專利名稱：：脂肪摻合物的制作方法
技術(shù)領域：
：本發(fā)明涉及含多不飽和脂肪酸的油、脂肪和／或卵磷脂基脂肪摻合物、含上述脂肪摻合物的營養(yǎng)或藥物組合物以及上述脂肪摻合物和營養(yǎng)或藥物組合物的用途。眾所周知，人體能內(nèi)源合成一些飽和脂肪酸和單不飽和脂肪酸，包括硬脂酸(C18-0)和油酸(C18-1w9)，但人體不能內(nèi)源合成必需的多不飽和脂肪酸，如亞油酸(18-2w6)和γ-亞麻酸(C18-3w3)，從而必須與食品一起供應這些脂肪酸。因此，這些脂肪酸稱為必需的脂肪酸。然后在人體脂肪酸代謝中通過鏈延長或去飽和可以由這些必需的脂肪酸合成許多鏈更長(C20和C22)和不飽和度更高的脂肪酸。由亞油酸(C18-2w6)衍生的脂肪酸稱為w6族脂肪酸，而由γ-亞麻酸衍生的脂肪酸稱為w3族脂肪酸。這些多不飽和脂肪酸在英語中也稱多不飽和脂肪酸或PUFA。另外，對于本申請中所用的縮寫或名稱可參見WilliamW．Christie，PergamonPress，1973出版的“脂質(zhì)分析”。上述的多不飽和脂肪酸是人體中所有細胞膜的結(jié)構(gòu)成分。一些w3和w6族中的特定脂肪酸特別重要，因為它們可合成特定的分子。這些脂肪酸總稱為類花生四烯酸(eicosanoid)。集合名詞類花生四烯酸目前理解為參與人體內(nèi)各種調(diào)節(jié)過程的有高生理活性的激素樣化合物的非常多種多樣的復雜的混合物。類花生四烯酸主要來源于w6和w3去飽和的C20前體脂肪酸二高(dihomo)-γ-亞麻酸(DGLA，20-3w6)、花生四烯酸(AA，20-4w6)、二十碳四烯酸(20-4w3)和二十碳五烯酸(EPA；20-5w3)。由多不飽和脂肪酸形成的類花生四烯酸的生物作用是非常不同的，取決于類花生四烯酸來源于w6族脂肪酸還是來源于w3族脂肪酸。一般來說，w3族類花生四烯酸具有抗炎作用，而w6族花生四烯酸的類花生四烯酸具有促炎(pro-inflammatorisch)特性。由于飲食習慣和飲食方式，特別在西方國家，目前人體細胞膜脂質(zhì)中的花生四烯酸的含量正在不斷增加，因此更多地合成了由花生四烯酸產(chǎn)生的且具有促炎作用的類花生四烯酸。最近試圖通過有目的地經(jīng)飲食攝入特定的多不飽和脂肪酸來對各種慢性炎癥和脂質(zhì)代謝紊亂的病癥產(chǎn)生積極影響。例如，EP-A0756827和EP-A0764405描述了服用含月見草油和／或魚油的脂肪混合物或脂肪摻合物來改善免疫系統(tǒng)。DE-A3924607推薦使用含魚油的營養(yǎng)品來降低高脂血癥病人的血壓。EP-A0457950揭示用藥物組合物中的十八碳四烯酸來治療炎癥疾病。目前市場上已有用于腸內(nèi)給予的脂肪乳液供應。這種脂肪乳液以γ-亞麻酸(GLA)和二十碳五烯酸(EPA)為必需的脂肪酸，有些產(chǎn)品也含有十八碳四烯酸(Stearidonsaure)(SA)。這種脂肪乳液用于改善免疫系統(tǒng)。然而，在所有上述文獻描述的產(chǎn)品或市場上出售的產(chǎn)品中，所用的多不飽和脂肪酸呈相互不平衡的比例。本發(fā)明的目的是提供改進的脂肪摻合物(fatblend)和含有它的營養(yǎng)或藥物組合物。用這種脂肪摻合物和營養(yǎng)或藥物組合物可以最佳地影響脂肪酸代謝，特別是類花生四烯酸的代謝，從而通過服用這種脂肪摻合物或食物可以明顯改善患各種疾病的病人的癥狀和臨床問題。本發(fā)明的目的可以用權(quán)利要求書中所述的脂肪摻合物或含有上述脂肪摻合物的營養(yǎng)食品達到?