專利名稱：取代的苯并二氫吡喃衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及以其游離堿或藥學上可接受的鹽或溶劑化物的形式存在的作為(R)-對映體、(S)-對映體或外消旋體的新的哌啶基-或哌嗪基取代的二氫-2H-1-苯并吡喃衍生物、它們的制備方法、含有所述治療活性化合物的藥用組合物和涉及所述活性化合物在治療中的用途。
本發(fā)明的目的為提供用于哺乳動物包括人的治療用途的化合物，特別是在稱為h5-HT1B-受體(以前稱作5-HT1Dβ-受體)的5-羥色胺受體亞型上具有選擇性作用的化合物。
本發(fā)明的目的也為提供在口服給藥后具有治療作用的化合物。
本發(fā)明背景多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)如抑郁癥、焦慮癥等似乎都涉及神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素(NA)和5-羥色胺(5-HT)的紊亂，后者也稱作血清素。據(jù)信最經(jīng)常用于治療抑郁癥的藥物是通過改善這些生理激動劑中的一個或兩者的神經(jīng)傳遞來起作用。似乎增強5-HT神經(jīng)傳遞主要是影響抑郁情緒和焦慮，而增強去甲腎上腺素神經(jīng)傳遞影響在抑郁癥患者身上遲鈍癥狀的發(fā)生。本發(fā)明涉及作用于5-HT神經(jīng)傳遞的化合物。
據(jù)信血清素或5-HT活性與許多不同類型的精神障礙有關(guān)。例如，據(jù)信5-HT活性增加與焦慮有關(guān)，而減少5-HT釋放與抑郁有關(guān)。此外，血清素與多種多樣的癥狀如飲食失調(diào)、胃腸道失調(diào)、心血管調(diào)節(jié)失調(diào)和性障礙有關(guān)。5-HT受體5-HT的多種效應(yīng)可與這樣的事實有關(guān)，即5-羥色胺能神經(jīng)元刺激幾種激素例如皮質(zhì)醇、促乳素、β-內(nèi)啡肽、血管升壓素和其它激素的分泌。這其它的激素中每一種的分泌似乎在特異基礎(chǔ)上通過幾種不同的5-HT(血清素)受體亞型來調(diào)節(jié)。借助于分子生物學技術(shù)，迄今已經(jīng)把這些受體分類為5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7，并且將5-HT1受體進一步分為5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E和5-HT1F亞型。每一種受體亞型涉及不同的血清素功能并具有不同的性質(zhì)。5-HT傳遞的調(diào)節(jié)5-HT的釋放是通過兩種不同的5-HT受體亞型來反饋調(diào)節(jié)。抑制性的5-HT1A自身受體定位在縫核的細胞體上，其受5-HT刺激時減少5-HT神經(jīng)元上的沖動傳播并由此降低5-HT在神經(jīng)末梢的釋放。另一個抑制性的5-HT受體的亞型定位在5-HT神經(jīng)末梢，該h5-HT1B受體(在嚙齒動物中為r5-HT1B受體)通過控制釋放5-HT的量來調(diào)節(jié)5-HT的突觸濃度。這些末梢自身受體的拮抗劑由此增加通過神經(jīng)脈沖釋放的5-HT的量，其已顯示在體外和體內(nèi)實驗中。
該末梢h5-HT1B自身受體拮抗劑的用途將相應(yīng)地增加突觸5-HT的濃度并增強5-HT系統(tǒng)中的傳遞。這使它將產(chǎn)生抗抑郁作用并使其用作治療抑郁的藥物。
h5-HT1B受體亞型也存在其它的定位。這些突觸后受體的大部分似乎定位在其它神經(jīng)元系統(tǒng)的神經(jīng)末梢(稱作異型受體)。因為h5-HT1B受體介導抑制應(yīng)答，該受體亞型的拮抗劑也可增加其它非5-HT的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。
根據(jù)熟知的和公認的藥理試驗，具有h5-HT1B活性的化合物可分為完全激動劑、部分激動劑和拮抗劑。
本發(fā)明的公開本發(fā)明目的為提供在h5-HT1B受體上具有選擇性作用、優(yōu)選具有拮抗性質(zhì)以及具有良好的生物利用度的化合物。對選自例如5-HT1A、5-HT2A、D1、D2A、D3、α1和α2受體的其它受體的作用也進行了研究。
因此，本發(fā)明提供了式Ⅰ化合物
其中X為N或CH；Y為NR2CH2、CH2-NR2、NR2-CO、CO-NR2、NR2SO2或NR2CONR2，其中R2為H或C1-C6烷基；R1為H、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基；R3為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或(CH2)n-芳基，其中芳基為苯基或含有一個或兩個選自N、O和S的雜原子的雜芳環(huán)并可由R4和／或R5單-或雙-取代；其中R4為H、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、CN、CF3、OH、C1-C6烷氧基、NR6R7、OCF3、SO3CH3、SO3CF3、SO2NR6R7、苯基、苯基-C1-C6烷基、苯氧基、C1-C6烷基苯基、任選取代的含有一個或兩個選自N、O、S、SO和SO2的雜原子的雜環(huán)，其中該取代基選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、苯基-C1-C6烷基、(CH2)mOR9，其中m為2-6和R9為H、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或苯基-C1-C6烷基，和COR8任選取代的含有一個或兩個選自N、O和S的雜原子的雜芳環(huán)，其中該取代基選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基和苯基-C1-C6烷基，或COR8；其中R6為H、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基；R7為H、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基；和R8為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、CF3、NR6R7、苯基、含有一個或兩個選自N、O和S的雜原子的雜芳環(huán)或含有一個或兩個選自N、O、S、SO和SO2的雜原子的雜環(huán)；R5為H、OH、CF3、OCF3、鹵素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；并且n為0-4；其作為對h5-HT1B受體具有高選擇性作用的以其游離堿或藥學上可接受的鹽或溶劑化物形式存在的(R)-對映體、(S)-對映體或外消旋體，并且口服給藥后也顯示出足夠的生物利用度。
在本

發(fā)明內(nèi)容
中，C1-C6烷基可為直鏈的或分支的。C1-C6烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、正己基或異己基。
在本

發(fā)明內(nèi)容
中，C1-C6烷氧基可為直鏈的或分支的。C1-C6烷氧基可為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、正己氧基或異己氧基。
在本

發(fā)明內(nèi)容
中，C3-C6環(huán)烷基可為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，優(yōu)選為環(huán)己基。
在本

發(fā)明內(nèi)容
中，鹵素可為氟、氯、溴或碘。
在本

發(fā)明內(nèi)容
中，含有一個或兩個選自N、O和S的雜原子的雜芳環(huán)優(yōu)選為5-或6-元雜芳環(huán)，并且可為呋喃基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基或噻吩基。該雜芳環(huán)能夠為取代的或未取代的。
在本

