專利名稱：具有提高生物利用度的分子分散體組合物的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及具有提高或改進(jìn)的生物利用度的新三環(huán)酰胺化合物的組合物。
WO97／23478在1997年7月3日公開(kāi)了能夠有效抑制G-蛋白質(zhì)功能且適于治療增生性疾病的三環(huán)酰胺類化合物。發(fā)現(xiàn)一種具體化合物(+)-4-[4-(8-氯-3，10-二溴-6，11-二氫-5H-苯并[5，6環(huán)庚[1，2-b]吡啶-11基]-1-哌啶基-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酰胺(化合物Ⅰ)具有抑制細(xì)胞異常生長(zhǎng)和抑制法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶的有效活性。 WO97／23478公開(kāi)了該化合物的適當(dāng)組合物的實(shí)例，其中包括固體組合物如片劑和膠囊。
在固體劑型如片劑或膠凝的開(kāi)發(fā)中，發(fā)現(xiàn)結(jié)晶化合物Ⅰ的生物利用度極低，似乎不適合用來(lái)研制成片劑或膠囊。
活性化合物的口服生物利用度可以隨該活性化合物劑型的不同而改變。例如，已知溶液劑和混懸液通常比膠囊或片劑具有更高的生物利用度(參見(jiàn)《藥代動(dòng)力學(xué)方法和數(shù)學(xué)》，ACS專論185，第5章，第57頁(yè)(1986)和J．G．Nairn，《Remington氏藥物科學(xué)》Remington’sPharmaceutical Sciences第18版(1990))。然而，片劑和膠囊是較常規(guī)的劑型，并且對(duì)于活性化合物來(lái)說(shuō)適宜提供具有與溶液或懸浮液相當(dāng)?shù)纳锢枚鹊钠瑒┗蚰z囊劑型。
具有提高化合物生物利用度的化合物Ⅰ制劑對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)來(lái)說(shuō)是一個(gè)可喜的貢獻(xiàn)。上述化合物可以制備為具有較高生物利用度或具有與懸浮液相當(dāng)?shù)纳锢枚鹊钠瑒┗蚰z囊的制劑對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)來(lái)說(shuō)也是可喜的貢獻(xiàn)。本發(fā)明提供了上述貢獻(xiàn)。所以，本發(fā)明克服了在制備上述活性化合物中生物利用度極低的問(wèn)題，得到更適宜生物利用的形式。
發(fā)明概述本發(fā)明提供一種藥物組合物，其中含有一種分子分散體，該分子分散體含有以分子形式分散在聚合物基質(zhì)中的具有下式的化合物 本發(fā)明還提供含有上述分子分散體形式的固體劑型。所述固體劑型包括片劑、膠囊和口嚼片。已知的賦形劑可以與該分子分散體混合以形成所需劑型。例如，膠囊可以含有與(a)崩解劑和潤(rùn)滑劑，或(b)崩解劑、潤(rùn)滑劑和表面活性劑相混合的所述分子分散體。片劑可以含有與至少一種崩解劑、潤(rùn)滑劑、表面活性劑和助流劑相混合的所述分子分散體?？诮榔梢院信c填充劑、潤(rùn)滑劑和根據(jù)需要附加的甜味劑(例如人造甜味劑)和適當(dāng)矯味劑相混合的所述分子分散體。
發(fā)明詳述式Ⅰ的化合物是WO97／23478在1997年6月3日公開(kāi)的一個(gè)三環(huán)酰胺化合物。
參見(jiàn)“式Ⅰ的化合物”也包括參見(jiàn)該化合物的對(duì)映異構(gòu)體。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“以分子形式分散的”或“分子分散體”是指一種情況，其中(a)化合物(Ⅰ)基本為無(wú)定形形式且分散在聚合物基質(zhì)中(也稱作“固體液體”)，或(b)化合物(Ⅰ)是結(jié)晶形式且分散在聚合物基質(zhì)中，所述結(jié)晶極其微細(xì)以致于無(wú)法用X射線衍射分析法檢測(cè)到。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“基本無(wú)定形”是指90％以上的化合物(Ⅰ)是無(wú)定形形式的情況。
當(dāng)所述分子分散體是以基本無(wú)定形形式的化合物(Ⅰ)的分散體時(shí)，所述分子分散體的制備是通過(guò)將該化合物和聚合物溶解在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑或有機(jī)溶劑的混合物中，并且隨后除去溶劑生成所述的分子分散體。以此方式形成的分子分散體是化合物(Ⅰ)基本為無(wú)定形形式，同時(shí)它均勻地分散在聚合物基質(zhì)中。優(yōu)選所述聚合物是水溶性聚合物。當(dāng)采用非水溶性聚合物替代水溶性聚合物時(shí)，所得分子分散體的生物利用度提高了，但將表現(xiàn)出持續(xù)釋放性能。
