專利名稱：噻吩并嘧啶類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物及其生理上可接受的鹽 其中R1,R2在每種情況下彼此獨立地是H,A或Hal，其中基團(tuán)R1或R2之一總不為H，R1和R2還一起是具有3-5個C原子的亞烷基，R3,R4在每種情況下彼此獨立地是H,A,OA或Hal，R3和R4還一起是具有3-5個C原子的亞烷基，-O-CH2-CH2-,-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X是R5或R6，其被R7單取代，R5是具有1-10個C原子的直鏈或支鏈亞烷基，其中一個或兩個CH2基團(tuán)可以被-CH=CH-基團(tuán)取代，或者是-C6H4-(CH2)m-，R6是具有6-12C原子的環(huán)烷基亞烷基，R7是COOH,COOA,CONH2,CONHA,CON(A)2或CN，A是具有1-6個C原子的烷基，Hal是F,Cl,Br，或I，m是1或2，及n是0,1,2或3。
嘧啶衍生物已經(jīng)被公開，例如在EP201188或WO93/06104中。
本發(fā)明基于發(fā)現(xiàn)具有有價值的性質(zhì)的新化合物為目的，特別是可以被用于生產(chǎn)藥物的新化合物為目的。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式Ⅰ化合物及其鹽具有非常有價值的藥理學(xué)性質(zhì)，同時具有良好的耐受性。
特別地，它們顯示對cGMP磷酸二酯酶(PDE V)的特殊抑制。
已經(jīng)公開喹唑啉類具有cGMP磷酸二酯酶抑制活性，例如在《藥物化學(xué)》(J.Med.Chem.),36,3765(1993)及出處同上，37,2106(1994)中描述的。
式Ⅰ化合物的生物活性可以通過如在WO93/06104中描述的方法測定。本發(fā)明化合物對cGMP和cAMP磷酸二酯酶的親和力通過測定其IG50值(為了得到50％抑制酶活性需要的抑制劑的濃度)來確定。
為了進(jìn)行這種測定，可以使用已知方法(例如W.J.Thompson等人，Biochem.1971,10,311)分離的酶。為了進(jìn)行這種實驗，可以使用W.J.Thomson和M.M.Appleman(Biochem.1979,18,5228)改進(jìn)的“分批”方法。
因此，本發(fā)明化合物適于治療心血管系統(tǒng)疾病，特別是心機(jī)能不全，及治療性交疾病(勃起機(jī)能障礙)。
取代的吡唑并嘧啶酮類用于治療陽痿的用途已經(jīng)公開，例如在WO94/28902中。
本發(fā)明化合物作為野兔海綿體標(biāo)本的苯福林誘發(fā)的收縮的抑制劑是有效的。這種生物作用可以被證明，例如，通過F.Holmquist等人在J.Urol.,150,1310-1315(1993)中描述的方法證明。
抑制收縮說明本發(fā)明化合物用于治愈(therapy)和/或治療(treatment)性交疾病是有效的。
式Ⅰ化合物可以藥物活性化合物在人和獸醫(yī)藥物中被使用。它們還可以作為生產(chǎn)進(jìn)一步的藥物活性化合物的中間體被使用。
因此，本發(fā)明涉及根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物及制備式Ⅰ化合物及其鹽的方法，其特征在于a)式Ⅱ化合物 其中R1,R2和X如上定義，及L是Cl,Br,OH,SCH3或活性酯化的OH基團(tuán)，與式Ⅲ化合物反應(yīng) 其中R3,R4和n定義如上，或b)在式Ⅰ化合物中的基團(tuán)X被轉(zhuǎn)化為另一個基團(tuán)X，例如，通過水解酯基為COOH基團(tuán)或?qū)OOH基團(tuán)轉(zhuǎn)化為酰胺或氰基和/或?qū)⑹舰窕衔镛D(zhuǎn)化為其一種鹽。
上文和下文中，如果沒有特別指出，基團(tuán)R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,X,L和n定義如在式Ⅰ,Ⅱ和Ⅲ中所述。
A是具有1-6個C原子的烷基。
在上述式中，烷基優(yōu)選是直鏈并具有1,2,3,4,5或6個C原子的烷基，其優(yōu)選甲基，乙基或丙基，進(jìn)一步優(yōu)選異丙基，丁基，異丁基，仲丁基或叔丁基，但是還優(yōu)選正戊基，新戊基，異戊基或己基。
X是被R7單取代的R5或R6基團(tuán)。
R5是直鏈或支鏈具有1-10個，優(yōu)選1-8個C原子的亞烷基，亞烷基優(yōu)選，例如亞甲基，亞乙基，亞丙基，亞異丙基，亞丁基，亞異丁基，亞仲丁基，亞戊基，1-,2-或3-甲基亞丁基，1,1-,1,2-或2,2-二甲基亞丙基，1-乙基亞丙基，亞己基，1-,2-,3-,或4-甲基亞戊基，1,1-,1,2-,1,3-,2,2-,2,3-或3,3-二甲基亞丁基，1-或2-乙基亞丁基，1-乙基-1-甲基亞丙基，1-乙基-2-甲基亞丙基，1,1,2-或1,2,2-三甲基亞丙基，直鏈或支鏈亞庚基，亞辛基，亞壬基或亞癸基。R5還是，例如亞丁-2-烯基或亞己-3-烯基。
R6是具有6-12個C原子的環(huán)烷基亞烷基，其優(yōu)選，例如環(huán)戊基亞甲基，環(huán)己基亞甲基，環(huán)己基亞乙基，環(huán)己基亞丙基或環(huán)己基亞丁基。
基團(tuán)R1和R2之一優(yōu)選H，另一個優(yōu)選丙基或丁基，但是特別優(yōu)選乙基或甲基。R1和R2還一起優(yōu)選亞丙基，亞丁基或亞戊基。
Hal優(yōu)選F,Cl或Br，但也包括I。
R3和R4可以相同或不同并且優(yōu)選在苯環(huán)的3-或4-位。它們是，例如，在每一種情況它們彼此獨立地是H，烷基，F(xiàn),Cl,Br或I或一起是亞烷基，例如，亞丙基，亞丁基或亞戊基，還有亞乙氧基，亞甲基二氧基或亞乙基二氧基。在每種情況它們還優(yōu)選是烷氧基，例如甲氧基，乙氧基或丙氧基。
基團(tuán)R7優(yōu)選，例如COOH,COOCH3,COOC2H5,CONH2,CON(CH3)2,CONHCH3或CN。
出現(xiàn)多次的所有基團(tuán)中可以相同或不同，即彼此相互獨立，這將適用整個發(fā)明。
因此，本發(fā)明特別涉及其中至少上述基團(tuán)之一具有上述優(yōu)選含義之一的那些式Ⅰ化合物。一些組優(yōu)選的化合物可以由下列子通式Ⅰa至Ⅰd表示，其相應(yīng)式Ⅰ，并且其中沒有特別詳細(xì)指定的基團(tuán)具有式Ⅰ中的含義，但是其中在Ⅰa中，X是被COOH或COOA取代R5或R6；在Ⅰb中，在每一種情況中R1,R2相互獨立地是H,A或Hal，其中至少基團(tuán)R1和R2之一總不為H，R3和R4一起是具有3-5個C原子的亞烷基，-O-CH2-CH2-,-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X是被COOH或COOA取代的R5或R6；在Ⅰc中，R1,R2在每一種情況中相互獨立地是H,A或Hal，其中至少基團(tuán)R1和R2之一總不為H，R3,R4在每一種情況中相互獨立地是H,A,OA或Hal，R3和R4一起是具有3-5個C原子的亞烷基，-O-CH2-CH2-,-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X是被COOH或COOA取代的R5或R6；n是1或2，在Ⅰd中，R1,R2在每一種情況中相互獨立地是H,A或Hal，其中基團(tuán)R1和R2之一總不為H，R1和R2一起還是具有3-5個C原子的亞烷基，R3,R4在每一種情況中相互獨立地是H,A,OA或Hal，