發(fā)明內(nèi)容
中，含有一個或兩個選自N、O、S、SO和SO2的雜原子的雜環(huán)可任選含有羰基官能團并優(yōu)選為5-、6-或7-元雜環(huán)，并且可為咪唑烷基、咪唑啉基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基，優(yōu)選為哌啶子基、1-哌嗪基、嗎啉代、硫代嗎啉代和4-哌啶酮-1-基。
本發(fā)明優(yōu)選的實施方案涉及其中Y為NHCO或CONH即酰胺的式Ⅰ化合物。在這些化合物當中，優(yōu)選其中R3為未取代的苯基或單-或二-取代的苯基和特別是鄰-、間-或?qū)?取代的苯基的化合物和特別是那些其中取代基R4為苯基、苯基-C1-C6烷基、環(huán)己基、哌啶子基、1-哌嗪基、嗎啉代、CF3、4-哌啶酮-1-基、正丁氧基的化合物或其中R8為苯基、環(huán)己基、4-哌啶酮-1-基、1-哌嗪基、嗎啉代、CF3、哌啶子基或NR6R7的COR8的化合物。取代基組合的實例為X為N，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為(CH2)2-苯基，R4為哌啶子基，R5為H；X為N，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為(CH2)2-苯基，R4為苯基、苯基甲基或苯基乙基，R5為H；X為N，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R4為哌啶子基，R5為H；X為N，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R4為羥基乙基-哌嗪基，R5為H；X為CH，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為CH2-苯基，R4為苯基、苯基甲基或苯基乙基，R5為H；X為CH，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R4為哌啶子基，R5為H；X為N，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為(CH2)2-苯基；X為CH，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為CH2-苯基；X為N，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為CH2-苯基，R4為苯基、苯基甲基或苯基乙基，R5為H；X為CH，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R4為嗎啉代，R5為H；X為CH，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R4為嗎啉代，R5為H；X為CH，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R4為哌啶子基，R5為H；X為N，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為CH2-苯基，R4為嗎啉代，R5為H；X為N，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為CH2-苯基，R4為嗎啉代，R5為H；X為CH，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為(CH2)2-苯基，R4為哌啶子基，R5為H；X為N，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R4為羥基乙基-哌嗪基，R5為H；X為CH，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基；X為N，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R4為嗎啉代，R5為H；X為N，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R4為哌啶子基，R5為H；X為N，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R4為芐氧基乙基-哌嗪基，R5為HX為CH，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為(CH2)-苯基；X為CH，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R4為苯基、苯基甲基或苯基乙基，R5為H；X為N，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為(CH2)2-苯基；X為N，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為CH2-苯基，R4為哌啶子基，R5為H；X為N，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為(CH2)2-苯基，R4為哌啶子基，R5為H；X為N，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R4為苯基、苯基甲基或苯基乙基，R5為H；X為N，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R4為嗎啉代，R5為H；X為CH，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為CH2-苯基，R4為哌啶子基，R5為H；X為N，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為CH2-苯基；X為N，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為(CH2)2-苯基，R4為嗎啉代，R5為H；X為N，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R4為芐氧基乙基-哌嗪基，R5為H；X為N，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R4為COR8，R8為嗎啉代；X為CH，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為CH2-苯基，R4為苯基、苯基甲基或苯基乙基，R5為H；X為CH，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為(CH2)2-苯基，R4為嗎啉代，R5為H；X為N，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為(CH2)2-苯基，R4為苯基、苯基甲基或苯基乙基，R5為H；X為N，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R4為苯基、苯基甲基或苯基乙基，R5為H；X為CH，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為CH2-苯基，R4為哌啶子基，R5為H；X為CH，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為CH2-苯基，R4為COR8，R8為NR6R7、R6R7CH3、C2H5或C3H7；X為CH，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R4為苯基、苯基甲基或苯基乙基，R5為H；X為CH，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為(CH2)2-苯基，R4為嗎啉代，R5為H；X為CH，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為(CH2)2-苯基；X為CH，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為(CH2)2-苯基，R4為苯基、苯基甲基或苯基乙基，R5為H；X為CH，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為CH2-苯基，R4為嗎啉代，R5為H；X為N，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R4為COR8，R8為嗎啉代；X為CH，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為(CH2)2-苯基；X為CH，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為(CH2)2-苯基，R4為苯基、苯基甲基或苯基乙基，R5為H；X為CH，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為CH2-苯基，R4為嗎啉代，R5為H；X為N，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R4為哌嗪基，R5為H；X為CH，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基；X為N，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基；X為N，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為CH2-苯基，R4為哌啶子基，R5為H；X為N，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為CH2-苯基，R4為苯基、苯基甲基或苯基乙基，R5為H；X為CH，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為(CH2)2-苯基，R4為哌啶子基，R5為H；X為N，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為(CH2)2-苯基，R4為嗎啉代，R5為H；X為N，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R4為哌嗪基，R5為H；X為N，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R4為COR8，R8為環(huán)己基；X為N，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基；X為N，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為CH2-苯基。優(yōu)選的化合物為(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-嗎啉代苯甲酰胺(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-哌啶子基苯甲酰胺(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-丁氧基苯甲酰胺(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-三氟甲基苯甲酰胺(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-N，N-二乙基氨基苯甲酰胺(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-(4-哌啶酮-1-基)苯甲酰胺(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-(六氫-1，4-二氮雜_-5-酮-1-基)苯甲酰胺，和(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-(4-芐基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。
本發(fā)明化合物以它們的游離堿或藥學上可接受的鹽或溶劑化物形式存在的外消旋體或(R)-或(S)-對映體的形式存在。以(S)-對映體形式存在的化合物為優(yōu)選的。
有機和無機酸兩者能夠被用于形成本發(fā)明化合物的非毒性的藥學上可接受的酸加成鹽。舉例說明的酸為硫酸、硝酸、磷酸、草酸、鹽酸、甲酸、氫溴酸、枸櫞酸、乙酸、乳酸、酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、棕櫚酸、乙二磺酸、氨基磺酸、琥珀酸、丙酸、乙醇酸、蘋果酸、葡糖酸、丙酮酸、苯基乙酸、4-氨基苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、4-羥基苯甲酸、3，4-二羥基苯甲酸、3，5-二羥基苯甲酸、3-羥基-2-萘甲酸、煙酸、甲磺酸、乙磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲基苯磺酸、對氨基苯磺酸、萘磺酸、抗壞血酸、環(huán)己基氨基磺酸、富馬酸、馬來酸和苯甲酸。通過本領(lǐng)域已知的方法易于制備這些鹽。
本發(fā)明化合物優(yōu)選的溶劑化物為水合物。藥用制劑本發(fā)明在第二個方面提供了包含任選與稀釋劑、賦形劑或惰性載體一起的、以其游離堿或藥學上可接受的鹽或溶劑化物形式存在的、作為對映體或外消旋體的、作為活性成分的治療有效量的式Ⅰ化合物的藥用制劑。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明化合物正常地以含有作為游離堿或藥學上可接受的非毒性酸加成鹽例如為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乳酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、氨基磺酸鹽、枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽等的活性成分的藥學上可接受的劑型的藥用制劑經(jīng)口服、直腸或通過注射給藥。該劑型可為固體、半固體或液體制劑。通常該活性物質(zhì)將構(gòu)成制劑的0．1-99％(重量)，更特別地對于用于注射的制劑而言為0．5-20％(重量)，并且對于適宜口服給藥的制劑而言為0．2-50％(重量)。
為生產(chǎn)以口服應(yīng)用的劑量單位形式存在的含有本發(fā)明化合物的藥用制劑，所選擇的化合物可與固體賦形劑例如乳糖、蔗糖、山梨糖、甘露糖醇、淀粉如馬鈴薯淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉、纖維素衍生物，粘合劑如明膠或聚乙烯吡咯烷酮和潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇、蠟、石蠟等混合，然后壓制成為片劑。如果要求包衣片劑的話，上述制備的片芯可用濃的糖溶液包衣，該糖溶液可含有如阿拉伯膠、明膠、滑石粉、二氧化鈦等?；蛘撸撈瑒┠軌蛴帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的溶于易于揮發(fā)的有機溶劑或有機溶劑的混合物中的聚合物來包衣。為了易于區(qū)分含有不同活性成分或不同量的活性化合物的片劑，可將染料加入到這些包衣中。
為制備軟明膠膠囊，該活性物質(zhì)可以與如植物油或聚乙二醇相互混合。硬明膠膠囊可含有使用上述用于片劑的賦形劑如乳糖、蔗糖、山梨糖、甘露糖醇、淀粉(如馬鈴薯淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉)、纖維素衍生物或明膠的活性物質(zhì)的顆粒。該藥的液體或半固體也能夠填充到硬明膠膠囊中。
用于直腸應(yīng)用給藥的劑型能夠為溶液劑或混懸劑或者能夠以包含與中性脂肪基質(zhì)混合的活性物質(zhì)的栓劑形式或含有與植物油或石蠟油混合的活性物質(zhì)的明膠直腸膠囊的形式進行制備。用于口服應(yīng)用的液體制劑可以糖漿劑或混懸劑的形式，例如為含有大約0．1％至大約20％(重量)在此描述的活性物質(zhì)的溶液劑，其余為糖和乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。這樣的液體制劑可任選含有著色劑、矯味劑、蔗糖和羧甲基纖維素作為增稠劑或其它的本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的賦形劑。
用于經(jīng)注射的非腸道應(yīng)用的溶液劑能夠以活性物質(zhì)的水溶性藥學上可接受的鹽的水溶液進行制備，優(yōu)選為大約0．1％至大約10％(重量)的濃度。這些溶液劑也可含有穩(wěn)定劑和／或緩沖劑并且可方便地以各種劑量單位的安瓿提供。
本發(fā)明化合物對人的治療的適宜的每日劑量為口服給藥大約0．01-100mg／kg體重和非腸道給藥為0．001-100mg／kg體重。
本發(fā)明化合物可以以與5-HT重攝取抑制劑如氟西汀、帕羅西汀、西酞普蘭、氯米帕明、舍曲林、阿拉丙酯或氟伏沙明，優(yōu)選地為帕羅西汀或西酞普蘭的組合來使用。另一種可能的組合為本發(fā)明化合物與單胺氧化酶抑制劑例如嗎氯貝胺、反苯環(huán)丙胺、溴法羅明(brofaromide)或苯乙肼，優(yōu)選地為嗎氯貝胺或苯乙肼。又一種可能的組合為本發(fā)明化合物與5-HT1A拮抗劑例如在WO 96／33710中公開的化合物，優(yōu)選為(R)-5-氨基甲酰基-3-(N，N-二環(huán)丁基氨基)-8-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃一起的組合。醫(yī)學與藥學用途在另一個方面，本發(fā)明提供了式Ⅰ化合物作為h5-HT1B拮抗劑、部分激動劑或完全激動劑，優(yōu)選地作為拮抗劑在治療中的用途和在治療5-羥色胺介導的疾病方面的用途。這樣的疾病的實例為CNS的疾病例如心境障礙(印郁癥、嚴重抑郁發(fā)作、心理沮喪、季節(jié)性情感障礙、雙相性精神障礙的抑郁期)、焦慮癥(強迫觀念與行為性疾病、恐怖癥／廣場恐怖癥、社交恐怖癥、特殊恐怖癥、廣泛性焦慮病、創(chuàng)傷后壓力疾病)、人格障礙(沖動控制失調(diào)、trichotellomania)、肥胖、食欲缺乏、食欲過盛、經(jīng)前期綜合征、性紊亂、酒精中毒、煙草濫用、孤獨癥、注意力缺乏、機能亢進、偏頭痛、記憶障礙(與年齡相關(guān)的記憶損傷、早老性和老年性癡呆)、病理性攻擊行為、精神分裂癥、內(nèi)分泌紊亂(例如高催乳素血癥)、中風、運動障礙、帕金森氏病、溫度調(diào)節(jié)紊亂、疼痛和高血壓。5-羥色胺介導疾病的其它實例為尿失禁、血管痙攣和腫瘤(例如肺癌)的生長控制。制備方法本發(fā)明也涉及制備式Ⅰ化合物的方法?？v觀這樣方法的以下描述，人們理解為如果適當?shù)脑?，將引入適宜的保護基團并且隨后以某種方式從多種反應(yīng)物和中間體中除去，該方法對于有機合成領(lǐng)域的技術(shù)人員是易于理解的。在例如“Protective Groups in OrganicSynthesis”T．W．Greene，Wiley-Interscience，New York，1991中描述了使用這樣的保護基團的常規(guī)方法以及適宜的保護基團的實例。中間體制備方法1．在Y為NR2CO和X為N的情況下(ⅰ)描述在Thorberg S-O．；Hall H．；_kesson C．；Svensson K．；Nilsson J．L．G．Acta Pharm Suec．1987，24(4)，169-182中的，作為外消旋體或在專利申請WO 93／07135中作為對映體的式Ⅱ化合物可通過與適當?shù)钠S基化試劑如芐基鹵代物例如芐基溴或芐基氯或活化醇如芐基甲磺酸酯或芐基甲苯磺酸酯反應(yīng)進行芐基化以得到式Ⅲ化合物。在溫度為+20℃至+150℃范圍內(nèi)，在適宜的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、丙酮或乙腈中使用化合物Ⅱ的鹽或堿與適宜的堿如NaOH、NaHCO3、K2CO3或三烷基胺如三乙胺可進行該反應(yīng)。適宜的催化劑如碘化鉀或碘化鈉的存在可增加該反應(yīng)的速度。

(ⅱ)通過用酸性試劑如HBr水溶液、HI、HBr／CH3COOH、BBr3、AlCl3、吡啶-HCl或用在適宜的溶劑中的堿性親核試劑如CH3C6H4S-或C2H5S-處理式Ⅲ化合物可進行該化合物的脫甲基化以得到化合物Ⅳ。適宜的溶劑可為二氯甲烷或氯仿并且該反應(yīng)可在-78℃和+60℃之間發(fā)生。

(ⅲ)式Ⅳ化合物轉(zhuǎn)化為式Ⅴ化合物

可通過與式Ⅵ化合物反應(yīng)進行

其中Lg意指離去基團，例如鹵素如氯、溴或碘、或者烷基-或芳基磺酰氧基基團如對-甲苯磺酰氧基基團和Ra和Rb為氫或低級烷基基團如甲基。該方法可用通過與堿如K3CO3、Na2CO3、KOH、NaOH、BuLi或NaH反應(yīng)得到的式Ⅳ化合物的鹽反應(yīng)來進行。該反應(yīng)可在適宜的溶劑例如非質(zhì)子溶劑如二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲苯、苯或石油醚中進行并且該反應(yīng)可在+20℃和+150℃之間發(fā)生。(ⅳ)式Ⅴ化合物重排為式Ⅶ化合物可在溫度+20℃至+150℃范圍內(nèi)，于適宜的溶劑例如非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)、1，1，3，3-四甲基脲、四氫呋喃或六甲替磷酰三胺中用適宜的堿如K2CO3、KOH、叔丁醇鉀或NaH來進行。在該溶劑中以適宜濃度存在的助溶劑如1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮或六甲替磷酰三胺的存在可增加該反應(yīng)的速度。

(ⅴ)式Ⅶ化合物水解為化合物Ⅷ可在適宜的溶劑如H2O、乙醇、甲醇或它們的混合物中，在使用酸如H2SO4、HCl或HBr的酸性條件下進行，并且該反應(yīng)可在溫度+20℃至+100℃之間發(fā)生，或者在適宜的溶劑如H2O、乙醇、甲醇或它們的混合物中，在使用堿如NaOH或KOH的堿性條件下進行，并且該反應(yīng)可在+20℃至+100℃之間發(fā)生。(ⅵ)式Ⅷ化合物轉(zhuǎn)化為式Ⅸ化合物

可通過以下步驟進行a)與式Ⅹ化合物反應(yīng)

其中R1為C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基。該方法可在適宜的溶劑如非質(zhì)子／無水溶劑例如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，于偶合劑如N，N′-羰基二咪唑存在下進行，并且該反應(yīng)可在+20℃至+130℃之間發(fā)生。在該反應(yīng)以后通過在+20℃至回流之間的溫度下，于適宜的溶劑如乙醚或四氫呋喃中，用適宜的還原劑如LiAlH4還原該酰亞胺，或者b)通過與式Ⅺ化合物反應(yīng)

其中Lg意指離去基團，例如鹵素如氯、溴或碘、或者烷基-或芳基磺酰氧基基團如對-甲苯磺酰氧基基團和R1為氫、C1-C6-烷基或C3-C6環(huán)烷基。該方法可在適宜的溶劑如乙醇、丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或水和乙腈的混合物中用適宜的堿如K2CO3、NaHCO3或KOH進行，并且該反應(yīng)可在+20℃至+150℃之間發(fā)生。(ⅶ)式Ⅸ化合物轉(zhuǎn)化為式Ⅻ化合物可通過以下步驟進行

