專利名稱：：透皮吸收制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含有吲哚美辛的透皮吸收制劑。
背景技術(shù)：
：對(duì)于跌打損傷、挫傷、肌肉勞損引起的疼痛或肩膀酸痛，開(kāi)始使用含有1種比水楊酸類藥物效果高的吲哚美辛等消炎鎮(zhèn)痛藥的外用制劑。這些制劑通過(guò)局部給藥，在減輕全身作用的副作用方面是有用的。但是，吲哚美辛的透皮吸收性并不是很好，因此以前的吲哚美辛透皮吸收制劑使用的是溶解劑。但溶解型吲哚美辛容易水解，缺乏穩(wěn)定性。另外，已知吲哚美辛是多晶形的，存在α形(針狀晶體)、β形和γ形(片狀晶體)，γ形是穩(wěn)定形，α形是亞穩(wěn)定形。但是，到目前為止，市售的吲哚美辛透皮吸收制劑含有溶解型或γ形晶體，而沒(méi)有含有α形晶體的透皮吸收制劑。另外，已有報(bào)道指出含有吲哚美辛α形晶體的栓劑的直腸吸收比含有γ形晶體的栓劑好(橫山照由，藥學(xué)雜志，99，837～842，1979)，但是關(guān)于含有吲哚美辛α形晶體的透皮吸收制劑的吸收性沒(méi)有進(jìn)行討論。另外，關(guān)于吲哚美辛的晶形與其外用制劑中的穩(wěn)定性之間的關(guān)系尚無(wú)報(bào)道。本發(fā)明的目的在于提供一種從制劑吸收吲哚美辛的透皮吸收性高，而且改善了穩(wěn)定性的含有吲哚美辛的透皮吸收制劑。發(fā)明描述本發(fā)明人為了解決上述課題反復(fù)進(jìn)行了悉心的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)如果使透皮吸收制劑的基質(zhì)中含有α形晶體的吲哚美辛，可以促進(jìn)透皮吸收性，而且也可以提高吲哚美辛的穩(wěn)定性，從而完成了本發(fā)明。也就是說(shuō)，本發(fā)明涉及在基質(zhì)中含有α形晶體吲哚美辛的透皮吸收制劑。在本發(fā)明中，吲哚美辛在基質(zhì)中只要存在α形晶體即可。也就是說(shuō)，制劑原料不一定必須使用α形晶體的吲哚美辛，也可以使用粉末或3種中任意一種晶形的吲哚美辛作為制劑原料。另外，基質(zhì)中的吲哚美辛沒(méi)有必要全是α形晶體。作為可以得到本發(fā)明效果的透皮吸收制劑的劑型，例如液體制劑、霜?jiǎng)?、軟膏劑、凝膠劑、貼劑、氣霧劑等，只要是通常適用于外皮的劑型即可，對(duì)此沒(méi)有限定。為了使吲哚美辛在基質(zhì)中以α形晶體存在，必須有特定的條件。也就是說(shuō)，基質(zhì)pH、水的含量、懸濁吲哚美辛的溶劑種類及含量、吲哚美辛的含量、制備時(shí)的溫度、混合時(shí)的攪拌速度以及基質(zhì)的粘度是很重要的，特別是基質(zhì)pH、水的含量、溶劑的種類及含量、吲哚美辛的含量是重要的。基質(zhì)pH為3．5～5．5，優(yōu)選4．0～5．0。這是因?yàn)槿绻趐H3．5以下，容易生成γ形晶體；如果在pH5以上，由于吲哚美辛的溶解量增加難以得到α形晶體。水的含量在基質(zhì)中為30～90重量％，優(yōu)選40～80重量％。這是因?yàn)樗暮咳绻?0重量％以下，吲哚美辛在溶劑中的溶解量增加；如果在90重量％以上，由于容易生成γ形晶體，難以得到α形晶體。懸濁吲哚美辛的溶劑沒(méi)有特別的限定，例如可以單獨(dú)使用乙醇、丙醇、異丙醇、丙二醇、丁二醇、聚乙二醇、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙基烷基醚、聚氧乙二醇醚、脫水山梨醇脂肪酸酯，甘油脂肪酸酯等，或2種以上組合使用。優(yōu)選單獨(dú)使用丙醇、異丙醇、丙二醇、丁二醇、聚乙二醇，或2種以上組合使用。其含量在基質(zhì)中為1～30重量％，優(yōu)選5～25重量％。