專利名稱：用于治療高危葡萄糖耐量降低的藥劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種用于治療高危葡萄糖耐量降低的藥劑、特別是涉及一種用于預防從高危葡萄糖耐量降低轉化成糖尿病的藥劑。本藥劑可用于治療糖尿病或高危葡萄糖耐量降低。
背景技術：
根據(jù)WHO(世界衛(wèi)生組織)頒發(fā)的以葡萄糖耐受量試驗為基礎的標準，通過禁食血糖水平和服用葡萄糖后2小時的血糖水平來鑒別糖尿病和葡萄糖耐量降低(下文有時稱作IGT)?；加蠭GT病人的血糖水平高于患有糖尿病病人的血糖水平，且據(jù)報導發(fā)生糖尿病和并發(fā)動脈硬化疾病的危害增加。特別是，眾所周知，患有IGT病人在服用葡萄糖后2小時的血糖水平在170g/dl或170mg/dl以上，即患有高危IGT的病人可以很快地發(fā)展成糖尿病[《糖尿病前緣科學》(Diabetes Frontier)，p.136，1992]。
對于一種α-葡糖苷酶抑制劑，伏格立波糖(voglibose)，有研究報導其對耐胰島素IGT和糖尿病有作用[Yakuri-to-Chiryo《日本藥物學和治療學》(Japanese Pharmacology & Therapeutics)，24(5)213(1996)；《代謝臨床試驗》(Metabol.Exp.Clin.)45731，1996]。
還已知voglibose(AO-128)具有降低大鼠血糖水平并增加大鼠的葡萄糖耐量的作用[Yakuri-to-Chiryo《日本藥物學和治療學》(Japanese Pharmacology& Therapeutics)，19(11)161(1991)；《營養(yǎng)科學和維生素學雜志》(Journal ofNutrition Science and Vitaminology)45(1)33，(1992)]。而另一方面，已經(jīng)有報導認為voglibose增加人體葡萄糖耐量的作用還沒有得到證實[Rinsho-Seijinbyo，22(4)109(1992)]。
特別是對于上述高危IGT來說，迄今為止還沒有有關預防高危IGT轉化成糖尿病的研究或有關治療高危IGT恢復到正常情況的報導。
發(fā)明的公開本發(fā)明的目的在于開發(fā)一種用于預防高危IGT轉化成糖尿病的藥劑、用作預防糖尿病的藥劑以及用于治療高危IGT的藥劑。本發(fā)明涉及(1)一種用于預防高危葡萄糖耐量降低轉化成糖尿病的藥劑，包括一種α-葡糖苷酶抑制劑；(2)一種用于治療高危葡萄糖耐量降低的藥劑，包括一種α-葡糖苷酶抑制劑；(3)上述(1)或(2)項的藥劑，其中α-葡糖苷酶抑制劑是伏格立波糖；(4)上述(1)、(2)或(3)項的藥劑，其中高危葡萄糖耐量降低在75g口服葡萄糖耐量試驗中在2小時時顯示的血糖水平為170-199mg/dl。
(5)上述(2)或(3)項的藥劑，一直服用到在75g口服葡萄糖耐量試驗中2小時時的血糖水平下降到正常范圍為止。
(6)上述(1)、(2)或(3)項的藥劑，其給藥時間為13周或13周以上；(7)上述(1)或(3)項的藥劑，其中所述的糖尿病是非胰島素依賴性糖尿病；(8)上述(1)、(2)或(3)項的藥劑，它是用于口服給藥的制劑形式。
(9)上述(1)、(2)或(3)項的藥劑，將它以0.15-15mg/天的劑量給藥。
(10)上述(1)、(2)或(3)項的藥劑，在進食前60分鐘內給藥。
(11)一種治療IGT或預防IGT發(fā)展成糖尿病的方法，該方法包括服用(1)-(10)項藥劑的步驟。
(12)α-葡糖苷酶抑制劑用于治療IGT或預防IGT發(fā)展成糖尿病的用途，包括服用(1)-(10)項的藥劑。
(13)α-葡糖苷酶抑制劑在制備用于治療IGT或預防IGT發(fā)展成糖尿病的藥劑中的用途，包括使用(1)-(10)項的藥劑。
本發(fā)明所用的α-葡糖苷酶抑制劑是那些具有抑制消化酶作用的藥劑，所述的消化酶諸如淀粉酶、麥芽糖酶、α-糊精酶和蔗糖酶，且由此可延緩淀粉和蔗糖的消化。
作為可提及的這些類型的藥物化合物，例如它們是通式[I]的有效醇胺衍生物；

其中A代表可以被羥基、苯氧基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、環(huán)己基或任意取代的苯基所取代的C1-10無環(huán)烴基；可以被羥基、羥甲基、甲基或氨基所取代的C5-6環(huán)烴基；或糖殘基。在U.S.P.Nos.4,701,559；4,777,294；4,595,678和日本專利申請KOKAI Nos.200335/1982；59946/1983；162597/1983；216145/1983；73549/1984；95297/1984中描述了它們。
