專利名稱：雜環(huán)氨基胍和烷氧基胍及其作為蛋白酶抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作蛋白分解酶抑制劑的新化合物，具體而言，涉及一類新的凝血酶抑制劑。
蛋白酶是能夠在單獨(dú)的特異性的肽鍵處裂解蛋白的酶。蛋白酶可分成四個類別絲氨酸蛋白酶、硫醇或半胱氨酰蛋白酶、酸性或門冬氨酰蛋白酶和金屬蛋白酶(Cuypers等，J．Biol．Chem．2577086(1982))。蛋白酶具有各種生物活性，如對血凝塊的消化、形成和溶解，對外來細(xì)胞和生物的復(fù)制和免疫反應(yīng)。異常蛋白水解與人類和其它哺乳動物的多種疾病有關(guān)。人嗜中性白細(xì)胞蛋白酶、彈性蛋白酶和組織蛋白酶G已表明會導(dǎo)致與組織破壞為標(biāo)志的疾病。這些疾病包括肺氣腫、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、角膜潰瘍和腎小球性腎炎(Barret，作為藥物的酶抑制劑，Sandler，ed．，University Park Press，Baltimore，(1980))。其它蛋白酶如纖維蛋白溶酶、C-1酯酶、C-3轉(zhuǎn)化酶、尿激酶、纖溶酶原活化劑、頂體蛋白和激肽釋放酶均在哺乳動物的正常生理功能方面起著重要作用。在許多情況下，在對哺乳動物進(jìn)行治療時，對一種或多種蛋白分解酶的功能進(jìn)行破壞是有益的。
絲氨酸蛋白酶包括諸如彈性蛋白酶(人體白細(xì)胞)、組織蛋白酶G、纖維蛋白溶酶、C-1酯酶、C-3轉(zhuǎn)化酶、尿激酶、纖溶酶原活化劑、頂體蛋白、胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、凝血酶、因子Xa和激肽釋放酶。
人體的白細(xì)胞彈性蛋白酶是由多形核白細(xì)胞在炎癥位點(diǎn)釋放的，因而是許多種疾病的原因。組織蛋白酶G是另一種人體嗜中性絲氨酸蛋白酶。能夠抑制這些酶活性的化合物預(yù)期會具有抗炎效果，可用來治療痛風(fēng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其它炎性疾病，以及用來治療肺氣腫。胰凝乳蛋白酶和胰蛋白酶均為消化酶。這些酶的抑制劑可用來治療胰腺炎。尿激酶和纖溶酶原活化劑的抑制劑可用來治療過量的細(xì)胞生長性疾病，如良性前列腺肥大、前列腺癌和牛皮癬。
絲氨酸蛋白酶凝血酶在止血和血栓形成中具有重要作用，并且，作為一種多功能蛋白質(zhì)，對血小板、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、白細(xì)胞、心臟和神經(jīng)元具有很大的作用。通過內(nèi)源途徑(接觸活化)或外源途徑(通過將血漿置于非內(nèi)皮表面，損害管壁或組織因子釋放活化)的凝血級聯(lián)的活化導(dǎo)致一系列集中于凝血酶的生物化學(xué)事件。凝血酶裂解纖維蛋白原最終導(dǎo)致止血堵塞(凝塊形成)，通過細(xì)胞表面凝血酶受體的獨(dú)特的分解蛋白性裂解而有效地活化血小板(Coughlin，Seminars inHematology 31(4)270-277(1994))，通過反饋機(jī)理自動放大其自身的生產(chǎn)。因此，凝血酶功能抑制劑對心血管和非心血管疾病的宿主具有治療效果。
因子Xa為另一種在凝血級聯(lián)中的絲氨酸蛋白酶。因子Xa與在磷脂膜上的因子Va和鈣相關(guān)，因而形成凝血酶原酶配合物。從而，這種凝血酶原酶配合物可將凝血酶原轉(zhuǎn)化成凝血酶(Claeson，血凝結(jié)和纖維蛋白溶解5411-436(1994)；Harker，血凝結(jié)和纖維蛋白溶解5(Suppl 1)S47-S58(1994))。因子Xa的抑制劑被認(rèn)為對直接抑制凝血酶的試劑更具優(yōu)點(diǎn)，其原因在于，直接凝血酶抑制劑仍允許大量新的凝血酶產(chǎn)生(Lefkovits and Topol，Circulation 90(3)1522-1536(1994)；Harker，血凝結(jié)和纖維蛋白溶解5(Suppl 1)S47-S58(1994))。
目前，已報導(dǎo)了對于血管內(nèi)血栓的體內(nèi)診斷成像方法。這些成像方法采用由放射性原子或順磁性原子可檢測標(biāo)記的化合物。例如，用γ放射體In-111標(biāo)記的血小板可被用作檢測血栓的成像劑(Thakur，M．L．等，Thromb Res．9345(1976)；Powers等，神經(jīng)病學(xué)32938(1982))。也有人提出用Tc-99m標(biāo)記的溶解血栓的酶鏈激酶作為成像劑(Wong，U．S．專利4，418，052(1983))。業(yè)已提出一種用作成像劑的物質(zhì)是用γ放射體Ⅰ-125和Ⅰ-131標(biāo)記的由蛋白質(zhì)A衍生的金黃色葡萄球菌的纖維蛋白結(jié)合域(Pang，U．S．專利5，011，686(1991))。對纖維蛋白具有特異性(與纖維蛋白原相反)并用Tc-99m標(biāo)記的的單克隆抗體也有人提出用作成像劑(Berger等，U．S．專利5，024，829(1991)；Dean等，U．S．專利4，980，148(1990))。還有人提出，在對急性心肌梗塞進(jìn)行血栓溶解治療的患者磁共振使用順磁造影劑(二亞乙三胺五乙酸釓(De Roos，A．等，Int．J．Card．Imaging 7133(1991))。還有人提出采用放射標(biāo)記和順磁標(biāo)記的α-酮酰胺衍生物作為血栓成像劑(Abelman等，U．S．專利5，656，600)。
Edwards等，J．A mer．Chem．Soc．1141854-63(1992)，描述了肽基部位α-酮基苯并噁唑，其可逆地抑制絲氨酸蛋白酶人白細(xì)胞彈性蛋白酶和豬胰腺彈性蛋白酶。
EP 363 284描述了肽酶酶解物的類似物，其中，底物肽的易切斷的酰胺基團(tuán)的氮原子被氫或取代的羰基部分代換。
澳大利亞專利公開號86245677也描述了肽酶抑制劑，其具有活化的親電酮部分，如氟亞甲基酮或α-酮基羧基衍生物。
Brown等，J．Med．Chem．371259-1261(1994)描述了口服活性的非肽類的人白細(xì)胞彈性酶抑制劑，其包含三氟甲基酮和吡啶酮部分。
H．Mack等，J Enzyme Inhibition，973-86(1995)描述了剛性脒基苯基苯胺凝血酶抑制劑，其包含吡啶酮部分作為中心結(jié)構(gòu)。