其中R1為C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基a)在適宜的溶劑如乙酸或乙醇中并在+20℃至+120℃之間的反應(yīng)溫度下，使用含有鈀、鉑、銠或鎳的催化劑進行氫化，或b)在適宜的溶劑如甲醇中在甲酸銨和Pd／C存在下，并在+20℃至回流之間的反應(yīng)溫度下進行脫芐基化。(ⅷ)其中R1為氫的式Ⅸ化合物轉(zhuǎn)化為Rc意指適宜的保護基團的式ⅩⅢ化合物的過程可通過以下步驟進行

a)在適宜的溶劑如乙酸或乙醇中并在+20℃至+120℃之間的反應(yīng)溫度下，使用含有鈀、鉑、銠或鎳的催化劑進行氫化，或b)在+20℃至回流之間的反應(yīng)溫度下于適宜的溶劑如甲醇中，在甲酸銨和Pd／C存在下進行脫芐基化。
所述反應(yīng)以后，在適宜的溶劑如二氯甲烷或氯仿中，用適宜的保護劑如二碳酸二叔丁基酯與適宜的堿如三乙胺或K2CO3并在-20℃至+60℃之間的溫度下保護該哌嗪環(huán)，生成式ⅩⅢ化合物。2．在Y為NR2CO和X為CH的情況下(ⅰ)作為外消旋體(描述在ThorbergS—O．；Hall H．；_kesson C．；Svensson K．；Nilsson J．L．G．Acta Pharm Suec．1987，24(4)，169-182中)或?qū)τ丑w的式ⅩⅣ化合物的鹵化作用可通過使用適宜的鹵化試劑如Br2、Cl2、I2、ICl或SO2Cl2通過芳族親電取代作用來進行以得到式ⅩⅤ化合物。該反應(yīng)可在適宜的溶劑如乙酸、HCl／乙醇或水中，帶有或不帶有適宜的堿如堿金屬乙酸鹽例如乙酸鈉并在-20℃至室溫之間的反應(yīng)溫度下使用化合物ⅩⅣ的鹽或堿來進行。


(ⅱ)作為外消旋體或?qū)τ丑w的式ⅩⅤ化合物可通過與適宜的芐基化試劑如芐基鹵例如芐基溴或芐基氯反應(yīng)來芐基化以得到式ⅩⅥ化合物。在+20℃至+150℃的范圍內(nèi)的溫度下，于適宜的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、丙酮或乙腈中，該反應(yīng)可使用化合物ⅩⅤ的鹽或堿與適宜的堿如三乙胺、NaOH、NaHCO3，或K2CO3來進行。適宜的催化劑例如堿金屬鹵代物如碘化鉀或碘化鈉的存在可增加該反應(yīng)的速度。

(ⅲ)式ⅩⅥ化合物轉(zhuǎn)化為其中R1為C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基的式ⅩⅦ化合物可通過在適宜的無水溶劑如四氫呋喃或乙醚中，使用適宜的烷基鋰或金屬如丁基鋰、鋰或鎂屑，隨后用適當?shù)倪哙ね鏝-甲基-4-哌啶酮和適宜的操作先后處理進行金屬-鹵素交換來進行。該反應(yīng)可在-78℃至室溫的范圍內(nèi)的反應(yīng)溫度下進行。

(ⅳ)通過在適宜的溶劑如四氫呋喃或乙醚中，用適宜的還原劑例如硼氫化鈉和質(zhì)子化試劑例如CF3COOH、CF3SO3H或HCOOH處理，可將式ⅩⅦ化合物還原為式ⅩⅧ化合物。該反應(yīng)可在0℃至回流之間的反應(yīng)溫度下進行。

(ⅴ)式ⅩⅧ化合物脫甲基得到式ⅩⅨ化合物可在適宜的溶劑中，使用酸性試劑如HBr水溶液、HI、HBr／CH3COOH、BBr3、AlCl3、吡啶-HCl或用堿性親核試劑如C2H5S-或CH3C6H4S-處理該化合物來進行。適宜的溶劑可為二氯甲烷或氯仿并且該反應(yīng)可在-78℃至+60℃之間發(fā)生。

(ⅵ)式ⅩⅨ化合物轉(zhuǎn)化為式ⅩⅩ化合物可在-78℃至室溫的范圍的反應(yīng)溫度下，在堿例如2，4，6-三甲基吡啶、三乙胺或吡啶存在下，在適宜的溶劑如二氯甲烷或四氯化碳中用化合物例如三氟甲磺酸酐來進行。

(ⅶ)式化合物轉(zhuǎn)化為式ⅩⅪ化合物可通過以下方法進行a)在+20℃至+120℃之間的反應(yīng)溫度下，在適宜的溶劑如乙酸或乙醇中使用催化劑如鈀、鉑、銠或鎳進行氫化，或b)在+20℃至回流之間的反應(yīng)溫度下，在甲酸銨和Pd／C存在下于適宜的溶劑如甲醇中反應(yīng)。3．在Y為CONR，和X為N的情況下(ⅰ)在-20℃至室溫之間的反應(yīng)溫度下，于適宜的溶劑如乙酸、乙酸酐或水中，作為外消旋體(描述在Thorberg S-O．；Hall H．；_kesson C．Svensson K．；Nilsson J．L．G．Acta Pharm Suec．1987，24(4)，169-182中)或作為對映體的式ⅩⅫ化合物的硝化作用以得到式ⅩⅩⅢ化合物可使用適宜的硝化試劑例如硝酸或硝酸和硫酸通過芳族的親電取代作用進行，

其中Rld為C1-C6烷基。(ⅱ)式ⅩⅩⅢ化合物的脫甲基化以得到式ⅩⅩⅣ化合物通過用酸性試劑如HBr水溶液、HI、HBr／CH3COOH、BBr3、AlCl3、吡啶-HCl或用堿性親核試劑如CH3C6H4S-或C2H5S-處理該化合物來進行。適宜的溶劑可為二氯甲烷或氯仿并且該反應(yīng)可在-78℃至+60℃之間發(fā)生。

在ⅩⅩⅢ的脫甲基期間，可發(fā)生該酯的水解，然后該酸官能團能夠通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法轉(zhuǎn)化回到該酯(參見T．W．Greene，Wiley-Interscience，New York，1991)。(ⅲ)在-78℃至室溫之間的反應(yīng)溫度下，在適宜的堿如三乙胺、吡啶或2，4，6-三甲基吡啶存在下，并在適宜的溶劑如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳中，式ⅩⅩⅣ化合物轉(zhuǎn)化為式ⅩⅩⅤ化合物可通過與活化的三氟甲磺酸試劑例如三氟甲磺酸酐的反應(yīng)來進行。

(ⅳ)式ⅩⅩⅤ化合物轉(zhuǎn)化為式ⅩⅩⅥ化合物可通過以下步驟進行

a)在適宜的溶劑如乙醇、甲醇或乙酸中并在+20℃至+120℃之間的反應(yīng)溫度下使用含有鈀、鉑或鎳的催化劑進行氫化，或b)在適宜的溶劑如甲醇中，于甲酸銨例如三乙基甲酸銨和Pd／C存在下并在+20℃至回流之間的反應(yīng)溫度下進行反應(yīng)。(ⅴ)式ⅩⅩⅥ化合物轉(zhuǎn)化為式ⅩⅩⅦ化合物

可通過化合物Ⅺ的反應(yīng)進行

其中Lg意指離去基團，例如鹵素如氯、溴或碘、或者烷基-或芳基磺酰氧基基團如對-甲苯磺酰氧基基團和R1為氫、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基。在適宜的溶劑如乙醇、丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或水和乙腈的混合物中，該過程可用適宜的堿如K2CO3、NaHCO3或KOH來進行，并且該反應(yīng)可在+20℃至+150℃之間發(fā)生。在ⅩⅩⅥ的環(huán)合反應(yīng)期間，可發(fā)生該酯的水解。

(ⅵ)在使用酸例如H2SO4、HCl、HBr的酸性條件下，于適宜的溶劑如H2O、乙醇、甲醇、乙酸或它們的混合物中，在+20℃至回流之間的溫度下，或者在使用堿例如NaOH或KOH的堿性條件下，于適宜的溶劑如H2O、乙醇、甲醇或它們的混合物中，在+20℃至回流之間的溫度下，可進行式ⅩⅩⅦ化合物的水解，從而生成式ⅩⅩⅧ化合物，其中R1為氫、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基。(ⅶ)當R1為氫時，在-20℃至+60℃之間的溫度下，于適宜的溶劑如二氯甲烷或氯仿中，用適宜的堿如三乙胺或K2CO3，式ⅩⅩⅧ化合物保護成為其中Rc為保護基團的式ⅩⅩⅨ化合物的反應(yīng)可通過其與適宜的保護試劑例如二碳酸二叔丁基酯反應(yīng)來進行。

4．(ⅰ)式ⅩⅩⅩ化合物轉(zhuǎn)化為式ⅩⅩⅪ化合物可通過以下方法進行

a)在室溫至回流之間的反應(yīng)溫度下，在適宜的堿如NaOH或KOH存在下，于適宜的溶劑如甲醇水溶液或乙醇水溶液中發(fā)生式ⅩⅩⅩ化合物中腈的水解，隨后b)在室溫至回流之間的反應(yīng)溫度下，在適宜的酸例如HCl或HBr存在下，于適宜的溶劑如甲醇水溶液、乙醇水溶液或水中，在酸性條件下水解以上形成的酰胺和縮酮。(ⅱ)在0℃至+50℃之間的反應(yīng)溫度下，在適宜的酸或酸的混合物例如H2SO4和乙酸中，式ⅩⅩⅪ化合物轉(zhuǎn)化為式ⅩⅩⅫ化合物的反應(yīng)可通過與適宜的疊氮化物例如疊氮化鈉反應(yīng)來進行。

(ⅲ)式ⅩⅩⅩⅢ化合物轉(zhuǎn)化為式ⅩⅩⅩⅣ化合物的反應(yīng)

在50℃至+150℃之間的反應(yīng)溫度下，在適宜的堿例如KOH或K2CO3存在下，于適宜的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或乙腈中可通過與1-芐基哌嗪反應(yīng)來進行。

(ⅳ)在適宜的溶劑如H2O、乙醇、甲醇或它們的混合物中，在使用酸如H2SO4、HCl或HBr的酸性條件下，或在適宜的溶劑如H2O、乙醇、甲醇或它們的混合物中，在使用堿如NaOH或KOH的堿性條件下，式ⅩⅩⅩⅣ化合物可進行水解成為化合物ⅩⅩⅩⅤ，并且該反應(yīng)可在+20℃至+100℃之間發(fā)生。

(ⅴ)在+20℃至+50℃之間的反應(yīng)溫度下，在適宜的溶劑如乙酸中，用適宜的堿如乙酸鈉，式ⅩⅩⅩⅥ化合物通過試劑如ICl或Br2、Cl2或SO2Cl2可進行鹵化作用成為其中Hal意指溴、氯或碘的式ⅩⅩⅩⅦ化合物。(ⅵ)在適宜的無水溶劑如四氫呋喃或乙醚中，使用適宜的烷基-鋰或金屬如丁基鋰、鋰或鎂屑進行金屬-鹵素交換，隨后在-78℃至室溫之間的反應(yīng)溫度下，經(jīng)過用二氧化碳處理，式ⅩⅩⅩⅦ化合物可轉(zhuǎn)化成為式ⅩⅩⅩⅧ化合物。

最終產(chǎn)物制備方法本發(fā)明另一個目的為通過以下步驟制備通式Ⅰ的化合物的方法A(ⅰ)、A(ⅱ)、A(ⅲ)、B(ⅰ)、B(ⅱ)或C。A(ⅰ)在當R1為C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，Y為NR2CO，R2為氫并且X和R3如上在通式Ⅰ中定義的情況下，將式A化合物用其中Lg1為離去基團的活化的羧酸R3-COLg1或通過使用含有活化劑的羧酸R3-COOH進行?；?。