在涉及上述通式[I]的基團中，A包括C1-10直鏈或支鏈的脂族烴基，它們可以是飽和的或不飽和的且這些基團可以被羥基、苯氧基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、環(huán)己基或可以被取代的苯基所取代?？梢员蝗〈谋交娜〈ǖ图壨榛?例如C1-6)、低級烷氧基(例如C1-6)、鹵素(例如氟、氯、溴、碘)、苯基等。
此外，A代表C5-6環(huán)烴基或糖殘基。這些基團可以被羥基、羥甲基、甲基或氨基所取代。本文的術語‘糖殘基’指的是從糖分子中除去一個氫原子所剩余的基團，且因此它可以代表來源于例如單糖或寡糖的殘基。
可以使用這些衍生物與無機酸(例如鹽酸)或有機酸(例如檸檬酸)形成的鹽的形式。
下面是由通式[I]所代表的有效醇胺衍生物的部分目錄。
(1)N-苯乙基有效醇胺；(2)N-(3-苯基烯丙基)有效醇胺；(3)N-糠基有效醇胺；(4)N-噻吩基有效醇胺；(5)N-(3-吡啶基甲基)有效醇胺；(6)N-(4-溴芐基)有效醇胺；(7)N-[(R)-β-羥基苯乙基]有效醇胺；(8)N-[(S)-β-羥基苯乙基]有效醇胺；(9)N-(β-羥基-2-甲氧基苯乙基)有效醇胺；(10)N-(3，5-二叔丁基-4-羥芐基)有效醇胺；(11)N-(環(huán)己基甲基)有效醇胺；(12)N-牻牛兒基有效醇胺；(13)N-(1，3-二羥基-2-丙基)有效醇胺；(14)N-(1，3-二羥基-1-苯基-2-丙基)有效醇胺；
(15)N-[(R)-α-(羥甲基)芐基]有效醇胺；(16)N-環(huán)己基有效醇胺；(17)N-(2-羥基環(huán)己基)有效醇胺；(18)N-[(1R，2R)-2-羥基環(huán)己基]有效醇胺；(19)N-(2-羥基環(huán)戊基)有效醇胺；(20)甲基4-[(1S，2S)-(2，4，5(OH)/3，5)-2，3，4，5-四羥基-5-(羥甲基)環(huán)己基]氨基-4，6-雙脫氧-α-D-吡喃葡糖苷；(21)甲基4-[(1S，2S)-(2，4，5(OH)/3，5)-2，3，4，5-四羥基-5-(羥甲基)環(huán)己基]氨基-4-脫氧-α-D-吡喃葡糖苷；(22)[(1S，2S)-(2，4，5(OH)/3，5)-2，3，4，5-四羥基-5-(羥甲基)環(huán)己基][(1R，2S)-(2，6/3，4)-4-氨基-2，3-二羥基-6-(羥甲基)環(huán)己基]胺；(23)N-[(1R，2S)-(2，4/3，5)-2，3，4-三羥基-5-(羥甲基)環(huán)己基]有效醇胺；(24)N-[(1R，2S)-(2，6/3，4)-4-氨基-2，3-二羥基-6-甲基環(huán)己基]有效醇胺；(25)N-[(1R，2S)-(2，6/3，4)-2，3，4-三羥基-6-甲基環(huán)己基]有效醇胺；(26)N-[(1R，2S)-(2，4，6/3)-2，3，4-三羥基-6-甲基環(huán)己基]有效醇胺；(27)4-O-α-[4-[((1S)-(1，2，4，5(OH)/3，5)-2，3，4，5-四羥基-5-(羥甲基)環(huán)己基)氨基]-4，6-雙脫氧-D-吡喃葡萄基]-D-吡喃葡萄糖，和(28)1，6-脫水-4-O-α-[4-[((1S)-(1，2，4，5(OH)/3，5)-2，3，4，5-四羥基-5-C-(羥甲基)環(huán)己基)氨基]-4，6-雙脫氧-D-吡喃葡萄基]-β-D-吡喃葡萄糖。
在它們中，用于本發(fā)明目的的優(yōu)選化合物是N-(1，3-二羥基-2-丙基)有效醇胺，即[2-羥基-1-C-(羥甲基)乙基]有效醇胺或1L(1S)-(1(OH)，2，3，5，/1，3)-5-[[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]氨基]-1-C-(羥甲基)-1，2，3，4，-環(huán)己烷呋喃(下文有時稱作voglibose)。
此外，α-葡糖苷酶抑制劑是通式[II]的valienamine的N-取代的衍生物；
。在U.S.P.No4,486,602和日本專利申請KOKAI No.64648/1982中描述了該結構。