WO 97／01338描述了具有下式的吡啶酮化合物 其中，W為R1、R1OCO、R1CO、R1SO2或(R1)m(CH2)nNHqCO；R1為R2(CH2)n、(R2)(OR2)CH(CH2)p、(R2)2CH(CH2)n和R2O(CH2)p；R2為氫、取代或未被取代的苯基、萘基、聯(lián)苯基、單或二環(huán)雜環(huán)基、COOR6、C1-4直鏈或支鏈的烷基、C3-7環(huán)烷基或C7-12二環(huán)烷基；R3為氫、C1-4直鏈或支鏈的烷基、C3-7環(huán)烷基或三氟甲基；A為下述之一 其中，y為氫、羥基或CN；和R6為氫或C1-4直鏈或支鏈的烷基。WO97／30708公開了具有下述通式的吡啶酮 該化合物可用于抑制凝血酶和相關(guān)的血栓形成的閉合。WO 96／18644描述了具有以下式的化合物 其中Het選自 該化合物被描述為是一種特異性凝血酶抑制劑。
人們?nèi)约南Ｍ谡业娇捎米饔行疫x擇性的蛋白酶抑制劑的非肽類化合物，與目前采用的蛋白酶抑制劑相比，這種化合物應(yīng)具有更大的生物可利用性和更少的副作用。因而，新的有效的蛋白酶抑制劑的特征應(yīng)當(dāng)是具有有效的抑制能力和對哺乳動物毒性較低，應(yīng)是對各種病癥潛在有價值的治療劑，包括治療多種哺乳動物蛋白水解性疾病。
本發(fā)明涉及新的具有下式Ⅶ的氨基胍和烷氧基胍化合物。本發(fā)明還提供了式Ⅶ化合物的制備方法。本發(fā)明的新化合物為有效的蛋白酶抑制劑，特別是胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶，如胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、凝血酶、纖維蛋白溶酶和因子Xa。一些化合物顯示出經(jīng)對凝血酶直接和選擇性的抑制的抗血栓形成的活性，或者是用于形成具有抗血栓形成活性的化合物的中間體。本發(fā)明還提供了抑制或治療哺乳動物中異常性蛋白水解的方法，提供了通過給予有效量的式Ⅶ的化合物以治療血栓形成、局部缺血、中風(fēng)、再狹窄或炎癥的方法。
本發(fā)明包括用于抑制哺乳動物血小板損失、血小板聚合形成、纖維蛋白形成及栓塞物形成的組合物，其包含本發(fā)明的化合物和可藥用載體。這些組合物可選擇性地包含抗凝劑、抗血小板劑和溶解血栓劑。該組合物可被加至血液、血液制品或哺乳動物器官中以實(shí)現(xiàn)所需的抑制作用。本發(fā)明還提供了抑制或治療哺乳動物異常性蛋白水解的方法，治療心肌梗塞；不穩(wěn)定心絞痛；中風(fēng)；再狹窄；深度靜脈血栓形成；由創(chuàng)傷、膿毒病或腫瘤轉(zhuǎn)移引起的傳播性血管內(nèi)凝結(jié)；血液透析；心肺旁路手術(shù)；成人呼吸窘迫綜合征；潰瘍性結(jié)腸炎；內(nèi)毒素休克；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；硬結(jié)；轉(zhuǎn)移；化學(xué)療法期間的血凝過快；早老性癡呆；唐氏先天愚癥；眼內(nèi)纖維蛋白形成和創(chuàng)傷治療。本發(fā)明化合物的其它作用是用作用于包埋或物理連接至用于血液收集、血液循環(huán)和血液貯藏的裝置的材料上的抗凝劑，所述裝置為導(dǎo)管、血液透析機(jī)、血液收集器、注射器、血液收集管、血線或支架。
本發(fā)明也包括減少哺乳動物表面形成血栓的的方法，包括使所述表面共價或非共價地與本發(fā)明的化合物附著。
另一方面，本發(fā)明包括用于哺乳動物體內(nèi)進(jìn)行血栓成像的組合物，其包含本發(fā)明的化合物，該化合物能夠在身體外面進(jìn)行檢測。優(yōu)選該組合物包含本發(fā)明的化合物和一種可檢測的標(biāo)記物，如放射性或順磁性原子。
另一方面，本發(fā)明提供了用于在哺乳動物中對血栓成像的診斷組合物，其包含可藥用載體和診斷有效量的本發(fā)明的化合物或組合物。
另一方面，本發(fā)明包括用于在哺乳動物中對血栓體內(nèi)成像的方法。
本發(fā)明的化合物包括下式Ⅶ的化合物或其溶劑化物、水合物或可藥用鹽 其中R1為烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)烷基，每一個基團(tuán)均可選擇性地被取代；Z為-SO2-、-OCO-、-CO-、-NR2CO-或共價鍵，其中，R2為氫、烷基、芳烷基、芳基、羥基(C2-10)烷基、氨基(C2-10)烷基、單烷基氨基(C2-10)烷基、二烷基氨基(C2-10)烷基或羧基烷基；Het選自 其中R3、R4和R5彼此獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、鏈炔基，取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的芳烷基、取代或未被取代的雜芳基、三氟甲基、鹵素、羥基烷基、氰基、硝基、甲酰氨基、-CO2Rx、-CH2ORx或-ORx，其中，在每一種情形下，Rx彼此獨(dú)立地為氫、烷基或環(huán)烷基，其中，所述的烷基或環(huán)烷基可選擇性地具有1個或多個不飽和鍵；R6為氫、烷基、芳烷基、芳基、氰基(C2-10)烷基、羥基(C2-10)烷基、烷氧基(C2-10)烷基、單和二烷基氨基(C2-10)烷基或羧基烷基；R7為氫、C1-4烷基或C2-4鏈烯基；R8為氫，烷基、鏈烯基、芳烷基、芳基、羥基烷基、氨基烷基、單烷基氨基(C2-10)烷基、二烷基氨基(C2-10)烷基或羧基烷基；R12、R13、R14和R15彼此獨(dú)立地為氫、烷基、芳烷基、芳基、羥基烷基、氨基烷基、單烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或羧基烷基；或者R12和R13合在一起形成-(CH2)v-，其中，y為2-7，優(yōu)選2-5，而R14和R15如前定義；或者R14和R15合在一起形成-(CH2)q-，其中，q為2-7，優(yōu)選2-5，而R12和R13如前定義；或者R12和R14合在一起形成-(CH2)r-，其中，r為O(單鍵)或1-7，優(yōu)選0-4，而R13和R15如前定義；X為氧或NR9，其中，R9為氫、烷基、環(huán)烷基或芳基，其中，所述的烷基、環(huán)烷基或芳基可被下述基團(tuán)取代或未被取代氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、羥基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳基、雜芳基、?；被⑶杌蛉谆?；Ra、Rb和Rc彼此獨(dú)立地為氫、烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷氧基羰基氧基、氰基或CO2Rw，其中Rw為烷基、環(huán)烷基、苯基、芐基， 其中，Rd和Re彼此獨(dú)立地為氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或苯基，Rf為氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或苯基，Rg為氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或苯基，Rh為芳烷基或C1-6烷基；n為0-8；和m為0-6。