，F(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，通過給予相互呈特定、平衡比例的多不飽和脂肪酸γ-亞麻酸((GLA)、二十碳五烯酸(EPA)和十八碳四烯酸(SA)可以有效和最佳地影響花生四烯酸的類花生四烯酸代謝。因此要求保護GLA和EPA各占這三種脂肪酸總量20-50％重量，SA占這三種脂肪酸總量15-50％重量的脂肪摻合物。另外，每克脂肪酸總量(所有脂肪酸的總和)中共含10-500毫克這三種脂肪酸。如果按要求保護的用量和比例服用上述的三種脂肪酸，則對形成具有促炎作用的花生四烯酸的類花生四烯酸產(chǎn)生不利影響。另外，類花生四烯酸的生理平衡傾向于抗炎和降脂作用。而且，用本發(fā)明的脂肪摻合物可以刺激和改善與發(fā)育或疾病有關的胃腸道脂質(zhì)分解能力的降低。因此，本發(fā)明提供某些多不飽和脂肪酸含量高且相互呈特定比例的脂肪摻合物?；加屑毙院吐匝装Y、自身免疫疾病、代謝紊亂(高脂血癥)、免疫功能衰退和／或腸胃道脂肪分解能力有限的病人可以服用本發(fā)明的脂肪摻合物或含有這種脂肪摻合物的食品。以下更詳細地說明本發(fā)明要求主題的應用范圍。在本發(fā)明的脂肪摻合物中，脂肪酸較好以所用油、脂肪和卵磷脂原料的結(jié)合形式(特別是甘油三酯或磷脂)存在，這些脂肪酸也可全部或部分以游離脂肪酸、酯(如簡單的烷基酯，如乙酯)或鹽的形式存在。也可使用酯交換后的脂肪酸。因此，例如本發(fā)明的脂肪摻合物中可以補充這種游離脂肪酸、簡單的脂肪酸酯或脂肪酸鹽。本發(fā)明的摻合物甚至僅由這些游離脂肪酸、簡單脂肪酸酯和／或脂肪酸鹽組成。因此這種摻合物應稱為脂肪酸摻合物。本發(fā)明的脂肪摻合物較好是含有不同的油、脂肪和／或卵磷脂。因此，本發(fā)明的脂肪摻合物可包括不含或僅含少量多不飽和脂肪酸的不同的油、脂肪和卵磷脂。為了在本發(fā)明的脂肪摻合物中加入多不飽和脂肪酸，可以將上述油、脂肪和／或卵磷脂與含有多不飽和脂肪酸的油、脂肪和卵磷脂混合。上述的油、脂肪和／或卵磷脂可以是常規(guī)的油、脂肪和／或卵磷脂，如動物油和植物油。然而，也可使用微生物和／或合成來源的油、脂肪和卵磷脂以及新開發(fā)的原料。也可使用將來開發(fā)的原料，因為使用何種原料僅取決于它們含有所述量和比例的特定脂肪酸。按照一個優(yōu)選的實施方式，脂肪酸GLA、SA和EPA共占每克脂肪酸總量中的10-100毫克，另外，GLA和EPA分別占這三種脂肪酸總和的35-45％重量，SA占15-25％重量。如果在本申請中揭示一個范圍，則也揭示了該范圍內(nèi)的所有中間值。因此，10-100毫克或10-500毫克這種表達方式僅是這些范圍內(nèi)所有值的簡略表達方式，特別是所有整數(shù)值的表達方式，如10、11、12、13、15、…30、31、32、33…65、66、67、68…85、…104、105、106、…150、151、152、…187、188、189、190、…215、216、217、…241、242、243、…268、269、270…、280…290、…300、301、302、303、304…、310…、320…、330…、340…、350…、360、361…、370…、380…、390…、400…、410…、415、416、417…、420…、430…、440…、450…、460…、470…、480…、490、491…，495、496…。這同樣也適用于重量百分數(shù)范圍15-50％重量，35-45％重量以及15-25％重量。因此，也至少揭示了這些范圍內(nèi)的所有整數(shù)值，如15、18、21、24、27、28、31、33、37、39、40、42、44、47和49。另外，也包括較大范圍中的所有較小范圍。上述情況也適用于本申請文件中以“％能量”形式要求保護的脂肪含量和要求保護的卵磷脂重量百分數(shù)值。