專利名稱：N－苯基酰胺和n－吡啶基酰胺、其制備方法和含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的N-苯基酰胺和N-吡啶基酰胺衍生物、制備這些化合物的方法和含有它們的藥物組合物以及它們作為藥物特別是作為治療高脂血癥和動(dòng)脈粥樣硬化的藥物地用途。
已知脂質(zhì)沉積特別是膽甾醇在血管中的沉積導(dǎo)致了動(dòng)脈粥樣硬化斑的形成，這是多種心血管疾病的病因，更精確地說，粉瘤是一種動(dòng)脈粥樣硬化，其特征在于脂質(zhì)特別是膽甾醇酯在血管壁上過量沉積。最近發(fā)現(xiàn)，一種酶——酰基輔酶A膽甾烯基?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)負(fù)責(zé)膽甾醇的酯化，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在這種酶的活性增大與血管壁中膽甾醇酯的積累之間具有相關(guān)性。也已知飲食膽甾醇是以游離形式吸收的，然后被腸道ACAT酯化，以VLDL(極低密度脂質(zhì))和／或乳糜微粒形式釋放到血流中。
雖然已經(jīng)鑒定了好幾種ACAT抑制劑(參見例如EP295637、EP415413或EP497201)，但是還應(yīng)當(dāng)繼續(xù)開發(fā)新的具有更好療效的ACAT抑制劑。
進(jìn)行了開發(fā)能預(yù)防腸道吸收飲食和膽汁膽甾醇以及抑制膽甾醇酯在血管壁上沉積的抑制ACAT的產(chǎn)品。
這種ACAT抑制劑的研究引導(dǎo)本發(fā)明人去開發(fā)一族新的N-苯基酰胺和N-吡啶基酰胺衍生物，并且發(fā)現(xiàn)這些產(chǎn)品表現(xiàn)了強(qiáng)大的抑制血管中ACAT的活性，這種抑制活性與對(duì)各種動(dòng)物的強(qiáng)抗高脂血癥作用有關(guān)。
本發(fā)明化合物的這些性能使得它們尤其在治療高脂血癥和動(dòng)脈粥樣硬化中具有特別有用的價(jià)值。
更精確地，本發(fā)明的化合物具有下列通式及其與一種藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽
其中，X是O、S或CH2；
R1和R2可以相同或不同地為H、(C1-C6)烷基或(C6-C8)環(huán)烷基，或者可替換地，R1和R2及與它們相連的碳原子一起形成(C3-C8)環(huán)烷基；
R3是任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的Y基取代的(C6-C12)芳基；或者是任地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的Y基取代的并且包含1-3個(gè)選自O(shè)、S和N的環(huán)內(nèi)雜原子(endocyclic heteroatom)的5-7員雜芳基；
Y是鹵素、任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的(C1-C6)烷基、任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的(C1-C6)烷氧基、任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的(C1-C6)烷硫基、(C1-C7)?；被?C1-C3)酰氧基、羥基、硝基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、吡咯烷酮子基(pyrrolidono)、哌啶子基、嗎啉代、(C1-C4)烷基磺酰氨基、(C2-C5)烷氧羰基、羧基、(C2-C6)烷基羰基、氨基甲?；?、(C2-C5)烷基氨基甲?；⒍?(C2-C5)烷基氨基甲?；?C1-C6)烷基磺?；?；
R4和R5可以相同或不同地為Y基或可替換地為H；
Ar是下列基團(tuán)A、B或C之一
T1和T2可以相同或不同地為鹵素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基或(C1-C6)烷基；
T是H或(C1-C6)烷基；
T3和T4可以相同或不同地為(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C6-C12)芳硫基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C6-C12)芳基羰基或-(CH2)p-OR，其中p為1、2、3或4，而R是(C2-C3)烷基；
R6和R7各自為H，或者
R6和R7一起為一個(gè)鍵；
Z為
(ⅰ)二價(jià)基-CHR9-，其中R9是H或(C1-C6)烷基；或
(ⅱ)二價(jià)基-CHR10-CHR11-，其中R10和R11一起形成一條鍵，使得Z為-CH=CH-，或者R10和R11可以相同或不同地為如上所定義的R9；或
(ⅲ)二價(jià)基-CHR12-CHR13-CH2-，其中R12和R13一起形成一條鍵，使得Z為-CH=CH-CH2-，或者R12和R13可以相同或不同地為如上所定義的R9。
這些化合物與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽也形成本發(fā)明的一個(gè)方面。這些鹽的例子為與鹽酸、對(duì)甲苯磺酸、反式丁烯二酸、檸檬酸、丁二酸、水楊酸、草酸、氫溴酸、磷酸、甲磺酸、酒石酸和苯乙醇酸形成的鹽。
在某些情況下，本發(fā)明的化合物有一個(gè)或多個(gè)手性中心。應(yīng)當(dāng)明白，每種立體異構(gòu)體都構(gòu)成本發(fā)明的一個(gè)方面。
(C1-C6)烷基是含有1-6個(gè)碳原子的線性的或帶支鏈的飽和烴基，因此(C1-C6)烷氧基是烷基-O-基，而(C1-C6)烷硫基是烷基-S-基，其中烷基如上所定義。
而且，應(yīng)當(dāng)明白，(C3-C8)環(huán)烷基是指包含3-8個(gè)碳原子的飽和單環(huán)或雙環(huán)烴基，例如環(huán)丙基、環(huán)己基、環(huán)戊基和環(huán)庚基。
而且，術(shù)語(C6-C12)芳基是含有6-12個(gè)碳原子的單環(huán)或多環(huán)芳基，例如苯基、萘基或蒽基。因此，(C6-C12)芳硫基是(C6-C12)-芳基-S-基。
包含1-3個(gè)選自O(shè)、S和N的環(huán)內(nèi)雜原子(endocyclic heteroatom)的5-7員雜環(huán)，可以是呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、異噁唑、異噻唑、吡啶、噠嗪、嘧啶和吡嗪。
鹵原子是氯、溴、氟和碘。
術(shù)語?；峭榛驶虼?C1-C7)?；被?C1-C7)烷基羰基氨基，而(C1-C3)酰氧基是(C1-C3)烷基羰基氧基。
在這些化合物中，優(yōu)選6小組化合物。
第一小組由式Ⅰ中Y為鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或三氟甲基的化合物組成。
第二小組包括式Ⅰ的化合物，其中
R1和R2可以相同或不同地為H，或者R1和R2及與它們相連的碳原子一起形成(C3-C8)環(huán)烷基；