此外，所述分子分散體的制備可以通過(guò)將式(Ⅰ)的化合物溶解在溶脹聚合物基質(zhì)而不是溶解聚合物的有機(jī)溶劑中。所述聚合物基質(zhì)將吸收該活性化合物的溶液，使化合物(Ⅰ)在溶劑蒸發(fā)后以微細(xì)結(jié)晶或無(wú)定形狀態(tài)分散在整個(gè)基質(zhì)中。
由可溶性聚合物制備固體溶液是所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的，參見(jiàn)例如，BASF第173頁(yè)的《制藥工業(yè)的聚乙烯吡咯烷酮聚烯吡酮》。由不溶性聚合物基質(zhì)制備固體溶液也是所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的，并且這些制備方法類似于那些將藥物填充到交聯(lián)水凝膠中的方法--參見(jiàn)，例如，美國(guó)專利4，634，848和Lee，P．I．“水凝膠基質(zhì)藥物釋放的動(dòng)力學(xué)”，《控釋學(xué)雜志》，第Ⅱ卷，第277-288頁(yè)(1985)。
適合作為聚合物基質(zhì)的適當(dāng)水溶性聚合物包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮(Povidone)；羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素；聚乙二醇；聚環(huán)氧乙烷；明膠；卡波姆；羧甲基纖維素；甲基纖維素；甲基丙烯酸共聚物；甲基丙烯酸銨共聚物；羥乙基纖維素；聚乙烯醇；鄰苯二甲酸乙酸纖維素；鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素；和鄰苯二甲酸聚乙烯醇酯。
適合用作聚合物基質(zhì)的適當(dāng)非水溶性聚合物包括但不限于聚乙烯聚吡咯烷酮；淀粉羥乙酸鈉；和交聯(lián)羧甲基纖維素。
優(yōu)選用作聚合物基質(zhì)的聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮(Povidone)、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和聚乙二醇。特別優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮。當(dāng)采用非水溶性聚合物時(shí)，優(yōu)選聚乙烯聚吡咯烷酮。
上述所有聚合物均為所屬技術(shù)領(lǐng)域熟知。
聚乙烯吡咯烷酮代表1-乙烯基-2-吡咯烷酮的聚合物。其市售產(chǎn)品分別有重均(分子量)范圍在約12，000-約150，000內(nèi)的聚乙烯吡咯烷酮或聚烯吡酮。通常，所用聚乙烯吡咯烷酮的重均是在約7000-約54，000的范圍，優(yōu)選約28，000-約54，000，并且更優(yōu)選約29，000-約44，000。
聚乙烯聚吡咯烷酮表示N-乙烯基-2-吡咯烷酮的非水溶性合成交聯(lián)均聚物。通常，聚乙烯聚吡咯烷酮的粒度為約20μM-約250μM，并且優(yōu)選約50μM-約250μM(參見(jiàn)，例如，《聚烯吡酮-制藥工業(yè)中的聚乙烯吡咯烷酮》，BASF發(fā)行)。
優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物與聚合物的比例是約1∶0．5-約1∶4，更優(yōu)選約1∶1-約1∶3，并且最優(yōu)選約1∶1。
當(dāng)本發(fā)明的分子分散體是通過(guò)將式Ⅰ化合物和聚合物溶解在有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑的混合物中來(lái)制備時(shí)，適用的有機(jī)溶劑包括但不限于二氯甲烷、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃或它們的混合物。
通過(guò)常規(guī)方式除去可以除去溶劑，例如，在通風(fēng)櫥下蒸發(fā)溶劑；使用雙滾筒干燥器、噴霧干燥器或超臨界流體萃取方法。
含有所述分子分散體的組合物還可以任選地含有選自崩解劑、潤(rùn)滑劑、表面活性劑、助流劑、人造甜味劑、填充劑、著色劑和一種或多種矯味劑的賦形劑。
化合物Ⅰ一般占制劑(片劑、膠囊或粉劑)的15-60％。
通常，含有所述分子分散體的組合物也可以任選地含有約5-約40％(重量)的一種或多種崩解劑、約0．1-約1％(重量)的一種或多種潤(rùn)滑劑、約3-約15％(重量)的一種或多種表面活性劑、約0．1-約5％(重量)的一種或多種助流劑、約0．1-約1％(重量)的一種或多種人造甜味劑、約25-約75％(重量)的一種或多種填充劑、約0．1-約1％(重量)的一種或多種著色劑和／或約0．1-約1％(重量)的一種或多種矯味劑。