因此，本發(fā)明中也揭示了這些范圍端點值問的所有整數(shù)值。在一個優(yōu)選的實施方式中，脂肪摻合物也含有花生四烯酸(AA)。GLA+SA+EPA的總和與AA之比至少為10∶1。在另一個優(yōu)選的實施方式中，卵磷脂最多占總脂質(zhì)(油、脂肪和卵磷脂的總和)的40％重量，較好占1-10％重量。在另一個優(yōu)選的實施方式中，脂肪摻合物中磷脂型的脂肪酸GLA、SA和EPA的總和在每克脂肪酸總量中最多占120毫克，較好在每克脂肪酸總量中占0．05-50毫克。這些磷脂型脂肪酸在每克脂肪酸總量中例如可占0．05、0．1、0．5、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10毫克。在這種實施方式中同樣也揭示了兩端值之間的所有范圍。如上所述，本發(fā)明的脂肪摻合物可通過按上述數(shù)量比將動物、植物、微生物和／或合成的油、脂肪和／或卵磷脂混合在一起制備。例如，單子葉和雙子葉植物的“常規(guī)”油(如椰子油、棕櫚堅果油、棕櫚油、大豆油、向日葵油、菜油)可用作植物油。為了有目的地提高γ-亞麻酸(GLA)和十八碳四烯酸(SA)的含量，可使用“特別”的植物油，如琉璃苣油、月莧草油、藍薊油(echiumaoil)、毛束草油(trichodesmaoil)以及用其它植物(如紫草科、玄參科、柳葉菜科和虎耳草科植物)種子的油。另外，例如可以使用用化學方法或酶法制得的富含GLA和SA的濃縮物以及用色譜分離法由上述來源制得的分離物。例如可以把蛋黃油、魚油和海洋哺乳動物油、用化學方法或酶法制得的富含二十碳五烯酸或十八碳四烯酸的濃縮物以及用色譜分離法由上述原料分離得到的分離物用作動物脂肪和油。另外，可以使用含有γ-亞麻酸、十八碳四烯酸和二十碳五烯酸的微生物或合適海藻來源的油或脂肪、真菌油以及由上述原料制得的濃縮物。另外，含GLA、SA和EPA的特定卵磷脂可用于本發(fā)明的脂肪摻合物中。其中可以列舉蛋黃卵磷脂(較好是通過改良喂養(yǎng)具有w3-PUFA強化脂肪酸譜的蛋黃卵磷脂)、其它來源于魚、海洋哺乳動物或微生物的含有w3-PUFA的天然卵磷脂以及已用化學法或酶法富集了GLA、SA和EPA(較好是甘油主鏈上sn-2位上)的卵磷脂。另外，中鏈甘油三酯(MCT)可用于要求保護的脂肪摻合物中。本申請中所用的術(shù)語“脂肪、油和卵磷脂”是指工藝上的原料。另一方面，磷脂和甘油三酯之類的術(shù)語是指化學物質(zhì)。因此，油可以含有磷脂(通常稱為卵磷脂)，卵磷脂可以含有甘油三酯。特別是脫泥(deslime)或脫卵磷脂的市售油可適用作本發(fā)明中的油。當然，也可根據(jù)需要使用未經(jīng)處理的原料油。如下表1列出了通過混合用于制備本發(fā)明各種優(yōu)選的脂肪摻合物的原料，即脂肪、油和卵磷脂。表2列出了表1中所示實例的脂肪酸組合物。在本申請中，術(shù)語“摻合物”是術(shù)語“混合物”的同義詞。表1脂肪摻合物實例的組成(數(shù)據(jù)按％重量計)表2表1所示脂肪摻合物的脂肪酸組成(如果沒有另作說明，數(shù)據(jù)的單位為％重量)<tablesid="t01"num="002"><table>參數(shù)摻合物A摻合物B摻合物C摻合物D摻合物E摻合物F8-010-012-014-016-017．212．00．40．414．116．513．30．11．413．016．513．30．10．311．72．51．913．95．716．616．513．30．20．413．816．513．30．20．414．