有效胺(validamine)的N-取代的衍生物由通式[III]代表；
。在U.S.P.Nos 4,701,559；4,777,294和日本專利申請KOKAI No.114554/1982中描述了該結構，可以優(yōu)選將它用作α-葡糖苷酶抑制劑。另外可以將下列化合物用作用于本發(fā)明目的的α-葡糖苷酶抑制劑。
阿卡波糖(BAY g 5421，Naturwissenschaften 64，535-537，1997，U.S.P.No.4,062,950和日本專利申請KOKOKU 39474/1979)；trestatin(《抗菌素雜志》(J.Antibiotics)36，1157-1175，1983和37，182-186，1984和U.S.P.No.765和日本專利申請KOKAI 163511/1979)；肥胖菌素(《抗菌素雜志》(J.Antibiotics)35，1234-1236，1982，《日本淀粉科學協(xié)會雜志》(J.Jap.Soc.StarchSci.)26，134-144(1979)，27，107-113，1980，日本專利申請KOKAI No.106402/1979；No.106403/1979；No.64509/1980；No.123986/1981和No.125398/1981和U.S.P.No.4,197,292)；制淀粉酶素(《農業(yè)生物化學》(Agric.Biol.Chem.)46，1941-1945，1982，日本專利申請KOKAI Nos.123891/1975；71494/1980；157595/1980和U.S.P.No.4,010,258)；寡糖制菌素(SF-1130X，日本專利申請KOKAI Nos.26398/1978；3294/1981和U.S.P.No.4,3 16,894，《抗菌素雜志》(J.Antibiotics)34，1424-1433，1981)；和氨基糖化合物(U.S.P.No.4,254,256和日本專利申請KOKAI No.92909/1979)。
E.Truscheit(Angewandte Chemie 93，738-755，1981)的綜述中提到，有關來源于微生物的α-葡糖苷酶抑制劑是可得到的(包括上述化合物在內)。
此外，將通過甲醇分解阿卡波糖或寡糖制菌素C所獲得的化合物可以用作α-葡糖苷酶抑制劑，所述的化合物即甲基4-[(1S，2S)-(4，6/5)-4，5，6-三羥基-3-羥甲基-2-環(huán)己烯-1-基]氨基-4，6-雙脫氧-α-D-吡喃葡糖苷[182nd ACSNational Meeting Abstract Paper，MEDI 69，1981年8月，New York，；《抗菌素雜志》(J.Antibiotics)34，1429-1433，1981，和日本專利申請KOKAI No.24397/1982]、1-脫氧野尻酶素(Naturwissenschaften 66，584-585，1979)及其N-取代的衍生物例如米格立醇(miglitol)(BAY m 1099)和BAY o 1248(《臨床研究雜志》(J.Clin.Invest.14(2-II)，47，1984；《糖尿病學》(Diabetologia)27(2)，288A，346A和323A，1984))。
這些α-葡糖苷酶抑制劑可以單獨使用或與一種或多種其它這類的抑制劑聯(lián)合使用。
優(yōu)選的情況是，用于本發(fā)明的α-葡糖苷酶抑制劑是伏格立波糖、阿卡波糖、或米格立醇，且伏格立波糖是特別優(yōu)選的。
WHO(世界衛(wèi)生組織)已經(jīng)提出了有關基于75g口服葡萄糖耐量試驗(75g-OGTT)的“葡萄糖耐量降低”定義的標準。根據(jù)該標準，“葡萄糖耐量降低”是這樣一種疾病，其中禁食血糖水平(靜脈血漿)低于140mg/dl且75g-OGTT(在禁食過夜后進行該試驗)后2小時的血糖水平(靜脈血漿中)為140-199mg/dl。
本文所用的術語“葡萄糖耐量降低”指的是這樣一種疾病，其中禁食血糖水平(靜脈血漿)低于140mg/dl且在禁食過夜后進行的75g-OGTT中在2小時時的血糖水平為170-199mg/dl。
另一方面，糖尿病是一種禁食血糖水平(靜脈血漿)為140mg/dl或140mg/dl以上的疾病且在上述75g-OGTT中在2小時時的血糖水平為200mg/dl或200mg/dl以上。有各種類型的糖尿病包括例如胰島素依賴性糖尿病(1型；IDDM)和非胰島素依賴性糖尿病(2型；NIDDM)，且本發(fā)明的藥物組合物特別適合用作抗非胰島素依賴性糖尿病。