在本發(fā)明范圍內(nèi)的優(yōu)選的化合物包括以下的式Ⅶ化合物，其中，R1為C6-10芳基(C1-4)烷基、C6-10芳基、C4-7環(huán)烷基(C1-4)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)C1-4烷基，其中雜環(huán)為飽和或不飽和的含1-3個選自N，O和S雜原子的5-至7-元單或9-至10元雙環(huán)雜環(huán)。上述R1任一種基團(tuán)可被下述1-5個優(yōu)選1，2或3個基團(tuán)取代或未被取代羥基、硝基、三氟甲基、鹵素、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C6-10芳基(C1-6)烷氧基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基烷氧基、氨基、單(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基、羧基、C1-6羥基烷基、C2-6羥基烷氧基、(C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基、單和二C1-4烷基氨基(C2-6)烷氧基、C2-10單(羧基烷基)氨基、二(C2-10羧基烷基)氨基、C6-14芳基(C1-6)烷氧基羰基、C2-6鏈炔基羰基、C1-6烷基磺?；?、C2-6鏈烯基磺酰基、C2-6鏈炔基磺?；?、C6-10芳基磺?；?、C6-10芳基(C1-6)烷基磺?；?、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C6-10芳基磺酰氨基、C6-10芳(C1-6)烷基磺酰氨基、脒基、胍基、C1-6烷基亞氨基氨基、甲?；鶃啺被被?、C2-6羧基烷氧基、C2-6羧基烷基、C2-6羧基烷基氨基、氰基、三氟甲氧基或全氟乙氧基。
特別優(yōu)選的一組化合物為下式Ⅶ的化合物，其中，R1為苯基、芐基、萘基、萘基甲基、吡啶基、吡啶基甲基、噻吩基、噻吩基甲基、喹啉基或喹啉基甲基，其可被以后列出的1、2或3個選擇性取代基取代或未被取代，所述取代基特別是鹵素，如氯或氟，甲氧基、甲基、三氟甲基、氰基、硝基、甲基磺?；?、氨基或二甲基氨基。
R1有用的基團(tuán)包括，例如，芐基、氟芐基、氯芐基、碘芐基、二氯芐基、溴芐基、三氟甲基芐基、甲基磺?；S基、二(三氟甲基)芐基、甲基芐基、叔丁基芐基、甲氧基芐基、二甲氧基芐基、羥基芐基、羧基芐基、氨基芐基、甲基氨基芐基、正丁基氨基芐基、脒基芐基、胍基芐基、甲?；鶃啺被被S基、亞氨代乙?；被S基、甲氧基羰基芐基、乙氧基羰基芐基、羧基甲氧基芐基、萘基甲基、羥基萘基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)戊基甲基、苯基、氯苯基、碘苯基、二氯苯基、溴苯基、三氟甲基苯基、甲基磺酰基苯基、二(三氟甲基)苯基、甲基苯基、叔丁基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、羥基苯基、羧基苯基、氨基苯基、甲基氨基苯基、正丁基氨基苯基、脒基苯基、胍基苯基、甲?；鶃啺被被交?、亞氨代乙酰基氨基苯基、甲氧基羰基苯基、乙氧基羰基苯基、羧基甲氧基苯基、萘基、羥基萘基、環(huán)己基和環(huán)戊基。其它有用的R1包括吡啶基、噻吩基、異喹啉基、吡啶基甲基、異喹啉基甲基、四氫喹啉基和四氫喹啉基甲基。
R1更優(yōu)選包括苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，4-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、3，5-二氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-乙基苯基、2-甲基磺?；交?-異丙基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2，5-二甲基苯基、4-乙烯基苯基、2-氯-6甲基苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-2-甲基苯基、2-氯-5三氟甲基苯基、2，4-二氯苯基、2-丁氧基-5-(1，1-二甲基丙基)苯基、3-硝基苯基、4-氯-3-硝基苯基、4-甲基羰基氨基苯基、4-叔丁基苯基、3-氰基苯基、4-甲基磺?；交⑽宸交?，5-二氯苯基、2、4-二甲氧基苯基、2-甲基-5-硝基苯基、3-氯-2-氰基苯氧基)苯基、2-氯-4-氟苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、4-苯基苯基、2-丙基丁基、5-氯-2-甲氧基苯基、2-氰基苯基、2-(N-羥基)氨基苯基、2-(4-聯(lián)苯基甲氧基)苯基、2-(3-聯(lián)苯基甲氧基)苯基、芐基、2-(苯基磺?；?苯基、2，4-二(甲基磺酰基)苯基、2-氯-4-甲基磺?；交?、芐基、3-氯芐基、3-三氟甲基芐基、2-三氟甲基芐基、2-碘芐基、2-氯芐基、2-溴芐基、3-氟芐基、4-氯芐基、2-氯-6-氟芐基、2-氟芐基、2，3-二氯芐基、3，4-二氟芐基、2，4-二氯芐基、2，5-二氯芐基、3，4-二氯芐基、2-甲基芐基、5-氯-2-甲氧基芐基、2-氰基芐基、2-(4-聯(lián)苯基甲氧基)芐基、2-(3-聯(lián)苯基甲氧基)芐基、2-(苯基磺?；?芐基、2，4-二(甲基磺?；?芐基、3-甲基磺?；S基、2-氯-4-甲基磺?；S基、1-萘基甲基、2-萘基甲基和2-萘基。
其它優(yōu)選的R1包括丹磺?；?、噻吩-2-基、吡啶-2-基、3-甲基喹啉-1-基、1-甲基咪唑-4-基、喹啉-5-基、喹啉-8-基、6-溴萘-2-基、6-氯萘-2-基、5-氯噻吩-2-基、5-甲基-8-喹啉基、8-喹啉基甲基、5-甲基-8-喹啉基甲基、4-苯并-2，1，3-噻二唑基和5-氯-1，3-二甲基-4-吡唑基。
式Ⅶ中，R2優(yōu)選包括氫、C1-6烷基、C6-10芳基(C1-6)烷基、C6-10芳基、C2-10羥基烷基、C2-10氨基烷基、C2-7羧基烷基、單(C1-4烷基)氨基(C1-8)烷基、二(C1-4烷基)氨基(C1-8)烷基。適宜的R2包括氫、甲基、乙基、丙基、正丁基、芐基、苯基乙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、4-羥基丁基、2-氨基乙基、2-羧基甲基、3-羧基乙基、4-羧基丙基和2-(二甲基氨基)乙基，首選氫。
優(yōu)選的Het基團(tuán)包括 優(yōu)選的化合物為以下的那些其中，R3、R4和R5彼此獨(dú)立地為氫、C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C6-14芳基，特別是C6-10芳基、C6-10芳基(C1-4)烷基、三氟甲基、鹵素、羥基烷基、氰基、硝基、甲酰氨基、羧基、烷氧基羰基、羧基甲基、烷氧基羰基甲基或環(huán)烷氧基羰基。