R3是任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的Y基取代的(C6-C12)芳基；
Y是鹵素；
R4和R5各自為H；
Ar是下列基團(tuán)A、B或C之一
T1和T2可以相同或不同地為(C1-C6)烷基；
T是H或(C1-C6)烷基；
T3和T4可以相同或不同地為(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基；
R6和R7各自為H，或者
R6和R7一起為一條鍵；
Z為
(ⅰ)二價(jià)基-CHR9-，其中R9是H或(C1-C6)烷基；或
(ⅱ)二價(jià)基-CHR10-CHR11-，其中R10和R11一起形成一條鍵，使得Z為-CH=CH-，或者R10和R11各自為H。
第三小組由式Ⅰ中Z為-CHR12-CHR13-CH2-(其中R12和R13如上所定義)的化合物組成。
在上述的第一、二和三小組的化合物中，更加特別優(yōu)選其中R1和R2為H的化合物。
第四小組由式Ⅰ中X為O或S，而R1和R2及與它們相連的碳原子一起形成一個(gè)(C3-C8)環(huán)烷基的化合物組成。
第五小組優(yōu)選化合物包括式Ⅰ中X為O或S，而Z為-CH=CH-或-CH=CH-CH2的化合物。
總之，優(yōu)選的是使Ar為2，4-二甲硫基-6-甲基-3-吡啶基、2-甲氧基-4-己基硫基-3-吡啶基和2，6-二異丙基苯基。
第六小組由式Ⅰ中X為CH2的化合物組成。
在這些化合物中，更特別優(yōu)選其中Ar為基團(tuán)B或C的化合物。其中Ar的定義為2，4-二甲硫基-6-甲基-3-吡啶基和2-甲氧基-4-己基硫基-3-吡啶基又是特別有利的。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案，R3優(yōu)選為被選擇性取代的苯基、被任選取代的吡啶基或噻吩基，例如任選地在5-位取代的2-吡啶基或2-噻吩基。
本發(fā)明的化合物可以通過把式Ⅱ的一種酸
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Z如權(quán)利要求1所定義，與式Ⅲ的芳香胺偶合而制得
Ar-NH2 (Ⅲ)
其中Ar如上所定義。
該方法以及下述的該方法的優(yōu)選變種是本發(fā)明的主題。
式Ⅱ的酸與式Ⅲ的胺的偶合可以簡單地通過使式Ⅲ的胺與式Ⅱ的酸的一種活性衍生物例如酰氯、酯或混合酸酐反應(yīng)而完成。
更精確地，本領(lǐng)域技術(shù)人員已知他們可以設(shè)想把下列活性的酸衍生物胺化P0-CO-SH、P0-CO-SR。P0-CO-Se-Me、P0-CO-B(OR)2、(P0-COO)4Si、P0-CO-C(hal)3或P0-CO-N3，其中
P0為
hal是鹵原子，而R是(C1-C6)烷基。
活化有機(jī)酸的方法是本領(lǐng)域中已知的。
而且，式Ⅱ的酸與胺Ⅲ的偶合可以通過使用液相肽合成中使用的任何技術(shù)而完成。這些技術(shù)例如為“肽合成方法”T．Wieland和H．Determann，Angew．Chem．Interm．Ed．Engl．，2，358，(1963)中所述的。
例如，式Ⅱ的?；瓤梢酝ㄟ^用SOCl2、草酰氯、PCl3或PCl5作用而得到。
也可以通過用三苯基膦在四氯化碳中與式Ⅱ的酸作用而制得酰氯。
為了制備?；?，可以使用相應(yīng)的溴化劑例如草酰溴、PBr3或PBr5。
例如制備混合酸酐時(shí)，使雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酸與式Ⅱ的酸作用。該反應(yīng)優(yōu)選象在絕大多數(shù)活化反應(yīng)中一樣在一種堿存在下進(jìn)行。這種堿可以是吡啶、乙二胺或4-二甲基氨基吡啶。
因此，根據(jù)本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方式，式Ⅰ化合物是這樣制備的
使用下列步驟(ⅰ)和(ⅱ)
(ⅰ)在二甲基甲酰胺存在下，用草酰氯處理式Ⅱ的酸，然后
(ⅱ)用步驟(ⅰ)中得到的化合物與一種式Ⅲ的胺反應(yīng)；
或者使用下列步驟(ⅰ)和(ⅱ)
(ⅰ)在一種堿存在下，用雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酸處理式Ⅱ的酸，然后
(ⅱ)用步驟(ⅰ)中得到的化合物與一種式Ⅲ的胺反應(yīng)。
例如，下列兩種操作程序可以用于使酸Ⅱ與胺Ⅲ偶合。
方法A
按照該方法，把式Ⅱ的酸活化成酰氯的形式，然后與胺Ⅲ偶合。
草酰氯與式Ⅱ的酸的反應(yīng)在一種非極性的非質(zhì)子傳遞溶劑(例如烴，如鹵代烴)中進(jìn)行。
保持在15-25℃的溫度，優(yōu)選在室溫下，把草酰氯和催化量的二甲基甲酰胺加入式Ⅱ化合物的溶液中。然后把反應(yīng)介質(zhì)加熱到30-70℃的溫度，例如所用溶劑的回流溫度。通過薄層色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)。然后蒸去溶劑，用非極性的非質(zhì)子傳遞溶劑例如前面所用的鹵代烴浸取殘留物，然后添加芳香胺Ⅲ和堿例如吡啶或4-二甲基氨基吡啶。在15-85℃的溫度下，優(yōu)選在室溫下持續(xù)反應(yīng)必要長的時(shí)間。
方法B
按照該方法，把式Ⅱ的酸活化成混合酸酐的形式，然后與胺Ⅲ偶合。
把一種弱堿例如三乙胺加入式Ⅱ的酸的非極性非質(zhì)子傳遞溶劑例如鹵代烴的溶液中，然后把反應(yīng)介質(zhì)加熱到-10-10℃的溫度，優(yōu)選0-5℃的溫度，然后加入雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，在維持在-10-10℃的溫度(優(yōu)選0-5℃的溫度)下，向反應(yīng)介質(zhì)中一次性加入式Ⅲ的芳香胺。然后向反應(yīng)介質(zhì)中分小批加入堿的非極性非質(zhì)子傳遞溶劑例如鹵代烴的溶液。
然后分離并純化得到的式Ⅰ化合物。
式Ⅲ的胺可以直接從商業(yè)得到，或者很容易地從商業(yè)產(chǎn)品得到。
在本文的其余部分，提供制備式Ⅱ化合物的方法。
式Ⅱ中Z為-CHR9-的化合物可以通過下列反應(yīng)方案A得到。
第一步引入甲醛官能團(tuán)。
使式Ⅷ中R1、R2、R3、R4、R5和X如上所定義的化合物與三氯氧化磷反應(yīng)，該反應(yīng)優(yōu)選在極性的非質(zhì)子傳遞溶劑例如二甲基甲酰胺(DMF)中進(jìn)行。反應(yīng)溫度優(yōu)選在-20℃-室溫之間變化。優(yōu)選地，反應(yīng)在0-5℃之間進(jìn)行，通過薄層色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程。按照常規(guī)方式，通過把反應(yīng)介質(zhì)稀釋在水-冰混合物中、中和，然后萃取和純化，把得到的醛Ⅶ分離出來。
第二步是把醛官能團(tuán)還原為羥甲基官能團(tuán)，可以使用本領(lǐng)域中已知的任何方法進(jìn)行反應(yīng)，只要反應(yīng)條件不會(huì)引起不需要的副反應(yīng)。如果合適的話，把R1、R2、R3、R4和R5的活性官能團(tuán)保護(hù)。