適當(dāng)?shù)谋澜鈩┻x自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(羧甲基纖維素鈉的一種交聯(lián)聚合物，參見(jiàn)NF XVII，1922頁(yè)(1990))、聚乙烯聚吡咯烷酮、淀粉NF；離子交換樹(shù)酯鈉或鉀淀粉羥乙酸鈉，優(yōu)選的崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或聚乙烯聚吡咯烷酮。在膠囊的組合物中優(yōu)選用交聯(lián)羧甲基纖維素鈉作為崩解劑。在壓縮片劑中優(yōu)選用聚乙烯聚吡咯烷酮作為崩解劑。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)懂得，希望所述壓縮片劑能夠在30分鐘內(nèi)崩解，因此，所用崩解劑應(yīng)適合導(dǎo)致片劑在30分鐘內(nèi)崩解?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，崩解劑，如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和聚乙烯聚吡咯烷酮的用量小于30％(重量)時(shí)將無(wú)法制得在30分鐘內(nèi)崩解的片劑。可以肯定，相當(dāng)高量的上述崩解劑可以使片劑在30分鐘內(nèi)崩解。
適當(dāng)?shù)臐?rùn)滑劑包括滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油等。優(yōu)選采用硬脂酸鎂。
適用的表面活性劑包括環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物，例如Pluronic_F-68(泊洛沙姆(Poloxamer)188)、Pluronic_F87(泊洛沙姆237)、Pluronic_F108(泊洛沙姆338)、Pluronic_F127(泊洛沙姆407)等。優(yōu)選采用Pluronic_F-68。根據(jù)BASF公司的技術(shù)通報(bào)(1995)所述，Pluronic_是環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物的登記商品名，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH，其中(a)Pluronic_F-68的a是80且b是27；(b)Pluronic_F87的a是64且b是37；(c)Pluronic_F108的a是141且b是44；和Pluronic_F127的a是101且b是56。Pluronic_F-68、Pluronic_F-87、Pluronic_F108和Pluronic_F127這些嵌段共聚物的平均分子量分別是8，400、7，700、14，600和12，600。
適用的助流劑包括二氧化硅、滑石等。優(yōu)選采用二氧化硅。
適用的填充劑包括木糖醇、甘露醇、可壓縮蔗糖、乳糖和微晶纖維素。對(duì)于口嚼片優(yōu)選采用木糖醇。
適用的人造甜味劑包括糖精、環(huán)己氨磺酸鹽和天冬酰苯丙氨酸甲酯。
如果需要，可以在組合物中加入已知的矯味劑和已知的FD&C著色劑。
含有所述分子分散體的組合物可以被制成固體劑型。固體劑型包括膠囊(例如軟明膠膠囊和硬明膠膠囊)、片劑(包括例如包衣片劑、凝膠包衣片和腸溶包衣片劑)和口嚼片。這些劑型均可以采用所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法來(lái)制備--參見(jiàn)例如Lachman等人的《工業(yè)制藥的原理和實(shí)踐》(The Theory and Practice of LndustrialPhermaey)第2版，Lea& Febiger，Philadephia，321-344頁(yè)和389-404頁(yè)(1976)。
對(duì)于膠囊劑型，含有所述分子分散體的組合物通常還含有崩解劑、潤(rùn)滑劑和任選的表面活性劑。所以，適用于膠囊內(nèi)的組合物可以含有約65-約90％(重量)的所述分子分散體、約5-約20％(重量)的一種或多種崩解劑、約0．2-約1％(重量)的一種或多種潤(rùn)滑劑、約1-3％(重量)的助流劑和任選的約3-約15％(重量)的一種或多種表面活性劑。
例如，一種適用于膠囊劑型內(nèi)的組合物含有約80-約85％(重量)的所述分子分散體、約5-約10％(重量)的一種或多種崩解劑、約0．5-約1％(重量)的一種或多種潤(rùn)滑劑、約0．5-1．5％(重量)的助流劑和約3-約10％(重量)的表面活性劑。