對于本發(fā)明的目的來說，“治療”指的是通過對高危葡萄糖耐量降低的治療使在禁食過夜后在2小時時的75g-OGTT中在的血糖水平降低到正常范圍。
“正常范圍”指的是禁食血糖水平(靜脈血漿)低于110mg/dl或在禁食過夜后進行的75g-OGTT中在2小時時的血糖水平為低于140mg/dl或兩者均可。
另一方面，“預防轉化”指的是預防在如上述所定義的患有高危IGT的病人中觀察到的血糖水平轉化成如上述所定義的患有糖尿病的病人中所觀察到的血糖水平，且將上述兩類血糖水平均降低到其正常范圍是不必要的。
盡管可以單獨使用α-葡糖苷酶抑制劑，但是通常將它們作為一種藥物組合物來使用，所述的藥物組合物通過公知方法、使用其它組分諸如藥物上可接受的載體來制備。
通過本領域的常規(guī)方法例如那些在日本藥典(例如第13修訂版)中所述的方法可以制備用于本發(fā)明的藥物組合物。本組合物的某些劑型可以是口服給藥的諸如片劑、膠囊(包括軟膠囊和微囊)、粉劑、顆粒和糖漿；或那些用于非口服給藥的劑型諸如注射劑、栓劑和丸劑，且可以分別將它們通過口服或非口服的方式進行給藥。除這些常規(guī)劑型外，還可以將口服的崩解固體制劑(例如片劑、顆粒和細顆粒)和用于口服或非口服給藥的緩釋制劑(片劑、顆粒、精細顆粒、丸劑、膠囊、糖漿、乳劑、懸浮液、溶液)用于本發(fā)明。通過常規(guī)方法也可以制備這些制劑。特別優(yōu)選的是本發(fā)明的藥物制劑是那些用于口服給藥的制劑。
本文所用的藥物上可接受的載體是通常單獨或以混合的方式用作藥物物質的任意的各種有機或無機載體。將它們用作固體制劑的賦形劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、酸、發(fā)泡劑、穩(wěn)定劑、包衣劑等或用作液體制劑的溶劑、增溶劑、懸浮劑、等滲劑、緩沖劑、潤膚劑、乳化劑等。此外，也可以根據(jù)需要使用其它添加劑諸如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、增甜劑和調味劑。
賦形劑的優(yōu)選實例包括例如乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、木糖醇、山梨醇、赤蘚醇、淀粉、結晶纖維素和輕無水硅酸。
潤滑劑的優(yōu)選實例包括例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、硅膠、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、硬脂酸等。
粘合劑的優(yōu)選實例包括例如預糊化淀粉、甲基纖維素、蔗糖、D-甘露糖醇、海藻糖、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯樹膠粉、明膠、茁霉多糖等。將結晶纖維素用作粘合劑可產生一種表現(xiàn)出極佳組合物強度特性而同時保持極佳的快速崩解特性的固體制利。這類結晶纖維素包括微晶纖維素。結晶纖維素的實例包括CEOLUSKG801、avicel PH101、avicel PH102、avicel PH301、avicel PH302、avicel RC-A591NF(結晶纖維素羧甲基纖維素鈉)等。
粘合劑的優(yōu)選實例包括例如淀粉、羧甲基纖維素、低取代的羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈣、交聯(lián)聚維酮[由ISP Inc.(U.S.A.)，BASF(Germany)生產]、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉[FMC-Asahi Chemical Co.，Ltd.(Japan)]、羧甲基纖維素鈣[Gotoko Chemical(Yakuhin)，(Japan)]、羥基丙基纖維素、羧基甲基淀粉鈉[Matsutani Chemical Co.，Ltd.(Japan)]、玉米淀粉等，優(yōu)選的是交聯(lián)聚維酮。這些崩解劑中的兩種或多種可以以一定比例混合物的形式使用。