318-0硬脂酸18-1w9油酸18-2w6亞油酸18-3w6γ-亞麻酸(GLA)18-3w3α-亞麻酸18-4w3十八碳四烯酸(SA)20-3w6二高-γ-亞麻酸DGLA)20-4w6花生四烯酸(AA)20-5w3二十碳五烯酸(EPA)22-6w3二十二碳六烯酸2．719．217．23．14．21．60．020．23．01．02．515．815．23．84．52．10．040．233．22．92．616．815．14．85．72．50．050．24．71．53．621．515．82．46．42．50．020．23．01．02．619．415．62．46．52．50．020．13．00．93．219．614．02．46．32．50．030．33．01．2w6與w3的總比例18-3w6+18-4w3+20-5w3與20-2．1∶138．5∶11．5∶139．3∶11．4∶151．9∶11．4∶139．5∶11．4∶179．0∶11．3∶126．3∶14w6之比∑A18-3w6+18-4w3+20-5w318-3w6(％∑A)18-4w3(％∑A)20-5w3(％∑A)7．740．320．839．09．141．723．035．411．939．921．238．97．930．431．738．07．930．431．738．07．930．431．738．0</table></tables>根據(jù)技術(shù)狀態(tài)，本發(fā)明的脂肪摻合物也可加入營養(yǎng)或藥物組合物中。這也包括使用脂肪摻合物本身或它的微膠囊型組分。這種食品即營養(yǎng)品或藥物組合物的其它組分也可以是已知的，且具有所需的性質(zhì)，滿足所需的要求。它較好是脂肪乳液、即食食物、液體食物、再生粉狀食品或可再生的粉狀食品。這些食品特別適用于腸胃外使用、腸胃內(nèi)服用和／或口服。然而，它們也可以是壓成塊的加工食品和易被涂開的糊料。本發(fā)明的液體食物和可再生粉狀食物特別適用于腸胃外使用、腸胃內(nèi)服用和／或口服。它們的脂肪含量較好為10-55％能量。能量密度較好為0．5-3．0千卡／毫升。另外，脂肪含量最好為25-40％能量，能量密度最好為1．1-1．4千卡／毫升。本發(fā)明的營養(yǎng)食品不僅含有上述的脂肪混合物即脂肪摻合物，而且含有其它產(chǎn)物，如動物及／或植物蛋白質(zhì)，如牛奶、乳清、豌豆、小麥和／或大豆，可為復合物形式及／或水解蛋白形式，可以加入或不加入不同數(shù)量比的游離氨基酸和／或二肽、以及碳水化合物(麥芽糖糊精)、維生素、粗糙食物、礦物質(zhì)、微量元素、膽堿、?；撬帷⑷鈮A、肌醇和核苷酸和任選的水。如有需要，可將這些額外的組分與脂肪摻合物混合。如下表3列出了本發(fā)明的一些可加入液體食物中的脂肪摻合物的脂質(zhì)和脂肪酸含量。表4列出了本發(fā)明各種液體食物的組成值。表5列出了本發(fā)明脂肪乳液的配方實例。表3含有本發(fā)明脂肪摻合物的液體食物實例中的脂質(zhì)和脂肪酸含量(如果不另作說明，數(shù)據(jù)按毫克／1500毫升計)參數(shù)單位摻合物A摻合物C摻合物F總能量千卡187518751875總脂肪％能量25．035．025．035．025．035．0克52．172．952．172．952．172．9磷脂含量％225MCT％30．030．030．