這是因?yàn)閼覞嵊萌軇┑暮咳绻?重量％以下，容易生成γ形晶體；如果在30重量％以上，由于在溶劑中溶解的量增加，難以得到α形晶體。而且，除基質(zhì)中水和懸濁用溶劑的含量之外，水和懸濁用溶劑的配比也很重要，重量比為70∶30～95∶5，優(yōu)選80∶20～90∶10。這是因?yàn)榕浔仍?0∶30～95∶5之間容易得到吲哚美辛的α形晶體。吲哚美辛的含量相對(duì)于懸濁液為1～40重量％，優(yōu)選2～20重量％；在基質(zhì)中為0．1～2重量％，優(yōu)選0．3～1重量％。這是因?yàn)檫胚崦佬恋暮咳绻鄬?duì)于懸濁液為1以下，在基質(zhì)中為0．1重量％以下，吲哚美辛的溶解率增加；如果相對(duì)于懸濁液為40以上，在基質(zhì)中為2重量％以上，容易生成γ形晶體，難以得到α形晶體?；|(zhì)制備時(shí)的溫度在5℃以上，優(yōu)選10℃以上。這是因?yàn)椴坏?℃，吲哚美辛在基質(zhì)中的溶解度低下，容易生成γ形晶體，難以得到α形晶體。混合時(shí)的攪拌速度根據(jù)混合機(jī)有所不同，例如使用二軸混合機(jī)時(shí)混合機(jī)旋轉(zhuǎn)速度為5～100轉(zhuǎn)／分，優(yōu)選10～80轉(zhuǎn)／分。這是因?yàn)榛旌蠙C(jī)旋轉(zhuǎn)速度在5～100轉(zhuǎn)／分之間，容易得到吲哚美辛的α形晶體?；|(zhì)的粘度在10％水溶液中為2000cps以下，優(yōu)選1000cps以下。這是因?yàn)樵?000cps以上，由于吲哚美辛在膏體中的自由度降低，難以得到α形晶體；而且由于溶解的吲哚美辛在基質(zhì)中的擴(kuò)散速度降低，難以得到良好的透皮吸收性。另外，本發(fā)明的透皮吸收制劑必要時(shí)可以添加水溶性高分子，例如天然聚合物，如明膠、海藻酸鹽、玉米淀粉、黃蓍膠、酪蛋白、果膠等；半合成聚合物，如甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、環(huán)糊精、羧甲基淀粉等；合成聚合物，如聚乙烯醇、聚丙烯酸鈉、甲氧基乙烯馬來(lái)酸酐共聚物、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸等的1種或2種以上。所有水溶性高分子的含量在制劑中為30重量％以下，優(yōu)選15重量％以下。這是由于在30重量％以上難以保持制劑的形態(tài)。另外，本發(fā)明的透皮吸收制劑中除上述成分之外，必要時(shí)還可以加入佐劑，例如可以添加消炎鎮(zhèn)痛藥中的水楊酸甲酯、水楊酸乙二醇酯等水楊酸酯類，布洛芬、甘菊藍(lán)、甘菊藍(lán)磺酸鈉、甘草次酸、甘草酸等；抗組胺藥中的苯海拉明、馬來(lái)酸氯苯吡胺等；皮膚刺激藥中的紅辣椒及其提取物、壬酸香蘭基酰胺、煙酸苯甲酯等；局部麻醉藥中的氨基苯甲酸乙酯、利多卡因、二丁卡因等；維生素中的醋酸生育酚、生物素、維生素B類等；清涼化劑中的樟腦、薄荷醇、薄荷油等；生藥成分中的生姜、干姜、芍藥、胡蘿卜、當(dāng)歸及其它提取物。此外，為了得到所需的劑型，還可以添加通常使用的基質(zhì)成分。作為使吲哚美辛在基質(zhì)中以α形晶體存在的手段，在貼劑的場(chǎng)合，例如將吲哚美辛懸濁液添加到水溶性凝膠中的方法等。這里使用的水溶性凝膠只要是由通過(guò)交聯(lián)可以凝膠化的水溶性高分子制成的，根據(jù)溫度等外界條件呈現(xiàn)出適度粘性的物質(zhì)即可，沒(méi)有特別的限定。這里，作為水溶性高分子可以使用天然聚合物，如明膠、海藻酸鹽、玉米淀粉、黃蓍膠、酪蛋白、果膠等；半合成聚合物，如甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、環(huán)糊精、羧甲基淀粉等；合成聚合物，如聚乙烯醇、聚丙烯酸鈉、甲氧基乙烯馬來(lái)酸酐共聚物、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸等的1種或2種以上組合使用。