專利名稱：制備帕羅西汀鹽酸鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備具有藥物活性的化合物的方法，以及這樣制備的化合物在治療上的應(yīng)用。本發(fā)明尤其涉及一種制備帕羅西汀鹽酸鹽丙-2-醇溶劑化物的新方法，以及它在制備無水結(jié)晶形式帕羅西汀鹽酸鹽方面的用途。
US-A-3912743和US-A-4007196描述了具有抗抑郁和抗帕金森癥特性的藥品。其中一個特別有價值的化合物是帕羅西汀，即4-(4′-氟苯基)-3-(3′，4′-亞甲二氧基-苯氧基甲基)-哌啶的(-)反式異構(gòu)體。該化合物臨床上以鹽酸鹽形式用于治療和預(yù)防抑郁癥、強(qiáng)迫性觀念和行為疾病(OCD)和恐慌癥。
文獻(xiàn)上已描述的帕羅西汀鹽酸鹽是半水合物結(jié)晶(見EP-A-223403，BeechamGroup)和不同的無水結(jié)晶形式(見WO96/24595，Smithkline Beecham)，WO96/24595描述了從中間體溶劑化物，使用有機(jī)溶劑如丙-2-醇，制備A型脫水合物。
以常規(guī)方法制備時(從無水丙-2-醇中結(jié)晶)，帕羅西汀鹽酸鹽丙-2-醇溶劑化物的攪拌性能很差，很難于分離、洗滌和干燥；而且在真空條件下也很難通過加熱進(jìn)行去溶劑化，在WO96/24595中，常規(guī)干燥方法不能有效脫除溶劑這一問題的解決辦法，是在產(chǎn)品進(jìn)行最后干燥之前，增加一個額外的置換步驟。
本發(fā)明是基于以下發(fā)現(xiàn)用丙2-醇和共溶劑混合物結(jié)晶帕羅西汀鹽酸鹽，可以得到改良的結(jié)晶形式，它非常易于攪拌、過濾、洗滌和干燥，意料不到的是還發(fā)現(xiàn)結(jié)晶溶劑更容易通過加熱脫除。
因此，本發(fā)明提供了一種制備帕羅西汀鹽酸鹽丙-2-醇溶劑化物的方法，包括在丙-2-醇和有效共溶劑的混合物中形成帕羅西汀鹽酸鹽溶液，并從該溶液結(jié)晶出帕羅西汀鹽酸鹽丙-2-醇溶劑化物。
一般情況下有效的共溶劑是指，當(dāng)它加入到帕羅西汀鹽酸鹽的丙-2-醇溶液時，形成清澈的溶液；而且它在結(jié)晶過程中不形成競爭性的溶劑化物。適當(dāng)?shù)墓踩軇┌妆?、庚烷和己烷。盡管帕羅西汀鹽酸鹽的甲苯溶劑化物能夠存在，令人意想不到的是發(fā)現(xiàn)甲苯是特別適用的。
共溶劑混合物的形成可以在加入帕羅西汀鹽酸鹽之前，或者將共溶劑加入到帕羅西汀鹽酸鹽的丙-2-醇溶液，或者將丙-2-醇加入到帕羅西汀鹽酸鹽的有效共溶劑溶液。按照本發(fā)明，優(yōu)選的方法是，制備帕羅西汀鹽酸鹽的最后步驟在有效共溶劑中實(shí)施的，可以往其中加入丙-2-醇進(jìn)行結(jié)晶。例如，如果甲苯用作共溶劑，宜將其用于前面的生產(chǎn)步驟，在洗滌和酸化之后，只需進(jìn)行部分蒸發(fā)，然后加入丙-2-醇并結(jié)晶。
可以按照常規(guī)方法引發(fā)結(jié)晶，如冷卻熱溶液，或者通過蒸發(fā)或加熱除去溶劑。最好是加入帕羅西汀鹽酸鹽丙-2-醇溶劑化物的晶種，晶種可以按照本發(fā)明方法或WO96/24595的方法制備。
將帕羅西汀鹽酸鹽丙-2-醇溶劑化物加熱，除去結(jié)合的丙-2-醇，可以形成帕羅西汀鹽酸鹽的無水結(jié)晶，所得產(chǎn)物令人滿意地含有小于2％的結(jié)合溶劑，優(yōu)選小于1％，更優(yōu)選小于0.5％，最優(yōu)選小于0.1％。結(jié)晶產(chǎn)物最好是A型帕羅西汀鹽酸鹽無水結(jié)晶。