R3和R4一起還是-O-CH2-O-，X是被R7單取代的R5；R5是直鏈或支鏈具有1-10個C原子的亞烷基，或-C6H4-CH2-R7是COOH或COOA，A是具有1-6個C原子的烷基，Hal是F,Cl,Br或I，m是1，及n是1或2。
式Ⅰ化合物及制備它們的起始原料是通過本身已知方法制備的，如在文獻(xiàn)中描述的方法(例如在標(biāo)準(zhǔn)著作中如Houben-Weyl,Methoden Der Organischen Chemie[Methods of OrganicChemistry],Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart)，即在已知的及適用上述反應(yīng)的反應(yīng)條件下。在這種情況下，同樣可以使用本身已知的變體，這里不詳細(xì)說明。
在式Ⅱ或Ⅲ化合物中，R1,R2,R3,R4,X和n定義如上，特別是所述優(yōu)選定義。
如果L是活性酯化OH基團(tuán)，其優(yōu)選具有1-6個C原子的烷基磺酰氧基(優(yōu)選甲基磺酰氧基)或具有6-10個碳原子的芳基磺酰氧基(優(yōu)選苯基或?qū)妆交酋Ｑ趸€優(yōu)選2-萘磺酰氧基)。
式Ⅰ化合物優(yōu)選通過式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物反應(yīng)獲得。
如果需要，起始原料還可以就地制備以便它們不從反應(yīng)混合物中被分離，但是應(yīng)立即反應(yīng)以進(jìn)一步得到式Ⅰ化合物。
另一方面，可以進(jìn)行分步反應(yīng)。
通常，起始化合物式Ⅱ和Ⅲ是已知的。如果它們是未知的，可以通過本身已知的方法制備它們。
式Ⅱ化合物可以被獲得，例如通過從噻吩衍生物合成的化合物POCl3與CN-取代的亞烷基羧酸酯反應(yīng)獲得(Eur.J.Med.Chem.23,453(1988))。
詳細(xì)地，式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物的反應(yīng)在有或沒有惰性溶劑的存在下在溫度約-20℃至約150℃之間，優(yōu)選20至100℃之間進(jìn)行。
加入酸結(jié)合劑，例如堿金屬或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或堿金屬或堿土金屬優(yōu)選鉀、鈉或鈣的弱酸的另一種鹽，或者加入有機(jī)堿如三乙胺，二甲胺，吡啶或喹啉或過量的胺成分可能是有利的。
適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┦牵鐭N類如己烷，石油醚，苯，甲苯或二甲苯；氯代烴類如三氯乙烯，1,2-二氯乙烷，四氯化碳，氯仿和二氯甲烷；醇類如甲醇，乙醇，異丙醇，正丙醇，正丁醇或叔丁醇；醚類如乙醚，二異丙醚，四氫呋喃(THF)或二噁烷，二醇醚類如乙二醇單甲基或單乙基醚(甲基甘醇或乙基甘醇)，乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮類如丙酮或丁酮；酰胺類如乙酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺(DMF)；腈類如乙腈；亞砜類如二甲亞砜(DMSO)；硝基化合物如硝基甲烷或硝基苯；酯類如乙酸乙酯或上述溶劑的混合物。
還可以將式Ⅰ化合物中的基團(tuán)X轉(zhuǎn)化為另一個基團(tuán)X，例如通過將酯或氰基水解為COOH基團(tuán)。
酯基可以被水解，例如用NaOH或KOH的水、水-THF或水-二噁烷在溫度0至100℃之間水解。
羧酸可以被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰氯，例如用亞硫酰氯及將它們轉(zhuǎn)化為甲酰胺。用已知方法通過從上述化合物中消去水可以獲得甲腈。
用堿可以將式Ⅰ化合物的酸轉(zhuǎn)化為相關(guān)酸的加成鹽，例如通過等當(dāng)量的酸和堿在惰性溶劑如乙醇中反應(yīng)然后接著蒸發(fā)得到。用于該反應(yīng)可能的堿是那些產(chǎn)生生理上可接受的鹽的堿。
因此，式Ⅰ的酸可以被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的金屬鹽，特別是堿金屬或堿土金屬鹽，或用堿(例如氫氧化鈉或鉀或碳酸鈉或鉀)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的銨鹽。
用于該反應(yīng)可能的堿特別是產(chǎn)生生理上可接受鹽的有機(jī)堿，如乙醇胺。
另一方面，用酸可以將式Ⅰ的堿轉(zhuǎn)化為相關(guān)酸加成鹽，例如通過等當(dāng)量堿和酸在惰性溶劑如乙醇中反應(yīng)接著蒸發(fā)得到。用于該反應(yīng)的可能的酸特別是那些產(chǎn)生生理上可接受的鹽的酸。因此可以使用無機(jī)酸，例如硫酸，硝酸，氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸，磷酸如正磷酸，氨基磺酸，還包括有機(jī)酸，特別是脂肪族、脂環(huán)族、芳香脂肪族、芳香族或雜環(huán)單-或多堿價羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸，乙酸，丙酸，新戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，琥珀酸，庚二酸，富馬酸，馬來酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，檸檬酸，葡萄糖酸，抗壞血酸，煙酸，異煙酸，甲-或乙磺酸，乙二磺酸，2-羥基乙磺酸，苯磺酸，對苯磺酸，萘單或雙磺酸，月桂基硫酸?？梢允褂门c生理上不接受的酸形成的鹽，例如苦味酸鹽來分離和/或純化式Ⅰ化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的鹽在制備藥物制劑中的用途，特別是以非化學(xué)方式。為此，可以將它們與至少一種固體、液體和/或半固體賦形劑或輔劑及如果需要，再加入一種或多種活性化合物一起制成劑型。
本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物及其生理上可接受的鹽作為磷酸二酯酶V抑制劑的藥物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及含有至少一種式Ⅰ化合物和/或一種其生理上可接受的鹽的藥物制劑。
這些制劑可以被用作人或獸醫(yī)用藥物?？赡艿馁x形劑是適于腸內(nèi)(例如口服)或非腸道給藥或局部使用并且不與新化合物反應(yīng)的有機(jī)或無機(jī)物質(zhì)，例如水，植物油，芐基醇，亞烷基二醇類，聚乙二醇，三乙酸甘油酯，明膠，碳水化合物類如乳糖或淀粉，硬脂酸鎂，滑石，凡士林?？梢允褂闷瑒?，丸劑，包衣片劑，膠囊劑，粉劑，顆粒劑，糖漿，汁劑或滴劑，特別是用于口服，栓劑可以用于直腸給藥，溶液，優(yōu)選油性或水性溶液，及混懸劑，乳劑或植入劑可以用于非腸道給藥，軟膏，乳膏或粉劑可以用于局部給藥。還可以將新化合物凍干并且使用獲得的凍干劑，例如用于制備注射制劑。所述制劑可以被滅菌和/或可以含有輔劑如潤滑劑，防腐劑，穩(wěn)定劑和/或濕潤劑，乳化劑，影響滲透壓的鹽，緩沖物質(zhì)，著色劑，矯味劑和/或一種或多種其它活性化合物，例如一種或多種維生素。