適用于膠囊劑型內(nèi)的一種組合物另一個(gè)實(shí)例是，其中含有70-約85％(重量)的所述分子分散體、約5-約20％(重量)的一種或多種崩解劑、約0．3-約1％(重量)的一種或多種潤(rùn)滑劑、約5-15％(重量)的一種或多種表面活性劑和約1-約3％(重量)的助流劑。通常，膠囊劑型的組合物含有所述分子分散體、一種崩解劑、一種潤(rùn)滑劑、一種助流劑和任選的一種表面活性劑。膠囊組合物中優(yōu)選的崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
對(duì)于壓縮片劑劑型，含有所述分子分散體的組合物通常還含有崩解劑、潤(rùn)滑劑、表面活性劑和助流劑。所以，適用于壓縮片劑的組合物可以含有50-約75％(重量)的所述分子分散體、約20-約45％(重量)的一種或多種崩解劑(優(yōu)選約28-約35％(重量)一種或多種崩解劑)、約0．2-約1％(重量)的一種或多種潤(rùn)滑劑、約4-10％(重量)的一種或多種表面活性劑和約0．2-約0．6％(重量)的一種或多種助流劑。優(yōu)選的崩解劑是聚乙烯聚吡咯烷酮。更優(yōu)選采用約8-約40％(重量)的聚乙烯聚吡咯烷酮作為崩解劑。首選的崩解劑是約25-約35％(重量)的聚乙烯聚吡咯烷酮和另一種用量為約8-約25％(重量)的崩解劑(優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)。
當(dāng)作為崩解劑使用時(shí)，聚乙烯聚吡咯烷酮通常具有的粒度是約20μM-約250μM，優(yōu)選約50μM-約250μM。
除了崩解劑以外，壓縮片劑還適宜含有一種潤(rùn)滑劑、一種表面活性劑和一種助流劑。
對(duì)于口嚼片，組合物一般含有20-約50％(重量)的所述分子分散體、約78-約98％(重量)的填充劑(例如糖，如木糖醇)、約0．2-約1％(重量)的潤(rùn)滑劑、任選的約0．2-1％(重量)的人工甜味劑(例如糖精鈉或天冬甜素)和任選的約0．2-約1％(重量)的著色劑。
優(yōu)選的片劑組合物含有(1)約58．8％(重量)所述分子分散體(a)式Ⅰ化合物和(b)聚乙烯吡咯烷酮，其中所述式Ⅰ化合物和所述該聚合物的比例約為1∶1；(2)約32．6％(重量)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(崩解劑)；(3)或約32．6％(重量)聚乙烯聚吡咯烷酮(崩解劑)；(4)約0．3％(重量)硬脂酸鎂(潤(rùn)滑劑)；(5)約7．4％(重量)Pluronic_F-68(表面活性劑)；和約0．9％(重量)二氧化硅(助流劑)。更優(yōu)選所述聚乙烯吡咯烷酮具有約29，000-約44，000的分子量。優(yōu)選的組合物在下列猴子的劑量給藥方案給雄性短尾猴以單劑量(PO，單劑量)口服給藥來(lái)試驗(yàn)被測(cè)制劑。每個(gè)試驗(yàn)的短尾猴數(shù)量是用字母“N”后的等于號(hào)和數(shù)字來(lái)表示。所以，“(N=6)”表示給6只猴子施用制劑。式Ⅰ化合物的總給藥量為100或200mg，以每個(gè)膠囊或每片含有100或200mg給藥。用10ml水緩慢沖服下給藥劑型(片劑、膠囊或?qū)φ栈鞈乙?。在15分鐘、30分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、8小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)和48小時(shí)時(shí)將血樣收集到肝素化注射器內(nèi)。通過(guò)在4℃下離心得到分析用血漿。將血漿樣本(每個(gè)時(shí)間點(diǎn)1個(gè)樣本)分離并儲(chǔ)存在-20℃下直至進(jìn)行下列分析測(cè)定時(shí)為止。
試驗(yàn)所用的猴子在給藥當(dāng)天的早晨喂食2塊餅干。
在給藥之前令猴子禁食過(guò)夜，不給食用任何飼料并且在給藥后4小時(shí)后正常進(jìn)食。
生物利用度試驗(yàn)在選定的時(shí)間間隔收集猴子血漿的樣本。通過(guò)高壓液相色譜(HPLC)法、利用紫外檢測(cè)來(lái)分析血漿。利用標(biāo)準(zhǔn)方法計(jì)算出AUC(血漿濃度-時(shí)間(0-72小時(shí))曲線下面積)值以測(cè)定試驗(yàn)制劑中該化合物的相對(duì)生物利用度。AUC的值越大，生物利用度越高。
采用含有式Ⅰ化合物的混懸液作為對(duì)照制劑。該對(duì)照制劑是通過(guò)將足夠量的式Ⅰ化合物溶解在甲基纖維素溶液中來(lái)制備，而得到30mg／kg體重／猴子的劑量。0．4％甲基纖維素溶液的制備是通過(guò)將4g甲基纖維素加入到1L蒸餾水中且在約80℃下加熱并攪拌約1．5小時(shí)。
生物利用度分析的結(jié)果表示為與懸浮在0．4甲基纖維素溶液中的無(wú)定形化合物Ⅰ的混懸液相比的相對(duì)百分生物利用度(AUC比例)。
