芐胺將4-丁基芐腈(3.63g，22.8mmol)的THF(10ml)溶液置于裝有Vigreux柱和短徑蒸餾頭的三頸圓底燒瓶中。將此溶液加熱至回流并在15分鐘內(nèi)滴加BH3-二甲硫醚復(fù)合物(2.0M在THF中，15ml，30mmol)。在1小時內(nèi)從此反應(yīng)混合物中蒸餾掉二甲硫醚，并將此溶液冷卻至室溫。通過加液漏斗緩慢加入鹽酸(6N，25ml)，并將此混合物加熱回流30分鐘。將此反應(yīng)冷卻至0℃并分批加入氫氧化鈉(7.0g)。用乙酸乙酯(3×)洗滌此水溶液并將此有機(jī)溶液干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮得到方法A的標(biāo)題化合物(4.01g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(m，2H)，7.24(m，2H)，4.04(s，2H)，2.62(t，2H)，1.58(m，2H)，1.34(m，2H)，0.92(t，3H).
方法B4-丁基芐胺鹽酸鹽在Parr振搖器上，在10％鈀碳(6.09g)存在下，將4-丁基芐腈(30.09g)在乙醇(380ml)和HCl(4N在二噁烷中，50ml，200mmol)的溶液，以50psi氫化。通過硅藻土板過濾除去催化劑，并將此溶液真空濃縮。將此殘余物懸浮于乙醚中并過濾，得到4-丁基芐胺鹽酸鹽，為米色固體(32.47g)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.33(d，2H)，7.22(d，2H)，4.04(s，2H)，2.60(t，2H)，1.56(m，2H)，1.31(m，2H)，0.89(t，3H).
用適當(dāng)?shù)钠鹗嘉?，按照制備?5的方法制備制備例16-18。
制備例162-(3，5-二氯-苯氧基)-乙胺按照制備例15方法A制備此標(biāo)題化合物。
制備例172-(3-氯-苯氧基)-乙胺按照制備例15方法A制備此標(biāo)題化合物。
制備例18(3-氨基甲基-苯基)-乙酸甲酯鹽酸鹽按照制備例15方法B所描述的方法，由(3-氰基-苯基)-乙酸甲酯(制備例13，步驟A)制備此標(biāo)題化合物，不同的是氫化在甲醇中進(jìn)行。過濾除去催化劑并真空濃縮此有機(jī)溶液。將所得固體在乙酸乙酯中攪拌并過濾，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.42-7.32(m，4H)，4.09(s，2H)，3.69(s，2H)，3.67(s.3H)；MS 180(M+1).
制備例19反式-1-(3-溴-丙烯基)-3，5-二氯-苯步驟A1-(3，5-二氯-苯基)-丙-2-烯-1-醇將3，5-二氯苯甲醛(7.5g，43mmol)的THF(75ml)溶液冷卻至0℃，并滴加乙烯基溴化鎂(1M在THF中，48ml，48mmol)。將此反應(yīng)升溫至室溫并攪拌16小時。加入鹽酸(1N)和乙酸乙酯。用乙酸乙酯洗滌此水溶液并將此有機(jī)溶液干燥(硫酸鎂)，過濾，并濃縮。將此殘余物不經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng)。
步驟B將步驟A制備的殘余物溶解于乙醚中，并向此溶液中緩慢通入溴化氫氣體約15分鐘。將此反應(yīng)室溫下攪拌24小時，并加入水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取此水溶液，并將此有機(jī)溶液干燥(硫酸鎂)，過濾，并濃縮。通過快速色譜(己烷)純化得到制備例19的標(biāo)題化合物(6.91g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(s，3H)，6.53(d，1H)，6.40(m，1H)，4.10(m，2H).
制備例20(3-氨基甲基-苯氧基)-乙酸叔丁基酯步驟A(3-甲?；?苯氧基)-乙酸叔丁基酯向3-羥基苯甲醛(5.00g，40.9mmol)的DMF(40ml)溶液中，加入1M叔丁醇鉀的叔丁醇(40.9ml，40.9mmol)溶液。將此反應(yīng)攪拌2分鐘并加入溴代乙酸叔丁基酯(6.61ml，40.9mmol)。將此反應(yīng)攪拌1小時并用200ml水停止反應(yīng)。將此產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯，并用水洗滌此有機(jī)溶液，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。通過快速色譜在硅膠上(9∶1己烷∶乙酸乙酯)純化，得到步驟A的標(biāo)題化合物，為清澈油狀物(3.53g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.94(s，1H)，7.48(m，2H)，7.32(s，1H)，7.21(m，1H)，4.56(s，2H)，1.45(s，9H).
步驟B(3-(羥基亞氨基-甲基)-苯氧基)-乙酸叔丁基酯向制備例20步驟A制備的(3-甲酰基-苯氧基)-乙酸叔丁基酯(2.05g，8.68mmol)的甲醇(30ml)溶液中，加入NH2OH·HCl(0.66g，9.54mmol)和吡啶(3.5ml，43.4mmol)，并將此反應(yīng)攪拌2小時。真空除去甲醇并用乙酸乙酯和1N鹽酸稀釋此殘余物。分層并用乙酸乙酯洗滌此水溶液。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，過濾并真空濃縮，得到步驟B的標(biāo)題化合物(1.99g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(s，1H)，7.23-7.28(m，2H)，7.12(m，1H)，6.93(d，1H)，4.51(s，2H)，1.46(s，9H).
步驟C(3-氨基甲基-苯氧基)-乙酸叔丁基酯向制備例20步驟B制備的(3-(羥基亞氨基-甲基)-苯氧基)-乙酸叔丁基酯(2.25g，5.96mmol)的乙醇(10ml)溶液中，加入存在于100ml乙醇中的阮內(nèi)鎳(約1g，用水再用乙醇洗滌)。再加入乙醇(90ml)以便轉(zhuǎn)移。加入氫氧化銨(10ml)并將此混合物在45psi氫氣下?lián)u動4小時。通過硅藻土板過濾除去催化劑，并將此溶液濃縮為清澈油狀物。通過快速色譜在硅膠上(96.5/3.5/0.1至9/1/0.1二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨)純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(m，1H)，6.92(m，2H)，6.72(d，1H)，4.50(s，2H)，3.82(s，2H)，1.96(m，2H)，1.46(s，9H)；MS 238(M+1).
制備例214-嘧啶-2-基-苯甲醛室溫下，將2-溴嘧啶(1.00g，6.3mmol)和四三苯基膦(O)鈀(0.218g，0.189mmol)的乙二醇二甲醚(30ml)溶液攪拌10分鐘。加入4-甲?；脚鹚?1.14g，7.61mmol)和碳酸氫鈉(1.58g，18.9mmol)的15ml水溶液，并將此反應(yīng)加熱回流16小時。用水和二氯甲烷稀釋此混合物。分層，并用二氯甲烷洗滌水溶液。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，過濾并真空濃縮。將此殘余物通過快速色譜在硅膠上(10％至30％己烷在乙酸乙酯中)純化，得到標(biāo)題化合物(0.979g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.11(s，1H)，8.83(s，2H)，8.82(s，1H)，7.98(s，2H)，7.23(s，2H).
制備例22-27按照類似于制備例21的方法，由適當(dāng)?shù)钠鹗嘉镏苽渲苽淅?2-27。
制備例224-吡啶-2-基-苯甲醛1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.09(s，1H)，8.72(s，1H)，8.16(s，2H)，7.95(s，2H)，7.79(s，2H)，7.29(m，1H)；MS 184(M+1).
制備例23
4-吡啶-3-基-苯甲醛1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.04(s，1H)，8.88(s，1H)，8.64(s，1H)，7.97(s，2H)，7.91(m，1H)，7.75(m，2H)，7.39(m，1H)；MS 184(M+1).
制備例244-吡啶-4-基-苯甲醛1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.03(s，1H)，8.70(s，2H)，7.99(s，2H)，7.79(s，2H)，7.52(s，2H)；MS 184(M+1).
制備例254-噻唑-2-基-苯甲醛MS 189(M+)。
制備例264-嘧啶-5-基-苯甲醛1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.03(s，1H)，9.26(s，1H)，9.00(s，2H)，8.03(m，2H)，7.76(m，2H).