這樣得到的基質(zhì)中可以加入上述以外的水溶性高分子、穩(wěn)定劑、保濕劑、pH調(diào)節(jié)劑、佐劑，以及必要時(shí)添加的交聯(lián)劑進(jìn)行制備。另外，制劑中吲哚美辛α形晶體的確認(rèn)可以通過(guò)實(shí)驗(yàn)例中所示采用偏光顯微鏡進(jìn)行目測(cè)、紅外分析、X射線解析、示差熱分析及其組合進(jìn)行(金庭延慶，制藥工廠，5，9，738，741，1985)。發(fā)明的最佳實(shí)施方式以下結(jié)合實(shí)施例、實(shí)驗(yàn)例更詳細(xì)的說(shuō)明本發(fā)明，但是本發(fā)明的范圍并不僅限于以下的實(shí)施例。實(shí)施例1(貼劑)(成分)(含量W％)吲哚美辛1．0醋酸生育酚3．0D—山梨醇15．0羧基乙烯基聚合物2．0單油酸聚氧乙烯脫水山梨醇0．5酯丙二醇8．0聚丙烯酸6．0聚丙烯酸鈉3．0酒石酸1．5對(duì)羥基苯甲酸乙酯0．05氫氧化鋁0．5蒸餾水59．45在聚丙烯酸、D—山梨醇和羧基乙烯基聚合物中加入水，再加入酒石酸，混合，制成水溶性凝膠。另外在丙二醇中混入單油酸聚氧乙烯脫水山梨醇酯、醋酸生育酚和對(duì)羥基苯甲酸乙酯，加熱溶解后，加入氫氧化鋁、聚丙烯酸鈉和吲哚美辛粉末，使之分散均勻，制得吲哚美辛懸濁液。在上述水溶性凝膠中加入吲哚美辛懸濁液，在室溫下用二軸混合機(jī)(旋轉(zhuǎn)速度50轉(zhuǎn)／分)混合均勻。所得基質(zhì)的pH為4．5。將所得基質(zhì)涂敷在無(wú)紡布上后，貼上襯墊，裁斷，得到巴布劑。實(shí)施例2(貼劑)用丙醇代替實(shí)施例1的丙二醇，按照與實(shí)施例1相同的方法制備，得到巴布劑。實(shí)施例3(貼劑)用聚乙二醇400代替實(shí)施例1的丙二醇，按照與實(shí)施例1相同的方法制備，得到巴布劑。實(shí)施例4(貼劑)用1，3—丁二醇代替實(shí)施例1的丙二醇，按照與實(shí)施例1相同的方法制備，得到巴布劑。實(shí)施例5(貼劑)用聚乙烯脫水山梨醇單油酸酯代替實(shí)施例1的丙二醇，按照與實(shí)施例1相同的方法制備，得到巴布劑。實(shí)施例6(外用霜?jiǎng)?(成分)(含量W％)吲哚美辛1．0中鏈脂肪酸甘油三酯10．0己二酸二異丙酯5．0丙二醇12．0聚氧乙烯脫水山梨醇單硬脂6．0酸酯脫水山梨醇單硬脂酸酯3．0甘油單硬脂酸酯8．0檸檬酸0．1蒸餾水54．9采用上述成分，按照乳劑的制備方法，制備外用霜?jiǎng)?。?shí)施例7(凝膠劑)(成分)(含量W％)吲哚美辛0．5聚乙二醇單硬脂酸酯5．0己二酸二異丙酯3．01，3—丁二醇8．0聚乙烯吡咯烷酮0．5羧基乙烯基聚合物1．5檸檬酸0．1改性乙醇30．0蒸餾水51．4采用上述成分，按照凝膠劑的制備方法，制備外用凝膠劑。實(shí)施例8(外用液體制劑)(成分)(含量W％)吲哚美辛0．75己二酸二異丙酯5．00肉豆蔻酸異丙酯3．00甘油2．00聚氧乙烯烷基醚3．00檸檬酸0．10改性乙醇45．00蒸餾水41．15攪拌上述成分，使之溶解均一，得到外用液體制劑。實(shí)施例9(氣霧劑)(成分)(含量W％)吲哚美辛0．4聚乙烯脫水山梨醇三硬脂酸1．2酯己二酸二異丙酯2．01，3—丁二醇1．2檸檬酸0．1乙醇18．0蒸餾水17．1異戊烷10．0液化石油氣3．0二甲醚47．0采用上述成分，按照氣霧劑的制備方法，制備外用氣霧劑。以含有吲哚美辛的市售巴布劑(シェシツクハツプ，佐藤制藥)作為比較例，用于以下試驗(yàn)。