專利名稱：：二醇與α羥基酸的混合物在治療角化過度性皮膚病中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及二醇與α羥基酸的組合在局部治療角化過度性皮膚病中的用途。
背景技術(shù)：
：慢性角化過度性皮膚病是以角化過程紊亂為特征的，尤其包括牛皮癬、角化過度性濕疹和魚鱗癬。牛皮癬是以變紅的剝落皮膚損害為特征的。該疾病通常有一個(gè)慢性病程。其局部治療劑通常是會(huì)產(chǎn)生污跡的和／或產(chǎn)生變色的，例如1，8，9-蒽三酚和焦油。甾族化合物制劑在化妝品上是有吸引力的，但是具有顯著的副作用。在霜?jiǎng)┗蜍浉嗷|(zhì)內(nèi)的例如含有水楊酸和尿素的潤膚劑具有一定的脫皮效果，但是單獨(dú)不具有足夠的活性。角化過度性濕疹是以增厚的脫落皮膚為特征的，通常還伴有龜裂(皸裂)。層狀魚鱗癬是一種罕見的先天性遺傳性皮膚病，其特征在于廣泛的角化過度、皮膚非常干燥和大片鱗屑，尤其發(fā)生在四肢(H．Traupe編(1989)魚鱗癬臨床診斷、遺傳上的商討和療法，第1版，SpringerVerlag，Berlin)。盡管通常沒有生命威脅，該疾病對(duì)容貌的毀損性還是非常大的，給患者的生活帶來巨大痛苦。層狀魚鱗癬的治療涉及口服維生素A衍生物(類視色素)，結(jié)合使用不同的潤膚劑配制進(jìn)行輔助性局部治療，潤膚劑配劑例如含有尿素、丙二醇和α羥基酸(AHA)。不過，治療的結(jié)果正象在其他角化過度性皮膚病中一樣，通常是令人失望的，同時(shí)伴有副作用產(chǎn)生。E．J．VanScott等(1974)《皮膚病學(xué)文獻(xiàn)》(Arch．Dermatol)110586-590倡導(dǎo)使用α羥基酸對(duì)抗魚鱗癬。而且，E．J．VanScott等(1984)《美國皮膚病學(xué)會(huì)會(huì)志》(J．Am．Acad．Dermatol．)11867-879描述了一種溶角蛋白凝膠(5-10％α羥基酸，所用載體由水、乙醇和丙二醇(4∶4∶2)組成)，不過它終被人們遺忘了，因?yàn)樗哂写碳ば?，也不適合全身涂用。EP0292495公開了一種組合物，主要由丙二醇、尿素和任選的乳酸組成。據(jù)說該組合物在局部涂在皮膚上后，對(duì)角化過度性皮膚病具有有益效果。將所述組合物簡單地涂抹在皮膚上是可能的，但是在實(shí)際上證明是難以有效完成的。混合物是流體，緩慢干燥(蒸發(fā))，硬膏劑和／或繃帶的使用被認(rèn)為是必要的。這種操作被認(rèn)為是不適宜通用的。此外，由于丙二醇(40-80％)和尿素(5-20％)的濃度較高，可能產(chǎn)生副作用，例如刺激作用，這對(duì)長期、每天涂抹該制劑來說也是一個(gè)嚴(yán)重的缺點(diǎn)。美國專利4105783公開了含有總量為1至20％的一種產(chǎn)物的組合物，該產(chǎn)物是如下制備的在水溶液或醇水溶液中，使一種或幾種α或β羥基酸與一種堿反應(yīng)，該堿選自由氫氧化銨和一種有機(jī)烷基胺組成的組，該組合物用于干性皮膚疾患的局部治療，例如牛皮癬和魚鱗癬。所用的堿成功地升高了含有羥基酸的組合物的pH，同時(shí)不會(huì)降低活性成分的治療活性，從而減少了皮膚刺激作用。盡管據(jù)稱如此生成的該反應(yīng)產(chǎn)物、即銨鹽和酰胺不需要分離操作，能夠直接加入到治療組合物中，不過，當(dāng)前良好的生產(chǎn)和臨床實(shí)踐都需要對(duì)活性成分進(jìn)行謹(jǐn)慎的評(píng)估，既包括定性也包括定量，還需要對(duì)所生成的反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行深入的藥理學(xué)和毒理學(xué)試驗(yàn)。因此，仍然需要一種基于熟知的和充分定義的活性成分的有效產(chǎn)物或方法，能夠局部用于角化過度的皮膚上，同時(shí)不會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，例如刺激作用。發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供組合物的用途，該組合物含有一種二醇與一種α羥基酸在一種具有半包合(semi-occluding)性質(zhì)的載體中的組合，該組合物用于角化過度性皮膚病的局部治療。發(fā)明的詳細(xì)說明現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，含有二醇與α羥基酸在一種半包合性載體中的組合的組合物在局部涂在角化過度性皮膚病患者的皮膚上后，對(duì)疾病是很有效的，并且與含有等量的在非包合性載體、例如凝膠中的二醇與α羥基酸的組合物相比，顯著減少了副作用，例如刺激作用。