0LA18-2w6毫克911512760786511010729210208GLA18-3w6毫克161522602479347112501750ALA18-3w3毫克218830632964414932814594sA18-4w3毫克83311671318184513021823DGLA20-3w6毫克101516221622AA20-4w6毫克104146120168156219EPA20-5w3毫克156321882422339115632188DHA22-6w3毫克5217297551057625875∑18-3w6+18-毫克4010561562348728411557604w3+20-5w3(總和)表4本發(fā)明液體食物實例的組成(每個實例中的數(shù)據(jù)以100毫升基準)實施例1實施例2實施例3能量千卡125100200蛋白質(zhì)％能量242424蛋白質(zhì)克7．5612谷氨酰胺克1．511．22．4精氨酸克0．870．701．40脂肪％能量303030脂肪克4．23．36．6卵磷脂克0．0840．0660．132碳水化合物％能量464646克14．411．523．0粗糙食物克0-0．90-7．20-14．4維生素、礦物完全平衡完全平衡完全平衡質(zhì)和微量元素硒微克2-152-152-15維生素AmgRE0．05-0．30．05-0．30．05-0．3維生素C毫克4-354-354-35維生素EmgTE0．5-150．5-150．5-15β-胡蘿卜素毫克0-1．50-1．50-1．5其它物質(zhì)膽堿毫克10-10010-10010-100牛磺酸毫克0-500-500-50肉堿毫克0-200-200-20肌醇毫克0-300-300-30水至100毫升至100毫升至100毫升表5要求保護的脂肪乳液的實例(數(shù)據(jù)以克／100毫升為單位)<tablesid="table2"num="003"><table>含量含量組分％分布3．03．01．21．81．06．06．02．43．62．0MCT脂肪低芥酸菜子油魚油B(45／10)琉璃苣油藍薊油30％30％12％18％10％總和101．22．25至100毫升總和201．22．25至100毫升油和脂肪蛋卵磷脂甘油USP水(注射用水)總和100％</table></tables>本發(fā)明的脂肪摻合物和含有這種脂肪摻合物的本發(fā)明營養(yǎng)或藥物組合物特別適用于治療患有如下疾病的病人1．患有急性和慢性炎癥、自身免疫疾病和免疫功能衰退的病人，如患有克羅恩氏病、牛皮癬、慢性多發(fā)性關節(jié)炎、風濕病的病人；神經(jīng)變質(zhì)性疾病病人、肺病病人、手術(shù)后的病人、艾滋病人、腫瘤病人、囊性纖維變性病人、敗血癥病人、高危病人(有感染危險，為避免／減少醫(yī)院傳染)、危急病人(如多發(fā)生損傷、外傷后、post-aggression代謝、代謝應激)、患有全身炎癥綜合癥(SIRS“全身炎癥反應綜合癥”)、多發(fā)性器官衰竭和／或為避免多發(fā)性器官衰竭、進行血管成形或旁路手術(shù)(再狹窄、植入物閉塞)后的冠狀動脈病人支持器官移植病人的免疫抑制治療以及糖尿病人。2．脂質(zhì)代謝紊亂病人如患有心血管疾病、高脂血癥、代謝綜合征等的病人。3．腸胃道脂肪分解能力有限的病人如患有克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、遺傳性(囊性纖維變性或Schwachmann綜合征)與發(fā)育有關的(新生兒)或獲得性胰腺外分泌不足的病人、患有短腸綜合征或腸胃道被輻射或抑制細胞的組合物損傷的病人、短期或長期全腸胃外營養(yǎng)后以及患有肝臟或膽道疾病(慢性肝炎、酒精綜合征、脂肪肝)的病人。權(quán)利要求1．脂肪摻合物，它包含選自油、脂肪、卵磷脂、脂肪酸及其鹽或酯的組分，且含有多不飽和脂肪酸，其特征在于每克脂肪酸總量中共含10-500毫克γ-亞麻酸、十八碳四烯酸和二十碳五烯酸，γ-亞麻酸和二十碳五烯酸各占這三種脂肪酸總量的20-50％重量，十八碳四烯酸占這三種脂肪酸總量的15-50％重量。2．