因此，在-20℃至回流溫度之間的溫度下，在適宜的溶劑例如二氯甲烷或氯仿中，用適宜的堿例如三烷基胺如三乙胺的條件下，方法A(ⅰ)的?；磻?yīng)可用適當?shù)钠渲蠷3如上定義并且Lg1為離去基團例如鹵素如氯的活化羧酸R3COLg1來進行，或者該?；磻?yīng)可在適宜的溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，用適宜的堿例如N-甲基嗎啉，使用其中R3如上定義的活化羧酸R3COOH與活化試劑如N，N′-羰基二咪唑、N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺或二苯基次膦酰氯來進行，并且該反應(yīng)可在+20℃至+150℃之間的溫度下進行。A(ⅱ)當在R1為氫，Y為NR2CO，R2為氫和Rc為保護基團并且X和R3如上在通式Ⅰ中定義的情況下，將式B化合物用其中Lg1為離去基團的活化的羧酸R3-COLg1或通過使用含有活化試劑的羧酸R3-COOH進行酰化，隨后除去保護基團Rc。

因此，在適宜的溶劑例如二氯甲烷或氯仿中，用適宜的堿例如三烷基胺如三乙胺的條件下，方法A(ⅱ)的?；磻?yīng)可用適當?shù)钠渲蠷3如上定義并且Lg1為離去基團例如鹵素如氯的活化羧酸R3COLg1來進行，或者該?；磻?yīng)可在適宜的溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，用適宜的堿例如N-甲基嗎啉，使用其中R3如上定義的的活化羧酸R3COOH與活化試劑如N，N′-羰基二咪唑、N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺或二苯基次膦酰氯來進行，并且該反應(yīng)可在+20℃至+150℃之間的溫度下進行，隨后在+20℃至+60℃之間的溫度下，于適宜的溶劑如二氯甲炕或氯仿中用適宜的酸例如三氟乙酸進行水解來除去保護基團Rc。A(ⅲ)當在R1為C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，X和R2如上在通式Ⅰ中所定義，并且以下R9為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、(CH2)mOH(其中m為2-6)或COR8的情況下，式Ⅰa化合物的脫芐基化通過以下a)氫化，b)烷基化，c)烷基化和脫除保護基團或d)酰化作用來進行；

因此，在當R9為H的情況下，式Ⅰa化合物的以上氫化作用a)可通過在+20℃至+120℃之間的反應(yīng)溫度下，于適宜的溶劑例如乙酸或乙醇中使用催化劑例如鈀、鉑、銠或鎳來進行，或者通過在+20℃至回流之間的反應(yīng)溫度下，在甲酸銨和Pd／C存在下于適宜的溶劑如甲醇中進行該反應(yīng)。
在當R9為C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基的情況下，在該脫芐基作用后，使用適宜的烷基化試劑例如其中Lg為適宜的離去基團例如鹵素如氯、溴或碘，或烷基-或芳基磺酰氧基基團如對甲苯磺酰氧基基團并且R1為C1-C6烷基的R1-Lg來進行以上的烷基化b)。該反應(yīng)可在適宜的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈或四氫呋喃中用適宜的堿如K2CO3、NaHCO3、NaOH或三烷基胺如三乙胺來進行。所述反應(yīng)可以在+20℃至+120℃之間的溫度下進行，或者在適宜的溶劑例如四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲醇或乙醇中，在還原劑例如氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉的存在下或者用H2和含有鈀、鉑、銠或鎳的適宜的催化劑催化下，用其中R1為氫或C1-C5烷基的化合物R1-CHO或用C3-C6環(huán)酮進行還原烷基作用。質(zhì)子給體例如對甲苯磺酸能夠用于催化亞胺／烯胺的形成并且通過適當?shù)乃崂缫宜嵴{(diào)節(jié)pH為偏酸性可加速該反應(yīng)。
在當R9為(CH2)mOH并且m為2-6的情況下，該脫芐基化后，使用適當?shù)耐榛噭├缙渲蠰g為適宜的離去基團例如鹵素如氯、溴或碘，或烷基-或芳基磺酰氧基基團如對-甲苯磺酰氧基基團并且R1為C1-C6烷基的BnO(CH2)mLg來進行以上烷基化c)。該反應(yīng)可在適宜的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈或四氫呋喃中用適宜的堿如K2CO3、NaHCO3、NaOH或三烷基胺如三乙胺來進行，并且該反應(yīng)可在+20℃至+120℃之間的溫度下進行。該反應(yīng)后，在+20℃至+120℃之間的反應(yīng)溫度下，在適宜的溶劑例如乙酸或乙醇中通過使用催化劑如鈀、鉑、銠或鎳的氫化作用來除去保護基團例如芐基基團，或者該反應(yīng)在+20℃至回流之間的溫度下于適宜的溶劑例如甲醇中在甲酸銨和Pd／C存在下進行。
在當R9為COR8的情況下，在該脫芐基化后，在適宜的溶劑如二氯甲烷、氯仿或N，N-二甲基甲酰胺中，用適宜的堿例如三烷基胺如三乙胺的條件下，通過使用適當?shù)幕罨人?其中R8如上定義并且Lg1為離去基團如鹵素例如氯的RCOLg1)來進行以上酰化作用d)，或者，該?；饔迷谶m宜的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，用適宜的堿例如N-甲基嗎啉的條件下，使用其中R6如上定義的羧酸R6COOH與活化試劑例如N，N′-羰基二咪唑、N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺或二苯基次膦酰氯反應(yīng)來進行，并且該反應(yīng)可在+20℃至+150℃之間的溫度下進行。B(ⅰ)在當R1為C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，Y為CONR2，X、R2和R3如上在通式Ⅰ中所定義的情況下，使式C化合物的活化羧酸與苯胺或胺HNR2R3起反應(yīng)。

因此，式C化合物的方法B(ⅰ)的轉(zhuǎn)化可通過以作為酰鹵如酰氯活化化合物的酸官能團或者在適宜的溶劑如二氯甲烷、氯仿、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)或四氫呋喃中，通過使用活化試劑如N，N′-羰基二咪唑或N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺，隨后通過加入適當?shù)陌坊虮桨稨NR2R3來進行，該反應(yīng)可在0℃至+120℃之間發(fā)生。B(ⅱ)在當R1為氫，Y為NR2CO，Rc為保護基團并且X、R2和R3如上在通式Ⅰ中定義的情況下，式D化合物的活化羧酸與苯胺或胺HNR2R3起反應(yīng)，隨后除去保護基團Rc。

因此，式D化合物的方法B(ⅱ)的轉(zhuǎn)化可通過以作為酰鹵如酰氯活化化合物的酸官能團或者通過在適宜的溶劑如二氯甲烷、氯仿、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)或四氫呋喃中，通過使用活化試劑如N，N′-羰基二咪唑或N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺，隨后加入適當?shù)陌坊虮桨稨NR2R3來進行，該反應(yīng)可在0℃至+120℃之間發(fā)生，隨后通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法例如在+20℃至+60℃之間的溫度下，于適宜的溶劑如二氯甲烷或氯仿中，用適宜的酸例如三氟乙酸進行水解脫除保護基團Rc。C在當R1為C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，Y為NR2CONR2，R2為氫并且X和R3如上在通式Ⅰ中定義的情況下，在羧酸R3COOH存在下式A的化合物與適宜的疊氮化物反應(yīng)。

因此，在羧酸(其中R3如上定義的R3COOH)存在下，于適宜的溶劑如乙腈中可用適當?shù)寞B氮化物例如二苯基磷?；B氮化物進行方法C的反應(yīng)，并且該反應(yīng)可在+20℃至回流溫度之間的溫度下進行。中間體本發(fā)明另一個目的為具有下式的化合物