有用的R3、R4和R5包括氫、甲基、乙基、丙基、氯、溴、三氟甲基、羥基甲基、甲氧基、乙氧基、甲酰氨基、硝基、苯基、環(huán)丙基、羥基、異丙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和芐基。
優(yōu)選R3和R4包括氫、C1-12烷基和C2-6鏈烯基。R3和R4首選氫。
優(yōu)選R5包括氫、鹵素、C1-5烷基、C3-6鏈烯基、C3-5環(huán)烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基，更優(yōu)選C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或異丙基。
當(dāng)R3和R4彼此獨(dú)立地選自氫或甲基時，特別優(yōu)選的Het為 其中，R5選自氫、甲基、乙基、丙烯基、烯丙基、丙基、異丙基、丁基、R-仲丁基、S-仲丁基、異丁基、1-戊基、R-2-戊基、S-2-戊基、3-戊基、S-1-(2-甲基)-丁基、R-2-(3-甲基)-丁基、1-(3-甲基)-丁基、R-1-(2-甲基)-丁基、環(huán)戊基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-己基、S-2-己基、R-2-己基、R-3-己基和S-3-己基。特別優(yōu)選的Het是R5為氫、甲基、乙基、丙基或異丙基。
Z優(yōu)選包括-SO2-和共價鍵。
R7優(yōu)選為氫。
優(yōu)選的化合物為以下的式Ⅶ化合物，其中，R8為氫、C1-6烷基或C6-10芳基(C1-6)烷基。
當(dāng)X為NR9時，優(yōu)選的化合物為如下的化合物，其中，R9為氫或C1-6烷基，可被下述基團(tuán)1、2或3取代或未被取代，優(yōu)選被1個取代基取代，所述取代基為氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、羥基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷酯基、苯基、氰基、三氟甲基、乙酰基氨基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基或咪唑基。
適宜的R9包括氫、甲基、乙基、丙基、正丁基、芐基、苯乙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、4-羥基丁基、羧基甲基和羧基乙基。首選的化合物中X為氧。
優(yōu)選的化合物為以下的式Ⅶ化合物，其中，R12、R13、R14和R15彼此獨(dú)立地為氫、C1-6烷基、C6-10芳基(C1-6)烷基、C6-10芳基、C2-10羥基烷基或C2-7羧基烷基。有用的R12、R13、R14和R15包括氫、甲基、乙基、丙基、正丁基、芐基、苯基乙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、4-羥基丁基、2-羧基甲基、3-羧基乙基和4-羧基丙基。其它優(yōu)選的化合物為如下的化合物，其中，R12和R13合在一起形成-(CH2)y-，其中，y為2。
式Ⅶ中，優(yōu)選Ra、Rb和Rc彼此獨(dú)立地為氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基或-CO2Rw，其中，在每一種情形下，Rw優(yōu)選為C1-4烷基、C4-7環(huán)烷基或芐氧基羰基。適宜的Ra、Rb和Rc包括氫、甲基、乙基、丙基、正丁基、羥基、甲氧基、乙氧基、氰基、-CO2CH3、-CO2CH2CH3和-CO2CH2CH2CH3。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，Ra、Rb和Rc均為氫。
同樣優(yōu)選Ra、Rb和Rc為基團(tuán)-CO2Rw，其中，Rw為下述之一 其中、Rd-Rh如前定義。當(dāng)Ra、Rb和Rc為-CO2Rw，其中，Rw為這些部分之一時，形成的化合物為具有所需配方和生物可利用性特征的前藥。優(yōu)選Rd、Re和Rg為氫，Rf為甲基，優(yōu)選Rh包括芐基和叔丁基。
式Ⅶ中n優(yōu)選為0-6，更優(yōu)選0-4，首選O、1或2。
m優(yōu)選0-4。首選O、1或2。
在最優(yōu)選的化合物中，m和n均為O。
按照特別優(yōu)選的方面，本發(fā)明提供了以下的式Ⅶ化合物，其中，Z為-SO2-，R1為取代或未取代的芳基或芳烷基，Het為 X為O，R8為氫、C1-6烷基或C6-10芳基(C1-6)烷基，Ra、Rb和Rc均為氫。更為優(yōu)選的方面涉及如下的化合物，其中，R1為取代或未取代的芐基或苯基，X為O，R8為氫、C1-6烷基、或者C6-10芳基(C1-6)烷基，Ra、Rb和Rc均為氫。
一組優(yōu)選的化合物或其溶劑化物、水合物或可藥用鹽具有式Ⅷ 其中Z’為-OCO-、-CO-、-SO2-、-NHCO-或共價鍵；R21為R22(CH2)k，其中，k為0-4，(R22)(OR22)CH(CH2)p，其中，p為1-4，(R22)2CH(CH2)k，其中，k為0-4和R22可相同或不同，其中，(R22)2也可為一個在CH上的環(huán)取代基，由C3-7環(huán)烷基、C7-12二烷基或者5-7元單環(huán)或9-10元雙環(huán)雜環(huán)，其可為飽和或不飽和的，其包含1-3個選自N、O和S的雜原子，表示；和R22O(CH2)p，其中，p為1-4；R22為氫；苯基，可被下述1個或多個取代基取代或未被取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、三氟甲基、羥基、COOH或CONH2；萘基；聯(lián)苯基；5-7元單環(huán)或9-10元雙環(huán)雜環(huán)，其可為飽和或不飽和的，其包含1-3個選自N、O和S的雜原子；C1-4烷基；C3-7環(huán)烷基或C7-12二環(huán)烷基；R25為氫；C1-4烷基；C3-7環(huán)烷基或者三氟甲基；
其中，Rd和Rc彼此獨(dú)立地為氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或苯基，Rf為氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或苯基，Rg為氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或苯基，Rh為芳烷基或C1-6烷基；R32、R33、R34和R35彼此獨(dú)立地為氫、C1-6烷基、C2-10羧基烷基或C2-10羥基烷基，或者R32和R33合在一起形成-(CH2)y-，其中，y為2-5，而R34和R35如前定義；或R34和R35合在一起形成-(CH2)q-，其中，q為2-5，而R32和R33如前定義；或R32和R34合在一起形成-(CH2)h-，其中，r為O(單鍵)或1-4，而R33和R35如前定義；R28為氫、C1-4烷基或C6-10芳基(C1-4)烷基；X’為O；n為0-4；和m為0-2。