可以使用式Ⅰ化合物及其生理上可接受的鹽控制其中cGMP(環(huán)鳥苷單磷酸酯)的增加的疾病，從而導(dǎo)致抑制或預(yù)防炎癥和肌肉松弛。本發(fā)明化合物特別被用于治療心血管系統(tǒng)疾病和治療(treatment)和/或治愈(therapy)性交障礙。
在這種情況下，一般優(yōu)選以每劑量單位約1至500mg，特別是5至100mg的劑量給藥。日劑量優(yōu)選每kg體重約0.02至10mg。然而，對于每個患者特定的劑量取決于所有不同因素，例如取決于使用的特定化合物的效力、年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、給藥時間和途徑，排出率，藥物聯(lián)用和治療的每種病的嚴(yán)重程度。口服給藥是優(yōu)選的。
上文和下文中，所有溫度為℃，在下列實施例中，“常規(guī)處理”指加入水，如果需要，根據(jù)最終產(chǎn)物的構(gòu)成將混合物調(diào)節(jié)至pH值2至10并用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分離有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，并且將剩余物通過硅膠柱色譜和/或結(jié)晶純化。
質(zhì)譜(MS)EI(電子轟擊離子化)M+FAB(快速原子轟擊)(M+H)+實施例1將1.9g3-(4-氯-5,6,7,8-四氫-[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯[通過2-氨基-4,5-6,7-四氫苯并噻吩-3-羧酸甲酯與3-氰基丙酸甲酯環(huán)化加之用磷酰氯/二甲胺氯化可以獲得]和2.3g 3-氯-4-甲氧基芐胺(“A”)的20mlN-甲基吡咯烷酮在110℃攪拌5小時。除去溶劑并用常規(guī)方式處理。得到2.6g 3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5,6,7,8-四氫-[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯，為無色油。
通過類似方式使“A”與下述相應(yīng)物質(zhì)反應(yīng)，得到下列化合物用3-(4-氯-5,6-環(huán)戊烯并[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5,6-環(huán)戊烯并[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；用3-(4-氯-5,6-環(huán)戊烯并[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5,6-環(huán)戊烯并[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；用3-(4-氯-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；用3-(4-氯-5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；用3-(4-氯-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；用3-(4,6-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-6-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；用2-(4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)乙酸甲酯得到2-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]乙酸甲酯。
通過3,4-亞甲基二氧基芐胺與下述相應(yīng)物質(zhì)反應(yīng)類似地得到下列化合物用3-(4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯得到3-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；用3-(4-氯-5,6-環(huán)戊烯并[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯得到3-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-5,6-環(huán)戊烯并[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；用3-(4-氯-5,6-環(huán)庚烯并[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯得到3-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-5,6-環(huán)庚烯并[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；用3-(4-氯-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯得到3-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；用3-(4-氯-5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯得到3-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；
用3-(4-氯-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯得到3-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；用3-(4,6-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯得到3-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-6-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯。
通過類似地用下述相應(yīng)物質(zhì)與“A”反應(yīng)的方式得到下列化合物用4-(4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯得到4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；用4-(4-氯-5,6-環(huán)戊烯并[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯得到4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5,6-環(huán)戊烯并[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；用4-(4-氯-5,6-環(huán)庚烯并[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯得到4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5,6-環(huán)庚烯并[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