常用于達(dá)到這一目的反應(yīng)試劑有氫化鋁鋰、硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉。使用硼氫化鈉時(shí)，反應(yīng)優(yōu)選在甲醇-水混合物中在-40-0℃的溫度下，更優(yōu)選在-25-15℃的溫度下進(jìn)行。又可按照已知的方法分離得到的混合物。
然后把分離出來的式Ⅵ的醇轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的烷基氯化物。這種轉(zhuǎn)變可以按照常規(guī)方式進(jìn)行，只要反應(yīng)條件不會(huì)引起副反應(yīng)。如果合適的話，把R1、R2、R3、R4和R5的活性官能團(tuán)保護(hù)。
已知的方法包括用亞硫酰氯在一種惰性溶劑例如甲苯或苯類芳烴中，在15-30的溫度下，優(yōu)選在室溫下處理醇Ⅵ。
可用于氯化化合物Ⅵ的其它試劑是例如PCl3、PCl5或POCl3。
然后用堿金屬氰化物(MCN)例如氰化鈉在一種極性的非質(zhì)子傳遞溶劑例如DMF中處理式Ⅴ的氯化物。根據(jù)氯化物Ⅴ的活性，反應(yīng)溫度保持在0-50℃。當(dāng)MCN是氰化鈉時(shí)，20-25℃的溫度一般是合適的。按照常規(guī)方法把得到的式Ⅳ化合物分離并純化。
式Ⅱ中R9為H的化合物可以很容易地通過用酸或堿處理腈Ⅳ而制得。為了達(dá)到這個(gè)目的，可以使用下列試劑體系
-NaOH／H2O2或NaOH水溶液
-H2SO4
-HCOOH／HBr或Hcl
-AcOH／BF3
-AcOH／HCl
例如，可以用AcOH／HCl40／60-60／40的混合物(1／1的混合物最合適)水解腈Ⅳ。在這種情況下，AcOH／HCl混合物優(yōu)選起溶劑的作用，溫度是不重要的，介于0-50℃，優(yōu)選介于15-25℃。
為了得到式Ⅰ中R9為(C1-C6)烷基的化合物，在一種能去掉位于式Ⅱ化合物(R9=H)的羧基官能團(tuán)的α-位的H的強(qiáng)堿存在下，用式R9-X中X為鹵原子、基團(tuán)(C1-C6)烷基磺酰氧基或任選地被(C1-C6)烷基取代的(C6-C10)芳基磺酰氧基，而R9為(C1-C6)烷基的鹵代烷處理式Ⅱ中R9為H的相應(yīng)化合物。這樣的堿例如為二異丙基氨基鋰(LDA)。
按照一種優(yōu)選的實(shí)施方式，在-15-5℃的溫度下，優(yōu)選在0℃下，從正丁基鋰和二異丙基胺原位制備LDA。用于生產(chǎn)LDA的溶劑是極性的非質(zhì)子傳遞溶劑例如四氫呋喃。然后把鹵化物R9-X和式Ⅱ的化合物加入反應(yīng)介質(zhì)中。反應(yīng)溫度例如為15-35℃，優(yōu)選為20-25℃。
當(dāng)式Ⅰ的化合物是其中Z為-CHR10-CHR11-的化合物時(shí)，可以按照方案B制備。
方案B
把溴原子引入式Ⅷ的化合物中是通過在沒有濕氣存在下，用N-溴代丁二酰亞胺(NBS)作用于溶于極性的非質(zhì)子傳遞溶劑例如二甲基甲酰胺中而達(dá)到的。反應(yīng)溫度例如為室溫，然而隨著式Ⅷ化合物活性的不同，它可以在10-35℃之間變化。
第二步包括把得到的Ⅸ的溴代衍生物轉(zhuǎn)變?yōu)槭舰幕衔?。為了達(dá)到這個(gè)目的，使式H2C=CH-COOR中R=(C1-C6)烷基的丙烯酸烷基酯與溴代衍生物Ⅸ在乙酸鈀、膦和堿存在下反應(yīng)。反應(yīng)有益地在極性的非質(zhì)子傳遞溶劑例如二甲基甲酰胺中進(jìn)行。
堿可以是三乙胺、吡啶或4-二甲基氨基吡啶，優(yōu)選三乙胺。
膦例如是式PAr’3的膦，其中Ar’優(yōu)選為任選地被(C1-C6)烷基取代的C6-C12芳基。PAr’3例如為三苯基膦或三甲苯基膦。
為了使反應(yīng)很好地進(jìn)行，先使溶于DMF中的式Ⅸ的化合物，堿、膦和乙酸鈀接觸，然后向反應(yīng)介質(zhì)中加入式H2C=CH-COOR的丙烯酸酯。
按照常規(guī)方式把所得的式Ⅹ的酯分離出來，然后按照已知的方式皂化，得到式Ⅱ中R10和R11一起形成一條鍵的化合物。
以該化合物為原料，可以很容易地得到全部的式Ⅱ中Z為-CHR9-CHR10-的化合物。
例如，把前面得到的式Ⅱ的酸
催化氫化。通過審慎地控制氫化條件，得到式Ⅱ中R6、R7、R10和R11各自為H的化合物，或者得到式Ⅱ中R6和R7一起形成一條鍵，而R10和R11各自為H的化合物。
使用Wittig反應(yīng)，以式Ⅶ的醛為原料，可以得到式Ⅱ中Z為-CHR12-CHR13-CH2-的化合物(方案A)。例如可以使用由(ⅰ)式ROOC-CH2-CH2-P+A3，hal-的鹵化鏻，其中R為H或(C1-C6)烷基，hal為H，而A選自任選地被(C1-C6)烷基取代的(C6-C12)芳基，和(ⅱ)一種諸如堿金屬叔丁醇化物(tBuOK)、堿金屬氫化物(NaH)或烷基鋰(C4H9Li)的堿組成的試劑體系。反應(yīng)有利地在一種極性的非質(zhì)子傳遞溶劑例如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在0-30℃的溫度下進(jìn)行。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及含有至少一種式Ⅰ的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
可以使用的載體例如為填料、稀釋劑、粘合劑、增濕劑、崩解劑、表面活性劑和潤滑劑。藥物組合物可以是任何所要的單位劑型，包括片劑、丸劑、粉末、液體、懸浮液、乳液、顆粒、膠囊、栓劑、注射液(溶液和懸浮液)等。
為了制備片劑，可以使用本領(lǐng)域已知的載體，例如賦形劑如乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、脲、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結(jié)晶纖維素、硅酸等；粘合劑如水、乙醇、丙醇、一種簡單的糖漿、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、乳蝕、甲基纖維素、磷酸鉀或聚乙烯基吡咯烷酮等；崩解劑如干燥的淀粉、藻酸鈉、瓊脂粉末、昆布粉末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧基乙烯脫水三梨糖醇的脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、淀粉、乳糖等；崩解抑制劑如精制糖、硬脂酸甘油酯、可可油、氫化油等；吸收促進(jìn)劑如季銨堿、月桂基硫酸鈉等；增濕劑如甘油、淀粉等；吸附劑如淀粉、乳糖、高嶺土、皂土、膠體硅酸等；潤滑劑如純化的滑石、硬脂酸鹽、粉末狀硼酸、聚乙二醇等。
而且，在制備片劑時(shí)，可以用常用的包衣材料給片劑包衣，把它轉(zhuǎn)變?yōu)樘且缕瑒⒚髂z膜包衣的片劑、含有腸衣的片劑、薄膜包衣的片劑或含有雙層或多層的片劑。
為了制備丸劑，可以使用例如本領(lǐng)域常用的已知載體，例如賦形劑如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可油、氫化的植物油、高嶺土或滑石等；粘合劑如粉末狀阿拉伯蝕、粉末狀黃蓍樹膠、明膠、乙醇等；和崩解劑如昆布粉末、瓊脂等。