另外，本發(fā)明組合物的療效大大高于包含等量二醇或α羥基酸之一的組合物?？梢允褂玫亩紝?shí)例是丙二醇、丁二醇、戊二醇和己二醇。優(yōu)選丙二醇和己二醇，可以使用的濃度高達(dá)40％，優(yōu)選為10-20％。α羥基酸或其衍生物的實(shí)例是乳酸、檸檬酸、乙醇酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、丙酮酸等，不過優(yōu)選使用乳酸。α羥基酸的用量可以高達(dá)10％，不過優(yōu)選使用高達(dá)5％。所用半包合性載體的特征在于，在體外和體內(nèi)試驗(yàn)中都觀察到了包合活性，并且該包合活性小于白色軟石蠟的，白色軟石蠟被認(rèn)為是一種包合性載體。包合活性的下限值是用對(duì)已知為非包合性制劑所獲得的值來確定的。例如，在實(shí)施例7所公開的體外試驗(yàn)中，包合因子低于約70的制劑被認(rèn)為是非包合性制劑。實(shí)施例8公開了適當(dāng)?shù)捏w內(nèi)試驗(yàn)，該試驗(yàn)評(píng)估了局部制劑恢復(fù)患病皮膚的皮膚屏障功能的功效。半包合性載體的實(shí)例是脂肪霜，含有一定量的包合性脂肪，例如白色軟石蠟，或者是霜?jiǎng)泄腆w類脂納粒子(nanoparticle)的水懸液，例如其中的固體類脂是硬石蠟，其熔點(diǎn)為54至57℃。僅5％乳酸與20％丙二醇在脂肪霜?jiǎng)┗|(zhì)中的組合易于被大多數(shù)患者所接收，并且已經(jīng)證明比單用等量這兩種化合物之一的單一療法有效得多，刺激作用也小得多，即使單用該濃度的兩倍也是如此。二醇與α羥基酸在半包合性載體中的混合物的有力效果是令人驚訝的，這提示該成分在治愈角化過度上發(fā)揮協(xié)同作用。根據(jù)本發(fā)明的組合物可以用在角化過度性皮膚病治療的若干階段。在開始用皮質(zhì)甾類等治療前的牛皮癬斑的預(yù)處理中，該組合物證明與標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品同等有效，后者是白色軟石蠟中的5％水楊酸。不過，患者認(rèn)為根據(jù)本發(fā)明的組合物的化妝品性質(zhì)優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品。層狀魚鱗癬的治療在正常情況下由類視色素的全身療法結(jié)合輔助性局部治療組成。根據(jù)本發(fā)明的組合物已經(jīng)證明用在該輔助性局部治療中是有利的。對(duì)不太嚴(yán)重的角化過度性皮膚病來說，根據(jù)本發(fā)明的組合物無需全身療法即可使用。盡管為了清楚和易于理解，通過闡述和實(shí)例的方式對(duì)前述發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)描述，不過按照本發(fā)明的教導(dǎo)，對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說顯而易見的是，在不背離所附權(quán)利要求的精神和范圍的前提下，可以進(jìn)行某些改變和修飾。下列實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明。實(shí)施例實(shí)施例1乳酸5％丙二醇20％脂肪霜?jiǎng)┗|(zhì)*75％*脂肪霜?jiǎng)┗|(zhì)由3％聚氧乙烯1000單鯨蠟基醚(Cetomacrogol1000)、6％十六醇十八醇混合物、18％液體石蠟、42％白色軟石蠟、防腐劑適量、緩沖劑適量和加至100％的水組成。實(shí)施例2乳酸5％丙二醇20％納粒子混懸液*75％*納粒子混懸液由30％固體石蠟(熔點(diǎn)54-57℃)、5％聚氧乙烯1000單鯨蠟基醚和65％水組成。實(shí)施例3乳酸5％丙二醇20％納粒子霜?jiǎng)?75％*納粒子霜?jiǎng)┯?％鯨蠟基聚二甲基硅氧烷共聚醇、10％肉豆蔻酸異丙酯、16．67％環(huán)甲基硅酮、0．33％氯化鈉、10％固體石蠟、1．67％聚氧乙烯1000單鯨蠟基醚、緩沖劑適量、防腐劑適量和加至100％的水組成。實(shí)施例4乳酸5％丙二醇20％霜?jiǎng)?65％*霜?jiǎng)┯?2．5％十六醇十八醇混合物、5％聚氧乙烯1000單鯨蠟基醚和62．5％水組成。實(shí)施例5乳酸5％丙二醇20％納粒子混懸液／霜?jiǎng)?2．5／1)*65％*載體由實(shí)施例2的納粒子混懸液和實(shí)施例4的霜?jiǎng)┑幕旌衔锝M成。