；用4-(4-氯-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯得到4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；用4-(4-氯-5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯得到4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；用4-(4-氯-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯得到4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；用4-(4,6-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯得到4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-6-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯。
通過3,4-亞甲基二氧基芐胺反應(yīng)，類似地得到下列化合物用4-(4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯得到4-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；用4-(4-氯-5,6-環(huán)戊烯并[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯得到4-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-5,6-環(huán)戊烯并[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；用4-(4-氯-5,6-環(huán)庚烯并[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯得到4-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-5,6-環(huán)庚烯并[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；用4-(4-氯-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯得到4-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；用4-(4-氯-5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯得到4-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；用4-(4-氯-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯得到4-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；用4-(4,6-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯得到4-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-6-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯。
通過類似的方式反應(yīng)“A”和下述相應(yīng)化合物，得到下列化合物用5-(4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯得到5-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；用5-(4-氯-5,6-環(huán)戊烯并[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯得到5-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5,6-環(huán)戊烯并[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；用5-(4-氯-5,6-環(huán)庚烯并[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯得到5-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5,6-環(huán)庚烯并[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；用5-(4-氯-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯得到5-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；用5-(4-氯-5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯得到5-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；用5-(4-氯-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯得到5-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；用5-(4,6-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯得到5-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-6-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯。
通過3,4-亞甲基二氧基芐胺與下述相應(yīng)物質(zhì)反應(yīng)類似地得到下列化合物用5-(4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯得到5-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；用5-(4-氯-5,6-環(huán)戊烯并[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯得到5-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-5,6-環(huán)戊烯并[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；用5-(4-氯-5,6-環(huán)庚烯并[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯得到5-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-5,6-環(huán)庚烯并[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；用5-(4-氯-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯得到5-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；用5-(4-氯-5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯得到5-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；用5-(4-氯-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯得到5-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；用5-(4,6-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯得到5-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-6-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯。