為了制備栓劑，可以使用本領(lǐng)域廣泛使用的已知載體例如聚乙二醇、可可油、高級(jí)醇、高級(jí)醇酯、明膠、半合成的甘油酯等。
為了生產(chǎn)注射用制劑，把溶液和懸浮液滅菌，優(yōu)選把它們制成與血液等滲的。為了生產(chǎn)注射用制劑，也可以使用本領(lǐng)域常用的載體，例如水、乙醇、丙二醇、乙氧基化的異硬脂醇、聚氧基化的異硬脂醇、聚氧基乙烯脫水三梨糖醇的脂肪酸酯等。在這種情況下，為了制備等滲的溶液，可以向所要的藥物制劑中加入適量的氯化鈉。而且，如果合適的話，可以向所要的藥物制劑中加入溶劑、緩沖液、常用的止痛劑以及著色劑、防腐劑、香料、調(diào)味劑、甜味劑和其它藥物。
已經(jīng)證明本發(fā)明的化合物是?；?輔酶A的有效抑制劑。從而它們可用于治療或預(yù)防高膽甾醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化，甚至能預(yù)防可能發(fā)生的局部缺血事件例如心肌梗塞以及腦血管疾病。
本發(fā)明化合物的藥理性能通過下列試驗(yàn)證明。
試驗(yàn)A在體外測(cè)定大鼠肝ACAT的抑制通過頸脫位法殺死體重為220-250g的雄性Wistar大鼠，取下肝臟，通過超離心勻漿制備微粒體組份，按照P．J．GLLIES等人在Exp．a(chǎn)nd Pathol．1986，44，329-339中描述的方法，把微粒體與14C-油基輔酶A一起培養(yǎng)，用甲醇-氯仿混合物把脂質(zhì)從培養(yǎng)物中萃取出來，通過TLC把14C-油基膽甾醇分離出來，后者代表ACAT活性的測(cè)定值，結(jié)果用抑制濃度50(IC50)表示，它代表把ACAT的活性抑制50％時(shí)的化合物濃度值。
例如，化合物1、4和6的IC50值分別為94x1O-9mol／l、74x10-9mol／l和31x10-9mol／l。
試驗(yàn)B測(cè)定大鼠腸道對(duì)膽甾醇的吸收給體重為230-250g并且禁食了24小時(shí)的雄性Wistar大鼠口服試驗(yàn)物質(zhì)，同時(shí)通過靜脈內(nèi)途徑給藥triton WR 1339，1小時(shí)以后，再次給它們口服3H-膽甾醇，3小時(shí)以后，從眶后竇取1ml血，用0．1ml血清測(cè)定血液的放射性，它代表對(duì)3H-膽甾醇吸收的測(cè)定值。結(jié)果用有效劑量50(ED50)mg／kg動(dòng)物表示，它代表把腸道對(duì)膽甾醇的吸收抑制50％時(shí)的化合物的量。
例如，化合物1、4和6的ED50值分別為0．005mg／kg、0．038mg／kg和0．023mg／kg。
試驗(yàn)C高膽甾醇血癥模型通過口服途徑在進(jìn)食了富含膽甾醇食物的動(dòng)物中試驗(yàn)權(quán)利要求1的化合物。
例如，給雄性Wistar大鼠飼喂富含2．5％膽甾醇的食物8天，用1#化合物治療2天，在劑量為0．78mg／kg時(shí)，總膽甾醇降低50％，注意到這種降低作用主要是針對(duì)VLDL(極低密度脂質(zhì))。
例如，在飼喂了富含0．5％膽甾醇的食物15天，并且同時(shí)用1#化合物治療的兔中，在劑量為0．1mg／kg時(shí)，總膽甾醇降低70％，注意到這種降低作用主要是針對(duì)VLDL(極低密度脂質(zhì))。
為了說明，給出下列實(shí)施例作為優(yōu)選的實(shí)施方式。
Ⅰ．式Ⅲ的芳香胺的制備
當(dāng)Ar是2-(C1-C6)烷氧基-4-正己基硫基-3-吡啶基，隨后的反應(yīng)方案例如為
步驟1
(2-甲氧基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁基酯
在氮?dú)鈿夥蘸头乐節(jié)駳膺M(jìn)入的情況下，把3．72g(30mmol) 2-甲氧基-3-吡啶基胺在30ml四氫呋喃中的溶液加入100ml的反應(yīng)器中，然后在室溫下滴加60ml(60mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉的1M四氫呋喃溶液。
在室溫下攪拌反應(yīng)混合物20分鐘后，向反應(yīng)介質(zhì)中滴加6．54g(30mmol)碳酸二叔丁基酯同時(shí)保持室溫。
在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，蒸去四氫呋喃，把殘留物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌，再用鹽酸洗滌，再次用水洗滌(直到洗滌液的pH等于7)。有機(jī)相通過硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，得到一黑色油狀物，在硅膠色譜上純化(洗脫劑乙酸乙酯-己烷1-3)該油狀物。蒸去溶劑后，得到6．1g瑚珀色的油狀物，即產(chǎn)率為90．2％。
TLC(MERCK“Kieselgel 60”硅膠；AcOEt-己烷1-2)；Rf=0．4
I．R．υ NH=3425，CO=1731
NMR(CDCl3)1．5(s，9H)；3．95(s，3H)；6．8
(dd，1H，J=5Hz，J=7．8Hz)；6．9(s，1H)；7．7(dd，
1H，J=5Hz，J=1．6Hz)；8．2(d，1H，J=7．8Hz)．
步驟2
(4-正己基硫基-2-甲氧基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁基酯
在氮?dú)鈿夥蘸头乐節(jié)駳膺M(jìn)入的情況下，把4．48g(20mmol)前一步中得到的化合物在100ml乙醚中的溶液和9．05ml(60mmol)四甲基乙二胺加入反應(yīng)器中。
把溶液冷卻到-70℃后，滴加37．5ml(60mmol)正丁基鋰的己烷(1．6M)溶液。在-10℃攪拌反應(yīng)介質(zhì)2小時(shí)，然后在-70℃滴加14．1g(60mmol)二己基硫醚。
在室溫下攪拌溶液12小時(shí)后，把反應(yīng)介質(zhì)加入水中，用乙醚萃取，有機(jī)相用鹽酸(0．1M)洗滌，然后用水洗滌，直到洗滌液的pH等于7，最后通過硫酸鈉干燥，在硅膠色譜上純化(洗脫劑乙酸乙酯-己烷1-5)。蒸去溶劑后，得到5．6g油狀物，使該油狀物結(jié)晶，產(chǎn)率82．3％，熔點(diǎn)為72-74℃。
TLC(MERCK“Kieselgel 60”硅膠；AcOEt-己烷1-3)；Rf=0．3
I．R．υ NH=3171，CO=1720
NMR(CDCl3)0．85(t，3H)；1．3(m，4H)；1．45
(m，11H)；1．7-1．8(m，2H)；3．0(t，2H)；4．25(s，3H)；
6．7(d，1H，J=6．8Hz)；7．85(d，1H，J=6．8Hz)．
步驟3
4-正丁基硫基-2-甲氧基-3-氨基吡啶
在500ml的反應(yīng)器中，在攪拌下把5．6g(16．45mmol)前一步中得到的化合物在140ml乙酸乙酯中的溶液和140ml 4M的鹽酸溶液混合。
反應(yīng)介質(zhì)在室溫下放置12小時(shí)，然后用碳酸氫鈉中和(直到洗滌液的pH為7)，然后水洗滌有機(jī)相，通過硫酸鈉干燥，蒸餾。得到的油狀物通過硅膠色譜純化(洗脫劑二氯甲烷)。蒸去溶劑后，得到3．63g油狀物，產(chǎn)率為91．8％。