制備例274-吡嗪-2-基-苯甲醛1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.03(s，1H)，9.10(s，1H)，8.69(s，1H)，8.59(s，1H)，8.21(d，2H)，8.03(d，2H).
制備例281-(2-溴-乙氧基)-3，5-二氯-苯向氫氧化鈉(2.45g，61.3mmol)的水(20ml)溶液中，加入3，5-二氯苯酚(5g，30.7mmol)。將此溶液加熱回流1小時并冷卻至室溫。加入1，2-二溴乙烷(11.52g，61.3mmol)并將此反應(yīng)加熱回流24小時。用乙酸乙酯稀釋此冷溶液，并用鹽酸(1N，1×)，水(1×)和鹽水(1×)依次洗滌此有機(jī)溶液。將此有機(jī)溶液干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮。通過快速色譜(己烷至5％乙酸乙酯在己烷中)純化，得到標(biāo)題化合物(3.79g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.98(m，1H)，6.82(m，2H)，4.25(t，2H)，3.61(t，2H).
制備例291-(2-溴-乙氧基)-3-氯苯按照類似于制備例28的方法，由適當(dāng)?shù)钠鹗嘉镏苽渲苽淅?9的化合物。
制備例304-[(1-乙酰氧基)-己基]-芐基溴步驟AGrignard反應(yīng)和保護(hù)4-((1-乙酰氧基)-己基)-甲苯在0℃下，將戊基溴化鎂(2.0M在乙醚中，25ml，50mmol)緩慢加入到存在于THF(50ml)的對甲苯基苯甲醛(5.0ml，42.4mmol)中。將此反應(yīng)升溫至室溫并攪拌3小時。加入1N鹽酸并用乙酸乙酯萃取此水溶液。用鹽水洗滌此有機(jī)溶液，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將此殘余物溶解于吡啶(35ml)和Ac2O(10ml)中。將此反應(yīng)攪拌24小時并用水稀釋。將此產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯(3×)并用1H鹽酸、再用鹽水洗滌此有機(jī)溶液，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將此產(chǎn)物通過快速色譜(10％乙酸乙酯/己烷)純化，得到4-((1-乙酰氧基)-己基)-甲苯(2.082g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12-7.28(m，4H)，5.69(t，1H)，2.33(s，3H)，2.04(s，3H)，1.88(m，1H)，1.74(m，1H)，1.27(m，6H)，0.86(m，3H)；MS 252(M+18).
步驟B芐型溴化將制備例30步驟A的4-[(1-乙酰氧基)-己基]-甲苯(2.082g，8.89mmol)、N-溴代琥珀酰亞胺(1.58g，8.89mmol)和催化量的2，2′-偶氮雙異丁基腈在四氯化碳(30ml)中的混合物，加熱回流2小時。將此反應(yīng)冷卻并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將此產(chǎn)物通過快速色譜(5％乙酸乙酯/己烷)催化，得到制備例30的標(biāo)題化合物(2.67g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.40(m，4H)，5.70(t，1H)，4.47(s，2H)，2.06(s，3H)，1.86(m，1H)，1.73(m，1H)，1.27(m，6H)，0.85(m，3H).
制備例311-甲基-1H-吲哚-2-甲醛此標(biāo)題化合物可以按照Comins及其同事在J.Org.Chem.，52，1，104-9，1987中描述的方法制備。
制備例325-苯基-呋喃-2-甲醛此標(biāo)題化合物可以按照D′Auria及其同事在Heterocycles，24，6，1575-1578，1986中描述的方法制備。
制備例334-苯乙基硫烷基-苯甲醛此標(biāo)題化合物可以按照Clark及其同事在EP 332331中描述的方法制備。
制備例343-羥基-4-丙氧基-苯甲醛此標(biāo)題化合物可以按照Beke在Acta Chim.Acad.Sci.Hung.，14，325-8，1958中描述的方法制備。
制備例354-甲?；?N-甲基-苯磺酰胺此標(biāo)題化合物可以按照Koetschet在Helv.Chim.Acta.，12，682，1929中描述的方法制備。
制備例364-氯-噻吩-2-甲醛此標(biāo)題化合物可以按照Raggon及其同事在Org.Prep.Proced.Int.；EN，27，2，233-6，1995中描述的方法制備。
制備例374-環(huán)己基-芐胺此標(biāo)題化合物可以按照Meglio及其同事在Farmaco Ed.Sci.；IT；35，3，191-202，1980中描述的方法制備。
制備例384-咪唑-1-基-苯甲醛此標(biāo)題化合物可以按照Sircar及其同事在J.Med.Chem.30，6，1023-9，1987中描述的方法制備。
制備例394-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲醛此標(biāo)題化合物可以按照Kukalenko在Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl.)，8，43，1972中描述的方法制備。
制備例402-(3-氯-苯基硫烷基)-乙胺此標(biāo)題化合物可以按照Elz及其同事在Fed.Rep.Ger.Sci.Pharm.，56，4，229-234，1988中描述的方法制備。
制備例41丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁基酯此標(biāo)題化合物可以按照J(rèn).Chem.Soc.Perkin Trans.I，1985，2201-2208描述的方法制備。
制備例424-吡唑-1-基-苯甲醛步驟A4-吡唑-1-基-芐腈向4-氟芐腈(1.5g，12.35mmol)和吡唑(0.843g，12.38mmol)在DMF(10ml)中的溶液中，加入氫化鈉(在油中60％，0.644g，16.09mmol)。將此反應(yīng)加熱至145℃，保持20小時。將此反應(yīng)冷卻至室溫，并用水和乙酸乙酯稀釋。用乙酸乙酯(3×)洗滌有機(jī)層，并用水(4×)洗滌合并的有機(jī)層。有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。進(jìn)行中壓色譜(4∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到4-吡唑-1-基-芐腈(1.6g)，為白色固體。
1H NMR(400MHzCDCl3)δ7.97(d，1H)，7.82(d，2H)，7.73(m，3H)，6.87(d，1H)；MS 170(M+1).
步驟B4-吡唑-1-基-苯甲醛向制備例42步驟A的4-吡唑-1-基-芐腈(1.6g，9.47mmol)在75％甲酸水溶液(36ml)中的溶液中，加入阮內(nèi)鎳合金(1.6g)。將此反應(yīng)加熱回流1.25小時，并冷卻至室溫。借助于熱乙醇通過硅藻土板除去固體。用水和氯仿稀釋此溶液。用氯仿(3×)洗滌此水溶液。向此有機(jī)溶液中小心加入碳酸氫鈉水溶液至pH為8。將此有機(jī)層干燥(硫酸鎂)，過濾，并濃縮。通過中壓色譜(2∶1己烷∶乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(1.44g)，為白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.99(s，1H)，8.01(d，1H)，7.96(d，2H)，7.87(d，2H)，7.76(d，1H)，6.51(m，1H)；MS 173(M+1).
制備例434-咪唑-1-基-苯甲醛4-咪唑-1-基-苯甲醛此化合物按照制備例42描述的方法制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.04(s，1H)，8.10(s，1H)，8.02(d，2H)，7.58(d，2H)，7.38(s，1H)，7.28(s，1H)；MS 173(M+1).
制備例443-(3-氨基甲基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽步驟A3-(3-溴-苯基)-丙烯酸甲酯將3-溴苯基丙烯酸(5.03g)、甲醇(75ml)和濃鹽酸(1ml)的溶液加熱回流3小時，隨后在室溫下攪拌20小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液并用二氯甲烷(2×)洗滌此水溶液。將此有機(jī)溶液干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮，得到步驟A的標(biāo)題酯(4.75g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63-7.20(m，5H)，6.40(d，1H)，3.78(s，3H).
步驟B3-(3-氰基-苯基)-丙烯酸甲酯按照制備例13步驟A描述的方法由步驟A的3-(3-溴-苯基)-丙烯酸甲酯(4.75g，19.72mmol)，反應(yīng)時間為5小時。通過中壓色譜(9∶1己烷∶乙酸乙酯)純化，得到步驟B的標(biāo)題化合物(3.05g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(d，1H)，7.70(m，1H)，7.64-7.60(m，2H)，7.49(m，1H)，6.46(d，1H)，3.80(s，3H).