有用的化合物為如下的化合物，其中，Z’為共價鍵或-SO2-。進(jìn)一步有用的化合物為如下的化合物，其中，R21為R22(CH2)k、(R22)2CH(CH2)k、苯基或(苯基)2-CH。
另一類有用的化合物為如下的化合物，其中，R25為C1-4烷基，特別是R25為甲基、乙基、丙基或異丙基。
另一類有用的化合物為如下的化合物，其中，R28為氫或C1-4烷基和X′為O。
在本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物及其可藥用鹽如鹽酸鹽和乙酸鹽的舉例性結(jié)構(gòu)包括下述
在本發(fā)明范圍內(nèi)的具體的新化合物的實(shí)例包括3-芐基磺酰基氨基-6-甲基-1-[(3-胍基氧基丙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-芐基磺?；被?6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-芐基磺?；被?1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(3-甲基苯基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(芐氧羰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(芐基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(1-(1-胍基氧基甲基)環(huán)丙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(芐基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(4-胍基氧基)哌啶基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(3-氯芐基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(3-三氟甲基芐基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(2-三氟甲基芐基)磺酰基氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(2-碘芐基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(2-氯芐基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(2-溴芐基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(3-氟芐基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；
3-(4-氯芐基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(2-氯-6-氟芐基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(2-氟芐基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(2，3-二氯芐基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(3，4-二氟芐基磺?；?氨基-6-甲基-1-[2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(2，4-二氯芐基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(2，5-二氯芐基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(3，4-二氯芐基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(1-萘基甲基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(2-萘基甲基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(2-甲基芐基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(3-氯芐基磺?；?-N-甲基氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(3，4-二氯芐基磺酰基)-N-甲基氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(2-氯苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(4-氯苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(苯基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(3-氯苯基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(2-甲基磺?；交?磺酰基氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(2-萘基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(4-溴苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(4-氟苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(4-碘苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(4-甲氧基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(4-甲基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(3-三氟甲基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(3，4-二氯苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(3-氯-4-氟苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(4-異丙基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(3-氟苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；