TLC(MERCK“Kieselgel 60”硅膠；AcOEt-己烷1-3)；Rf=0．6
NMR(CDCl3)0．85(t，3H)；1．2-1．3(m，4H)；
1．3-1．4(m，2H)；1．5-1．6(m，2H)；2．85(t，2H)；3．95
(s，3H)；4．1(s，2H)； 6．7(d，1H，J=6．7Hz)；7．4(d，
1H，J=6．7Hz)．
Ⅱ．其中Z為-CHR10-CHR11的式Ⅱ的羧酸的制備
1．3-[螺{環(huán)戊烷-1，2’-(4’-(4-氟苯基)-2’H-3’-苯并吡喃基)｝]丙酸
步驟1
螺{環(huán)戊烷-1，2’-(3’-溴-4’-(4-氟苯基)-2’H-苯并吡喃基)}
把43．4g(0．3mol)N-溴代丁二酰亞胺在500ml二甲基甲酰胺中的溶液加入隔絕濕氣的反應(yīng)器中。在室溫下向該溶液中滴加70．1g(0．25mmol)螺{環(huán)戊烷-1，2’-(4’-(4-氟苯基)-2’H-苯并吡喃基}在1升二甲基甲酰胺中的溶液，在室溫下攪拌該溶液過夜，然后倒入3升冰冷的水中，用乙醚萃取反應(yīng)介質(zhì)，然后用水洗滌有機(jī)溶液(直到洗滌液的pH達(dá)到7)，然后通過硫酸鈉干燥。蒸去溶劑后，把得到的固體分散到100ml乙醇中，在-20℃下放置12小時(shí)，然后潷去液體，干燥，得到68．7g預(yù)期的產(chǎn)物，產(chǎn)率為76．5％。該產(chǎn)物熔點(diǎn)為107-109℃(乙醇)。
TLC(MERCK“Kieselgel 60”硅膠；AcOEt-己烷2-100)；Rf=0．7。
步驟2
3-螺{環(huán)戊烷-1，2’-(4’-(4-氟苯基)-2’H-3’-苯并吡喃基)]｝-丙-2-烯酸乙酯
把14．1g(39．25mmol)前一步中得到的化合物在40ml二甲基甲酰胺中的溶液加入隔絕濕氣的反應(yīng)器中。向該溶液中滴加90ml三乙胺在90ml二甲基甲酰胺中的溶液，在室溫下保溫，然后依次向反應(yīng)介質(zhì)中加入下列試劑
-0．72g(2．3mmol)三(2-甲苯基)膦、
-0．18g(0．79mmol)乙酸鈀，然后在室溫下滴加19．55ml丙烯酸乙酯(180．5mmol)。
然后加熱回流(95℃)反應(yīng)介質(zhì)2小時(shí)，把反應(yīng)介質(zhì)倒入水／冰混合物中，用pH=1的濃鹽酸溶液酸化。用二氯甲烷萃取得到的沉淀，有機(jī)相用水洗滌(直到洗滌液的pH達(dá)到7)，通過硫酸鈉干燥，蒸餾。
最后把得到的固體分散在100ml乙醇中，潷去液體，得到10．5g預(yù)期的化合物，產(chǎn)率為70．8％。該化合物的熔點(diǎn)為138-140℃。
TLC(MERCK“Kieselgel 60”硅膠；AcOEt-己烷5-95)；Rf=0．3。
I．R．υ CO=1715cm-1．
步驟3
3-螺{環(huán)戊烷-1，2’-(4’-(4-氟苯基)-2’H-3’-苯并吡喃基)]}-丙-2-烯酸
把18．92g(50mmol)前一步中得到的化合物倒入700ml乙醇中，向該溶液中加入75ml(75mmol) 1N的氫氧化鈉溶液。加熱回流反應(yīng)介質(zhì)40分鐘。蒸餾后，把得到的固體分散在乙醚中，潷去液體。把固體重新溶于水中，濾去不溶物。用鹽酸酸化水相(酸化到pH=1)，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水洗滌(直到洗滌液的pH達(dá)到7)，蒸餾。
把得到的固體分散在戊烷中，潷去液體。
得到17．5g預(yù)期的化合物，產(chǎn)率為100％，該產(chǎn)物的熔點(diǎn)為172-174℃。
TLC(MERCK“Kieselgel 60”硅膠；AcOEt-己烷1-1)；Rf=0．46。
I．R．υ CO=1682cm-1
NMR(CDCl3)1．5-2．5(m，8H)；5．5-5．8(d，1H)；
6．5-7．5(m，9H)； 10(s，1H)．
百分比分析C22H19FO3，0．25mol H2O
MW354．87
C HN計(jì)算值％74．39 5．495．35測(cè)定值％74．65％5．585．39
步驟4
3-[螺{環(huán)戊烷-1，2，-(4’-(4-氟苯基)-2’H-3’-苯并吡喃基)｝]-丙酸
在氫氣壓力為100巴、溫度為60℃的高壓釜中，把由7g(20mmol)前一步中得到的酸、170ml四氫呋喃和5g Raney鎳組成的溶液加熱攪拌2小時(shí)30分鐘。濾去催化劑，蒸去溶劑后，把固體殘留物分散在己烷中，潷去液體。該化合物的熔點(diǎn)為177℃。
TLC(MERCK“Kieselgel 60”硅膠；AcOEt-己烷1-1)；Rf=0．60。
I．R．ν CO=1706cm-1
2．式Ⅱ中Z為-CHR10-CHR11-的其它酸，及其相應(yīng)的前體酯
按照上述對(duì)于3-[螺{環(huán)戊烷-1，2’-(4’-(4-氟苯基)-2’H-3’-苯并吡喃基)}]-丙酸的操作程序(Ⅱ．1)，得到下列式Ⅱ的酸。
表1
在上面的表1中，術(shù)語“鍵”是指R10+R11一起形成一條鍵，而4-F-C6H4是下式的基團(tuán)
表2匯集了形成上述表1的化合物的中間體溴化物。
表2
Ⅲ．式Ⅱ中Z為-CHR9-的羧酸的制備
1．2-(4-苯基-2H-3-苯并[b]吡喃基)乙酸
步驟1
4-苯基-2H-3-苯并[b]吡喃基甲醛
在氮?dú)鈿夥障?，?．13升(40．7mol)二甲基甲酰胺加入隔絕濕氣的6升反應(yīng)器中。在0-5℃下，向該溶液中滴加748ml(8．14mol)氯化氧磷。在5℃下攪拌反應(yīng)介質(zhì)20分鐘，然后向溶液中加入175．28g(0．814mol)4-苯基-2H-苯并[b]吡喃溶于246ml二甲基甲酰胺。在室溫下攪拌溶液48小時(shí)，然后把反應(yīng)介質(zhì)倒入冰水混合物中，用pH大于10的濃氫氧化鈉溶液中和，在室溫下攪拌1小時(shí)。然后用乙醚萃取反應(yīng)介質(zhì)3次。
用水洗滌有機(jī)溶液，通過硫酸鈉干燥。蒸餾后，把得到的油狀物分散在200m1庚烷中。在-20℃下靜置溶液1小時(shí)，然后把形成的固體過濾出來并干燥，得到144．5g預(yù)期的產(chǎn)物，產(chǎn)率為75．1％。該化合物的熔點(diǎn)為78-80℃。
TLC(MERCK“Kieselgel 60”硅膠；二氯甲烷-己烷1-1)Rf=0．5。
NMR(CDCl3)5．15(s，2H)；6．9-7．5(m，9H)；
9．45(s，1H)
I．R．υ CO=1660cm-1．
步驟2
(4-苯基-2H-3-苯并[b]吡喃基)甲醇
在氮?dú)鈿夥障拢?02．6g(1．28mol)前一步中得到的化合物在7．7升甲醇和260ml水的混合物中的溶液加入20升反應(yīng)器中，在室溫下分小批向該溶液中加入53．3g(1．4088mol)硼氫化鈉。加完后，攪拌反應(yīng)介質(zhì)30分鐘。蒸去溶劑后，把殘留物溶于乙醚中，用水洗滌有機(jī)溶液，直到洗滌液的pH達(dá)到7。蒸去溶劑后，得到的油狀物在200ml戊烷中重結(jié)晶。在-20℃放置2小時(shí)后，把得到的固體傾潷出來，產(chǎn)率為88．3％。該化合物的熔點(diǎn)為67-68℃。
TLC(MERCK“Kieselgel 60”硅膠；AcOEt-己烷1-1)；Rf=0．5。
I．R．υ CO=3356cm-1。