作為交聯(lián)聚維酮來說，可以使用任意的交聯(lián)均聚物稱作1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物，且通常使用的是具有至少1,000,000分子量的交聯(lián)聚維酮。作為在市場上可買到的交聯(lián)聚維酮產品的特殊實例包括交聯(lián)的聚維酮、KollidonCL[由BASF(Germany)生產]、Plyplasdone XL、Plyplasdone XL-10、INF-10[由ISP生產]、聚乙烯吡咯烷酮、PVPP和1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物。例如所用崩解劑的量為每100重量份的固體制劑中含有0.1-20重量份、優(yōu)選1-10重量份。
酸的優(yōu)選實例包括檸檬酸、酒石酸、馬來酸等。
發(fā)泡劑的優(yōu)選實例包括碳酸氫鈉等。
穩(wěn)定劑的優(yōu)選實例在堿性藥物活性組分的情況中包括堿性物質。
溶劑的優(yōu)選實例包括例如注射用水、醇類、丙二醇、聚乙二醇、麻油、玉米油和三辛酰甘油酯(tricaprilin)。
增溶劑的優(yōu)選實例包括例如聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、海藻糖、苯甲酸芐酯、乙醇、三氨基甲烷、膽甾醇、三乙醇胺、碳酸鈉和檸檬酸鈉。
懸浮劑的優(yōu)選實例包括例如諸如硬脂酰三乙醇胺、十二烷基硫酸鈉、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯銨、氯化芐乙氧銨、和單硬脂酸甘油酯這樣的表面活性劑以及諸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、和羥丙基纖維素這樣的親水性聚合物。
等滲劑的優(yōu)選實例包括例如氯化鈉、甘油和D-甘露糖醇。
緩沖劑的優(yōu)選實例包括例如緩沖溶液，包括磷酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽等。
潤膚劑的優(yōu)選實例包括例如芐醇。
通?？梢允褂眯纬煞€(wěn)定O/W乳劑的乳化劑。這類乳化劑的優(yōu)選實例包括陰離子表面活性劑(例如油酸鈉、硬脂酸鈉、十二烷基硫酸鈉)、非離子表面活性劑(例如吐溫80、吐溫60、HCO-60、HCO-70)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和明膠?？梢砸院线m的比例使用這些乳化劑中兩種或多種的混合物。乳化劑在外部水相中的濃度例如在0.01-20％的范圍、優(yōu)選0.05-10％。
防腐劑的優(yōu)選實例包括例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、芐醇、苯乙醇、脫氫乙酸和山梨酸。
抗氧化劑的優(yōu)選實例包括例如亞硫酸鹽和抗壞血酸。
著色劑的優(yōu)選實例包括食用色素(例如Food Yellow No.5，F(xiàn)ood RED No.2，F(xiàn)ood Blue No.2等)、食用色淀、鐵紅、諸如二氧化鈦這樣的染料等。
增甜劑的優(yōu)選實例包括糖精鈉、甘草酸二鉀、天冬苯丙二肽酯、stevia、奇甜蛋白等。
調味劑的優(yōu)選實例包括檸檬、加少量萊姆酸橙的檸檬汽水、橙、薄荷醇等。
包衣劑(用于掩蓋味道和產生腸溶或緩釋特性)的優(yōu)選實例包括羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇、吐溫80、伯洛沙姆F68、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥甲基纖維素、Eudragit(Rohm Company，Germany，異丁烯酸-丙烯酸共聚物)。特別地，通過常規(guī)方法可以將這種包衣劑用于制備腸溶固體制劑諸如顆粒和精細顆粒。這些腸溶配方可以進一步用于制備片劑、膠囊、快速崩解片劑等。
上述用于本發(fā)明的快速崩解固體制劑可以含有(1)α-葡糖苷酶抑制劑；(2)一種或多種水溶性糖醇，該糖醇選自由山梨醇、麥芽糖醇(maltitol)、還原淀粉糖、木糖醇、還原泊雷糖(paratinose)和赤蘚醇組成的組(下文稱作水溶性糖醇)；和(3)具有的羥基丙氧基含量為7.0-9.9重量百分比的低取代的羥丙基纖維素。