對治療應(yīng)用而言，本發(fā)明的帕羅西汀鹽酸鹽無水結(jié)晶產(chǎn)物可以按照EP-A-223403或WO96/00477所述配制加工。
本發(fā)明帕羅西汀產(chǎn)物的醫(yī)療用途包括治療酒精中毒、焦慮、抑郁癥、強(qiáng)迫性行為和觀念疾病、恐慌癥、慢性疼痛、肥胖、老年性癡呆、偏頭痛、貪食癥、厭食癥、社會恐怖癥、經(jīng)前綜合癥(PMS)、青春期抑郁癥、拔毛發(fā)癖、胸腺機(jī)能障礙以及藥物濫用，以下表述為“疾病”。
因此，本發(fā)明還提供了用于治療或預(yù)防疾病的藥物組合物，其包括按照本發(fā)明制備的無水帕羅西汀鹽酸鹽以及可藥用載體。
按照本發(fā)明制備的無水帕羅西汀鹽酸鹽在制備治療或預(yù)防疾病的藥物方面的用途。
治療疾病的方法，包括對患有一種或多種上述疾病的患者施用有效量的或預(yù)防量的按照本發(fā)明制備的無水帕羅西汀鹽酸鹽。
通過以下實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行闡明
一部分產(chǎn)物在約20℃下真空干燥，得到組成比例大約為1∶1的帕羅西汀鹽酸鹽丙-2-醇溶劑化物。
另一部分在65℃的終極溫度下進(jìn)行真空干燥，得到含有約1.6％丙-2-醇的帕羅西汀鹽酸鹽。相比之下，常規(guī)方法制備的溶劑化物樣品在70℃干燥箱中加熱過夜24小時，含有4.1％的丙-2-醇。
權(quán)利要求
1.一種制備帕羅西汀鹽酸鹽丙-2-醇溶劑化物的方法，該方法包括在丙-2-醇和有效共溶劑的混合物中形成帕羅西汀鹽酸鹽溶液，并由該溶液結(jié)晶出帕羅西汀鹽酸鹽丙-2-醇常溶劑化物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的共溶劑包括甲苯、庚烷或己烷。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中制備帕羅西汀鹽酸鹽的最后步驟在共溶劑中進(jìn)行，隨后往其中加入丙-2-醇結(jié)晶。
4.一種制備帕羅西汀鹽酸鹽無水結(jié)晶的方法，該方法包括將采用前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法得到的帕羅西汀鹽酸鹽丙-2-醇溶劑化物加熱，除去結(jié)合的丙-2-醇。
5.用于治療或預(yù)防疾病的藥物組合物，其包括按照權(quán)利要求4的方法制備的無水帕羅西汀鹽酸鹽和可藥用載體。
6.按照權(quán)利要求4的方法制備的無水帕羅西汀鹽酸鹽在制備治療或預(yù)防疾病用的藥物方面的用途。
7.一種治療疾病的方法，其包括對患有一種或多種疾病的患者施用有效量的或預(yù)防量的按照權(quán)利要求4的方法制備的無水帕羅西汀鹽酸鹽。
全文摘要
一種制備帕羅西汀鹽酸鹽丙－2－醇溶劑化物的方法,包括在丙－2－醇和有效共溶劑的混合物中形成帕羅西汀鹽酸鹽溶液,并從該溶液結(jié)晶出帕羅西汀鹽酸鹽丙－2－醇溶劑化物。
文檔編號A61K31/4525GK1281448SQ98811920
公開日2001年1月24日 申請日期1998年12月18日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月19日
發(fā)明者N·瓦德, A·D·瓊斯 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司