通過反應(yīng)“A”與下述相應(yīng)化合物的方式類似得到下列化合物用7-(4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯得到7-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；用7-(4-氯-5,6-環(huán)戊烯并[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯得到7-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5,6-環(huán)戊烯并[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；用7-(4-氯-5,6-環(huán)庚烯并[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯得到7-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5,6-環(huán)庚烯并[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；用7-(4-氯-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯得到7-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；用7-(4-氯-5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯得到7-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；用7-(4-氯-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯得到7-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；用7-(4,6-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯得到7-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-6-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯。
通過3,4-亞甲基二氧基芐胺與下述相應(yīng)物質(zhì)反應(yīng)，類似地得到下列化合物用7-(4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯得到7-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；用7-(4-氯-5,6-環(huán)戊烯并[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯得到7-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-5,6-環(huán)戊烯并[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；用7-(4-氯-5,6-環(huán)庚烯并[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯得到7-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-5,6-環(huán)庚烯并[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；用7-(4-氯-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯得到7-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；用7-(4-氯-5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯得到7-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；用7-(4-氯-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯得到7-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；用7-(4,6-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯得到7-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-6-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯。
通過反應(yīng)“A”與下述相應(yīng)化合物的方式類似得到下列化合物用2-[4-(4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)環(huán)己烷-1-基]乙酸甲酯得到2-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己烷-1-基}乙酸甲酯；用2-[4-(4-氯-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)環(huán)己烷-1-基]乙酸甲酯得到2-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己烷-1-基}乙酸甲酯。
通過3,4-亞甲基二氧基芐胺與下述相應(yīng)化合物反應(yīng)，類似地得到下列化合物用2-[4-(4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)環(huán)己-1-基]乙酸甲酯得到2-{4-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己-1-基}乙酸甲酯。