在這種快速崩解制劑中，可以通過本身公知的方法對α-葡糖苷酶抑制劑包衣，從而掩蓋味道和氣味或用于腸溶或緩釋的目的。用于這種制劑的包衣材料包括例如包腸溶衣聚合物諸如乙酸鄰苯二甲酸纖維素、異丁烯酸共聚物L、異丁烯酸共聚物LD、異丁烯酸共聚物S、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基結晶纖維素、羧甲基乙基纖維素等；包胃溶衣聚合物諸如聚乙烯乙縮醛二乙氨基乙酸酯、異丁烯酸氨基烷基酯共聚物等；水溶性聚合物諸如羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素等；水不溶性聚合物諸如乙基纖維素、異丁烯酸氨基烷基酯共聚物RS、丙烯酸乙酯異丁烯酸甲酯共聚物等；蠟等；以及上述作為包衣劑的試劑。
對于這種制劑來說，每100重量份的固體制劑使用0.01-70重量份、優(yōu)選0.02-50重量份、更優(yōu)選0.05-30重量份的α-葡糖苷酶抑制劑。
上述水溶性糖醇指的是當將1g水溶性糖醇加入水中并通過每5分鐘強力振搖30秒而在約30分鐘內溶解時所需要的低于30ml水量的水溶性糖醇。作為水溶性糖醇來說，使用的是山梨醇、麥芽糖醇(maltitol)、還原淀粉糖、木糖醇、還原泊雷糖(paratinose)和赤蘚醇?？梢园匆欢ū壤褂眠@些水溶性糖醇中的兩種或多種的混合物。優(yōu)選的水溶性糖醇是木糖醇或赤蘚醇，特別優(yōu)選的是赤蘚醇。作為赤蘚醇，通過用使用葡萄糖作為原料的酵母發(fā)酵來生產它，且使用具有最高達50目顆粒大小的赤蘚醇。這類赤蘚醇可以作為在市場上買到的產品諸如由Nikken Chemical Co.，Ltd.(Japan)生產的產品而得到。每100重量份的固體制劑中使用5-97重量份、優(yōu)選10-90重量份的水溶性糖醇。
本發(fā)明中所用的所述低取代羥基丙基纖維素的羥基丙氧基基團的含量在7.0-9.9重量百分比的范圍。具有羥基丙氧基基團含量為7.0-9.9重量百分比的低取代羥丙基纖維素的實例包括LH-22、LH-32及其混合物。它們可以作為從市場上買到的產品(例如由Shin-Etsu Chemical Co.，(Japan)生產)而得到。每100重量份的固體制劑中使用具有羥基丙氧基基團含量在7.0-9.9重量百分比的低取代羥基丙氧基纖維素3-50重量份、優(yōu)選4-50重量份。在這種固體制劑中的快速崩解過程中，優(yōu)選使用具有羥基丙氧基基團含量在7.0-9.9重量百分比的低取代羥基丙氧基纖維素。特別是將這種快速崩解制劑用作能夠快速崩解的制劑并在不使用水或使用水的情況下給藥。其劑型包括片劑、顆粒、精細顆粒等，優(yōu)選給出的是片劑。
所述的快速崩解固體制劑可以進一步含有各種通常用于制備一般劑型的制劑中使用的添加劑。所用的這類添加劑的量是那些在制備一般劑型制劑中通常使用的量。這類添加劑包括例如粘合劑、酸、發(fā)泡劑、人工增甜劑、調味劑、潤滑劑、著色劑、穩(wěn)定劑、崩解劑等。這些都是如上所述的藥物領域中通常使用的物質。
快速崩解制劑的模壓過程可以是一種常規(guī)方法且當固體制劑是片劑時、這一過程例如可以通過經(jīng)使用單沖壓片機或旋轉型壓片機用0.5-3ton/cm2的壓力與上述合適物質一起壓片來進行。干燥過程可以通過通常在本領域中使用的任意技術諸如真空干燥、流化床干燥等來進行。
可以通過常規(guī)方法制備緩釋劑型。例如，就口服緩釋劑型而言，它是片劑、膠囊、顆粒、精細顆粒等的形式。優(yōu)選是含有所述顆粒的顆粒劑或膠囊的形式。對于所述的制劑來說，為了達到這樣的緩釋效果，使用的基質具有在消化道諸如小腸或大腸、胃、直腸等內長時間停留的特征。所述的基質是具有30-120℃、優(yōu)選40-120℃范圍的mp的聚甘油脂肪酸酯或所述酯與脂類的混合物。優(yōu)選的情況是，將粘性物質諸如天然或合成的聚合物分散在所述基質中或用這類粘性物質對所述基質包衣。所述的聚甘油脂肪酸酯可以是單、二或三酯。它由具有約2-20聚合度的聚甘油和具有12-22個碳原子的脂肪酸構成。所述的脂肪酸通常是不飽和的脂肪酸諸如硬脂酸等。作為脂類來說，可以使用的是一般用作脂類的常規(guī)物質。典型的飽和脂肪酸具有14-22個碳原子、諸如棕櫚酸等或其鹽。粘性物質以天然粘性聚合物為典型諸如明膠、cardlan、樹膠等以及以合成粘性聚合物為典型諸如羧基乙烯基聚合物、無環(huán)聚合物等?？梢赃m當測定這些組分的比例以便所述制劑可以達到緩釋效果。典型的用于緩釋聚合物的制備方法是噴霧冷卻法等。每種制劑總重中活性組分α-葡糖苷酶抑制劑的用量為0.05-5.0％(w/w)。所述的制劑通常在消化道中停留3-20小時。在這種制劑中，每天將它給藥一或兩次。