步驟C3-(3-氨基甲基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽將步驟B的3-(3-氰基-苯基)-丙烯酸甲酯(1.37g，7.32mmol)、10％鈀碳(1.0g)和HCl(4N在二噁烷中，3ml)在甲醇(50ml)中的混合物，在Parr振搖器上以50psi氫化65小時。用硅藻土板除去催化劑，并將此濾液濃縮得到標(biāo)題化合物(1.97g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.35-7.24(m，4H)，4.06(s，2H)，3.60(s，3H)，2.92(t，2H)，2.64(t，2H).
制備例45噻唑-2-磺酰氯向噻唑(2.5g，85mmol)的THF(40ml)溶液中，在-78℃下滴加正丁基鋰(2.5M在己烷中，11.7ml，29.4mmol)。將此溶液攪拌0.5小時，并將二氧化硫(氣體)通入反應(yīng)中約10分鐘。移出冰浴并將此反應(yīng)室溫下攪拌1.5小時。室溫下真空除去THF(約30mml)，并滴加存在于THF(50ml)中的N-氯琥珀酰亞胺(4.3g，32.3mmol)。將此反應(yīng)攪拌45分鐘并加入水(80ml)。用二氯甲烷(3×)洗滌此水溶液，并用鹽水洗滌此有機(jī)溶液。將有機(jī)溶液干燥(硫酸鎂)，過濾并室溫下真空濃縮至干。將此殘余物通過中壓色譜(4∶1己烷∶乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物，為琥珀色油狀物(1.6g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(d，1H)，7.87(d，1H制備例463-[3-(苯磺酰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸甲酯此標(biāo)題化合物按照實施例3步驟B描述的方法，由苯磺酰氯和制備例44的3-(3-氨基甲基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(d，2H)，7.58-7.47(m，3H)，7.17(m，1H)，7.06(m，1H)，6.99(m，2H)，4.62(m，1H)，4.10(d，2H)，3.84(s，3H)，2.84(t，2H)，2.53(t，2H).
制備例471-(3-溴-丙烯基)-3，5-二氯-苯步驟AGrignard反應(yīng)1-(3，5-二氯-苯基)-丙-2-烯-1-醇將3，5-二氯苯甲醛(7.5g，43mmol)的THF(75ml)溶液冷卻至0℃，并滴加乙烯基溴化鎂(1M在THF中，48ml，48mmol)。將此反應(yīng)升溫至室溫并攪拌過夜。加入鹽酸(1N)和乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水溶液并將此有機(jī)溶液干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮。將此殘余物不經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng)。
步驟B溴化1-(3-溴-丙烯基)-3，5-二氯-苯將步驟A制備的殘余物溶解于乙醚中，并向此溶液中緩慢通入溴化氫氣體約15分鐘。將此反應(yīng)室溫下攪拌24小時并加入水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取此水溶液并將此有機(jī)溶液干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮。通過快速色譜(己烷)純化，得到標(biāo)題化合物(6.91g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(s，3H)，6.53(d，1H)，6.40(m，1H)，4.10(m，2H).
制備例47吡啶-2-磺酰氯鹽酸鹽此標(biāo)題化合物按照Hanessian及其同事在Heterocycles，28，1115-1120，1989中描述的方法制備。
權(quán)利要求
1.式I的化合物、其前藥以及所述化合物及前藥的藥用鹽，
式I其中A是SO2或CO；G是Ar、Ar1-V-Ar2、Ar-(C1-C6)亞烷基、Ar-CONH-(C1-C6)亞烷基、R1R2-氨基、氧(C1-C6)亞烷基、被Ar取代的氨基、或被Ar(C1-C4)亞烷基及R11取代的氨基，其中R11是H或(C1-C8)烷基，R1和R2可以分別并獨立地選自H和(C1-C8)烷基，或者R1和R2與氨基的氮原子一起形成五或六元氮雜環(huán)烷基，所述氮雜環(huán)烷基選擇性地含有氧原子并獨立地被最多兩個氧代基團(tuán)、羥基、(C1-C4)烷基、氟或氯選擇性地單、二或三取代；B是N或CH；Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-，所述亞烷基各自選擇性地被不超過4個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C4-C8)亞烷基-，所述亞烷基選擇性地被不超過4個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-X-(C1-C5)亞烷基-，所述亞烷基選擇性地被不超過4個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C5)亞烷基-X-，所述亞烷基選擇性地被不超過4個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，所述亞烷基各自選擇性地被不超過4個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-，所述亞烷基各自選擇性地被不超過4個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-，所述亞烷基各自選擇性地被不超過4個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C2-C5)亞烷基-W-X-W-(C1-C3)亞烷基-，其中出現(xiàn)兩次的W彼此獨立，所述亞烷基各自選擇性地被不超過4個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C1-C4)亞烷基-，所述亞烷基和所述亞乙烯基各自選擇性地被不超過4個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-(C0-C5)亞烷基-，所述亞烷基和所述亞乙烯基各自選擇性地被不超過4個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-，所述亞烷基和所述亞乙烯基各自選擇性地被不超過4個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-(C1-C4)亞烷基-，所述亞烷基和所述亞乙炔基各自選擇性地被不超過4個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，或-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-X-(C0-C3)亞烷基-，所述亞烷基和所述亞乙炔基各自選擇性地被不超過4個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基；Z是羧基、(C1-C6)烷氧羰基、四唑基、1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噻二唑基、(C1-C4)烷基磺?；被柞；虮交酋；被柞；?；K是價鍵、(C1-C9)亞烷基、硫代(C1-C4)亞烷基、(C1-C4)亞烷基硫代(C1-C4)亞烷基、(C1-C4)亞烷基氧(C1-C4)亞烷基或氧(C1-C4)亞烷基，所述(C1-C9)亞烷基選擇性地單不飽和，且其中當(dāng)K不是價鍵時，K選擇性地被單、二或三取代，取代基獨立地是氯、氟、羥基或甲基；M是-Ar3、-Ar4-V1-Ar5、-Ar4-S-Ar5、-Ar4-SO-Ar5、-Ar4-SO2-Ar5或-Ar4-O-Ar5；Ar是部分飽和或全不飽和的五至八元環(huán)，其中選擇性地含有一至四個雜原子，雜原子獨立地選自氧原子、硫原子和氮原子，或者是由兩個稠合的、獨立地部分飽和、完全飽和或全不飽和的五或六元環(huán)組成的雙環(huán)，它們各自獨立地選擇性含有一至四個雜原子，雜原子獨立地選自氮原子、硫原子和氧原子，或者是由三個稠合的、獨立地部分飽和、完全飽和或全不飽和的五或六元環(huán)組成的三環(huán)，它們各自獨立地選擇性含有一至四個雜原子，雜原子獨立地選自氮原子、硫原子和氧原子，所述部分或完全飽和的環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)選擇性含有一個或兩個在碳原子上取代的氧代基團(tuán)，或一個或兩個在硫原子上取代的氧代基團(tuán)；或Ar是完全飽和的五至七元環(huán)，其中含有一個或兩個雜原子，雜原子獨立地選自氧原子、硫原子和氮原子；Ar1和Ar2彼此獨立地是部分飽和，完全飽和或全不飽和的五至八元環(huán)，其中選擇性地含有一至四個雜原子，雜原子獨立地選自氧原子、硫原子和氮原子，或者是由兩個稠合的、獨立地部分飽和、完全飽和或全不飽和的五或六元環(huán)組成的雙環(huán)，它們各自獨立地選擇性含有一至四個雜原子，雜原子獨立地選自氮原子、硫原子和氧原子，或者是由三個稠合的、獨立地部分飽和、完全飽和或全不飽和的五或六元環(huán)組成的三環(huán)，它們各自獨立地選擇性含有一至四個雜原子，雜原子獨立地選自氮原子、硫原子和氧原子，所述部分或完全飽和的環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)選擇性含有一個或兩個在碳原子上取代的氧代基團(tuán)，或一個或兩個在硫原子上取代的氧代基團(tuán)；所述Ar、Ar1和Ar2部分，如果是單環(huán)則在一個環(huán)的碳原子或氮原子上選擇性取代，如果是雙環(huán)則在一個或兩個環(huán)的碳原子或氮原子上選擇性取代，如果是三環(huán)則在一個、兩個或三個環(huán)的碳原子或氮原子上選擇性取代，每部分取代基不超過3個，取代基獨立地選自R3、R4和R5，其中R3、R4和R5獨立地是羥基、硝基、鹵素、羧基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C7)烷基、(C2-C7)鏈烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷?；⒓柞；?C1-C8)烷?；?、(C1-C6)烷?；?C1-C6)烷基、(C1-C4)烷?；被?C1-C4)烷氧羰基氨基、羥基磺酰基、氨基羰基氨基或單-N-、二-N，N-、二-N，N′-或三-N，N，N′-(C1-C4)烷基取代的氨基羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲?；?、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、巰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞硫?；?、(C1-C4)烷基磺?；騿?N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亞磺?