通過芐胺與下述相應(yīng)化合物的反應(yīng)類似地得到下列化合物用3-(4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯得到3-(4-芐氨基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯；用4-(4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯得到4-(4-芐氨基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯；用5-(4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯得到5-(4-芐氨基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯；用4-(4-氯-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯得到4-(4-芐氨基-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯；用5-(4-氯-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯得到5-(4-芐氨基-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯。
實施例2將2.2g 3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯溶解在20ml乙二醇單甲基醚中，加入10ml 32％NaOH溶液后，將混合物在110℃攪拌5小時。加入20％HCl后，用二氯甲烷萃取。通過加入石油醚得到2.0g 3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丙酸，m.p.229℃。
將沉淀的結(jié)晶溶解在30ml異丙醇中并用0.5g乙醇胺處理。結(jié)晶后，得到1.35克3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丙酸，乙醇胺鹽，m.p.135℃。
從實施例1所列的酯類類似地得到下列羧酸3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5,6-環(huán)戊烯并[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5,6-環(huán)庚烯并[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5,6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-6-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丙酸；
2-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]乙酸，乙醇胺鹽，m.p.126℃；3-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-5,6-環(huán)戊烯并[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-5,6-環(huán)庚烯并[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-6-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丙酸；4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丁酸；4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5,6-環(huán)戊烯并[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丁酸；4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5,6-環(huán)庚烯并[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丁酸；4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丁酸，乙醇胺鹽，m.p.142℃；4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5,6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丁酸；4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丁酸，乙醇胺鹽，m.p.170℃；4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-6-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丁酸；4-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丁酸，乙醇胺鹽，m.p.114℃；
4-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-5,6-環(huán)戊烯并[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丁酸；4-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-5,6-環(huán)庚烯并[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丁酸；4-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丁酸，乙醇胺鹽，m.p.170℃；4-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丁酸；4-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丁酸；4-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-6-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丁酸；5-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酸，m.p.165℃；乙醇胺鹽，m.p.112℃；5-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5,6-環(huán)戊烯并[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酸；5-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5,6-環(huán)庚烯并[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酸；5-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺鹽，m.p.156℃；5-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酸；5-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺鹽，m.p.156℃；5-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-6-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酸。