用于本發(fā)明的藥物組合物具有低毒性并由此可以將它們安全地對哺乳動物給藥(例如人、小鼠、大鼠、家兔、犬、貓、牛、馬、豬、猴子等)。
根據(jù)所治療的對象、劑型、給藥方法等對本發(fā)明藥物組合物的劑量進行合適的選擇。對于口服給藥來說，將劑量進行這樣一種選擇使得α-葡糖苷酶抑制劑的有效量、特別是上述諸如伏格立波糖這樣的有效醇胺衍生物的劑量通常為0.15-15mg/天、優(yōu)選0.2-1.5/天、且更優(yōu)選0.3-0.9mg/天。就口服緩釋劑型而言，應以活性組分的量/天在上述劑量范圍的方式給藥。就非口服給藥而言，其給藥劑量取決于劑型?？傊?，所述的劑量要足以使所述劑型表現(xiàn)出與口服制劑相同藥物功效的藥物有效量。
給藥頻率隨劑型而改變。例如，口服劑型諸如片劑、膠囊、粉劑、顆粒、糖漿和口服崩解制劑(片劑、膠囊等)每天一至三次，優(yōu)選每天三次；緩釋制劑預定期限一次，通常為一天一次。通常將所述制劑在進食前的60分鐘內給藥、優(yōu)選在膳食前的30分鐘內給藥、且更優(yōu)選在進食前的5分鐘內給藥。對于任意類的口服劑型來說，優(yōu)選在進食前服用。
另一方面，非口服劑型每天給藥少于一次。緩釋非口服制劑在每次預定期限給藥一次。該制劑一般不必在進食前服用。
任何制劑的給藥期限，盡管取決于個體病人，但是一般優(yōu)選在13周或13周以上、更優(yōu)選20周或20周以上、且更優(yōu)選28周或28周以上以便實現(xiàn)本發(fā)明的目的。
這類給藥優(yōu)選是持續(xù)的給藥。只要給藥基本上是持續(xù)的，就不必要每日給藥。這是指應在足以使所述藥劑可持續(xù)顯示本發(fā)明功效的短期內重復用藥。例如，每隔一天給藥一次等。就間隔給藥而言，該間隔期通常為2周或2周以上，但少于2周的期限也是可能的。
本發(fā)明的最佳實施方式參照下列實施例來更具體地描述本發(fā)明。然而，這些實施例不以任何方式限定本發(fā)明。
實施例[實施例1]根據(jù)常規(guī)方法制備含有下列組分的片劑。
(每一片的含量)伏格立波糖0.3mg玉米淀粉 35.0mg羥丙基纖維素 5.8mg硬脂酸鎂 0.6mg乳糖 適量總計 200.0mg 根據(jù)常規(guī)方法制備含有下列組分的片劑。
(每一片的含量)伏格立波糖0.2mg玉米淀粉 23.0mg羥丙基纖維素 0.4mg硬脂酸鎂 0.6mg乳糖 適量總計 130.0mg[試驗1]將伏格立波糖(0.6mg/天，每次膳食前0.2mg，片劑)對患有高危葡萄糖耐量降低的病人A(女性，62歲)、B(男性，68歲)、和C(男性，53歲)中的每一位給藥28周。在每種情況中，在伏格立波糖給藥前和給藥后進行75g口服葡萄糖耐量試驗(下文稱作OGTTs)。
將在伏格立波糖給藥前和給藥后進行的這類OGTTs的結果分別列在表1和2中。
表1在伏格立波糖給藥前的血糖水平(mg/dl)

表2在voglibose給藥后的血糖水平(mg/dl)


>正如表1中所示，病人A、B和C在OGTTs中2小時時的血糖水平分別為186、178和196mg/dl，且由此在170-199mg/dl。換句話說，所有病人均患葡萄糖耐量降低。
從表1和2間的比較明顯看出，患高危葡萄糖耐量降低的病人通過服用伏格立波糖已經(jīng)顯著增加了葡萄糖耐量。
特別是對于患高危葡萄糖耐量降低的病人A、B和C來說，OGTTs2小時時的血糖水平在伏格立波糖給藥前分別為172、138和157mg/dl；給藥后為200mg/dl以下，正如表1和2中所示。此外，在一種情況中葡萄糖耐量降低被改善到低于140mg/dl的正常范圍。因此，在本試驗中沒有觀察到高危葡萄糖耐量降低轉化成糖尿病，且這種治療方法甚至表現(xiàn)出將2-hOGTT的血糖水平降至低于140mg/dl的正常范圍的功效。本發(fā)明的功效本發(fā)明的藥劑表現(xiàn)出對預防高危葡萄糖耐量降低(可以快速發(fā)展成糖尿病)轉化成糖尿病的極佳功效并由此用作糖尿病的預防劑。還可以將本藥劑用作高危葡萄糖耐量降低的治療劑。本發(fā)明的藥劑具有低毒性，因而可以將它安全地用于哺乳動物，特別是人。