(實(shí)驗(yàn)例1)吲哚美辛晶形的確認(rèn)將實(shí)施例1和比較例裝在載玻片上，用偏光顯微鏡系統(tǒng)(NIKON生產(chǎn))拍攝照片。結(jié)果如圖1和圖2所示?？梢钥闯鰣D1所示實(shí)施例1的偏光顯微鏡照片中是針狀的α形晶體，而在圖2所示比較例中則以片狀的γ形晶體存在。(實(shí)驗(yàn)例2)大鼠剝離皮膚通透性試驗(yàn)按照E．Manabeet．a(chǎn)l．，Int．J．Pharm．，129，211—221(1996)的記載進(jìn)行。在由雄性Heale大鼠剝離的腹部皮膚上貼付切成直徑2cm大小的制劑(實(shí)施例1和比較例)，裝在橫向擴(kuò)散管中，在接收側(cè)裝入磷酸緩沖液(pH7．4)3ml。經(jīng)時(shí)取出一定量的接收液，采用液相色譜法測(cè)定透過(guò)的吲哚美辛的量。結(jié)果如圖3所示。以α形晶體含有吲哚美辛的實(shí)施例1的巴布劑與含有γ形晶體的比較例的巴布劑相比，具有明顯高的皮膚通透性。實(shí)驗(yàn)例(3)穩(wěn)定性試驗(yàn)將實(shí)施例1和比較例的制劑5片裝在1袋中，在40℃、75％RH的條件下保存8個(gè)月，評(píng)價(jià)膏體中吲哚美辛的穩(wěn)定性。結(jié)果如表1所示。表1<tablesid="table1"num="001"><table>即刻測(cè)定40℃、75％RH3個(gè)月6個(gè)月8個(gè)月實(shí)施例199．5103．898．6101．6100．4101．798．1103．3100．4102．3101．9103．8比較例101．791．488．681．6100．792．388．183．3101．293．389．983．8</table></tables>單位相對(duì)于內(nèi)容物％(采用液相色譜法測(cè)定)含有α形晶體的實(shí)施例1的巴布劑在40℃、75％RH的保存條件下即使保存8個(gè)月仍可以保持吲哚美辛的穩(wěn)定性，與此相對(duì)含有γ形晶體的比較例的巴布劑穩(wěn)定性明顯降低。圖面的簡(jiǎn)單說(shuō)明圖1是使用偏光顯微鏡系統(tǒng)給實(shí)施例1的巴布劑拍攝的照片。圖2是使用偏光顯微鏡系統(tǒng)給比較例的巴布劑拍攝的照片。圖3是表示實(shí)施例1和比較例的巴布劑的大鼠剝離皮膚通透性試驗(yàn)結(jié)果的圖。工業(yè)實(shí)用性按照本發(fā)明可以提供一種從制劑吸收吲哚美辛的透皮吸收性高，而且改善了穩(wěn)定性的含有吲哚美辛的透皮吸收制劑。權(quán)利要求1.透皮吸收制劑，基質(zhì)中含有α形晶體吲哚美辛。2.如權(quán)利要求1所述的透皮吸收制劑，基質(zhì)的pH為3．5～5．5。3.如權(quán)利要求1或2所述的透皮吸收制劑，基質(zhì)中水的含量為30～90重量％。4.如權(quán)利要求1～3中任意一項(xiàng)所述的透皮吸收制劑，基質(zhì)中用于懸濁吲哚美辛的溶劑含量為1～30重量％。5.如權(quán)利要求1～4中任意一項(xiàng)所述的透皮吸收制劑，基質(zhì)中吲哚美辛的含量為0．1～2重量％。6.如權(quán)利要求1～5中任意一項(xiàng)所述的透皮吸收制劑，是貼劑。全文摘要在基質(zhì)中含有α形晶體吲哚美辛的透皮吸收制劑。本發(fā)明的目的在于提供一種從制劑吸收吲哚美辛的透皮吸收性高,而且改善了穩(wěn)定性的含有吲哚美辛的透皮吸收制劑。文檔編號(hào)A61K31/405GK1278723SQ98811129公開(kāi)日2001年1月3日申請(qǐng)日期1998年10月14日優(yōu)先權(quán)日1997年10月15日發(fā)明者大槻智宏,木內(nèi)千賀子,吉野佳子申請(qǐng)人:大正制藥株式會(huì)社