3-(3，5-二氯苯基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(3，4-二甲氧基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(2-噻吩基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(1-萘基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(2，4，6-三甲基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(2-甲基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(2，5-二甲基苯基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(2-氟苯基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(2-氯-6-甲基苯基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基丙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(3-溴-6-甲氧基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(3-氯-2-甲基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(2-氯-5-三氟甲基苯基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(2，4-二氯苯基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(4-乙烯基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(2-丁氧基-5-(1，1-二甲基丙基)苯基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(3-硝基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(4-氯-3-硝基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(4-甲基羰基氨基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(4-叔丁基苯基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(4-三氟甲基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(3-氰基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(4-甲基磺酰基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-丹磺?；被?6-甲基-1-[2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(五氟苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(2，5-二氯苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(2-硝基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-二(4-硝基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(2，5-二甲氧基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(4-丙基苯基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；
3-(2-甲基-5-硝基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(2-三氟甲基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(2，3-二氯苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(2-三氟甲氧基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(4-(3-氯-2-氰基苯氧基)苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(3-氯-6-甲氧基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(2-甲氧基-5-甲基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(4-苯基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(5-氯噻吩-2-磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(6-氯萘-2-磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(6-溴萘-2-磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(3-溴苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(喹啉-8-磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(喹啉-5-磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(1-甲基咪唑-4-磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(3-甲基喹啉-8-磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(2-吡啶基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(3-吡啶基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(4-乙基苯基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(3-甲基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)-N-甲基氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(3-甲基苯基磺?