；籄r3、Ar4和Ar5彼此獨立地是部分飽和，完全飽和或全不飽和的五至八元環(huán)，其中選擇性地含有一至四個雜原子，雜原子獨立地選自氧原子、硫原子和氮原子，或者是由兩個稠合的、獨立地部分飽和、完全飽和或全不飽和的五或六元環(huán)組成的雙環(huán)，它們各自獨立地選擇性含有一至四個雜原子，雜原子獨立地選自氮原子、硫原子和氧原子，或者是由三個稠合的、獨立地部分飽和、完全飽和或全不飽和的五或六元環(huán)組成的三環(huán)，它們各自獨立地選擇性含有一至四個雜原子，雜原子獨立地選自氮原子、硫原子和氧原子，所述部分或完全飽和的環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)選擇性含有一個或兩個在碳原子上取代的氧代基團(tuán)，或一個或兩個在硫原子上取代的氧代基團(tuán)；所述Ar3、Ar4和Ar5部分，如果是單環(huán)則在一個環(huán)的碳原子或氮原子上選擇性取代，如果是雙環(huán)則在一個或兩個環(huán)的碳原子或氮原子上選擇性取代，如果是三環(huán)則在一個、兩個或三個環(huán)的碳原子或氮原子上選擇性取代，每部分取代基不超過3個，取代基獨立地選自R31、R41和R51，其中R31、R41和R54獨立地是羥基、硝基、鹵素、羧基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C7)烷基、(C2-C7)鏈烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷?；⒓柞；?、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷?；?C1-C6)烷基、(C1-C4)烷?；被?C1-C4)烷氧羰基氨基、羥基磺?；?、氨基羰基氨基或單-N-、二-N，N-、二-N，N′-或三-N，N，N′-(C1-C4)烷基取代的氨基羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲?；?N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲?；?、氰基、巰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞硫?；?C1-C4)烷基磺?；騿?N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亞磺?；籛是氧基、硫代、亞磺基、磺?；被酋；?、-單-N-(C1-C4)亞烷基氨基磺?；?、磺酰基氨基、N-(C1-C4)亞烷基磺酰基氨基、甲酰氨基、N-(C1-C4)亞烷基甲酰氨基、甲酰氨基氧基、N-(C1-C4)亞烷基甲酰氨基氧基、氨基甲?；?、-單-N-(C1-C4)亞烷基氨基甲?；被柞；趸?單-N-(C1-C4)亞烷基氨基甲?；趸?，其中所述W烷基在碳原子上選擇性被一個至三個氟原子取代；X是五或六元芳環(huán)，其中選擇性含有一或兩個雜原子，雜原子獨立地選自氧原子、氮原子和硫原子；所述環(huán)選擇性單、二或三取代，取代基獨立地選自鹵素、(C1-C3)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羥基、(C1-C4)烷氧基或氨基甲?；?；R1、R2、R3、R4、R5、R11、R31、R41和R51，當(dāng)含有烷基、亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基部分時，在碳原子上選擇性被鹵素或羥基獨立地單、二或三取代；且V和V1彼此獨立地為價鍵、硫代(C1-C4)亞烷基、(C1-C4)亞烷基硫基、(C1-C4)亞烷基氧基、氧基(C1-C4)亞烷基或(C1-C3)亞烷基，它們選擇性被羥基或氟獨立地單或二取代；其條件是；a.當(dāng)K是(C2-C4)亞烷基而M是Ar3且Ar3是環(huán)戊-1-基、環(huán)己-1-基、環(huán)庚-1-基或環(huán)辛-1-基時，所述(C5-C8)環(huán)烷基取代基不在帶有羥基的位置取代；及b.當(dāng)K是價鍵；G是苯基、苯甲基、取代的苯基或取代的苯甲基；Q是(C3-C8)亞烷基；而M是Ar3或Ar4-Ar5時，A是磺?；?。
2.權(quán)利要求1的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽，其中B是N；Z是羧基、(C1-C6)烷氧羰基或四唑基；Ar是苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、2H-吡咯基、3H-吡咯基、吡咯基、2-吡咯烷基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、2H-咪唑基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、1，4-二噁烷基、嗎啉基、1，4-二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、吖庚因基、噁庚因基、噻庚因基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、苯并(b)噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘基、四氫萘基、十氫萘基、2H-1-苯并吡喃基和1，4-苯并二噁烷基；Ar1、Ar2、Ar3、Ar4和Ar5彼此獨立地為環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、2H-吡咯基、3H-吡咯基、吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、2H-咪唑基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑啉基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、1，4-二噁烷基、嗎啉基、1，4-二噻烷基、硫代嗎啉基哌嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、吖庚因基、噁庚因基、噻庚因基、1，2，4-二吖庚因基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)辛二烯基、吲嗪基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、1H-異吲哚基、二氫吲哚基、環(huán)戊并(b)吡啶基、吡喃并(3，4-b)吡咯基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并(b)噻吩基、苯并(c)噻吩基、1H-吲唑基、吲哚并噁嗪基、苯并噁唑基、氨茴基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、1，2-二氮雜萘基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-二氮雜萘基、喋啶基、茚基、異茚基、萘基、四氫萘基、十氫萘基、2H-1-苯并吡喃基、1，4-苯并二噁烷基、吡啶并(3，4-b)吡啶基、吡啶并(3，2-b)吡啶基、吡啶并(4，3-b)吡啶基、2H-1，3-苯并噁嗪基、2H-1，4-苯并噁嗪基、1H-2，3-苯并噁嗪基、4H-3，1-苯并噁嗪基、2H-1，2-苯并噁嗪基和4H-1，4-苯并噁嗪基；而X是四氫呋喃基、苯基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、呋喃基或嘧啶基，其中X選擇性單、二或三取代，取代基獨立地為氯、氟、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或甲基；且其中所述Ar、Ar1和Ar2基團(tuán)各選擇性在碳原子上或氮原子上獨立地被不超過三個取代基取代，取代基獨立地選自R3、R4和R5；所述Ar、Ar1和Ar2基團(tuán)各選擇性地在碳原子或硫原子上獨立地被一個或兩個氧代基團(tuán)取代；所述Ar3、Ar4和Ar5基團(tuán)各選擇性地在碳原子或氮原子上獨立地被不超過三個R31、R41和R51基團(tuán)取代，且所述Ar3、Ar4和Ar5基團(tuán)選擇性地在碳原子或硫原子上獨立地被一個或兩個氧代基團(tuán)取代。
3.權(quán)利要求2所述的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽，其中A是CO；G是氧基(C1-C6)亞烷基；Q是-(C2-C6)亞烷基-O-(C1-C3)亞烷基-，-(C4-C8)亞烷基-，所述-(C4-C8)亞烷基-選擇性地被不超過四個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-X-(C2-C5)亞烷基-，-(C1-C5)亞烷基-X-，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C4)亞烷基-O-X-(C0-C3)亞烷基-，或-(C0-C4)亞烷基-X-O-(C1-C3)亞烷基-；而X是苯基、噻吩基、呋喃基或噻唑基，其中X被氯、氟、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或甲基選擇性地單、二或三取代。
4.權(quán)利要求2所述的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽，其中A是CO；G是Ar；Q是-(C2-C6)亞烷基-O-(C1-C3)亞烷基-，-(C4-C8)亞烷基-，所述-(C4-C8)亞烷基-選擇性地被不超過四個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-X-(C2-C5)亞烷基-，-(C1-C5)亞烷基-X-，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C4)亞烷基-O-X-(C0-C3)亞烷基-，或-(C0-C4)亞烷基-X-O-(C1-C3)亞烷基-；而X是苯基、噻吩基、呋喃基或噻唑基，其中X被氯、氟、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或甲基選擇性地單、二或三取代。
5.權(quán)利要求2的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽，其中A是CO；G是R1R2-氨基或被Ar取代的氨基，或是被Ar(C1-C4)亞烷基及R11取代的氨基，其中R11是H；Q是-(C2-C6)亞烷基-O-(C1-C3)亞烷基-，-(C4-C8)亞烷基-，所述-(C4-C8)亞烷基-選擇性地被不超過四個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-X-(C2-C5)亞烷基-，-(C1-C5)亞烷基-X-，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C4)亞烷基-O-X-(C0-C3)亞烷基-，或-(C0-C4)亞烷基-X-O-(C1-C3)亞烷基-；而X是苯基、噻吩基、呋喃基或噻唑基，其中X被氯、氟、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或甲基選擇性地單、二或三取代；其中R1和R2可分別并獨立地選自H和(C1-C8)烷基，或者R1和R2一起形成五或六元氮雜環(huán)烷基，所述氮雜環(huán)烷基選擇性含有氧原子。
6.權(quán)利要求2的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽，其中A是SO2；G是R1R2-氨基或被Ar和R11取代的氨基；Q是-(C2-C6)亞烷基-O-(C1-C3)亞烷基-，-(C4-C8)亞烷基-，所述-(C4-C8)亞烷基-選擇性地被不超過四個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-X-(C2-C5)亞烷基-，-(C1-C5)亞烷基-X-，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C4)亞烷基-O-X-(C0-C3)亞烷基-，或-(C0-C4)亞烷基-X-O-(C1-C3)亞烷基-；而X是苯基、噻吩基、呋喃基或噻唑基，其中X被氯、氟、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或甲基選擇性地單、二或三取代；且其中R1和R2可分別并獨立地選自H和(C1-C8)烷基，或者R1和R2一起形成五或六元氮雜環(huán)烷基，所述氮雜環(huán)烷基選擇性含有氧原子。