權利要求
1.一種用于預防高危葡萄糖耐量降低轉化成糖尿病的藥劑，包括一種α-葡糖苷酶抑制劑。
2.一種用于治療高危葡萄糖耐量降低的藥劑，包括一種α-葡糖苷酶抑制劑。
3.權利要求1或的藥劑，其中α-葡糖苷酶抑制劑是伏格立波糖。
4.權利要求1、2或3的藥劑，其中在75g口服葡萄糖耐量試驗中高危葡萄糖耐量降低顯示的血糖水平在2小時時為170-199mg/dl。
5.權利要求2或3的藥劑，一直服用到在75g口服葡萄糖耐量試驗中2小時時的血糖水平下降到正常范圍。
6.權利要求1、2或3的藥劑，其給藥時間為13周或13周以上。
7.權利要求1或3的藥劑，其中糖尿病是非胰島素依賴性糖尿病。
8.權利要求1、2或3的藥劑，它是用于口服給藥的制劑形式。
9.權利要求1、2或3的藥劑，將它以0.15-15mg/天的劑量給藥。
10.權利要求1、2或3的藥劑，在進食前60分鐘內給藥。
11.α-葡糖苷酶抑制劑在制備用于預防高危葡萄糖耐量降低轉化成糖尿病的藥劑中的用途，包括用有效量的α-葡糖苷酶抑制劑。
12.α-葡糖苷酶抑制劑在制備用于治療高危葡萄糖耐量降低的藥劑中的用途，包括用有效量的α-葡糖苷酶抑制劑。
13.α-葡糖苷酶抑制劑在制備如權利要求11或12中所述的藥劑中的用途，其中α-葡糖苷酶抑制劑是伏格立波糖。
14.α-葡糖苷酶抑制劑在制備如權利要求11、12或13中所述的藥劑中的用途，其中在75g口服葡萄糖耐量試驗中高危葡萄糖耐量降低顯示的血糖水平在2小時時為170-199mg/dl。
15.α-葡糖苷酶抑制劑在制備如權利要求11或13中所述的藥劑中的用途，其中將α-葡糖苷酶抑制劑，一直服用到在75g口服葡萄糖耐量試驗中血糖水平在2小時時下降到正常范圍。
16.α-葡糖苷酶抑制劑在制備如權利要求11、12或13中所述的藥劑中的用途，其中α-葡糖苷酶抑制劑給藥13周或13周以上。
17.α-葡糖苷酶抑制劑在制備如權利要求11或13中所述的藥劑中的用途，其中所述的糖尿病是非胰島素依賴性糖尿病。
18.α-葡糖苷酶抑制劑在制備如權利要求11、12或13中所述的藥劑中的用途，其中α-葡糖苷酶抑制劑是用于口服給藥的劑型。
19.α-葡糖苷酶抑制劑在制備如權利要求11、12或13中所述的藥劑中的用途，其中給藥劑量在0.15-15mg/天的范圍。
20.α-葡糖苷酶抑制劑在制備如權利要求11、12或13中所述的藥劑中的用途，其中將α-葡糖苷酶抑制劑在進食前的60分鐘內給藥。
21.α-葡糖苷酶抑制劑用于預防高危葡萄糖耐量降低轉化成糖尿病的用途，包括給予有效量的α-葡糖苷酶抑制劑。
22.α-葡糖苷酶抑制劑用于治療高危葡萄糖耐量降低的用途，包括給予有效量的α-葡糖苷酶抑制劑。
23.如權利要求21或22中所述α-葡糖苷酶抑制劑的用途，其中α-葡糖苷酶抑制劑是伏格立波糖。
24.如權利要求21、22或23中所述α-葡糖苷酶抑制劑的用途，其中在75g口服葡萄糖耐量試驗中高危葡萄糖耐量降低顯示的血糖水平在2小時時為170-199mg/dl。
25.如權利要求21或23中所述α-葡糖苷酶抑制劑的用途，其中將α-葡糖苷酶抑制劑，一直服用到在75g口服葡萄糖耐量試驗中血糖水平在2小時時下降到正常范圍。
26.如權利要求21、22或23中所述α-葡糖苷酶抑制劑的用途，其中將α-葡糖苷酶抑制劑給藥13周或13周以上。
27.如權利要求21或23中所述α-葡糖苷酶抑制劑的用途，其中所述的糖尿病是非胰島素依賴性糖尿病。
28.如權利要求21、22或23中所述α-葡糖苷酶抑制劑的用途，其中α-葡糖苷酶抑制劑是用于口服給藥的劑型。
29.如權利要求21、22或23中所述α-葡糖苷酶抑制劑的用途，其中給藥劑量在0.15-15mg/天的范圍。
30.如權利要求21、22或23中所述α-葡糖苷酶抑制劑的用途，其中將α-葡糖苷酶抑制劑在進食前60分鐘內給藥。
全文摘要
本發(fā)明開發(fā)了一種包括α－葡糖苷酶抑制劑的藥劑,用于預防高危葡萄糖耐量降低轉化成糖尿病,用于糖尿病的預防,也用于治療高危IGT的藥劑。
文檔編號A61K31/133GK1278179SQ98810869
公開日2000年12月27日 申請日期1998年12月9日 優(yōu)先權日1997年12月10日
發(fā)明者小高裕之, 中岡一郎, 鈴木喜晴 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社