其中X=N或CH；Z=NH2或COOH；R1為H、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基。
介紹本發(fā)明但是并不局限于以下的操作實施例。操作實施例實施例1(R)-3-N，N-二芐基氨基-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃。
于氮氣氛下，在乙腈(100mL)中混合(R)-3-氨基-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(2．6g，14mmol)、K2CO3(7．0g，51mmol)、芐基溴(6．0g，35mmol)和催化量的碘化鉀。將該反應(yīng)混合物回流72小時。減壓下除去溶劑，在乙醚和2M的NH3溶液中分配該殘余物。分離各層，以乙醚提取水相兩次。合并乙醚層并干燥(MgSO4)。減壓下除去溶劑，得到黃色油狀殘余物，其在硅膠上通過快速層析法(洗脫劑二氯甲烷)進行純化，得到3．2g(64％產(chǎn)率)的標題化合物EIMS(70eV)m／z(相對豐度)359(91，M+)。在0℃下從乙醚中使其鹽酸鹽沉淀，然后用乙醇／乙醚重結(jié)晶。該結(jié)晶為吸濕性的并在100℃時開始熔化，并最終在118至120℃之間熔融；[α]21D-20°(c0．3，甲醇)。實施例2(S)-3-N，N-二芐基氨基-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃。
根據(jù)對于其相應(yīng)的(R)-對映體所描述的方法合成該標題化合物[α]21D(以游離堿測量)+116°(c1．0，氯仿)。實施例3(R)-3-N，N-二芐基氨基-5-羥基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃。
在氮氣氛下，將(R)-3-N，N-二芐基氨基-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃鹽酸鹽(1．6g，4．0mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，并把該溶液冷卻至-70℃。在5分鐘內(nèi)滴加在二氯甲烷(25mL)中的三溴化硼(1．8g，7．3mmol)溶液。然后使溫度緩慢達到0℃并且把該反應(yīng)物攪拌過夜。攪拌下將該反應(yīng)混合物小心傾入飽和的NaHCO3溶液中。分離各層并用二氯甲烷提取水層三次。合并有機層并干燥(MgSO4)。真空除去溶劑，得到的棕色油狀殘余物，在硅膠上通過快速層析法(洗脫劑二氯甲烷)純化，得到0．14g(98％產(chǎn)率)的標題化合物[α]21D-94°(c0．1，甲醇)；EIMS(70eV)m／z(相對豐度)345(100，M+)。實施例4(S)-3-N，N-二芐基氨基-5-羥基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃。
根據(jù)對于其相應(yīng)的(R)-對映體所描述的方法合成該標題化合物[α]21D+109°(c1．0，氯仿)。實施例5(R)-2-(3-N，N-二芐基氨基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-基氧)-2-甲基丙酰胺。
在氮氣氛下，將(R)-3-N，N-二芐基氨基-5-羥基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(35．4g，100mmol)溶于無水1，4-二氧六環(huán)(350mL)中。分批加入氫化鈉的分散液(60-65％在油中，5．33g，130mmol)。室溫下將該混合物攪拌2小時。然后把2-溴-2-甲基丙酰胺(17．9g，110mmol；描述在Coutts，I．G．C．；Southcott，M．R．J．Chem．Soc．Perkin Trans．l 1990，767-771)加入到該深綠色溶液中并攪拌下加熱回流3小時。冷卻后，加入少量的水，傾析該溶液并真空除去溶劑。在乙酸乙酯(350mL)和飽和的NaHCO3溶液(50mL)中分配該殘余物。干燥(MgSO4)有機層并真空除去溶劑得到棕色的殘余物，將其在短硅膠柱上經(jīng)柱層析法(洗脫劑己烷／乙酸乙酯，55∶45)純化，得到27．6g(64％產(chǎn)率)白色固體的標題化合物mp 132-134℃；[α]22D-92°(c1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相對豐度)430(6，M+)。實施例6(S)-2-(3-N，N-二芐基氨基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-基氧)-2-甲基丙酰胺。
根據(jù)對于其相應(yīng)的(R)-對映體所描述的方法合成該標題化合物[α]21D+99°(c1．0，氯仿)。實施例7(R)-5-氨基-3-N，N-二芐基氨基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃。
將1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(31mL)加入到在氮氣氛下于無水N，N-二甲基甲酰胺(310mL)中的攪拌著的(R)-2-(3-N，N-二芐基氨基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-基氧)-2-甲基丙酰胺(31．0g，72．0mmol)的溶液中。分批加入氫化鈉(60-65％在油中，5．76g，144mmol)。將該反應(yīng)混合物加熱至100℃并攪拌16小時。然后使該混合物冷卻，在乙酸乙酯(500mL)和2M的NH3溶液(300mL)中分配該溶液。分離各層，并用乙酸乙酯(150mL)提取水層。干燥(MgSO4)合并的有機層并真空濃縮給出棕色的油。把得到的物料溶于乙醇(400mL)中。加入6M的HCl溶液(500mL)，使該反應(yīng)混合物在85℃下加熱回流。攪拌過夜后，使該混合物冷卻至35℃，真空濃縮醇溶劑，把甲苯加入至該殘余水溶液中。在冰上使該混合物冷卻，并在攪拌下緩慢加入濃NH3溶液。形成幾乎不溶的物料。將該堿兩相系統(tǒng)轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，不溶物質(zhì)用2M的NH3溶液和乙酸乙酯處理。最后，所有物質(zhì)溶解并且與已經(jīng)得到的兩相混合物合并。分離各層，水層以另一份乙酸乙酯提取。合并有機層并干燥(MgSO4)，真空除去溶劑，給出棕色的油。在短硅膠柱(洗脫劑己烷／乙酸乙酯，80∶20)上進行純化，得到19．0g(72％產(chǎn)率)所要求的淡黃色油狀化合物。該產(chǎn)物在冰箱中靜置緩慢結(jié)晶mp 99-101℃；[α]21D-131°(c1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相對豐度)344(38，M+)。實施例8(S)-5-氨基-3-N，N-二芐基氨基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃。
根據(jù)對于其相應(yīng)的(R)-對映體所描述的方法合成該標題化合物[α]21D+123°(c1．0，氯仿)。分析樣品由乙醚／石油醚重結(jié)晶mp 101-103℃。實施例9(R)-3-N，N-二芐基氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃。
向在含有15％的水的乙腈(120mL)的混合物中的(R)-5-氨基-3-N，N-二芐基氨基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(2．86g，8．30mmol)的溶液中伴隨攪拌下加入碘化鈉(69mg，0．42mmol)和N-甲基-雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(3．20g，16．6mmol)。把該澄清溶液加熱回流。攪拌7小時后，加入NaHCO3(700mg，8．30mmol)，再攪拌該反應(yīng)混合物11小時。加入另一份NaHCO3(700mg，8．30mmol)，隨后繼續(xù)回流。6小時后加入最后一份NaHCO3(350mg，4．15mnol)并且將該反應(yīng)混合物再攪拌6小時(總計30小時)。在冰浴上冷卻該混合物并在攪拌下加入2MNaOH溶液(20mL)。將兩相系統(tǒng)攪拌10分鐘，之后，減壓下除去溶劑直到發(fā)生沉淀。以乙醚(150mL)提取殘余物的水溶液，分離各層并以乙醚(2×50mL)提取水層。干燥(MgSO4)合并的乙醚層，真空除去溶劑。通過硅膠柱層析法(洗脫劑氯仿／乙醇，95．5∶4．5+0．5％濃NH3)純化粗品，得到2．39g(67％產(chǎn)率)無色油的標題化合物[α]21D-45°(c1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相對豐度)427(0．3，M+)。實施例10(S)-1-(3-N，N-二芐基氨基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-基)-4-甲基哌嗪-2，6-二酮。
向在無水四氫呋喃(575mL)中的N-甲基亞氨基二乙酸(6．90g，46．9mmol)的分散體中加入1，1′-羰基二咪唑(15．2g，93．9mmol)，并且在氮氣氛下將該混合物加熱至回流2小時。攪拌下在0．5小時內(nèi)加入在四氫呋喃(120mL)中的(S)-5-氨基-3-N，N-二芐基氨基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(15．0g，42．7mmol)的溶液。在回流下加熱該反應(yīng)混合物28小時。然后使其冷卻并真空除去溶劑。通過在硅膠短柱上(洗脫劑二氯甲烷和乙酸乙酯)純化該殘余物，得到14．1g(71％產(chǎn)率)淡黃色固體的標題化合物mp熔結(jié)>60℃；[α]21D+89°(c1．0，氯仿)；EIMS(70e V)m／z(相對豐度)455(8，M+)。實施例11(S)-3-N，N-二芐基氨基-5-(4．甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃。
向攪拌著的在無水乙醚(800mL)中的(S)-1-(3-N，N-二芐基氨基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-基)-4-甲基哌嗪-2，6-二酮(25．4g，55．8mmol)的溶液中分批加入氫化鋁鋰(9．30g，246mmol)。在氮氣氛下將該反應(yīng)混合物加熱至回流6．5小時并在室溫下攪拌過夜。冷卻該混合物(用冰浴)并先后加入水(10mL)、15％的NaOH水溶液(10mL)和另一份的水(30mL)。過濾沉淀并用數(shù)份溫熱的四氫呋喃洗滌。合并有機層并真空除去溶劑。過濾出沉淀并用幾份溫的四氫呋喃洗滌。合并有機層，真空除去溶劑。通過硅膠柱層析法(洗脫劑氯仿／乙醇，95∶5+O．5％濃NH3)純化該殘余物，得到13．6g(57％產(chǎn)率)淡黃色油狀的標題化合物[α]25D+63°(c1．O，甲醇)；EIMS(70eV)m／z(相對豐度)427(5，M+)。實施例12(R)-3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃。
在氮氣氛下，向(R)-3-N，N-二芐基氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(2．34g，5．47mmol)在無水甲醇(100mL)的溶液中加入披鈀碳(10％)(0．86g)和甲酸銨(2．76g，43．8mmol)。在50℃、攪拌下加熱該反應(yīng)混合物過夜。通過Celite_過濾該溶液并真空除去溶劑。將該殘余物在2M的NH3溶液(20mL)和乙酸乙酯(100mL)中分配。分離兩層，以乙酸乙酯(3×50mL)提取水層。干燥(NaSO4)合并的有機層并且真空除去溶劑，得到1．21g(90％產(chǎn)率)淺黃色油的標題化合物[α]21D+15°(c1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相對豐度)247(6，M+)。實施例13(S)-3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃。
根據(jù)對于其相應(yīng)的(R)-對映體所描述的方法合成該標題化合物[α]21D-15°(c1．0，氯仿)。實施例14(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-嗎啉代苯甲酰胺。
在75℃下，將4-嗎啉代苯甲酸(380mg，1．83mmol；描述在Degutis，J．；Rasteikiene，L．；Degutiene，A．Zh．Org．Khim．1978，14(10)，2060-2064)和1，1′-羰基二咪唑(310mg，1．92mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(12mL)中的溶液攪拌30分鐘。使該混合物冷卻之后，加入(S)-3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(430mg，1．74mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液。在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌3天。加入另一份1，1′-羰基二咪唑(57mg，0．35mmol)，繼續(xù)攪拌該反應(yīng)物3．5小時。真空除去溶劑，通過硅膠柱層析法(洗脫劑氯仿／乙醇，93∶7+0．5％NH3)純化該殘余物，得到513mg(68％產(chǎn)率)白色固體的標題化合物mp 210-212℃；[α]22D-145°(c1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相對豐度)436(65，M+)。實施例15(R)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-嗎啉代苯甲酰胺。
根據(jù)對于其相應(yīng)的(S)-對映體所描述的方法合成該標題化合物[α]21D+145°(c1．0，氯仿)。實施例16(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-哌啶子基苯甲酰胺。
將4-哌啶子基苯甲酸(276mg，1．35mmol；描述在Weringa，W．D．；Janssen，M．J．Recl．Trav．Chim．Pays-Bas 1968，87(12)，1372-1380)和1，1′-羰基二咪唑(229mg，1．41mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(11mL)中的懸浮液置于75℃下的油浴上，在攪拌45分鐘后，使該混合物冷卻。加入(S)-3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(317mg，1．28mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液，并且在室溫下將該混合物攪拌40小時。加入另一份1，1′-羰基二咪唑(83mg，0．51mmol)，攪拌該反應(yīng)物3天。此時，反應(yīng)尚不完全，加入最后量的1，1′-羰基二咪唑(42mg，0．25mmol)。將該反應(yīng)混合物在50℃下加熱3小時之后真空除去溶劑。通過硅膠柱層析法(洗脫劑氯仿／乙醇；92∶8+0．5％NH3)純化該殘余物，得到202mg(36％產(chǎn)率)白色固體的標題化合物mp 178-180℃；[α]22D-159°(c1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相對豐度)434(35，M+)。實施例17(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-丁氧基苯甲酰胺。
將4-丁氧基苯甲酸(650mg，3．35mmol)在亞硫酰氯(13mL)中的溶液在50℃下加熱15分鐘，然后使該混合物達到室溫。減壓下除去過量的亞硫酰氯并且殘余物以兩份甲苯蒸發(fā)。得到棕色油狀的酰氯。將一部分酰氯(150mg，0．705mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中并加入到冰冷的(S)-3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(159mg，0．643mmol)和三乙胺(134μL，0．960mmol)在無水二氯甲烷(20mL)的溶液中。撤除冰浴，使該反應(yīng)混合物達到室溫。用飽和的NaHCO3溶液(10mL)洗滌該反應(yīng)混合物，干燥(MgSO4)后，真空除去溶劑。通過硅膠柱層析法(洗脫劑氯仿／乙醇；92∶8+0．5％濃NH3)純化該殘余物，得到200mg(74％產(chǎn)率)白色固體的標題化合物mp 192-193．6℃；[α]22D-114°(c1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相對豐度)423(52，M+)。實施例18(R)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-丁氧基苯甲酰胺。
根據(jù)對于其相應(yīng)的(S)-對映體所描述的方法合成該標題化合物[α]21D+104°(c1．0，氯仿)。實施例19(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-三氟甲基苯甲酰胺。