5-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酸；5-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-5,6-環(huán)戊烯并[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酸；5-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-5,6-環(huán)庚烯并[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酸；5-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺鹽，m.p.167℃；5-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酸；5-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酸；5-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-6-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酸；7-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]庚酸，乙醇胺鹽，m.p.130℃；7-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5,6-環(huán)戊烯并[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]庚酸；7-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5,6-環(huán)庚烯并[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]庚酸；7-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]庚酸；7-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]庚酸；7-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]庚酸；7-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-6-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]庚酸；7-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]庚酸，乙醇胺鹽，m.p.137℃；7-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-5,6-環(huán)戊烯并[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]庚酸；7-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-5,6-環(huán)庚烯并[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]庚酸；7-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]庚酸；7-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]庚酸；7-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]庚酸；7-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-6-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]庚酸；2-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己基}乙酸；2-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己基}乙酸；2-{4-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己基}乙酸；3-(4-芐氨基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)丙酸，乙醇胺鹽，m.p.126℃；4-(4-芐氨基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)丁酸，乙醇胺鹽，m.p.133℃；5-(4-芐氨基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)戊酸，乙醇胺鹽，m.p.135℃；4-[4-芐氨基-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丁酸，乙醇胺鹽，m.p.165℃；5-[4-芐氨基-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺鹽，m.p.162℃。
實施例3將1當(dāng)量3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丙酸和1.2當(dāng)量亞硫酰氯在二氯甲烷中攪拌2小時。除去溶劑得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丙酰氯。
將上述物質(zhì)轉(zhuǎn)移至氨水中，將該混合物攪拌1小時，常規(guī)處理后得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丙酰胺。
實施例4在0℃將1當(dāng)量DMF和1當(dāng)量草酰氯溶解在乙腈中。然后加入1當(dāng)量3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丙酰胺。將混合物攪拌1小時。常規(guī)處理后，得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丙腈。