；?氨基-6-異丙基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(3-甲基苯基磺?；?氨基-6-乙基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(3-甲基苯基磺酰基)氨基-6-丙基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(3-甲基苯基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-N”-甲基胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮鹽酸鹽；3-(3-甲基苯基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-N”-乙基胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮鹽酸鹽；3-(3-甲基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-N”-芐基胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮鹽酸鹽；3-(3-甲基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[2-N″-丁基胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮鹽酸鹽；3-(3-甲基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[2-N-甲基胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；
3-(芐基磺?；?氨基-6-甲基-1-[2-N-甲基胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽；3-(3-甲基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-N-甲氧羰基)胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮；3-(3-甲基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-(N，N′，N″-三甲氧羰基)胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮；3-(3-甲基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-(N，N′-二甲氧羰基)胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮；和3-(3-甲基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-N-乙氧羰基)胍基氧基乙基]氨基羰基甲基]-2-吡啶酮。
可以理解，本發(fā)明包括立體異構(gòu)體及旋光異構(gòu)體，例如對映體的混合物及單個的對映體和非對映體，它們是由于在本發(fā)明選定的化合物中結(jié)構(gòu)的不對稱性引起的。
式Ⅶ的化合物也可被溶劑化，特別是被水化。水化可發(fā)生在化合物或包含所述化合物的組合物的生產(chǎn)過程中，或者，水化可能是由于化合物所具有的吸濕性發(fā)生的。
式Ⅶ中的某些化合物是被稱之為前藥的衍生物。術(shù)語“前藥”是指已知的直接作用的藥物的衍生物，與藥物相比，所述衍生物具有增強(qiáng)傳送特性和治療價值，并通過酶化學(xué)過程轉(zhuǎn)化成活性藥物。有用的前藥為那些其中Ra、Rb和／或Rc為-CO2Rw的化合物，Rw如前定義，參見US專利5，466，811，及Saulnier等，Bioorg．Med．chem．Lett．41985-1990(1994)。
當(dāng)在任何成分或式Ⅶ中的任何可變基團(tuán)發(fā)生超過一次時，對每一種情形的定義與在其它情形下對其的定義無關(guān)。同樣，取代基和／或可變基團(tuán)的組合僅在該組合導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物時是允許的。
另一方面，本發(fā)明包括用于對哺乳動物進(jìn)行體內(nèi)血栓成像的組合物，該組合物包含本發(fā)明的那些能夠在體外觀檢測出的化合物。優(yōu)選的組合物包含本發(fā)明的化合物和可檢測的標(biāo)記物，如放射原子或順磁性原子。
另一方面，本發(fā)明包括用于在哺乳動物體內(nèi)血栓成像的方法。
按照優(yōu)選的方面，有用的化合物為那些R1取代基用可檢測的標(biāo)記物如放射碘原子如Ⅰ-125、Ⅰ-131或?qū)Β?123取代的化合物。此種情形下，R1優(yōu)選為苯基，具有對Ⅰ-123、對Ⅰ-125或?qū)Β?131取代基，或芐基，其具有間Ⅰ-123、間Ⅰ-125或間-131取代基。
可檢測的標(biāo)記物也可為放射性蝥合物或順磁性螯合物，其中，適宜的配體(L)與R1取代基相連，可以直接連接，或者經(jīng)過二價連接基A″連接，或者，在式Ⅶ中，基團(tuán)-A″-L取代基團(tuán)-Z-R1。適宜的配體是指能夠螯合放射金屬離子或順磁性金屬離子的有機(jī)部分。