實(shí)施例1分子分散體的制備組成 g／批 ％組成化合物Ⅰ結(jié)晶7 25聚乙烯吡咯烷酮NF K29／3221 75二氯甲烷 1000ml蒸發(fā)除去將結(jié)晶化合物Ⅰ和聚乙烯吡咯烷酮溶解在二氯甲烷中。在通風(fēng)櫥中蒸發(fā)掉溶劑，隨后將殘余物在適當(dāng)?shù)恼婵障赂稍?。通過(guò)研磨再將殘余物粉碎為細(xì)顆粒。進(jìn)而令粉末過(guò)30目篩。通過(guò)X射線分析測(cè)定法發(fā)現(xiàn)該粉末為無(wú)定形。
實(shí)施例2分子分散體的制備組成 g／批％組成化合物Ⅰ結(jié)晶10 33．3聚乙烯吡咯烷酮NF K29／3220 66．6二氯甲烷 500ml蒸發(fā)除去將結(jié)晶化合物Ⅰ和聚乙烯吡咯烷酮溶解在二氯甲烷中。在通風(fēng)櫥中蒸發(fā)掉溶劑，隨后將殘余物在適當(dāng)?shù)恼婵障赂稍?。通過(guò)研磨再將殘余物粉碎為細(xì)顆粒。進(jìn)而令粉末過(guò)30目篩。通過(guò)X射線分析測(cè)定法發(fā)現(xiàn)該粉末為無(wú)定形。
實(shí)施例3分子分散體的制備組成 g／批％組成化合物Ⅰ結(jié)晶550
聚乙烯吡咯烷酮5 50NFK29／32二氯甲烷300ml蒸發(fā)除去將結(jié)晶化合物Ⅰ和聚乙烯吡咯烷酮溶解在二氯甲烷中。在通風(fēng)櫥中蒸發(fā)掉溶劑，隨后將殘余物在適當(dāng)?shù)恼婵障赂稍?。通過(guò)研磨再將殘余物粉碎為細(xì)顆粒。進(jìn)而令該粉末過(guò)30目篩。通過(guò)X射線測(cè)定法發(fā)現(xiàn)該粉末為無(wú)定形。
實(shí)施例4分子分散體的制備組成g／批％組成化合物Ⅰ結(jié)晶 10 25聚乙烯吡咯烷酮NF K29／32 30 75二氯甲烷140ml蒸發(fā)除去甲醇 60ml蒸發(fā)除去將結(jié)晶化合物Ⅰ和聚乙烯吡咯烷酮溶解在二氯甲烷和甲醇的混合液中。在通風(fēng)櫥中蒸發(fā)掉溶劑，隨后將殘余物在適當(dāng)?shù)恼婵障赂稍?。通過(guò)研磨再將殘余物粉碎為細(xì)顆粒。進(jìn)而令該粉末過(guò)30目篩。通過(guò)X射線分析測(cè)定法發(fā)現(xiàn)該粉末為無(wú)定形。
實(shí)施例5分子分散體的制備組成 g／批％組成化合物Ⅰ結(jié)晶 7．533．3聚乙烯吡咯烷酮NF K29／32 1566．6二氯甲烷 140ml蒸發(fā)除去甲醇 60ml蒸發(fā)除去將結(jié)晶化合物Ⅰ和聚乙烯吡咯烷酮溶解在二氯甲烷和甲醇的混合液中。在通風(fēng)櫥中蒸發(fā)掉溶劑，隨后將殘余物在適當(dāng)?shù)恼婵障赂稍?。通過(guò)研磨再將殘余物粉碎為細(xì)顆粒。進(jìn)而令該粉末過(guò)30目篩。通過(guò)X射線分析測(cè)定法發(fā)現(xiàn)該粉末為無(wú)定形。
實(shí)施例6分子分散體的制備組成g／批％組成化合物Ⅰ結(jié)晶 15 50聚乙烯吡咯烷酮NF K29／32 15 50二氯甲烷140ml蒸發(fā)除去甲醇 60ml蒸發(fā)除去將結(jié)晶化合物Ⅰ和聚乙烯吡咯烷酮溶解在二氯甲烷和甲醇的混合液中。在通風(fēng)櫥中蒸發(fā)掉溶劑，隨后將殘余物在適當(dāng)?shù)恼婵障赂稍?。通過(guò)研磨再將殘余物粉碎為細(xì)顆粒。進(jìn)而令該粉末過(guò)30目篩。通過(guò)X射線分析測(cè)定法發(fā)現(xiàn)該粉末為無(wú)定形。
實(shí)施例7分子分散體的制備組成 g／批％組成化合物Ⅰ 80 33．3聚乙烯吡咯烷酮NF K29／32 160 66．6二氯甲烷5000ml蒸發(fā)除去將結(jié)晶化合物Ⅰ和聚乙烯吡咯烷酮溶解在二氯甲烷中。用雙滾筒干燥器除去溶劑。通過(guò)研磨再將殘余物粉碎為細(xì)顆粒。進(jìn)而令該粉末過(guò)30目篩。通過(guò)X射線分析測(cè)定法發(fā)現(xiàn)該粉末為無(wú)定形。
實(shí)施例8分子分散體的制備組成 g／批％組成化合物Ⅰ 80 25聚乙烯吡咯烷酮NFK29／32240 75二氯甲烷 5000ml蒸發(fā)除去將結(jié)晶化合物Ⅰ和聚乙烯吡咯烷酮溶解在二氯甲烷中。利用適當(dāng)?shù)恼婵针p滾筒干燥器除去溶劑。通過(guò)研磨再將殘余物粉碎為細(xì)顆粒。進(jìn)而令該粉末過(guò)30目篩。通過(guò)X射線分析測(cè)定法發(fā)現(xiàn)該粉末為無(wú)定形。
實(shí)施例9分子分散體的制備將實(shí)施例7的溶液用適當(dāng)?shù)娜軇﹪婌F干燥器干燥。
實(shí)施例10分子分散體的制備將實(shí)施例8的溶液用適當(dāng)?shù)娜軇﹪婌F干燥器干燥。
實(shí)施例11分子分散體的制備將實(shí)施例6的溶液用適當(dāng)?shù)娜軇﹪婌F干燥器干燥。