在50℃下將4-三氟甲基苯甲酸(195mg，1．02mmol)在亞硫酰氯(5mL)中的混合物加熱20分鐘，然后回流10分鐘。在真空除去過量的亞硫酰氯后使該混合物冷卻，并且殘余物以兩份甲苯蒸發(fā)。然后將該酰氯溶于無水二氯甲烷(5mL)中并加入到冰冷的攪拌著的(S)-3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(230mg，0．930mmol)和三乙胺(194μL，1．39mmol)在無水二氯甲烷(20mL)的溶液中。使該反應(yīng)混合物達到室溫，并用飽和的NaHCO3溶液洗滌該混合物。干燥(MgSO4)后，真空蒸發(fā)溶劑。通過硅膠柱層析法(洗脫劑氯仿／乙醇；92∶8+0．5％濃NH3)純化所得到的粗品。該方法得到214mg(55％產(chǎn)率)白色固體的標題化合物mp 212-214℃；[α]22D-73°(c1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相對豐度)419(100，M+)。實施例20(R)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-三氟甲基苯甲酰胺。
根據(jù)對于其相應(yīng)的(S)-對映體所描述的方法合成該標題化合物[α]21D+74°(c1．0，氯仿)。實施例21(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2，4-二甲氧基苯甲酰胺。
在55℃下將2，4-二甲氧基苯甲酸(185mg，1．01mmol)在亞硫酰氯(5mL)中的溶液加熱15分鐘。真空除去過量的亞硫酰氯，并且殘余物以兩份甲苯蒸發(fā)。然后將該酰氯溶于無水二氯甲烷(5mL)中并加入到冰冷的攪拌著的(S)-3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(228mg，0．920mmol)在無水二氯甲烷(20mL)的溶液中。通過加入三乙胺(193μL，1．38mmol)溶解沉淀的產(chǎn)物，得到澄清的淡黃色溶液。撤除冰浴，室溫下攪拌該反應(yīng)混合物1小時。用飽和的NaHCO3溶液洗滌該混合物，干燥(MgSO4)并真空除去溶劑。通過硅膠柱層析法(洗脫劑氯仿／乙醇；92∶8+0．5％濃NH3)純化該殘留物，得到268mg(71％產(chǎn)率)油狀的標題化合物[α]21D-91°(c1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相對豐度)411(4，M+)。在氮氣氛下將該堿(238mg，0．578mmol)溶于無水乙醚(10mL)中，并在冰浴中冷卻。攪拌下滴加用乙醚(5mL)稀釋的在乙醚中的HCl溶液(3M，0．5mL)。過濾該HCl鹽，用乙醚洗滌并真空干燥，得到187mg(69％產(chǎn)率)白色粉末的產(chǎn)物mp熔結(jié)＞44℃。實施例22(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-N，N-二乙基氨基苯甲酰胺。
在75℃下，將4-二乙基氨基苯甲酸(189mg，0．978mmol)和1，1′-羰基二咪唑(166mg，1．02mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液攪拌45分鐘，使該混合物冷卻，并且加入(S)-3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(230mg，0．930mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液。在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌7天。真空除去溶劑，并且通過硅膠柱層析法(洗脫劑氯仿／乙醇；92∶8+0．5％NH3)純化該殘余物，得到234mg(60％產(chǎn)率)白色固體的標題化合物mp218-219．6℃；[α]21D-178°(c1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相對豐度)422(29，M+)。實施例23(R)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-N，N-二乙基氨基苯甲酰胺。
根據(jù)對于其相應(yīng)的(S)-對映體所描述的方法合成該標題化合物[α]21D+172°(c1．0，氯仿)。實施例24(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-呋喃-2-甲酰胺。
在氮氣氛下，向冰冷的攪拌著的(S)-3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(230mg，0．930mmol)和三乙胺(194μL，1．39mmol)在無水二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入2-呋喃甲酰氯(101μL，1．02mmol)。撤除冰浴，并且使該反應(yīng)混合物達到室溫。該混合物以2M的NH3溶液洗滌，干燥(MgSO4)并真空除去溶劑。通過層析法(快速薄層層析法，洗脫劑氯仿／乙醇92∶8+0．5％濃NH3)純化該殘余物，得到249mg(79％產(chǎn)率)白色粉末的標題化合物mp熔結(jié)＞50℃；[α]21D-83°(c1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相對豐度)341(52，M+)。實施例25(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-N，N-二甲基氨基苯甲酰胺。
在75℃下，將4-二甲基氨基苯甲酸(190mg，1．15mmol)和1，1′-羰基二咪唑(205mg，1．26mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液攪拌35分鐘，使該混合物冷卻，并且加入(S)-3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(271mg，1．10mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌4天。真空除去溶劑，并且通過硅膠柱層析法(洗脫劑氯仿／乙醇；92∶8+0．5％NH3)純化該殘余物，得到292mg(67％產(chǎn)率)白色固體的標題化合物mp248-250℃；[α]21D-175°(c1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相對豐度)394(46，M+)。實施例26(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-吡咯-2-甲酰胺。
在75℃下，將1，1′-羰基二咪唑(360mg，1．85mmol)和吡咯-2-羧酸(225mg，2．03mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中的混合物攪拌45分鐘，使該混合物冷卻，并加入(S)-3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(457mg，1．85mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液。在室溫下、于氮氣氛中將該反應(yīng)混合物攪拌7天。真空除去溶劑，并用乙醚(50mL)和水(20mL)提取該殘余物。用另一分乙醚(50mL)提取水層。干燥合并了的醚層(MgSO4)并真空除去溶劑。該殘余物通過硅膠柱層析法(洗脫劑氯仿／乙醇；90∶10+0．5％濃NH3)純化，得到油狀的標題化合物。蒸發(fā)乙醚，得到300mg(48％產(chǎn)率)白色粉末的標題化合物mp熔結(jié)＞96℃；[α]21D-82．8°(c1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相對豐度)340(10，M+)。實施例27(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-5-甲基吡啶-3-甲酰胺。
在75℃下，將5-甲基煙酸(141mg，1．03mmol)和1，1′-羰基二咪唑(183mg，1．13mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液攪拌55分鐘。使該混合物冷卻，并加入(S)-3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(232mg，0．94mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌28小時。真空除去溶劑，該殘余物通過硅膠柱層析法(洗脫劑氯仿／乙醇；87∶13+0．5％NH3)純化。該產(chǎn)物污染有大量的咪唑，其可通過以下方法除去把該混合物溶于乙醚(100mL)中，用水(2×20mL)洗滌并以鹽水(10mL)處理。干燥醚層(MgSO4)并真空除去溶劑，得到119mg(35％產(chǎn)率)白色固體的標題化合物mp熔結(jié)＞68℃；[α]21D-82°(c1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相對豐度)366(21，M+)。實施例28(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2，4-雙(三氟甲基)苯甲酰胺。
在55℃下，將2，4-雙(三氟甲基)苯甲酸(195mg，0．755mmol)在亞硫酰氯(4mL)中的溶液加熱45分鐘。真空除去過量的亞硫酰氯，并且殘余物以兩份甲苯蒸發(fā)。然后將該酰氯溶于無水二氯甲烷(5mL)中并加入到攪拌著的(S)-3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(170mg，0．687mmol)和三乙胺(144μL，1．03mmol)在無水二氯甲烷(20mL)的溶液中。室溫下將該反應(yīng)混合物放置過夜，并用2M的NH3溶液(10mL)隨后用一份鹽水洗滌。干燥(MgSO4)有機層并真空除去溶劑。通過硅膠柱層析法(洗脫劑氯仿／乙醇；92∶8+0．5％濃NH3)純化該殘余物，得到100mg(30％產(chǎn)率)白色粉末的標題化合物mp202-203℃；[α]21D-51°(c1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相對豐度)487(16，M+)。實施例29(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2-羥基-4-甲氧基苯甲酰胺。
在55℃下，將4-甲氧基-2-乙酰氧基苯甲酸(232mg，1．10mmol；描述在Schonhofer，F(xiàn)．Ber Deutsch Chem Ges 1951，84，13)在亞硫酰氯(5mL)中的溶液加熱30分鐘。真空除去過量的亞硫酰氯，并且該殘余物以兩份甲苯蒸發(fā)。然后將該酰氯溶于無水二氯甲烷(5mL)中并加入到攪拌著的(S)-3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(248mg，1．00mmol)和三乙胺(210μL，1．50mmol)在無水二氯甲烷(20mL)的溶液中。室溫下把該反應(yīng)混合物攪拌2．5小時，然后用飽和的NaHCO3溶液洗滌。干燥(MgSO4)并真空除去溶劑。將該殘余物溶于無水乙醇(20mL)中并加入濃NH3(5mL)。攪拌該混合物過夜。真空除去溶劑，通過硅膠柱層析法(洗脫劑氯仿／乙醇；92∶8+0．5％濃NH3)純化該剩余物，得到120mg(33％產(chǎn)率)白色固體的標題化合物mp熔結(jié)＞80℃；[α]21D-92°(c1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相對豐度)397(27，M+)。實施例30(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺。
在60℃下，將4-三氟甲氧基苯甲酸(254mg，1．23mmol)在亞硫酰氯(5mL)中的混合物加熱25分鐘。減壓下除去過量的亞硫酰氯，并且剩余物以兩份甲苯蒸發(fā)。然后將該酰氯溶于無水二氯甲烷(5mL)中并加入到攪拌著的(S)-3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(277mg，1．12mmol)和三乙胺(234μL，1．68mmol)在二氯甲烷(10ml)的溶液中。室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌2小時并用飽和的NaHCO3溶液洗滌。干燥(MgSO4)有機層并真空除去溶劑，通過硅膠柱層析法(洗脫劑氯仿／乙醇，92∶8+0．5％濃NH3)純化該產(chǎn)物，得到248mg(51％產(chǎn)率)白色固體的標題化合物mp 192-193℃；[α]21D-75°(c1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相對豐度)435(6，M+)。實施例314-(4-哌啶酮-1-基)苯甲酸將2M的NaOH(10mL)、4-(8-氮雜-1，4二氧雜螺[4，5]癸-8-基)芐腈(820mg，3．36mmol；描述在Taylor E．C．；Skotnicki J．S．Synthesis1981，8，606-608)和乙醇(7．5mL)的溶液加熱回流3小時。停止外部加熱，并在環(huán)境溫度下把該反應(yīng)混合物攪拌過夜。真空蒸發(fā)醇溶劑，用2M HCl溶液把剩余的物料酸化至pH4，隨后用乙酸乙酯(50mL)提取。分離各層，用2MNaOH溶液把pH調(diào)節(jié)至6，隨后用乙酸乙酯(50mL)再一次提取。真空濃縮合并的有機層，并將固體殘余物溶解于6MHCl溶液(10mL)中。在75℃下將該反應(yīng)混合物加熱2．5小時，然后在55℃下過夜。將反應(yīng)溫度升至75℃2小時，然后使該反應(yīng)混合物冷卻。把pH調(diào)節(jié)至4，并用乙酸乙酯(50mL)提取該溶液。分離各層，并把另一份提取液調(diào)節(jié)至pH5。干燥(MgSO4)合并的有機層并真空除去溶劑。粗品用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到300mg(41％產(chǎn)率)黃色結(jié)晶的標題化合物mp熔結(jié)＞215℃；EIMS(70eV)m／z(相對豐度)219(100，M+)。實施例32(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-(4-哌啶酮-1-基)苯甲酰胺。
在75℃下，將1，1′-羰基二咪唑(116mg，0．716mmol)和4-(4-哌啶酮-1-基)苯甲酸(150mg，0．683mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液攪拌50分鐘。使該混合物冷卻，并加入(S)-3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(161mg，0．651mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液。在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌8天。真空除去溶劑，通過硅膠柱層析法(洗脫劑氯仿／乙醇，90∶10+0．5％濃NH3)純化該殘余物，得到54mg(19％產(chǎn)率)白色固體的標題化合物mp 222-225℃(分解)；[α]22D-136°(c0．30，氯仿)；TSPMS(70eV)m／z449(M+1)。實施例33(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-嗎啉代苯磺酰胺。
向(S)-3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(120mg，0．485mmol)在無水二氯甲烷(10mL)的溶液中加入三乙胺(81μL，0．582mmol)和4-(4-嗎啉基)苯磺酰氯(140mg，0．534mmol；描述在Galliani，G．Eur．Pat．Appl．EP 335，758，1989，Chem．Abstr．1990，112，98374d[125393-22-8])。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物4小時，以2M的NH3溶液洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。該粗品通過硅膠柱層析法(洗脫劑氯仿／乙醇，90∶10+0．5％濃NH3)純化，得到141mg(61％產(chǎn)率)白色固體的標題化合物mp熔結(jié)＞100℃；[α]22D+10°(c1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相對豐度)472(56，M+)。實施例344-(六氫-1，4-二氮雜_-5-酮-1-基)苯甲酸將4-(哌啶酮-1-基)苯甲酸(281mg，1．28mmol)、濃乙酸(2mL)和濃H2SO4(1mL)的溶液冷卻至5℃。加入疊氮化鈉(92mg，1．41mmol)并在7℃下攪拌該反應(yīng)混合物42小時。加入2M的NaOH溶液調(diào)至pH 5，過濾生成的沉淀并以數(shù)份冰冷卻的水洗滌。真空干燥，得到272mg(91％產(chǎn)率)白色固體的標題化合物mp 285-286℃；EIMS(70eV)m／z(相對豐度)234(66，M+)。實施例35(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-(六氫-1，4-二氮雜_-5-酮-1-基)苯甲酰胺。