7.權(quán)利要求2的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽，其中A是SO2；G是Ar、Ar(C1-C2)亞烷基或Ar1-V-Ar2；Q是-(C2-C6)亞烷基-O-(C1-C3)亞烷基-，-(C4-C8)亞烷基-，所述-(C4-C8)亞烷基-選擇性地被不超過四個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-X-(C2-C5)亞烷基-，-(C1-C5)亞烷基-X-，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C4)亞烷基-O-X-(C0-C3)亞烷基-，或-(C0-C4)亞烷基-X-O-(C1-C3)亞烷基-；而X是苯基、嘧啶基、吡啶基、噻吩基、四氫呋喃基、呋喃基或噻唑基，其中X被氯、氟、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或甲基選擇性地單、二或三取代。
8.權(quán)利要求7的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽，其中G是Ar或Ar-(C1-C2)-亞烷基；Ar是苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、異噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基或1，3，4-噻二唑基，其中所述Ar基團(tuán)各在碳原子或氮原子上被R1、R2或R3選擇性取代；Ar4為環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯烷基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、吡喃基、硫代嗎啉基、哌嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、吖庚因基、噁庚因基或噻庚因基，其中所述Ar4基團(tuán)在碳原子或氮原子上被R31、R41或R51選擇性單、二或三取代；Ar5為環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯烷基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、吡喃基、1，4-二噁烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、吖庚因基、噁庚因基或噻庚因基，其中所述Ar5基團(tuán)在碳原子或氮原子上被R31、R41或R51選擇性單、二或三取代；Q是-(C5-C7)-亞烷基-，-(C1-C2)-亞烷基-X-(C1-C2)-亞烷基-、-(C1-C2)-X-O-(C1-C2)-亞烷基-，-(C2-C4)-亞烷基-噻吩基-、-(C2-C4)-亞烷基-呋喃基-或-(C2-C4)-亞烷基噻唑基-；而X是苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基，并且所述X基團(tuán)被氯、氟、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或甲基選擇性地單、二或三取代；所述-(C2-C4)-亞烷基-呋喃基-和-(C2-C4)亞烷基-噻吩基-具有2，5-取代模式，例如，
9.權(quán)利要求8的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽，其中K是亞甲基，M是Ar4-Ar5、Ar4-O-Ar5或Ar4-S-Ar5，其中Ar是苯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、噻吩基或噻唑基，其中Ar在碳原子或氮原子上被R3、R4或R5選擇性地單、二或三取代。
10.權(quán)利要求9的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽，其中M是Ar4-Ar5；Ar是苯基、吡啶基或咪唑基；Ar4是苯基、呋喃基或吡啶基；而Ar5是環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、苯基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、噻吩基、噠嗪基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基或噻唑基，其中Ar、Ar4和Ar5在碳原子或氮原子上獨立地被氯、氟、甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基選擇性地取代。
11.權(quán)利要求10的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽，其中Q是-(C5-C7)亞烷基-。
12.權(quán)利要求10的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽，其中Q是CH2-X-CH2-而X是被氯、氟、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或甲基選擇性單或二取代的間亞苯基。
13.權(quán)利要求12的化合物，選自(3-(((吡啶-3-磺?；?-(4-嘧啶-5-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((5-苯基-呋喃-2-基甲基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺?；?-(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；和(3-(((4-吡嗪-2-基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸。
14.權(quán)利要求12的化合物，其中Ar是吡啶-3-基；Z是羧基；M是Ar4-Ar5，其中Ar4是呋喃環(huán)而Ar5是苯基，其中所述苯基部分在所述呋喃環(huán)的5位取代；而Q是-CH2-X-CH2-，其中X是間亞苯基。
15.權(quán)利要求12的化合物，其中Ar是吡啶-3-基；Z是羧基；M是Ar4-Ar5，其中Ar4是苯基而Ar5是嘧啶-2-基，而所述嘧啶-2-基在所述苯環(huán)的4位取代；而Q是-CH2-X-CH2-，其中X是間亞苯基。
16.權(quán)利要求12的化合物，其中Ar是吡啶-3-基；Z是羧基；M是Ar4-Ar5，其中Ar4是苯基而Ar5是噻唑-2-基，而所述噻唑-2-基在所述苯環(huán)的4位取代；而Q是-CH2-X-CH2-，其中X是間亞苯基。
17.權(quán)利要求12的化合物，其中Ar是吡啶-3-基；Z是羧基；M是Ar4-Ar5，其中Ar4是苯基而Ar5是嘧啶-5-基，而所述嘧啶-5-基在所述苯環(huán)的4位取代；而Q是-CH2-X-CH2-，其中X是間亞苯基。
18.權(quán)利要求12的化合物，其中Ar是吡啶-3-基；Z是羧基；M是Ar4-Ar5，其中Ar4是苯基而Ar5是吡嗪-2-基，而所述吡嗪-2-基在所述苯環(huán)的4位取代；而Q是-CH2-X-CH2-，其中X是間亞苯基。
19.權(quán)利要求10的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽，其中Q是-(C2-C4)-亞烷基-噻吩基-、-(C2-C4)-亞烷基-呋喃基-或-(C2-C4)-亞烷基-噻唑基-。
20.權(quán)利要求19的化合物，它是5-(3-((吡啶-3-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基)-丙基)-噻吩-2-羧酸。
21.權(quán)利要求19的化合物，其中Q是正丙烯基；X是噻吩基；Z是羧基；Ar是3-吡啶基；Ar4是苯基；而Ar5是2-噻唑基；所述2-噻唑基在所述苯基的4位取代。
22.權(quán)利要求10的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽，其中Q是-CH2-X-CH2-；Ar4是苯基或吡啶基；所述苯基和吡啶基選擇性被氯、氟、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基和甲基取代；而X是間亞苯基。
23.權(quán)利要求22的化合物，選自(3-(((4-環(huán)己基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺?；?-(4-吡啶-2-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺?；?-(4-吡啶-3-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺?；?-(4-吡啶-4-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；和(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯氧基)--乙酸。
24.權(quán)利要求22的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽，其中Ar是吡啶-3-基；Z是羧基；Ar4是苯基；Ar5是環(huán)己基；而所述環(huán)己基部分在所述苯基部分的4位取代。
25.權(quán)利要求22的化合物，其中Ar是吡啶-3-基；Z是羧基；Ar4是苯基；Ar5是噻唑-2-基；而所述噻唑-2-基部分在所述苯基部分的4位取代。
26.權(quán)利要求22的化合物，其中Ar是吡啶-3-基；Z是羧基；Ar4是苯基；Ar5是2-吡啶基；而所述2-吡啶基部分在所述苯基部分的4位取代。
27.權(quán)利要求22的化合物，其中Ar是吡啶-3-基；Z是羧基；Ar4是苯基；Ar5是3-吡啶基；而所述3-吡啶基部分在所述苯基部分的4位取代。
28.權(quán)利要求22的化合物，其中Ar是吡啶-3-基；Z是羧基；Ar4是苯基；Ar5是4-吡啶基；而所述4-吡啶基部分在所述苯基部分的4位取代。
29.權(quán)利要求8的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽，其中K是亞甲基，G是Ar；Ar是苯基、噠嗪基、吡唑基、吡嗪基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、噻吩基或噻唑基，Ar選擇性被R3、R4或R5單、二或三取代，而M是Ar3，其中所述Ar3是環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、噻吩基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并(b)噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、萘基、四氫萘基、2H-1-苯并吡喃基或1，4-苯并二噁唑基，且其被R31、氯、氟、甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基單、二或三取代。