實(shí)施例12膠囊制劑組成 mg／個(gè)膠囊％組成實(shí)施例1的分子分散體 40084．2Pluronic F68 NF 255．2交聯(lián)羧甲基纖維素鈉NF42．58．9二氧化硅NF 51．1硬脂酸鎂NF 2．50．6總量 475膠囊大小No．0方法將實(shí)施例1的分子分散體、Pluronic、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和二氧化硅在適當(dāng)?shù)幕旌掀髦谢旌?0分鐘。用硬脂酸鎂和等份的混合物制成預(yù)混物。將預(yù)混物加入到混合物中并將所得混合物繼續(xù)混合5分鐘。將混合物裝入No．0硬殼明膠膠囊中。
實(shí)施例13膠囊制劑組成mg／個(gè)膠囊％組成實(shí)施例6的分子分散體20072．7Pluronic F68 NF 25 9．1交聯(lián)羧甲基纖維素鈉NF 42．5 15．5二氧化硅NF 5 1．8硬脂酸鎂NF2．50．9總量 275膠囊大小 No．2方法將實(shí)施例6的分子分散體、Pluronic、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和二氧化硅在適當(dāng)?shù)臄嚢杵髦谢旌?0分鐘。用硬脂酸鎂和等份的混合物制成預(yù)混物。將預(yù)混物加入到混合物中并將所得混合物繼續(xù)混合5分鐘。將混合物裝No．2硬殼明膠膠囊中。
實(shí)施例14膠囊制劑組成 mg／個(gè)膠囊％組成實(shí)施例6的分子分散體 200 80Pluronic F68 NF 25 10交聯(lián)羧甲基纖維素鈉NF 208二氧化硅NF 3．751．5硬脂酸鎂NF 1．250．5總量 250膠囊大小 No．2方法將實(shí)施例6的分子分散體、Pluronic、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和二氧化硅在適當(dāng)?shù)臄嚢杵髦谢旌?0分鐘。用硬脂酸鎂和等份的混合物制成預(yù)混物。將預(yù)混物加入到混合物中并將所得混合物繼續(xù)混合5分鐘。將混合物裝No．2硬殼明膠膠囊中。
實(shí)施例15膠囊制劑組成 mg／個(gè)膠囊％組成實(shí)施例6的分子分散體 400 80Pluronic F68 NF 50 10交聯(lián)羧甲基纖維素鈉NF 40 8二氧化硅NF 7．51．5硬脂酸鎂NF 2．50．5總量 500膠囊大小No．0方法將實(shí)施例6的分子分散體、Pluronic、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和二氧化硅在適當(dāng)?shù)臄嚢杵髦谢旌?0分鐘。用硬脂酸鎂和等份的混合物制成預(yù)混物。將預(yù)混物加入到混合物中并將所得混合物繼續(xù)混合5分鐘。將混合物裝入No．0硬殼明膠膠囊中。
實(shí)施例16片劑制劑組成 mg／片％組成實(shí)施例4的分子分散體 400 66．7Pluronic F68 25 4．2交聯(lián)羧甲基纖維素鈉NF167．527．9二氧化硅 5 0．8硬脂酸鎂 2．5 0．4總量 600方法將實(shí)施例4的分子分散體、Pluronic、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和二氧化硅在適當(dāng)?shù)臄嚢杵髦谢旌?0分鐘。用硬脂酸鎂和等份的混合物制成預(yù)混物。將預(yù)混物加入到混合物中并將所得混合物繼續(xù)混合5分鐘。隨后用適當(dāng)?shù)膲浩瑱C(jī)將所得混合物壓縮成片劑。
實(shí)施例17片劑制劑組成 mg／片％組成實(shí)施例5的分子分散體300 66．7Pluronic F68 255．5聚乙烯聚吡咯烷酮NF 306．7交聯(lián)羧甲基纖維素鈉NF 89 19．8二氧化硅 40．9硬脂酸鎂 20．4總量 450方法將實(shí)施例5的分子分散體、Pluronic、聚乙烯聚吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和二氧化硅在適當(dāng)?shù)臄嚢杵髦谢旌?0分鐘。用硬脂酸鎂和等份的混合物制成預(yù)混物。將預(yù)混物加入到混合物中并將所得混合物繼續(xù)混合5分鐘。隨后用適當(dāng)?shù)膲浩瑱C(jī)將所得混合物壓縮成片劑。
實(shí)施例18片劑制劑組成 mg／片％組成實(shí)施例6的分子分散體200 58．8P1uronic F68 25 7．4聚乙烯聚吡咯烷酮NF 110．7532．6二氧化硅3 0．9硬脂酸鎂 1．25 0．3總量 340方法將實(shí)施例6的分子分散體、Pluronic、聚乙烯聚吡咯烷酮和二氧化硅在適當(dāng)?shù)臄嚢杵髦谢旌?0分鐘。用硬脂酸鎂和等份的混合物制成預(yù)混物。將預(yù)混物加入到混合物中并將所得混合物繼續(xù)混合5分鐘。隨后用適當(dāng)?shù)膲浩瑱C(jī)將所得混合物壓縮成片劑。