步驟3
3-(氯甲基)-4-苯基-2H-苯并[b]吡喃
在氮?dú)鈿夥蘸透艚^濕氣的條件下，把269．3g(1．13mol)前一步中得到的化合物在2．7升甲苯中的溶液加入6升的反應(yīng)器中。
在室溫下，向該溶液中滴加165ml(2．16mol)亞硫酰氯。反應(yīng)介質(zhì)逐漸變成暗紅色。加完后，攪拌反應(yīng)介質(zhì)30分鐘。蒸去溶劑后，把產(chǎn)率為溶于乙醚中。用水洗滌有機(jī)溶液，直到洗滌液的pH達(dá)到7，然后通過硫酸鈉干燥。蒸去溶劑后，得到291．1g油狀物，產(chǎn)率大約為100％。
步驟4
2-(4-苯基-2H-3-苯并[b]吡喃基)乙腈
在氮?dú)鈿夥蘸透艚^濕氣的條件下，把58．2g(1．186mol)氰化鈉在1．36升二甲基亞砜中的懸浮液加入6升的反應(yīng)器中。在室溫下，向該溶液中滴加291．2g(1．13mol)在前一步中得到的化合物在1．2升二甲基亞砜中的溶液。加完后，攪拌反應(yīng)介質(zhì)48小時(shí)，把溶液倒入冰水混合物中，用二氯甲烷萃取形成的沉淀3次。有機(jī)溶液用水洗滌，然后通過硫酸鈉干燥。蒸去溶劑后，得到262g油狀物。把該油狀物溶于二氯甲烷-庚烷1-1的混合物中，通過硅膠色譜純化。蒸去溶劑后，得到196．7g油狀物，產(chǎn)率為70．5％。
TLC(MERCK“Kieselgel 60”硅膠；AcOEt-己烷1-3)；Rf=0．63。
I．R．υ CN=2247cm-1
NMR(CDCl3)3．1(s，2H)；5．0(s，2H)；6．65
(dd，1H)；6．8(dd，1H)；6．9(dd，1H)；7．15-7．3(m，3H)；
7．4-7．6(m，3H)．
步驟5
2-(4-苯基-2H-3-苯并[b]吡喃基)乙酸
在2升的反應(yīng)器中，把56．7g(0．229mol)在前一步中得到的化合物在300ml乙酸和300ml濃鹽酸溶液的混合物中的溶液加熱回流3小時(shí)。冷卻后(在室溫下靜置12小時(shí))，形成沉淀。傾潷并用水沖洗后，把沉淀溶于二氯甲烷中。有機(jī)相用水洗滌(直到洗滌液的pH達(dá)到7)，通過硫酸鈉干燥，蒸餾。把得到的固體分散在戊烷中，然后傾潷，得到54g預(yù)期的化合物，產(chǎn)率為88％，該化合物的熔點(diǎn)為147-149℃。
I．R．υ CO=1721cm-1
NMR(CDCl3)3．1(s，2H)；4．8(s，2H)；6．6-7．3
(m，10H)．
2．式Ⅱ中Z為-CHR9-的其它化合物。
通過使用上述制備2-(4-苯基-2H-3-苯并[b]吡喃基)乙酸的操作程序，制備了匯集在表3中的化合物。
表3
這些化合物通過下列表4-7中的中間體得到。
表4
更精確地，這些化合物是通過實(shí)施上述Ⅲ．1的步驟1中的方法，從合適的試劑制備的。
表5
更精確地，這些化合物是通過實(shí)施上述Ⅲ．1的步驟2中的方法，從合適的試劑制備的。
表6
更精確地，這些化合物是通過實(shí)施上述Ⅲ．1的步驟3中的方法，從合適的試劑制備的。
表7
更精確地，這些化合物是通過實(shí)施上述Ⅲ．1的步驟4中的方法，從合適的試劑制備的。
實(shí)施例1
N-[2，4-二甲硫基-6-甲基-3-吡啶基]-2-(4-苯基-2H-3-苯并[b]吡喃基)乙酰胺
把45g(0．169mol) 2-(4-苯基-2H-3-苯并[b]吡喃基)乙酸和23．5ml(0．169mol)三乙胺在338ml二氯甲烷中的溶液加入隔絕濕氣的2升反應(yīng)器中。在0-5℃下分小批向溶液中加入43．02g(0．169mol)雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯，然后攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后一次性加入33．84g(0．169mol)2，4-二甲硫基-6-甲基-3-吡啶基胺。然后在0-5℃下用1小時(shí)的時(shí)間向溶液中滴入23．5ml(0．169mol)三乙胺在68ml二氯甲烷中的溶液。反應(yīng)介質(zhì)逐漸溶解，在室溫下攪拌12小時(shí)。加入水和二氯甲烷后，過濾出沉淀并扔棄。通過靜置讓反應(yīng)介質(zhì)分層，然后用水洗滌有機(jī)相，再用鹽酸溶液洗滌，最后用水洗滌，直到洗滌液的pH達(dá)到7。通過硫酸鈉干燥后，蒸餾有機(jī)相。用30分鐘時(shí)間把得到的固體分散在300ml乙醇中，然后傾潷，得到52g預(yù)期的產(chǎn)物(濕的)。然后使產(chǎn)物在4．5升乙醇中重結(jié)晶，在-20℃放置12小時(shí)。傾潷后，把得到的固體放在通風(fēng)爐中干燥(在50-55℃下干燥2小時(shí)30分鐘)，然后在95℃下干燥20小時(shí)，得到30．5克期望的化合物，產(chǎn)率為40．2％，該化合物的熔點(diǎn)為201-203℃。
TLC(MERCK“Kieselgel 60”硅膠；AcOEt-己烷1-1)；Rf=0．51。
I．R．υ NH=3198cm-1；CO=1661cm-1
NMR (CDCl3) 2．3(sd，3H)； 2．4(s， 3H)；
2．8-3．1(sd，2H)；4．8-5．0(sd，2H)； 6．2-7．4(m，11H)．
百分含量分析C25H24N2O2S2 MW=448．5
C HNS計(jì)算值％66．945．396．2514．29測(cè)定值％66．655．346．2314．07
實(shí)施例2
N-[2，4-二甲硫基-6-甲基-3-吡啶基]-3-(4-苯基-2H-3-苯并[b]吡喃基)丙-2-烯酰胺
把1g(3．59mmol)3-(4-苯基-2H-3-苯并[b]吡喃基)丙-2-烯酸在30ml二氯甲烷中的溶液加入隔絕濕氣的250ml的反應(yīng)器中，向其中加入一滴二甲基甲酰胺。在室溫下，向該溶液中滴入0．39ml(3．76mmol)草酰氯，然后加熱回流反應(yīng)介質(zhì)1小時(shí)。蒸去溶劑后，用20ml二氯甲烷溶解反應(yīng)介質(zhì)，然后在0-5℃下把溶液倒入由0．75g(3．76mmol)2，4-二甲硫基-6-甲基-3-吡啶基胺、2．2ml吡啶和30ml二氯甲烷組成的混合物中。在室溫下攪拌所得的反應(yīng)介質(zhì)12小時(shí)。加入水后，靜置，分離出有機(jī)相，用2N鹽酸溶液洗滌，然后用水洗滌，直到洗滌液的pH達(dá)到7。通過硫酸鈉干燥后，蒸餾有機(jī)相。把所得的固體分散在10ml己烷中，傾潷，得到1．1g粗的預(yù)期產(chǎn)物。粗產(chǎn)物在140ml乙醇中重結(jié)晶(在-20℃重結(jié)晶12小時(shí))，然后傾潷并干燥，得到0．77g預(yù)期的化合物，產(chǎn)率為46．7％，該化合物的熔點(diǎn)為225-227℃。
TLC(MERCK“Kieselgel 60”硅膠；AcOEt-己烷1-1)；Rf=0．59。
I．R．υ NH=3253，CO=1652
NMR(CDCl3)2．35(s，3H)；2．4(s，3H)； 2．45
(s，3H)； 4．7(s，lH)； 5．0(s，1H); 5．9-5．95(d，1H)；
6．25(s，1H)；6．58(d，1H)； 6．62-6．80(m，2H)；
6．84-6．87(d，1H)； 7．05-7．17(m，3H)； 7．3-7．4(m，4H)．