實施例5類似實施例1和2的方式得到下列化合物6-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]己酸，m.p.165℃；2-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丙酸，乙醇胺鹽，m.p.150℃；4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-2,2-二甲基丁酸，乙醇胺鹽，m.p.130℃；4-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-2,2-二甲基丁酸，乙醇胺鹽，m.p.126℃；5-[4-(3-氯-4-羥基芐氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酸，m.p.179℃；5-[4-(3,4-二氯芐氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺鹽，m.p.136℃；5-[4-(3-氯-4-異丙氧基芐氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺鹽，m.p.118℃；2-[4-(4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)苯基]乙酸，乙醇胺鹽，m.p.119℃；2-[4-(4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)苯基]乙酸，m.p.214℃。
下列實施例涉及藥物制劑實施例A注射小瓶將100g式Ⅰ活性化合物和5g磷酸氫二鈉溶液用2N鹽酸的3L雙蒸餾水調(diào)節(jié)pH至6.5，無菌填充、混合至注射瓶中，無菌條件下冷凍干燥并無菌密封。每個注射瓶中含有5mg活性化合物。
實施例B栓劑將20g式Ⅰ活性化合物的混合物與1OOg大豆卵磷脂及1400g可可脂熔合，倒入鑄模中并使其冷卻。每個栓劑中含有20mg活性化合物。
實施例C溶液劑從1g式Ⅰ活性化合物，9.38g NaH2PO4.2H2O,28.48gNa2HPO4.12H2O，和0.1g氯化苯甲烴銨溶液的940ml雙蒸餾水制備溶液。調(diào)節(jié)混合物pH至6.8，補(bǔ)足至1L并照射滅菌。該溶液可以用于眼滴劑。
實施例D軟膏將500mg式Ⅰ活性化合物與99.5g凡士林在無菌條件下混合。
實施例E片劑將1kg式Ⅰ活性化合物，4kg乳糖，1.2kg馬鈴薯淀粉，0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸鎂用常規(guī)方法壓制成片劑，以便每片中含有10mg活性化合物。
實施例F糖衣片劑類似實施例E壓制片劑，然后以常規(guī)方法用包衣劑蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石。黃蓍膠和著色劑進(jìn)行包衣。
實施例G膠囊劑將2kg式Ⅰ活性化合物以常規(guī)方法裝入硬明膠膠囊中，以便每個膠囊中含有20mg活性化合物。
實施例H安瓿將1kg式Ⅰ活性化合物的60 L雙蒸餾水溶液無菌過濾，裝入安瓿中，無菌條件下冷凍干燥并無菌密封。每個安瓿含有10mg活性化合物。
實施例I吸入噴霧劑將14g式Ⅰ活性化合物溶解在10 L等滲氯化鈉溶液中并將溶液裝入具有唧筒結(jié)構(gòu)的商用噴霧容器中。該溶液可以被噴霧至嘴或鼻中。每次噴霧(約0.1ml)相當(dāng)于劑量約0.14mg。
權(quán)利要求
1．式Ⅰ化合物及其生理上可接受的鹽 其中R1,R2在每種情況下彼此獨立地是H,A或Hal，其中基團(tuán)R1或R2之一總不為H，R1和R2還一起是具有3-5個C原子的亞烷基，R3,R4在每種情況下彼此獨立地是H,A,OA或Hal,R3和R4還一起是具有3-5個C原子的亞烷基，-O-CH2-CH2-,-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X是R5或R6，其被R7單取代，R5是具有1-10個C原子的直鏈或支鏈亞烷基，其中一個或兩個CH2基團(tuán)可以被-CH=CH-基團(tuán)取代，或者是-C6H4-(CH2)m-，R6是具有6-12C原子的環(huán)烷基亞烷基，R7是COOH,COOA,CONH2,CONHA,CON(A)2或CN，A是具有1-6個C原子的烷基，Hal是F,Cl,Br，或I，m是1或2，及n是0,1,2或3。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物及其生理上可接受的鹽(a)3-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丙酸；(b)4-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丁酸；(c)7-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]庚酸；(d)7-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]庚酸；(e)5-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酸；(f)5-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酸；(g)4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丁酸；(h)4-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丁酸；(i)2-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己-1-基}乙酸；(k)5-[4-(3,4-亞甲基二氧基芐氨基)-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酸。
3．制備根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物及其鹽的方法，其特征在于a)式Ⅱ化合物 其中R1,R2和X如上定義，及L是Cl,Br,OH,SCH3或活性酯化的OH基團(tuán)，與式Ⅲ化合物反應(yīng) 其中R3,R4和n定義如上，或b)在式Ⅰ化合物中的基團(tuán)X被轉(zhuǎn)化為另一個基團(tuán)X，例如，通過水解酯基為COOH基團(tuán)或?qū)OOH基團(tuán)轉(zhuǎn)化為酰胺或氰基和/或?qū)⑹舰窕衔镛D(zhuǎn)化為其一種鹽。
4．制備藥物制劑的方法，其特征在于將根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物和/或其一種生理上可接受的鹽與至少一種固體、液體或半固體賦形劑或佐劑制成適當(dāng)?shù)膭┬汀?br> 5．藥物制劑，其特征在于其至少含有一種根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物和/或其一種生理上可接受的鹽。
6．根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物及其生理上可接受的鹽用于控制心血管系統(tǒng)疾病和治療和/或治愈性交障礙。
7．根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物及其生理上可接受的鹽用作磷酸二酯酶抑制劑的藥物。
8．根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的鹽在制備藥物中的用途。
9．根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的鹽在控制疾病中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式Ⅰ的噻吩并嘧啶類及其生理上可接受的鹽,其中R
文檔編號A61K31/519GK1306534SQ98811376
公開日2001年8月1日 申請日期1998年11月19日 優(yōu)先權(quán)日1997年11月28日
發(fā)明者R·約納斯, F·－W·克魯克森, P·舍林, M·克里斯塔德勒 申請人:默克專利股份公司