在75℃下，將1，1′-羰基二咪唑(151mg，0．934mmol)和4-(六氫-1，4-二氮雜_-5-酮-1-基)苯甲酸(219mg，0．934mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(7mL)中的溶液攪拌55分鐘。使該混合物冷卻，并加入(S)-3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(210mg，0．85mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3．5mL)中的溶液。在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌14天。真空除去溶劑，并通過硅膠柱層析法(洗脫劑氯仿／乙醇，90∶10+1％濃NH3)純化該殘余物。從氯仿、乙醇和乙酸乙酯的混合物中結(jié)晶出產(chǎn)物，得到84mg(21％產(chǎn)率)白色結(jié)晶的標題化合物mp244-247℃(分解)；[α]21D-148°(c0．5，氯仿)；TSPMS(70eV)m／z 464(M+1)。實施例36(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-N′-(4-嗎啉代)苯基脲。
向攪拌著的4-嗎啉代苯甲酸(126mg，0．606mmol)和(S)-3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(150mg，0．606mmol)在乙腈(5mL)的溶液中加入二苯基磷?；B氮化物(131μL，0．606mmol)。將該反應(yīng)混合物加熱回流1．5小時，然后使之冷卻至室溫過夜。真空除去溶劑，使該殘余物在乙酸乙酯和2M的NH3溶液中分配。干燥有機層(MgSO4)，并真空除去溶劑。通過硅膠柱層析法(洗脫劑氯仿／乙醇，90∶10+0．5％濃NH3)純化殘余物，得到100mg(36％產(chǎn)率)白色固體的標題化合物mp熔結(jié)＞118℃；[α]21D-71°(c0．5，氯仿)；MSTSP 452(M+1)。實施例374-溴-3-甲氧基嗎啉基苯在45分鐘內(nèi)，向攪拌著的4-(3-甲氧基苯基)嗎啉(1．54g，7．97mmol；描述在Skowronska-Ptasinska M．；Verboon W．；Reinhoudt D．N．J．Org．Chem．1985，50(15)，2690-8)和乙酸鈉(0．784g，9．56mmol)在1，4-二氧六環(huán)(100mL)中的漿狀物中加入0．25M溴在1，4-二氧六環(huán)(35．0mL，8．77mmol)中的溶液。加入另一份溴溶液(15．0mL，4．00mmol)和乙酸鈉(0．523g，6．38mmol)并把該反應(yīng)混合物加熱至50℃反應(yīng)過夜。真空除去溶劑，使該殘余物在乙醚(100mL)和2M的NH3溶液之間進行分配。分離各層，并用乙醚(50mL)提取水層。干燥(MgSO4)合并的有機層，并真空除去溶劑。通過硅膠柱(洗脫劑氯仿／乙醇，1∶1+1．5％濃NH3)過濾該殘余物，真空除去溶劑。將該殘余物在二氯甲烷和2M的NH3溶液之間進行分配。干燥有機層(MgSO4)并真空除去溶劑后，得到橙色的油，將其通過硅膠柱層析法(洗脫劑二氯甲烷+0．5％濃NH3)純化，得到450mg(21％產(chǎn)率)白色固體的標題化合物mp 103．5-104．5℃；EIMS(70eV)m／z(相對豐度)273／271(56／56，M+)。實施例382-甲氧基-4-嗎啉代苯甲酸在-78℃下，于氮氣氛中向攪拌著的4-溴-3-甲氧基-1-嗎啉基苯(104mg，0．382mmol)在無水四氫呋喃(3mL)的溶液中緩慢加入正丁基鋰(在己烷中的1．3M溶液，325μL，0．420mmol)。以冰浴交換該冷卻的介質(zhì)，并且將混合物攪拌5分鐘。再次冷卻至-78℃后，把從干冰中蒸發(fā)的二氧化碳鼓泡通入該溶液中10分鐘。形成沉淀，使該反應(yīng)混合物達到室溫。加入乙醚和水。提取混合物，分離各層，并且將水層酸化至pH 4。在pH 4至pH 6下，用乙醚和乙酸乙酯把深蘭色水溶液提取數(shù)次。干燥合并的有機層(MgSO4)并真空除去溶劑，得到60mg(66％產(chǎn)率)白色固體的標題化合物mp 158-160℃；EIMS m／z(相對豐度)237(100，M+)。實施例39(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2-甲氧基-4-嗎啉代苯甲酰胺。
在75℃下，將攪拌著的1，1′-羰基二咪唑(222mg，1．37mmol)和2-甲氧基-4-嗎啉代苯甲酸(176mg，0．740mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液加熱2小時，然后使其冷卻。加入(S)-3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(183mg，0．740mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液。在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌5天。真空除去溶劑，該殘余物在乙酸乙酯(50mL)和2M的NH3溶液(15mL)之間進行分配。干燥有機層(MgSO4)并真空除去溶劑。通過硅膠柱層析法(洗脫劑氯仿／乙醇，93∶7+0．5％濃NH3)純化該殘余物，得到113mg(30％產(chǎn)率)無色泡沫狀的標題化合物[α]22D-141°(c0．5，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相對豐度)466(20，M+)。實施例404-(4-芐基哌嗪-1-基)芐腈。
向4-氟芐腈(3．0g，25mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)的溶液中加入1-芐基哌嗪(4．3mL，25mmol)和碳酸鉀(3．4g，25mmol)。在120℃下將該反應(yīng)混合物攪拌13小時。真空蒸發(fā)溶劑，并且將該殘余物在乙酸乙酯(100mL)和水(15mL)之間進行分配。以乙酸乙酯(30mL)提取水相，合并的有機相用鹽水(10mL)洗滌兩次并干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑，得到7．6g粗品。使用乙酸乙酯／二氯甲烷(1∶9)作為洗脫劑，在硅膠柱上純化該殘余物，得到4．0g(59％產(chǎn)率)白色固體的標題化合物mp 104-105℃；EIMS(70eV)m／z(相對豐度)277(20，M+)。實施例414-(4-芐基哌嗪-1-基)苯甲酸。
將4-(4-芐基哌嗪-1-基)芐腈(4．0g，15mmol)溶于冰乙酸(40mL)中，加入6M鹽酸(50mL)并在100℃下將該反應(yīng)混合物攪拌17小時。蒸發(fā)溶劑，將該殘余物懸浮于水(10mL)中并通過加入2M的NaOH(35mL)將pH調(diào)節(jié)至3。將該漿狀物在50℃下攪拌2小時，冷卻，過濾沉淀并真空干燥，得到4．1g粗品。該固體在二氯甲烷(40mL)和帶有2M的NaOH(8mL)的水(220mL)間分配。以二氯甲烷(40mL)洗滌該水相并用2M鹽酸將pH調(diào)節(jié)至5。冷卻該水相，過濾沉淀并真空干燥，得到1．6g(38％產(chǎn)率)的標題化合物mp 226℃(分解)；EIMS(70eV)m／z(相對豐度)296(44，M+)。實施例42(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-(4-芐基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。
在75℃下，將在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的4-(4-芐基哌嗪-1-基)苯甲酸(1．3g，4．2mmol)和1，1′-羰基二咪唑(740mg，4．2mmol)的懸浮液加熱1．5小時。將該反應(yīng)混合物冷至50℃并加入(S)-3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(1．0g，4．0mmol)溶液。在50℃下將該溶液攪拌20小時并真空蒸發(fā)溶劑，得到3．5g粗品。使用氯仿／甲醇／濃氨水95∶5∶0．5作為洗脫劑，通過在硅膠柱上進行層析純化，得到1．7g(80％產(chǎn)率)淺黃色固體的標題化合物mp熔結(jié)＞85℃；TSPMS m／z(相對豐度)526(100，M+1)；[α]22D-130°(c1．0，氯仿)。實施例43(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺。
將(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-(4-芐基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(1．7g，3．2mmol)溶于甲醇(100mL)中。加入披鈀碳(10％)(510mg)和甲酸銨(1．6g，26mmol)并在50℃下攪拌該反應(yīng)混合物19小時。濾除催化劑并真空蒸發(fā)溶劑，得到1．3g(92％產(chǎn)率)淺黃色固體的標題化合物mp＞102℃熔結(jié)；EIMS(70eV)m／z(相對豐度)435(8，M+)；[α]22D-102°(c0．15，氯仿)。實施例44(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。
將(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺(460mg，1．0mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中并加入乙酰氯(82μL，1．2mmol)。在環(huán)境溫度下，將該溶液攪拌1小時并真空蒸發(fā)溶劑。使該殘余物在二氯甲烷(80mL)和2M的NaOH(10mL)之間分配。該有機層用鹽水(5mL)洗滌并干燥(MgSO4)。真空蒸發(fā)溶劑，得到660mg粗品。使用氯仿／乙醇(以氨水飽和)15∶1作為洗脫劑，通過硅膠柱層析法純化，得到330mg(66％產(chǎn)率)白色固體的標題化合物mp 88℃(分解)；EIMS(70eV)m／z(相對豐度)477(3，M+)；[α]22D-138°(c1．05，氯仿)。實施例45(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-(嗎啉代羰基)苯甲酰胺。
將4-(嗎啉代羰基)苯甲酸(100mg，0．43mmol；描述在J．Med．Chem．1994，37(26)，4538-4554)和1，1′-羰基二咪唑(76mg，0．47mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中并加熱至75℃反應(yīng)3．5小時。加入另一份1，1′-羰基二咪唑(36mg，0．22mol)并攪拌該溶液30分鐘。加入溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的(S)-3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫吡喃-2H-1-苯并吡喃(100mg，0．40mmol)，并在50℃下攪拌該反應(yīng)混合物18小時。蒸發(fā)溶劑，并使該殘余物在乙酸乙酯(30mL)和水(5mL)之間進行分配。該有機層用水(5mL)和鹽水(5mL)洗滌并干燥(MgSO4)。真空蒸發(fā)溶劑，得到180mg粗品。使用氯仿／甲醇／濃氨水95∶5∶0．5和氯仿／乙醇(以NH3飽和)12∶1作為洗脫劑，通過制備型TLC純化兩次，得到98mg(53％產(chǎn)率)白色固體的標題化合物mp 222℃(分解)；EIMS(70eV)m／z(相對豐度)464(68，M+)；[α]22D-12°(c0．44，氯仿)。實施例46(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基]-4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯甲酰胺。
向4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯甲酸(110mg，0．56mmol；描述在U．S．專利第3 607 918號，1971)中滴加入亞硫酰氯(500μL，6．9mmol)。在環(huán)境溫度下將該反應(yīng)混合物攪拌1分鐘，然后真空濃縮。減壓下用甲苯共沸蒸發(fā)過量的亞硫酰氯。將該粗品酰氯溶于二氯甲烷(8ml)中并在0℃下滴加到(S)-3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(130mg，0．53mmol)和三乙胺(110μL，0．80mmol)在二氯甲烷(5mL)的溶液中。在0℃下將該反應(yīng)混合物攪拌30分鐘并在室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘。真空蒸發(fā)溶劑，得到300mg粗品。使用氯仿／乙醇(以濃氨水飽和)10∶1作為洗脫劑，通過制備型TLC進行純化，得到120mg(54％產(chǎn)率)白色固體的標題化合物mp 219℃(分解)；EIMS(70eV)m／z(相對豐度)422(47，M+)；[α]22D-12°(c0．42，氯仿)。實施例47(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-[4-(2-芐氧基乙基)-哌嗪-1-基]苯甲酰胺。
將(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺(500mg，1．2mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中并加入碳酸鉀(170mg，1．3mmol)。向該混合物中加入2-芐氧基乙基甲磺酸酯(290mg，1．3mmol)(描述在Beard，C；Edwards，J；Fried，J．U．S．專利第3 929 824號，1972)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的溶液中。在40℃下將該反應(yīng)混合物攪拌24小時。真空蒸發(fā)溶劑，得到950mg粗品。使用氯仿／甲醇／濃氨水95∶5∶0．5作為洗脫劑，通過硅膠柱層析法進行純化，得到154mg(24％產(chǎn)率)油狀的標題化合物EIMS(70eV)m／z(相對豐度)569(3，M+)。實施例48(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-[4-(2-羥基乙基)-哌嗪-1-基]苯甲酰胺。
將(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-[4-(2-芐氧基乙基)-哌嗪-1-基]苯甲酰胺(150mg，0．27mmol)溶于乙酸(10mL)中并加入披鈀碳(10％)(12mg)。室溫下和大氣壓下氫化14小時，隨后過濾并真空蒸發(fā)溶劑，得到180mg粗品。將該殘余物在二氯甲烷(60mL)和2M的NH3溶液(5mL)之間分配并用鹽水(5mL)洗滌。干燥(MgSO4)該溶液并真空蒸發(fā)溶劑，得到120mg粗的物料。使用氯仿／甲醇／濃氨水95∶5∶0．5作為洗脫劑，通過硅膠制備型TLC進行純化，得到37mg(29％產(chǎn)率)白色固體的標題化合物mp 211-212℃；EIMS(70eV)m／ｚ(相對豐度)479(8，M+)；[α]21D-26°(c0．26，氯仿)。藥理學電場刺激從豚鼠的枕葉皮質(zhì)釋放[3H]-5-HT從預(yù)先與[3H]-5-HT孵育的豚鼠枕葉皮質(zhì)的切片通過電場刺激來釋放[3H]-5-HT。該釋放與由神經(jīng)刺激引起的釋放相似，即來自5-羥色胺能神經(jīng)末梢的胞吐釋放，這依在孵育介質(zhì)中Ca2+的存在而定。5-HT在神經(jīng)末梢水平下的釋放由豚鼠(同人一樣)中的屬于h5-HT1B受體亞型的自身受體調(diào)節(jié)。因此，h5-HT1B受體的激動劑降低通過電場刺激的[3H]-5-HT的釋放量，而該受體型的拮抗劑增加其釋放。因此，用該方法測定化合物為一種測量新的h5-HT1B受體激動劑和拮抗劑的效力和功能效應(yīng)的方便的篩選技術(shù)。方法與材料緩沖液組成(mM)NaHCO3(25)、NaH2PO4·H2O(1．2)、NaCl(117)、KCl(6)、MgSO4×7H2O(1．2)、CaCl2(1．3)、EDTA Na2(0．03)。該緩沖液在使用前至少排氣30分鐘。該緩沖液的pH在室溫下為大約7．2但在37℃下升至大約7．4。制備枕葉皮質(zhì)的切片斷頭處死豚鼠(200-250g)并移出整個大腦。解剖枕葉皮質(zhì)并用McIIwain切碎機切下0．4×4mm的切片。在切片之前應(yīng)以鑷子小心地把該組織中的白色部分除去。在5mM帕吉林氯化物存在下將該切片在5ml緩沖液中孵育。用0．1mM的[3H]-5-HT再孵育30分鐘之后，將該切片移至試管中并用相同體積的緩沖液洗滌三次。用塑料吸管將該切片移至過冷室中，并在2．5μM的攝取抑制劑西酞普蘭存在下，以0．5ml／min的流速下用緩沖液洗滌40分鐘。電刺激的5-HT釋放以2ml／部分收集該超冷緩沖液。用一系列頻率為3Hz、持久時間2ms和電流30mA的脈沖在第4和第13部分對該切片電刺激3分鐘。從第8個部分開始加入這些受試藥物直到實驗結(jié)束。結(jié)果第一次電(或K+)刺激導致標準量的[3H]-5-HT的釋放(S1)。在第一和第二次刺激之間，將該h5-HT1B拮抗劑加入到介質(zhì)中，第二次刺激之后其導致釋放(S2)呈劑量依賴性增加。參見