實(shí)施例19片劑制劑組成 mg／片％組成實(shí)施例6的分子分散體200 58．8Pluronic F68 25 7．4聚乙烯聚吡咯烷酮NF 110．7532．6二氧化硅 30．9硬脂酸鎂 1．25 0．3總量 340方法將實(shí)施例6的分子分散體、Pluronic、聚乙烯聚吡咯烷酮和二氧化硅在適當(dāng)?shù)臄嚢杵髦谢旌?0分鐘。用硬脂酸鎂和等份的混合物制成預(yù)混物。將預(yù)混物加入到混合物中并將所得混合物繼續(xù)混合5分鐘。隨后用適當(dāng)?shù)膲浩瑱C(jī)將所得混合物壓縮成片劑。
實(shí)施例20和21膠囊制劑20 21組成 mg／膠囊 mg／膠囊 ％組成實(shí)施例9的分子分散體 100 400．084．2二氧化硅NF(1)0．6252．5 0．5硬脂酸鎂NF(2)0．125 0．5 0．1交聯(lián)羧甲基纖維素鈉NF 11．000 44．0 9．3Pluronic F68 NF 6．25025．0 5．3二氧化硅NF(3)0．625 2．5 0．5硬脂酸鎂NF(4)0．125 0．5 0．1總量 118．750 475．00膠囊大小 No．4No．0方法將實(shí)施例9的分子分散體、二氧化硅(1)和硬脂酸鎂(2)在適當(dāng)?shù)臄嚢杵髦谢旌?0分鐘。將混合物用適當(dāng)?shù)臐L軸壓縮并用裝有30目篩的適當(dāng)磨碾機(jī)研磨。向磨碎的混合物中加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、Pluronic F68和二氧化硅(3)并繼續(xù)混合10分鐘。用硬脂酸鎂(4)和等份的混合物制備預(yù)混物。將預(yù)混物加入到其余的混合物中并混合5分鐘。將所得混合物裝入硬殼明膠膠囊中。
實(shí)施例22和23膠囊制劑22 23組成 mg／膠囊mg／膠囊 ％組成實(shí)施例11的分子分散體 400 200．080．0二氧化硅NF(1)3．75 1．8750．75硬脂酸鎂NF(2)1．25 0．6250．25交聯(lián)羧甲基纖維素鈉NF40．00 20．008．0Pluronic F68 NF50．00 25．0010二氧化硅NF(3)3．75 1．8750．75硬脂酸鎂NF(4)1．25 0．6250．25總量500．00 250．00膠囊大小No．0 No．2方法將實(shí)施例1的分子分散體、二氧化硅(1)和硬脂酸鎂(2)在適當(dāng)?shù)臄嚢杵髦谢旌?0分鐘。將混合物用適當(dāng)?shù)臐L軸壓縮并用裝有30目篩的適當(dāng)磨碾機(jī)研磨。向磨碎的混合物中加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、Pluronic F68和二氧化硅(3)并繼續(xù)混合10分鐘。用硬脂酸鎂(4)和等份的混合物制備預(yù)混物。將預(yù)混物加入到其余的混合物中并混合5分鐘。將所得混合物裝入硬殼明膠膠囊中。
實(shí)施例24和25片劑制劑2425組成mg／片mg／片 ％組成實(shí)施例11的分子分散體 40080040木糖醇 5851170 58．5櫻桃矯味濃縮物(噴霧干燥) 5 100．5FD&C黃6號(hào)色淀 5 100．5硬脂酸鎂 5 100．5總量1000 2000方法將實(shí)施例11的分子分散體、木糖醇在適當(dāng)?shù)臄嚢杵鬟@混合10分鐘。用矯味劑、著色劑和一部分上述混合物制備預(yù)混物，使其通過(guò)30目篩。將預(yù)混物加入到剩余的混合物中并繼續(xù)混合10分鐘。用部分上述混合物和硬脂酸鎂制備預(yù)混物。令其通過(guò)30目篩。將該預(yù)混物加入到余量的混合物中且繼續(xù)混合5分鐘。用壓片機(jī)將所得混合物壓縮成片劑。
實(shí)施例26分子分散體的制備組成 g／批％組成化合物Ⅰ 8．0 25聚乙二醇8000NF 24．0 75二氯甲烷 5000ml將結(jié)晶化合物Ⅰ和聚乙二醇8000溶解在二氯甲烷中且在通風(fēng)櫥下除去溶劑，隨后將殘余物在適當(dāng)?shù)恼婵障赂稍?。通過(guò)研磨再將殘余物粉碎為細(xì)顆粒。進(jìn)而令該粉末過(guò)30目篩。通過(guò)X射線分析測(cè)定法發(fā)現(xiàn)該粉末為無(wú)定形。
實(shí)施例27膠囊制劑組成mg／膠囊％組成實(shí)施例26的分子分散體 400 84．2Pluronic F68 NF255．2交聯(lián)羧甲基纖維素鈉NF 42．5 8．9二氧化硅NF 51．1硬脂酸鎂NF 2．5 0．6總量 475膠囊大小 No．0方法將實(shí)施例26的分子分散體、PluronicF68、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和二氧化硅在適當(dāng)?shù)臄嚢杵髦谢旌?0分鐘。用硬脂酸鎂和等份的混合物制成預(yù)混物。將預(yù)混物加入到混合物中并將所得混合物繼續(xù)混合5分鐘。將混合物裝No．0硬殼明膠膠囊中。