30.權(quán)利要求29的化合物，選自(3-(((2，3-二氫-苯并[1，4]二噁因-6-基甲基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)乙酸；及(3-((苯并呋喃-2-基甲基-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸。
31.權(quán)利要求29的化合物，其中Ar是吡啶-3-基；Z是羧基；M是6-(1，4-苯并二噁烷)；而Q是-CH2-X-CH2-，其中X是間亞苯基。
32.權(quán)利要求29的化合物，其中Ar是吡啶-3-基；Z是羧基；M是2-苯并呋喃基；而Q是-CH2-X-CH2-，其中X是間亞苯基。
33.權(quán)利要求29的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽，其中Ar是苯基、吡啶基或咪唑基，所述苯基、吡啶基和咪唑基獨立地被氯、氟、甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基選擇性取代；Ar3是被R31取代的苯基，其中R31是(C1-C7)烷基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基胺，或(C1-C5)烷氧基，所述(C1-C7)烷基或(C1-C5)烷氧基獨立地被羥基或氟選擇性單、二或三取代；并且Ar3還被氯、氟、甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基選擇性單或二取代。
34.權(quán)利要求33的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽，其中Q是-(C5-C7)亞烷基-。
35.權(quán)利要求33的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽，其中Q是-CH2-X-CH2-，且X是苯基，該苯基被氯、氟、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或甲基選擇性單、二或三取代。
36.權(quán)利要求35的化合物，選自(3-(((4-丁基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-((苯磺?；?(4-丁基-芐基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((4-丁基-芐基)-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；和(3-(((4-二甲基氨基-芐基)--(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸。
37.權(quán)利要求35的化合物，其中Ar是吡啶-3-基；Z是羧基；M是在4位被正丁基取代的苯基；而Q是-CH2-X-CH2-，其中X是間亞苯基。
38.權(quán)利要求35的化合物，其中Ar是苯基；Z是羧基；M是在4位被正丁基取代的苯基；而Q是-CH2-X-CH2-，其中X是間亞苯基。
39.權(quán)利要求35的化合物，其中Ar是4-(1-甲基-咪唑基)；Z是羧基；M是在4位被正丁基取代的苯基；而Q是-CH2-X-CH2-，其中X是間亞苯基。
40.權(quán)利要求35的化合物，其中Ar是吡啶-3-基；Z是羧基；M是在4位被二甲基氨基取代的苯基；而Q是-CH2-X-CH2-，其中X是間亞苯基。
41.權(quán)利要求33的化合物，其中Q是-(C2-C4)亞烷基-噻吩基、-(C2-C4)亞烷基-呋喃基或-(C2-C4)亞烷基-噻唑基。
42.權(quán)利要求33的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽，其中Q是-(C1-C2)亞烷基-X-O-(C1-C2)亞烷基-，而X是間亞苯基，所述X被氯、氟、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或甲基選擇性單、二或三取代。
43.權(quán)利要求42的化合物，選自(3-(((4-二甲基氨基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；及(3-(((4-叔丁基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸。
44.權(quán)利要求42的化合物，其中Ar是吡啶-3-基；Z是羧基；M是在4位被二甲基氨基取代的苯基；而Q是-CH2-X-O-CH2-，其中X是間亞苯基。
45.權(quán)利要求42的化合物，其中Ar是吡啶-3-基；Z是羧基；M是在4位被叔丁基取代的苯基；而Q是-CH2-X-O-CH2-，其中X是間亞苯基。
46.權(quán)利要求8的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽，其中G是Ar；K是(C2-C4)亞烷基或正亞丙烯基；Ar是苯基、吡唑基、噠嗪基、吡嗪基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、噻吩基或噻唑基，其中Ar被R3、R4或R5選擇性單、二或三取代；且M是Ar3，其被氯、氟、甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基選擇性單、二或三取代。
47.權(quán)利要求46的化合物，它是反式-(3-(((3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸。
48.權(quán)利要求46的化合物，其中K是反式-正亞丙烯基，所述M基團(tuán)連接于此正亞丙烯基的1位而所述N原子連接于所述正亞丙烯基的3位；Ar是吡啶-3-基；M是被氯3，5-二取代的苯基；Z是羧基；而Q是-CH2-X-CH2-，其中X是間亞苯基。
49.權(quán)利要求46的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽，其中Ar3是苯基，該苯基被氯、氟、甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基選擇性取代。
50.權(quán)利要求49的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽，其中Q是-(C5-C7)亞烷基-。
51.權(quán)利要求49的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽，其中Q是-CH2-X-CH2-，其中X是間亞苯基。
52.權(quán)利要求49的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽，其中Q是-(C2-C4)亞烷基-X-，而X是呋喃基、噻吩基或噻唑基。
53.權(quán)利要求49的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽，其中Q是-(C1-C2)亞烷基-X-O-(C1-C2)亞烷基-，而X間亞苯基。
54.權(quán)利要求8的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽，其中G是Ar；K是硫代亞乙基或氧亞乙基，Ar是苯基、吡唑基、噠嗪基、吡嗪基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、噻吩基或噻唑基，其中Ar被不超過3個的R3、R4或R5選擇性取代；而M是Ar3，其被氯、氟、甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基選擇性單、二或三取代。
55.權(quán)利要求54的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽，其中Ar3是苯基。
56.權(quán)利要求55的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽，其中Q是-(C5-C7)亞烷基-。
57.權(quán)利要求55的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽，其中Q是-CH2-X-CH2-，而X是間亞苯基。
58.權(quán)利要求55的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽，其中Q是-(C2-C4)亞烷基-X-，而X是呋喃基、噻吩基或噻唑基。
59.權(quán)利要求55的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽，其中Q是-(C1-C2)亞烷基-X-O-(C1-C2)亞烷基-，而X間亞苯基。
60.權(quán)利要求59的化合物，它是(3-(((2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸。
61.權(quán)利要求59的化合物，其中K是亞乙基氧基；所述M基團(tuán)連接于此亞乙基氧基的氧原子而所述N原子連接于所述亞乙基氧基的2位；Ar是吡啶-3-基；M是被氯3，5-二取代的苯基；Z是羧基；而Q是-CH2-X-CH2-，其中X是第二個苯環(huán)，所述CH2和OCH2取代基位于所述第二個苯環(huán)的間位。
62.權(quán)利要求1的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽，其中B是CH。
63.權(quán)利要求62的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽，其中A是CO；G是Ar，K是亞甲基，亞丙基、亞丙烯基或氧基乙烯基；M是Ar3或Ar4-Ar5；Ar3是苯基或吡啶基；Ar4是苯基、噻吩基、吡啶基或呋喃基；Ar5是(C5-C7)環(huán)烷基、苯基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、噻吩基、噠嗪基、吡嗪基、咪唑基、吡咯基或噻唑基；Ar是苯基、吡唑基、噠嗪基、吡嗪基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、噻吩基或噻唑基，其中Ar、Ar3、Ar4和Ar5獨立地被不超過3個的氯、氟、甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基選擇性取代。
64.權(quán)利要求62的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽，其中A是CO；G是Ar，K是亞甲基，亞丙基、亞丙烯基或氧基乙烯基；M是Ar3或Ar4-Ar5；Ar3是苯基或吡啶基；Ar4是苯基、噻吩基、吡啶基或呋喃基；Ar5是(C5-C7)環(huán)烷基、苯基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、噻吩基、噠嗪基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基或噻唑基；Ar是苯基、吡唑基、噠嗪基、吡嗪基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、噻吩基或噻唑基，其中Ar、Ar3、Ar4和Ar5獨立地被不超過3個的氯、氟、甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基選擇性取代。
65.治療患有低骨質(zhì)病癥的脊椎動物的方法，包括給所述的脊椎動物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽。
66.權(quán)利要求65的方法，其中治療的是骨質(zhì)疏松、截骨術(shù)、兒童自發(fā)性骨損失或與牙周炎有關(guān)的骨損失。
67.權(quán)利要求66的方法，其中被治療的骨質(zhì)疏松患者是人。