百分含量分析C26H24N2O2S2 MW=460．62
C HNS計(jì)算值％67．805．256．0813．92測(cè)定值％67．545．256．1514．15
按照實(shí)施例1所述的方法，從合適的試劑制備下列實(shí)施例3-5的化合物。
下列實(shí)施例6-15中的化合物是按照實(shí)施例2的方法模式，從合適的試劑制備的。
這些化合物列于表8和9中。
表8
表9
在這兩個(gè)表中，“鍵”是指R6和R7、R10和R11分別一起形成一條鍵。
實(shí)施例16
2-(4-苯基-2H-3-苯并[b]吡喃基)己酸
把3．1ml(22mmol)二異丙基胺在20ml四氫呋喃中的溶液加入隔絕濕氣的250ml的反應(yīng)器中，然后在0℃下向該溶液中滴加13．75ml(22mmol)正丁基鋰的己烷(1．6M)溶液。在0℃攪拌反應(yīng)介質(zhì)15分鐘后，在0℃下向該溶液中滴加2．66g(10mmol)2-(4-苯基-2H-3-苯并[b]吡喃基)乙酸，在0℃攪拌反應(yīng)介質(zhì)2小時(shí)，然后在該溫度下向溶液中加入1．18ml(11mmol)1-溴丁烷。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物72小時(shí)。加入水和鹽酸(2M)后，用乙醚萃取反應(yīng)混合物。用水洗滌有機(jī)相后，干燥，然后蒸餾。得到的油在硅膠色譜上純化(洗脫劑二氯甲烷)。蒸去溶劑后，把得到的結(jié)晶分散在戊烷中，然后傾潷，得到1．7g預(yù)期的化合物，產(chǎn)率為52．8％。該產(chǎn)物的熔點(diǎn)為117-119℃。
TLC(MERCK“Kieselgel 60”硅膠；AcOEt-己烷1-1)；Rf=0．5。
I．Rν CO=1697cm-1。
實(shí)施例17
N-[2，4-二甲硫基-6-甲基-3-吡啶基]-4-(4-苯基-2H-3-苯并[b]吡喃基)丁-3-烯酰胺
步驟1
4-(4-苯基-2H-3-苯并[b]吡喃基)丁-2-烯-1-酸
把1．9g(0．008mol)4-苯基-2H-3-苯并[b]吡喃基甲醛和3．5g(0．0084mol)1-羧基丙基溴化鏻在20ml四氫呋喃中的懸浮液加入隔絕濕氣的反應(yīng)器中。在0℃下用1小時(shí)把1．9g(0．0176mol)叔丁醇鉀在10ml四氫呋喃中的溶液加入該懸浮液中。在0-5℃攪拌反應(yīng)介質(zhì)30分鐘，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。然后把反應(yīng)介質(zhì)倒入冰水混合物，然后用乙醚萃取。
用濃鹽酸(pH=2)把水相酸化，用乙酸乙酯萃取水相。有機(jī)相通過硫酸鈉干燥，蒸餾，得到2g固體，把該固體溶于二氯甲烷-乙酸乙酯9-1的混合物中，通過硅膠色譜純化。蒸去溶劑后，得到0．7g固體，產(chǎn)率為29．9％。
TLC(MERCK“Kieselgel 60”硅膠；乙酸乙酯-二氯甲烷-甲醇45-45-10)；Rf=0．65。
I．Rγ CO2H=1718cm-1。
步驟2
在實(shí)施例1的條件下，從4-(4-苯基-2H-3-苯并[b]吡喃基)丁-2-烯-1-酸和2，4-二甲硫基-6-甲基-3-吡啶基胺制得N-[2，4-二甲硫基-6-甲基-3-吡啶基]-4-(4-苯基-2H-3-苯并[b]吡喃基)丁-3-烯酰胺。
熔點(diǎn)204-206℃
TLC(MERCK“Kieselgel 60”硅膠；AcOEt-己烷1-1；Rf=0．6)。
I．R．γNH=3203cm-1；γCO=1651cm-1
NMR (CDCl3) 2．4(s，3H)； 2．55(s，6H)；
2．9-3．2(m，2H)； 5．05-5．15(m，2H)；5．9(m，1H)； 6．3
(d，1H)；6．6-7．5(m，11H)．
權(quán)利要求
1．式Ⅰ的化合物及其與一種藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽
其中，X是O、S或CH2；
R1和R2可以相同或不同地為H、(C1-C6)烷基或(C3-C8)環(huán)烷基，或者R1和R2及與它們相連的碳原子一起形成(C3-C8)環(huán)烷基；
R3是任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的Y基取代的(C6-C12)芳基；或者是任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的Y基取代的并且包含1-3個(gè)選自O(shè)、S和N的環(huán)內(nèi)雜原子的5-7員雜芳基；
Y是鹵素、任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的(C1-C6)烷基、任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的(C1-C6)烷氧基、任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的(C1-C6)烷硫基、(C1-C7)?；被?、(C1-C3)酰氧基、羥基、硝基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、吡咯烷酮子基、哌啶子基、嗎啉代、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C2-C5)烷氧羰基、羧基、(C2-C6)烷基羰基、氨基甲?；?、(C2-C5)烷基氨基甲酰基、二-(C2-C5)烷基氨基甲?；?C1-C6)烷基磺?；?；
R4和R5可以相同或不同地為Y基或氫原子；
Ar是下列基團(tuán)A、B或C之一
T1和T2可以相同或不同地為鹵素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基或(C1-C6)烷基；
T是氫原子或(C1-C6)烷基；
T3和T4可以相同或不同地為(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C6-C12)芳硫基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C6-C12)芳基羰基或-(CH2)p-OR，其中p為1、2、3或4，而R是(C2-C3)烷基；
R6和R7各自為氫原子，或者
R6和R7一起為一條鍵；
Z為
(ⅰ)二價(jià)基-CHR9-，其中R9是氫原子或(C1-C6)烷基；或
(ⅱ)二價(jià)基-CHR10-CHR11-，其中R10和R11一起形成一條鍵，使得Z為-CH=CH-，或者R10和R11可以相同或不同地為如上的R9所定義；或
(ⅲ)二價(jià)基-CHR12-CHR13-CH2-，其中R12和R13一起形成一條鍵，使得Z為-CH=CH-CH2-，或者R12和R13可以相同或不同地為如上的R9所定義。
2．權(quán)利要求1的化合物，其特征在于Y是鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或三氟甲基。
3．上述權(quán)利要求中的任何一個(gè)的化合物，其特征在于
R1和R2可以相同或不同為H，或者R1和R2及與它們相連的碳原子一起形成(C3-C8)環(huán)烷基；