如權(quán)利要求1所述的脂肪摻合物，其特征在于每克脂肪酸總量中含10-100毫克γ-亞麻酸、十八碳四烯酸和二十碳五烯酸，γ-亞麻酸和二十碳五烯酸各占這三種脂肪酸總量的35-45％重量，十八碳四烯酸占這三種脂肪酸總量的15-25％重量。3．如權(quán)利要求2所述的脂肪摻合物，其特征在于γ-亞麻酸和二十碳五烯酸各占這三種脂肪酸總量的約40％重量，十八碳四烯酸占這三種脂肪酸總量的約20％重量。4．如上述權(quán)利要求中任一項所述的脂肪摻合物，其特征在于它含有花生四烯酸，且γ-亞麻酸、十八碳四烯酸和二十碳五烯酸的總和與花生四烯酸之比至少為10∶1。5．如上述權(quán)利要求中任一項所述的脂肪摻合物，其特征在于磷脂的含量最多占總脂質(zhì)量(油、脂肪和卵磷脂的總和)的40％重量。6．如權(quán)利要求5所述的脂肪摻合物，其特征在于磷脂占總脂質(zhì)量的1-10％重量。7．如上述權(quán)利要求中任一項所述的脂肪摻合物，其特征在于所述脂肪摻合物中以磷脂存在的脂肪酸γ-亞麻酸、十八碳四烯酸和二十碳五烯酸的總和最多為120毫克／克脂肪酸總量。8．如上述權(quán)利要求中任一項所述的脂肪摻合物，其特征在于所述脂肪摻合物中以磷脂存在的脂肪酸γ-亞麻酸、十八碳四烯酸和二十碳五烯酸的總和為0．05-50毫克／克脂肪酸總量。9．營養(yǎng)或藥物組合物，其特征在于它含有如權(quán)利要求1-8中任一項所述的脂肪摻合物。10．如權(quán)利要求9所述的營養(yǎng)或藥物組合物，其特征在于它是脂肪乳液、方便食品、流質(zhì)食品、再生或待再生粉狀食品，特別是胃腸外使用、腸內(nèi)服用和／或口服的，條狀食品或可涂布的糊狀物。11．如權(quán)利要求10所述的組合物，它們是供胃腸外使用、腸內(nèi)服用和／或口服的流質(zhì)食品或再生粉狀食品，其特征在于脂肪含量為10-55％能量，能量密度為0．5-3．0千卡／毫升。12．如權(quán)利要求11所述的組合物，其特征在于脂肪含量為25-40％能量，能量密度為1．1-1．4千卡／毫升。13．如權(quán)利要求8-12中任一項所述的組合物，它們是流質(zhì)食品或再生粉狀食品，其特征在于每1500毫升流質(zhì)食品中共含脂肪酸γ-亞麻酸、十八碳四烯酸和二十碳五烯酸0．5-30克。14．如權(quán)利要求13所述的組合物，其特征在于每1500毫升流質(zhì)食品中共含γ-亞麻酸、十八碳四烯酸和二十碳五烯酸1-10克。15．如權(quán)利要求1-8中任一項所述的脂肪摻合物或權(quán)利要求9-14中任一項所述的營養(yǎng)或藥物組合物在供患慢性炎癥性疾病、脂質(zhì)代謝紊亂、免疫功能衰退和／或腸胃道脂肪分解能力有限的病人胃腸外使用、腸內(nèi)服用和／或口服方面的應用。全文摘要本發(fā)明涉及含有多不飽和脂肪酸的油、脂肪和/或卵磷脂基脂肪摻合物。本發(fā)明脂肪摻合物的特點是每克脂肪酸總量中含10－500毫克γ－亞麻酸、十八碳四烯酸和二十碳五烯酸。γ－亞麻酸和二十碳五烯酸各占這三種脂肪酸總量的20－50%重量,十八碳四烯酸占這三種脂肪酸總量的15－50%重量。本發(fā)明的脂肪摻合物可加入到營養(yǎng)或醫(yī)藥產(chǎn)品中,特別是療效食品中。本發(fā)明的脂肪摻合物特別適用于治療患慢性/炎癥疾病、脂質(zhì)代謝紊亂、免疫功能衰退和/或腸胃道脂肪分解能力有限等疾病的病人。文檔編號A61P29/00GK1282223SQ98812474公開日2001年1月31日申請日期1998年12月22日優(yōu)先權(quán)日1997年12月23日發(fā)明者G·薩瓦茨基,G·伯恩,G·科恩,S·法韋,M·克利姆申請人:利爾生公司