68.權(quán)利要求67的方法，其中被治療的是糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)引起的骨質(zhì)疏松、固定術(shù)引起的骨質(zhì)疏松、肝素引起的骨質(zhì)疏松或免疫抑制引起的骨質(zhì)疏松。
69.增加和維持脊椎動物骨質(zhì)的方法，包括給所述脊椎動物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽。
70.權(quán)利要求69的方法，其中被治療的是面部整形術(shù)、上頜整形術(shù)或下頜整形術(shù)后的骨愈合，誘發(fā)了椎骨骨性聯(lián)合或增進(jìn)了長骨的延伸，提高了骨移植物的愈合速度或增進(jìn)了假體的向內(nèi)生長。
71.權(quán)利要求69的方法，其中被治療的骨折患者是人。
72.一種藥物組合物，其中含有一定量的權(quán)利要求1的化合物、或其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽以及藥用載體或稀釋劑。
73.權(quán)利要求72的藥物組合物，其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽，用于治療骨質(zhì)疏松，其中用藥量是骨質(zhì)疏松治療量。
74.用于增加骨質(zhì)的權(quán)利要求72的藥物組合物，其中含有骨質(zhì)增加量的所述化合物、其前藥或所述化合物或前藥的藥用鹽以及藥用載體或稀釋劑。
75.用于治療骨折的權(quán)利要求74的藥物組合物，其中含有骨折治療量的所述化合物、其前藥或所述化合物或前藥的藥用鹽。
76.治療哺乳動物存在低骨質(zhì)的病癥的權(quán)利要求72的藥物組合物，其中含有低骨質(zhì)病癥治療量的所述化合物、其前藥或所述化合物或前藥的藥用鹽以及藥用載體或稀釋劑。
77.一種藥物組合物，其中含有；a.一定量的權(quán)利要求1的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽；b.一定量的抗吸收劑、其藥物或者所述藥劑或所述前藥的藥用鹽；及c.藥用載體或稀釋劑。
78.權(quán)利要求77的藥物組合物，其中抗吸收劑是屈洛昔芬，雷洛昔芬，他莫昔芬；4-羥基-他莫昔芬；托瑞昔芬；星克羅曼；左莫洛昔芬；艾多昔芬；6-(4-羥基-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基)--萘-2-醇；(4-(2-(2-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基)-苯基)--(6-羥基-2-(4-羥基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基)-甲酮；3-(4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基)-丙烯酸；2-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯并[b]噻吩-6-醇；順式-6-(4-氟-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；(-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；順-1-(6′-吡咯烷基乙氧基-3′-吡啶基)-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫化萘；1-(4′-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-(4″-氟苯基)-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉；順-6-(4-羥基苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；及1-(4′-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉、其前藥或所述試劑或所述前藥的藥用鹽。
79.權(quán)利要求77的藥物組合物，其中抗吸收劑是替魯膦酸，阿侖膦酸，唑拉膦酸，阿巴膦酸，利塞膦酸，依替膦酸，氯膦酸和帕米膦酸、其前藥或所述藥劑或所述前藥的藥用鹽。
80.治療脊椎動物存在低骨質(zhì)的病癥的方法，包括給所述脊椎動物施用a.一定量的權(quán)利要求1的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽；及b.一定量的抗吸收劑、其前藥或者所述藥劑或所述前藥的藥用鹽。
81.權(quán)利要求80的方法，其中抗吸收劑是屈洛昔芬，雷洛昔芬，他莫昔芬；4-羥基-他莫昔芬；托瑞昔芬；星克羅曼；左莫洛昔芬；艾多昔芬；6-(4-羥基-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基)-萘-2-醇；(4-(2-(2-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基)-苯基)-(6-羥基-2-(4-羥基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基)-甲酮；3-(4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基)-丙烯酸；2-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯并[b]噻吩-6-醇；順式-6-(4-氟-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；(-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；順-1-(6′-吡咯烷基乙氧基-3′-吡啶基)-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫化萘；1-(4′-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-(4″-氟苯基)-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉；順-6-(4-羥基苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；及1-(4′-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉、其前藥或所述試劑或所述前藥的藥用鹽。
82.權(quán)利要求80的方法，其中抗吸收劑是替魯膦酸，阿侖膦酸，唑拉膦酸，阿巴膦酸，利塞膦酸，依替膦酸，氯膦酸和帕米磷酸、其前藥或所述藥劑或所述前藥的藥用鹽。
83.一種試劑盒，其中包括a.一定量的權(quán)利要求1的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽，作為第一單位劑型；b.一定量的抗吸收劑、其藥物或者所述試劑或所述前藥的藥用鹽以及藥用載體或稀釋劑，作為第二單位劑型；及c.用來裝所述第一和第二劑型的容器。
84.權(quán)利要求83的試劑盒，其中抗吸收劑是屈洛昔芬，雷洛昔芬，他莫昔芬；4-羥基-他莫昔芬；托瑞昔芬；星克羅曼；左莫洛昔芬；艾多昔芬；6-(4-羥基-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基)-萘-2-醇；(4-(2-(2-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基)-苯基)-(6-羥基-2-(4-羥基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基)-甲酮；3-(4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基)-丙烯酸；2-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯并[b]噻吩-6-醇；順式-6-(4-氟-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；(-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；順-1-(6′-吡咯烷基乙氧基-3′-吡啶基)-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫化萘；1-(4′-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-(4″-氟苯基)-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉；順-6-(4-羥基苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；及1-(4′-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉、其前藥或所述試劑或所述前藥的藥用鹽。
85.權(quán)利要求83的藥物組合物，其中抗吸收劑是替魯膦酸，阿侖膦酸，唑拉膦酸，阿巴膦酸，利塞膦酸，依替膦酸，氯膦酸和帕米膦酸、其前藥或所述藥劑或所述前藥的藥用鹽。
86.一種藥物組合物，其中含有a.一定量的權(quán)利要求1的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽；b.一定量的另一種骨合成代謝劑、其藥物或者所述藥劑或所述前藥的藥用鹽；及c.藥用載體或稀釋劑。
87.權(quán)利要求86的藥物組合物，其中組分b中所述骨合成代謝劑是IGF-1、前列腺素、前列腺素激動劑/拮抗劑、氟化鈉、甲狀旁腺激素(PTH)、甲狀旁腺激素的活性片段、甲狀旁腺激素相關(guān)肽及甲狀旁腺激素相關(guān)肽的活性片段和類似物、生長激素或生長激素促分泌劑、其前藥或所述藥劑或所述前藥的藥用鹽。
88.治療哺乳動物存在低骨質(zhì)病的病癥的方法，包括給所述哺乳動物施用a.一定量的權(quán)利要求1的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽；b.一定量的另一種骨合成代謝劑、其藥物或者所述藥劑或所述前藥的藥用鹽。
89.權(quán)利要求88的方法，其中組分b中所述骨合成代謝劑是IGF-1、前列腺素、前列腺素激動劑/拮抗劑、氟化鈉、甲狀旁腺激素(PTH)、甲狀旁腺激素的活性片段、甲狀旁腺激素相關(guān)肽及甲狀旁腺激素相關(guān)肽的活性片段和類似物、生長激素或生長激素促分泌劑、其前藥或所述藥劑或所述前藥的藥用鹽。
90.治療患有腎退化的哺乳動物的方法，包括給所述哺乳動物施用腎再生有效量的權(quán)利要求1的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽。
91.一種試劑盒，其中包括a.一定量的權(quán)利要求1的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽，作為第一單位劑型；b.一定量的另一種骨合成代謝劑、其藥物或者所述藥劑或所述前藥的藥用鹽以及藥用載體或稀釋劑，作為第二單位劑型；及c.用來裝所述第一和第二劑型的容器。
92.權(quán)利要求91的試劑盒，其中組分b中所述骨合成代謝劑是IGF-1、前列腺素、前列腺素激動劑/拮抗劑、氟化鈉、甲狀旁腺激素(PTH)、甲狀旁腺激素的活性片段、甲狀旁腺激素相關(guān)肽及甲狀旁腺激素相關(guān)肽的活性片段和類似物、生長激素或生長激素促分泌劑、其前藥或所述藥劑或所述前藥的藥用鹽。
93.在脊椎動物中增加和維持骨質(zhì)的方法，包括給所述脊椎動物施用a.一定量的權(quán)利要求1的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽；及b.一定量的抗吸收劑、其前藥或者所述藥劑或所述前藥的藥用鹽。