R3是任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的Y基取代的(C6-C12)芳基；
Y是鹵素；
R4和R5各自為氫原子；
Ar是下列基團(tuán)A、B或C之一
T1和T2可以相同或不同地為(C1-C6)烷基；
T是氫原子或(C1-C6)烷基；
T3和T4可以相同或不同地為(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷硫基；
R6和R7各自為氫原子，或者
R6和R7一起為一條鍵；
Z為
(ⅰ)二價(jià)基-CHR9-，其中R9是氫原子或(C1-C6)烷基；或
(ⅱ)二價(jià)基-CHR10-CHR11-，其中R10和R11一起形成一條鍵，使得Z為-CH=CH-，或者R10和R11各自為氫原子。
4．上述權(quán)利要求中的任何一個(gè)的化合物，其特征在于R1和R2為氫原子。
5．權(quán)利要求1的化合物，其特征在于Z為-CHR12-CHR13-CH2-，R12和R13如權(quán)利要求1所定義。
6．權(quán)利要求1-5中任何一個(gè)的化合物，其特征在于X為O或S，而R1和R2及與它們相連的碳原子一起形成一個(gè)(C3-C8)環(huán)烷基。
7．上述權(quán)利要求1-5中任何一個(gè)的化合物，其特征在于X為O或S，而Z選自
(ⅰ)-CH=CH-，和
(ⅱ)-CH=CH-CH2-。
8．權(quán)利要求1-7中任何一個(gè)的化合物，其特征在于Ar選自2，4-二甲硫基-6-甲基-3-吡啶基、2-甲氧基-4-己基硫基-3-吡啶基和2，6-二異丙基苯基。
9．權(quán)利要求1-5中任何一個(gè)的化合物，其特征在于X為CH2。
10．權(quán)利要求9的化合物，其特征在于Ar是基團(tuán)B或C之一，優(yōu)選為2，4-二甲硫基-6-甲基-3-吡啶基或2-甲氧基-4-己基硫基-3-吡啶基。
11．制備權(quán)利要求1-10中任何一個(gè)的化合物的方法，其特征在于使式Ⅱ的一種酸
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Z如權(quán)利要求1所定義，與式Ⅲ的芳香胺偶合
Ar-NH2 (Ⅲ)
其中Ar如上所定義。
12．權(quán)利要求11的方法，其特征在于式Ⅱ化合物與胺Ⅲ的偶合包括
(ⅰ)通過形成酰氯、酯或混合酐，把式Ⅱ的酸活化；和
(ⅱ)使式Ⅲ的胺與步驟(ⅰ)中得到的化合物反應(yīng)。
13．權(quán)利要求11和12中任何一個(gè)的方法，其特征在于它包括下列步驟
(ⅰ)在一種堿存在下，用雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酸處理式Ⅱ的酸，和然后
(ⅱ)使式Ⅲ的胺與步驟(ⅰ)中得到的化合物反應(yīng)。
14．權(quán)利要求11-13中任何一個(gè)的方法，其特征在于它包括下列步驟
(ⅰ)在二甲基甲酰胺存在下，用草酰氯處理式Ⅱ的酸，然后
(ⅱ)使式Ⅲ的胺與步驟(ⅰ)中得到的化合物反應(yīng)。
15．下式的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Z如權(quán)利要求1所定義。
16．包含至少一種權(quán)利要求1-10中任何一個(gè)的化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
17．具有促血清脂質(zhì)減少、抗動(dòng)脈粥樣硬化活性的權(quán)利要求16的藥物，以試驗(yàn)單元使用，每個(gè)單元含有10mg-500mg活性組分和一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
18．權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療高脂血癥病人的藥物中的用途。
19．權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療動(dòng)脈粥樣硬化的病人的藥物中的用途。
20．權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽
其中X為O；
R1和R2可以相同或不同地為H、(C1-C6)烷基或(C3-C8)環(huán)烷基，或者R1和R2及與它們相連的碳原子一起形成(C3-C8)環(huán)烷基；
R3是任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的Y基取代的(C6-C12)芳基，或者是任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的Y基取代的并且包含1-3個(gè)選自O(shè)、S和N的環(huán)內(nèi)雜原子的5-7員雜芳基；
Y是鹵素、任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的(C1-C6)烷基、任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的(C1-C6)烷氧基、任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的(C1-C6)烷硫基、(C1-C7)?；被?C1-C3)酰氧基、羥基、硝基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、吡咯烷酮子基、哌啶子基、嗎啉代、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C2-C5)烷氧羰基、羧基、(C2-C6)烷基羰基、氨基甲酰基、(C2-C5)烷基氨基甲酰基、二-(C2-C5)烷基氨基甲?；?C1-C6)烷基磺酰基；
R4和R5可以相同或不同地為Y基或氫原子；
Ar是
T是氫原子或(C1-C6)烷基；
T3和T4可以相同或不同地為(C1-C6)烷硫基；
R6和R7各自為氫原子，或者
R6和R7一起為一條鍵；
Z為
(ⅰ)二價(jià)基-CHR9-，其中R9是氫原子或(C1-C6)烷基；或
(ⅱ)二價(jià)基-CHR10-CHR11-，其中R10和R11一起形成一條鍵，使得Z為-CH=CH-，或者R10和R11可以相同或不同地為如上的R9所定義；或
(ⅲ)二價(jià)基-CHR12-CHR13-CH2-，其中R12和R13一起形成一條鍵，使得Z為-CH=CH-CH2-，或者R12和R13可以相同或不同地為如上的R9所定義。
全文摘要
本申請(qǐng)涉及式(Ⅰ)的化合物,其中X、R1、R2和R3如權(quán)利要求1中所定義。這些化合物是膽甾烯基?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑。
文檔編號(hào)A61K31/44GK1283196SQ9881248
公開日2001年2月7日 申請(qǐng)日期1998年12月11日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月23日
發(fā)明者D·法斯托, J·Y·尼奧奇, G·奧格特, J·迪塞普里特 申請(qǐng)人:默克專利股份有限公司