式Ⅰ化合物的生物利用度極低并且無(wú)法利用常規(guī)賦形劑開(kāi)發(fā)出固體劑型。制備含有本發(fā)明所述分子分散體的制劑并且與組成式Ⅰ化合物的混懸液的對(duì)照組合物進(jìn)行比較。
在禁食和進(jìn)食雄性短尾猴中測(cè)定結(jié)晶形式的式Ⅰ化合物的混懸液的相對(duì)生物利用度并且和無(wú)定形形式的化合物Ⅰ的混懸液相比較。
含有結(jié)晶化合物Ⅰ的混懸液的相對(duì)生物利用度為AUC等于1．3％，并且含有無(wú)定形形式化合物Ⅰ的混懸液的Cmax是2．7％。在進(jìn)食猴子中，結(jié)晶化合物Ⅰ的混懸液的相對(duì)生物利用度AUC是3．6％，并且含有無(wú)定形形式化合物Ⅰ的混懸液的C max是5．2％。
測(cè)定進(jìn)食短尾猴中含有本發(fā)明所述分子分散體的制劑的相對(duì)生物利用度，與含有無(wú)定形化合物Ⅰ的混懸液進(jìn)行比較。
制劑實(shí)施例生物利用度％1282137015871665175918581958
權(quán)利要求
1．一種藥物組合物，該組合物含有一種分子分散體，所述分子分散體含有以分子形式分散在聚合物基質(zhì)中的具有式Ⅰ的化合物
2．如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述聚合物基質(zhì)含有水溶性聚合物。
3．如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和聚乙二醇。
4．如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述化合物和所述聚合物的比例是約1∶0．5-約1∶4。
5．如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。
6．如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中所述化合物和所述聚合物的比例是約1∶1-約1∶3。
7．如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中所述化合物和所述聚合物的比例是約1∶1。
8．一種片劑，該片劑含有(A)約50-約75％(重量)分子分散體，該分子分散體含有以分子形式分散在聚合物基質(zhì)內(nèi)的具有下式的化合物 (B)約5-約40％(重量)的崩解劑；(C)約0．1-約1％(重量)的潤(rùn)滑劑；(D)約3-約15％(重量)的表面活性劑；和(E)約0．1-約1％(重量)的助流劑。
9．如權(quán)利要求8所述的片劑，其中所述聚合物基質(zhì)含有水溶性基質(zhì)。
10．如權(quán)利要求9所述的片劑，其中所述聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和聚乙二醇。
11．如權(quán)利要求10所述的片劑，其中所述化合物和所述聚合物的比例是1∶0．5-約1∶4。
12．如權(quán)利要求11所述的片劑，其中所述聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。
13．一種膠囊，該膠囊含有(A)約65-約90％(重量)分子分散體，該分子分散體含有以分子形式分散在聚合物基質(zhì)內(nèi)的具有下式的化合物 (B)約5-約20％(重量)的崩解劑；(C)約0．2-約1％(重量)的潤(rùn)滑劑；(D)約3-約15％(重量)的表面活性劑；和(E)約1-約3％(重量)的助流劑。
14．如權(quán)利要求13所述的膠囊，其中所述聚合物基質(zhì)含有水溶性基質(zhì)。
15．如權(quán)利要求14所述的膠囊，其中所述聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和聚乙二醇。
16．如權(quán)利要求15所述的膠囊，其中所述化合物和所述聚合物的比例是1∶0．5-約1∶4。
17．如權(quán)利要求16所述的膠囊，其中所述聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種分子分散體組合物。所述分子分散體含有以分子形式分散在聚合物基質(zhì)內(nèi)的具有下式的化合物。本發(fā)明還公開(kāi)了含有上述分子分散體的固體劑型,例如片劑和膠囊。
文檔編號(hào)A61K47/32GK1282245SQ98812483
公開(kāi)日2001年1月31日 申請(qǐng)日期1998年12月17日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月22日
發(fā)明者S·A·桑格卡爾, 李平一, A·A·諾美爾 申請(qǐng)人:先靈公司