圖1。
為第二次刺激中[3H]-5-HT的釋放(S2)除以第一次刺激中[3H]-5-HT的釋放(S1)的百分率的(S2)／(S1)的比例用于評價藥物對遞質(zhì)釋放的影響。
權(quán)利要求
1．具有式(Ⅰ)的化合物
其中X為N或CH；Y為NR2CH2、CH2NR2、NR2CO、CONR2、NR2SO2或NR2CONR2，其中R2為H或C1-C6烷基；R1為H、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基；R3為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或(CH2)n-芳基，其中芳基為苯基或含有一個或兩個選自N、O和S的雜原子的雜芳環(huán)并可由R4和／或R5單-或雙-取代；其中R4為H、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)炕基、鹵素、CN、CF3、OH、C1-C6烷氧基、NR6R7、OCF3、SO3CH3、SO3CF3、SO2NR6R7、苯基、苯基-C1-C6烷基、苯氧基、C1-C6烷基苯基、任選取代的含有一個或兩個選自N、O、S、SO和SO2的雜原子的雜環(huán)，其中該取代基選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、苯基-C1-C6烷基、(CH2)mOR9，其中m為2-6和R9為H、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或苯基-C1-C6烷基，和COR8、任選取代的含有一個或兩個選自N、O和S的雜原子的雜芳環(huán)，其中該取代基選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基和苯基-C1-C6烷基，或COR8；其中R6為H、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基；R7為H、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基；和R8為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、CF3、NR6R7、苯基、含有一個或兩個選自N、O和S的雜原子的雜芳環(huán)或含有一個或兩個選自N、O、S、SO和SO2的雜原子的雜環(huán)；R5為H、OH、CF3、OCF3、鹵素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；并且n為0-4；作為以它們的游離堿或藥學上可接受的鹽或溶劑化物形式存在的(R)-對映體、(S)-對映體或外消旋體。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中Y為NR2CO或CONR2。
3．權(quán)利要求1-2中任何一項的化合物，其中X為N。
4．權(quán)利要求1-3中任何一項的化合物，其中R1為H或C1-C6烷基。
5．權(quán)利要求1-4中任何一項的化合物，其中R3為(CH2)n-芳基
6．權(quán)利要求1-4中任何一項的化合物，其中R3為被R4取代的(CH2)n-芳基，其中R4為任選取代的含有一個或兩個選自N、O和S的雜原子的雜環(huán)或雜芳環(huán)，或COR8。
7．權(quán)利要求5和6中任何一項的化合物，其中n為0。
8．權(quán)利要求6的化合物，其中R8為NR6R7或含有兩個選自N和O的雜原子的雜環(huán)。
9．權(quán)利要求1-8中任何一項的化合物，其中X為N和Y為NR2CO。
10．權(quán)利要求9的化合物，其中X為N，Y為NR2CO和R4為嗎啉代或COR8。
11．以它們的游離堿或藥學上可接受的鹽或溶劑化物形式存在的以下的化合物(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-嗎啉代苯甲酰胺；(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-哌啶子基苯甲酰胺；(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-丁氧基苯甲酰胺；(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-三氟甲基苯甲酰胺；(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-N，N-二乙基氨基苯甲酰胺；(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺；(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-(4-哌啶酮-1-基)苯甲酰胺；(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-(六氫-1，4-二氮雜_-5-酮-1-基)苯甲酰胺，或(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-(4-芐基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。
12．藥用制劑包含作為活性成分的治療有效量的權(quán)利要求1-11中任何一項的、以它們的游離堿或藥學上可接受的鹽或溶劑化物形式存在的對映體或外消旋體的化合物，任選結(jié)合有稀釋劑、賦形劑或惰性載體。
13．權(quán)利要求12的藥用制劑用于治療5-羥色胺介導的疾病。
14．權(quán)利要求12或13中任何一項的藥用制劑用于治療心境障礙、焦慮癥、人格障礙、肥胖、食欲缺乏、食欲過盛、經(jīng)前期綜合征、性紊亂、酒精中毒、煙草濫用、孤獨癥、注意力缺乏、機能亢進、偏頭痛、記憶障礙、病理性攻擊行為、精神分裂癥、內(nèi)分泌紊亂、中風、運動障礙、帕金森氏病、溫度調(diào)節(jié)紊亂、疼痛、高血壓、尿失禁或血管痙攣或用于腫瘤的生長控制。
15．權(quán)利要求1-11中任何一項的化合物用于治療。
16．權(quán)利要求15的化合物用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)。
17．權(quán)利要求16的化合物用于治療心境障礙、焦慮癥、人格障礙、肥胖、食欲缺乏、食欲過盛、經(jīng)前期綜合征、性紊亂、酒精中毒、煙草濫用、孤獨癥、注意力缺乏、機能亢進、偏頭痛、記憶障礙、病理性攻擊行為、精神分裂癥、內(nèi)分泌紊亂、中風、運動障礙、帕金森氏病、溫度調(diào)節(jié)紊亂、疼痛或高血壓。
18．權(quán)利要求15的化合物用于治療尿失禁或血管痙攣或用于腫瘤的生長控制。
19．權(quán)利要求15的化合物用于治療5-羥色胺介導疾病。
20．權(quán)利要求19的化合物用作h5-HT1B拮抗劑。
21．權(quán)利要求1-11中任何一項的化合物在制備用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)和／或尿失禁或血管痙攣，或用于腫瘤的生長控制的藥物中的用途。
22．權(quán)利要求21的在制備用于治療心境障礙、焦慮癥、人格障礙、肥胖、食欲缺乏、食欲過盛、經(jīng)前期綜合征、性紊亂、酒精中毒、煙草濫用、孤獨癥、注意力缺乏、機能亢進、偏頭痛、記憶障礙、病理性攻擊行為、精神分裂癥、內(nèi)分泌紊亂、中風、運動障礙、帕金森氏病、溫度調(diào)節(jié)紊亂、疼痛或高血壓的藥物中的用途。
23．權(quán)利要求1-11中任何一項的化合物在制備用于治療5-羥色胺介導疾病的藥物中的用途。
24．權(quán)利要求23的用途，其中權(quán)利要求1-11中任何一項的化合物用作h5-HT1B拮抗劑。
25．治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)和／或尿失禁或血管痙攣或用于腫瘤的生長控制的方法，通過給予需要這樣治療的哺乳動物包括人治療有效量的權(quán)利要求1-11中任何一項的化合物。
26．權(quán)利要求25的方法，用于治療心境障礙、焦慮癥、人格障礙、肥胖、食欲缺乏、食欲過盛、經(jīng)前期綜合征、性紊亂、酒精中毒、煙草濫用、孤獨癥、注意力缺乏、機能亢進、偏頭痛、記憶障礙、病理性攻擊行為、精神分裂癥、內(nèi)分泌紊亂、中風、運動障礙、帕金森氏病、溫度調(diào)節(jié)紊亂、疼痛或高血壓。
27．治療5-羥色胺介導的疾病的方法，通過給予需要這樣治療的哺乳動物包括人治療有效量的權(quán)利要求1-11中任何一項的化合物。
28．權(quán)利要求27的方法，其中權(quán)利要求1-11中任何一項的化合物用作h5-HT1B拮抗劑。
29．制備權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物的方法，通過以下步驟進行A(ⅰ)在當R1為C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，Y為NR2CO，R2為氫并且X和R3如在權(quán)利要求1的通式Ⅰ中定義的情況下，將式A化合物用其中Lg1為離去基團的活化的羧酸R3-COLg1或通過使用含有活化試劑的羧酸R3-COOH進行?；?；
A(ⅱ)在當R1為氫，Y為NR2CO，R2為氫和Rc為保護基團并且X和R3如在權(quán)利要求1的通式Ⅰ中定義的情況下，將式B化合物用其中Lg1為離去基團的活化的羧酸R3-COLg1或通過使用含有活化試劑的羧酸R3-COOH進行?；?，隨后除去保護基團Rc；
A(ⅲ)在當R1為C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，X和R2如上在通式Ⅰ中所定義，并且以下R9為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、其中m為2-6的(CH2)mOH或COR8的情況下，將式Ia化合物脫芐基化，然后a)氫化，b)烷基化，c)烷基化和脫除保護基團或d)酰化；
B(ⅰ)在當R1為C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，Y為CONR2，X、R2和R3如上在通式Ⅰ中所定義的情況下，使式C化合物的活化羧酸與苯胺或胺HNR2R3反應(yīng)；或
B(ⅱ)在當R1為氫，Y為NR2CO，Rc為保護基團并且X、R2和R3如上在通式Ⅰ中定義的情況下，使式D化合物的活化羧酸與苯胺或胺HNR2R3反應(yīng)，隨后除去保護基團Rc；
C在當R1為C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，Y為NR2CONR2，R2為氫并且X和R3如上在通式Ⅰ中定義的情況下，在羧酸R3COOH的存在下，使式A的化合物與適宜的疊氮化物反應(yīng)
30．具有下式的化合物
其中X=N或CH；Z=NH2或COOH；R1為H、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有式(Ⅰ)的新的哌啶基－或哌嗪基取代的二氫－2H－1－苯并吡喃衍生物,其中X為N或CH;Y為其中R
文檔編號A61P25/28GK1278810SQ9881111
公開日2001年1月3日 申請日期1998年9月9日 優(yōu)先權(quán)日1997年9月18日
發(fā)明者S·貝里, M·奈勒夫, S·羅斯, S·O·托爾貝里 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司