94.權(quán)利要求93的方法，其中抗吸收劑是屈洛昔芬，雷洛昔芬，他莫昔芬；4-羥基-他莫昔芬；托瑞昔芬；星克羅曼；左莫洛昔芬；艾多昔芬；6-(4-羥基-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基)-萘-2-醇；(4-(2-(2-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基)-苯基)-(6-羥基-2-(4-羥基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基)-甲酮；3-(4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基)-丙烯酸；2-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯并[b]噻吩-6-醇；順式-6-(4-氟-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；(-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；順-1-(6′-吡咯烷基乙氧基-3′-吡啶基)-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫化萘；1-(4′-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-(4″-氟苯基)-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉；順-6-(4-羥基苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；及1-(4′-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉、其前藥或所述試劑或所述前藥的藥用鹽。
95.權(quán)利要求93的方法，其中抗吸收劑是替魯膦酸，阿侖膦酸，唑拉膦酸，阿巴膦酸，利塞膦酸，依替膦酸，氯膦酸和帕米膦酸、其前藥或所述藥劑或所述前藥的藥用鹽。
96.在脊椎動物中增加和維持骨質(zhì)的方法，包括給所述脊椎動物施用a.一定量的權(quán)利要求1的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽；b.一定量的另一種骨合成代謝劑、其藥物或者所述藥劑或所述前藥的藥用鹽。
97.權(quán)利要求96的方法，其中組分b中所述骨合成代謝劑是IGF-1、前列腺素、前列腺素激動劑/拮抗劑、氟化鈉、甲狀旁腺激素(PTH)、甲狀旁腺激素的活性片段、甲狀旁腺激素相關(guān)肽及甲狀旁腺激素相關(guān)肽的活性片段和類似物、生長激素或生長激素促分泌劑、其前藥或所述藥劑或所述前藥的藥用鹽。
98.治療哺乳動物患有的青光眼的方法，包括給所述哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽。
99.治療哺乳動物患有的眼壓高的方法，包括給所述哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽。
100.權(quán)利要求1的化合物、其前藥或所述化合物或前藥的藥用鹽，其中A是SO2，B是N，G是Ar，K是亞甲基，Z是羧基、(C1-C6)烷氧羰基或四唑基；Q是-CH2-X-CH2-CH2、CH2-X-O-CH2、CH2-X-O-CH(CH3)、CH2-X-CH2-CH(CH3)；而X是間亞苯基；所述X選擇性地被氯、氟、甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基單或二取代；M是Ar3或Ar4-Ar5；Ar3是環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、噻吩基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并(b)噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、萘基、四氫萘基、2H-1-苯并吡喃基，1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，2，3-二氫苯并呋喃基或1，4-苯并二噁烷基，且其被R31、氯、氟、甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基單、二或三取代；R31是(C1-C7)烷基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基胺，或(C1-C5)烷氧基，所述(C1-C7)烷基或(C1-C5)烷氧基獨立地被羥基或氟選擇性單、二或三取代；Ar是苯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、噻吩基或噻唑基，其中Ar在碳原子上選擇性地被氯、氟、甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基單、二或三取代，或者在氮原子上被甲基或三氟甲氧基單或二取代；Ar4是苯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，其中Ar4選擇性地被氯、氟、甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基單、二或三取代；Ar5是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、苯基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、噻吩基、噠嗪基、吡嗪基、吡唑基或噻唑基，其中Ar5選擇性地被氯、氟、甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基單、二或三取代。
101.權(quán)利要求100的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽，其中Z是羧基或(C1-C3)烷氧羰基；Q是-CH2-X-CH2-CH2或CH2-X-O-CH2；Ar是苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2-噻唑基、2-噻吩基、2-(5-氯噻吩基)、2-吡啶基、3-吡啶基或4-(1-甲基-咪唑基)；M是Ar3，Ar3是環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、噻吩基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并(b)噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、萘基、四氫萘基、2H-苯并吡喃基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、2，3-二氫苯并呋喃基或1，4-苯并二噁烷基，并選擇性地被R31、氯、氟、甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基單、二或三取代；R31是(C1-C7)烷基或(C1-C5)烷氧基，所述(C1-C7)烷基或(C1-C5)烷氧基獨立地被羥基或氟選擇性單、二或三取代；而X是間亞苯基。
102.權(quán)利要求100的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽，其中Z是羧基或(C1-C3)烷氧羰基；Ar是苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2-噻唑基、2-噻吩基、2-(5-氯噻吩基)、2-吡啶基、3-吡啶基或4-(1-甲基-咪唑基)；M是Ar4-Ar5，Ar4選擇性地被氯或氟單或二取代；而X是間亞苯基。
103.權(quán)利要求102的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽，其中Ar是4-氯苯基；Q是CH2-X-O-CH2；X是間亞苯基；Z是羧基；Ar4是對亞苯基；而Ar5是2-噻唑基。
104.(3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸。
105.權(quán)利要求102的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽，其中Z是羧基；Q是CH2-X-CH2CH2；X是間亞苯基；Ar是苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2-噻唑基、2-噻吩基、2-(5-氯噻吩基)、2-吡啶基或3-吡啶基；Ar4是對位被Ar5取代的苯基，所述Ar4還選擇性地被氯或氟取代；而Ar5是環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-咪唑基、2-嘧啶基、5-嘧啶基、2-噻吩基、6-噠嗪基、2-吡嗪基、1-吡唑基、2-噻唑基或5-噠嗪基，其選擇性地在碳原子上被氯、氟、甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基單或二取代。
106.權(quán)利要求105的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽，選自3-(3-{[(吡啶-3-磺酰基)-(4-吡啶-3-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)丙酸；3-(3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(4-哌嗪-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)丙酸；3-(3-{[(4-吡嗪-2-基-芐基)-(噻唑-2-磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)丙酸和3-(3-{[(4-氨-苯磺?；?-(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)丙酸。
107.權(quán)利要求105的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽，其中Ar是3-吡啶基；Ar4是對亞苯基；而Ar5是3-吡啶基。
108.權(quán)利要求105的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽，其中Ar是4-氯苯基；Ar4是對亞苯基；而Ar5是2-吡嗪基。
109.權(quán)利要求105的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽，其中Ar是4-氯苯基；Ar4是對亞苯基；而Ar5是2-嘧啶基。
110.權(quán)利要求105的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的藥用鹽，其中Ar是2-噻唑基；Ar4是對亞苯基；而Ar5是2-吡嗪基。
全文摘要
本發(fā)明涉及前列腺素激動劑,用這些前列腺素激動劑的方法,含這些前列腺素激動劑的藥物組合物以及含這些前列腺素激動劑的試劑盒。這些前列腺素激動劑用于治療包括骨質(zhì)疏松的骨疾病。
文檔編號A61K31/495GK1275123SQ98810026
公開日2000年11月29日 申請日期1998年10月5日 優(yōu)先權(quán)日1997年10月10日
發(fā)明者金伯利·歐基弗·卡莫倫, 布魯斯·艾倫·萊弗克, 羅伯特·露伊斯·羅薩蒂 申請人:輝瑞大藥廠