實(shí)施例6十名嚴(yán)重層狀魚鱗癬患者(7名女性；2-38歲)在征得同意后進(jìn)行治療，其中兩人正在接收口服阿昔曲丁(50-75mg／天)治療。指導(dǎo)患者在腿上涂用實(shí)施例1制劑，每日兩次，并且在同側(cè)避免使用其他任何外用藥物。分別將鱗片、角化過度和干燥的癥狀分為0(沒有特征表現(xiàn))至4級(jí)(最大程度的特征表現(xiàn))，在改變療法前后計(jì)算每名患者這些特征的分值之和(最大為12)。使用實(shí)施例1制劑1個(gè)月后使平均總分從9．6+2．2減小到3．5+2．3(＜0．001；成對(duì)t檢驗(yàn))。治療數(shù)天后，所有患者均報(bào)告鱗屑變碎增強(qiáng)，之后的1-2周內(nèi)外觀光滑多了，看上去幾乎就象正常皮膚一樣。九名患者認(rèn)為療效“好于以前所用藥物”，后來選擇繼續(xù)治療身體的其余部位，獲得同樣良好的結(jié)果。因此，一患者可以將阿昔曲丁的劑量從每天75mg減少到25mg，而皮膚癥狀不會(huì)惡化。一些患者在涂用霜?jiǎng)┖蟪霈F(xiàn)短暫的皮膚刺激癥狀。沒有記錄到其他副作用。實(shí)施例7使用一種燒杯形式的容器。容器的直徑為5．5cm，高為7cm，頂部被設(shè)計(jì)成可用標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室濾紙(TVN，荷蘭Schut有售，表面積23．8cm2)密封。如下進(jìn)行試驗(yàn)在容器中盛50g蒸餾水，用濾紙密封容器，在濾紙的上表面上均勻分布有200mg供試制劑，將該密封的容器在爐中放置72小時(shí)，溫度為33℃，相對(duì)濕度為58％。保持其他條件相同，72小時(shí)后容器內(nèi)水分的重量損失(水分溢出)僅僅取決于供試制劑的包合性。按照下列等式計(jì)算供試制劑的包合因子FF=100{(A-B)／A}其中A是通過沒有覆蓋制劑的濾紙的水分溢出，B是通過覆蓋有制劑的濾紙的水分溢出。所有制劑試驗(yàn)三次，一種制劑的試驗(yàn)結(jié)果之間的最大偏差為10％。下表列出了所測包合因子F的平均值。<tablesid="table1"num="001"><table>實(shí)施例的載體包合因子F191．7278．5473．0587．0</table></tables>實(shí)施例8利用透皮水分損失測量法，進(jìn)行評(píng)估不同局部制劑在恢復(fù)皮膚屏障功能上的功效的研究，研究包括患有慢性全身濕疹的住院女性患者(8名)。研究中自始至終使用右前臂的屈肌部分。檢查所包括的部位(從腕部開始向肘部大約5cm距離的區(qū)域)，分為輕微、中度或嚴(yán)重受影響三種情況?；颊咴谘芯块_始前24內(nèi)不允許使用任何外用藥物。在溫度和濕度恒定的單獨(dú)房間內(nèi)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。在實(shí)驗(yàn)開始前檢查這些參數(shù)?；颊咴跍y量開始前靜坐至少10分鐘。使用ServoMedEP1蒸發(fā)計(jì)(ServoMed，斯德哥爾摩，瑞典)進(jìn)行測量，按照廠商指示校準(zhǔn)。每名患者前臂上標(biāo)出6個(gè)3x3cm的區(qū)域。將0．5ml制劑涂在所標(biāo)記的部位上。對(duì)每名患者來說，將制劑涂在相同的部位上。用指尖揉0．5分鐘，再過2分鐘后，用木制刮器除去殘留的制劑，然后用一片織物小心地擦拭。第六個(gè)部位不涂制劑，用于對(duì)照測量。在涂上敷料之前測定每個(gè)部位的最初TEWL值(t=0值)。相應(yīng)地，在治療后0．5、1、1．5、2；3；4；6和8小時(shí)測量所標(biāo)記的部位。所有測量均重復(fù)進(jìn)行三次。結(jié)果顯示，從防止TEWL來說，白色軟石蠟總是最好的制劑，可以被認(rèn)為是一種包合性制劑。實(shí)施例1載體使皮膚屏障功能正?；淖饔玫陀诎咨浭?，但是該制劑可以被認(rèn)為是半包合性的。權(quán)利要求1.二醇與α羥基酸在一種藥物制劑用載體中的組合在角化過度性皮膚病局部治療中的用途，其特征在于該載體具有半包合性質(zhì)。全文摘要提供了組合物在角化過度性皮膚病局部治療中的用途,該組合物含有二醇與α羥基酸在一種半包合性載體中的混合物。文檔編號(hào)A61K47/00GK1280495SQ98811555公開日2001年1月17日申請(qǐng)日期1998年11月25日優(yōu)先權(quán)日1997年11月25日發(fā)明者A·甘恩莫申請(qǐng)人:山之內(nèi)歐洲有限公司