在這些化合物中，二價連接基A″包括能夠與游離氨基團(tuán)共價鍵合并螯合的基團(tuán)。例如，A″可為-C(=S)-、-C(=O)-、-C(=NH)-(CH2)6-C(=NH)-、-C(=O)-(CH2)6-C(=O)-、 同樣，在式Ⅶ表明的化合物中，螯合配體L包括能夠共價鍵合或非共價鍵合至放射原子或順磁性原子上的基團(tuán)。螯合是指包括那些常規(guī)用于配合放射原子或順磁性原子的基團(tuán)。螯合是指包含3-12個，優(yōu)選3-8個亞甲基磷酸基團(tuán)、亞甲基異羥肟酸基團(tuán)、羧基亞乙基團(tuán)，或者特別是羧基亞甲基團(tuán)，它們與氮原子相連。如果酸基僅1個或2個與氮原子相連，那些所述氮通過選擇性取代的亞乙基或通過至多4個被氮或氧或硫原子分開的亞乙基單元與另一個具有該基團(tuán)的氮原子相連。優(yōu)選的完成劑(completing means)是二亞乙基三亞胺-N，N，N′，N″，N″-五乙酸(DTPA)。DTPA為本領(lǐng)域中公知的對放射原子銦-111(Ⅰ正111)、锝-99m(Tc-99m)和順磁性原子釓(Gd)的螯合劑，Khaw等，Science 209295(1980)；Paik C．H．等，US專利4，652，440(1987)；Gries，H等，US專利4，957，939(1990)。優(yōu)選的螯合配體L為1-(對氨基芐基)-二亞乙基三胺五乙酸。螯合劑還包括包含巰基或胺部分的化合物，在任何組分中其總數(shù)至少為4。這些巰基或胺部分相互間被至少兩個可為碳、氮、氧或硫的原子分隔開。特別優(yōu)選的螯合劑L為金屬硫蛋白，其是本領(lǐng)域中公知的對Tc-99m的螯合劑。
本文中作為自身或另一種基團(tuán)一部分的術(shù)語“烷基”是指至多具有12個碳原子的直鏈和支鏈基團(tuán)，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基。
本文中術(shù)語“鏈烯基”是指具有2-20個碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，除非鏈長度被限制，其包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。優(yōu)選具有2-10個碳原子的鏈烯基，更優(yōu)選2-8個碳原子的鏈烯基，首選2-4個碳原子的鏈烯基。
本文中術(shù)語“鏈炔基”是指具有2-20個碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，除非鏈長度被限制，其中至少一個三鍵在鏈的兩個碳原子之前，其包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等。優(yōu)選具有2-10個碳原子的鏈炔基，更優(yōu)選2-8個碳原子的鏈炔基，首選2-4個碳原子的鏈炔基。
在所有鏈烯基或鏈炔基部分作為取代基的情形下，不飽和鍵即烯鍵或炔鍵優(yōu)選不直接與氮、氧或硫相連。
本文中術(shù)語“烷氧基”是指1-20個碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)與氧原子相連，除非鏈長度被限制，其包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基等。優(yōu)選烷氧基具有1-10個碳原子，更優(yōu)選具有1-8個碳原子。
本文中作為自身或另一種基團(tuán)一部分的術(shù)語“芳基”是指在環(huán)部分中包含6-12個碳原子的單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，優(yōu)選在環(huán)部分上具有6-10個碳原子，如苯基、萘基或四氫萘基。
本文中術(shù)語“雜芳基”是指具有5-14個環(huán)原子的基團(tuán)；6、10或14個π電子共享環(huán)排列；并包含1、2或3個氧、氮或硫雜原子(雜芳基的實(shí)例為噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、吡喃基、異苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并吡喃基、氧雜蒽基、吩噁嗪基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、二氫吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4αH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌二氮苯基、菲咯啉基、吩嗪基、異噻唑基、吩噻嗪基、異噁唑基、呋咱基和吩噁嗪基)。
本文中作為自身或另一種基團(tuán)一部分的術(shù)語“芳烷基”是指具有芳基取代基的如前所述的C1-6烷基，如芐基、苯乙基或2-萘基甲基。
本文中作為自身或另一種基團(tuán)一部分的術(shù)語“環(huán)烷基”是指包含3-9個碳原子的環(huán)烷基。其典型實(shí)例為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基和環(huán)壬基。
術(shù)語“C1-7二環(huán)烷基”是指包括二環(huán)[2．2．1]庚基(降冰片烷基)、二環(huán)[2．2．2]辛基、1，1，3-三甲基二環(huán)[2．2．1]庚基(冰片基)等。
術(shù)語“烷氧基”是指與一個氧原子相連的上述任一種烷基。
本文中作為自身或另一種基團(tuán)一部分的術(shù)語術(shù)語“鹵素”是指氯、溴、氟或碘，優(yōu)選氯。
本文中作為自身或另一種基團(tuán)一部分的術(shù)語“單烷基胺”是指被一個1-6個碳原子的烷基取代的氨基。
本文中作為自身或另一種基團(tuán)一部分的術(shù)語“二烷基胺”是指被二個烷基取代的氨基，每個烷基具有1-6個碳原子。
本文中術(shù)語“羥基烷基”是指被一個或多個羥基取代的上述任一種烷基。
本文中術(shù)語“羧基烷基”是指被一個或多個羧基取代的上述任一種烷基。
本文中術(shù)語“雜環(huán)基”除了所指明的外表明穩(wěn)定的5至7元單或二環(huán)或穩(wěn)定的7至10元二環(huán)雜環(huán)體系，任一個環(huán)可為飽和或不飽和的，環(huán)由碳原子組成并含有1-3個選自N、O和S的雜原子，其中，氮和硫雜原子可選擇性地被氧化，并且氮雜原子可選擇性地被季銨化，包括任一種其中上述雜環(huán)與苯環(huán)稠合的二環(huán)基團(tuán)。特別有用的是包含一個氧或硫原子、1-3個氮原子的環(huán)，或者1個氧或硫原子結(jié)合1或2個氮原子。雜環(huán)可在任何導(dǎo)致產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的雜原子或碳原子處相連。這種雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吖庚因基、吖庚因基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、奎寧環(huán)基、異噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫嗎啉基、硫嗎啉基砜、硫嗎啉基亞砜和噁二唑基。
本文中術(shù)語“雜原子”是指氧原子(“O”)、硫原子(“S”)或氮原子(“N”)?？梢岳斫猓?dāng)雜原子為氮時，其可形成NRaRb部分，其中，Ra和Rb彼此獨(dú)立地為氫或C1-C8-烷基，或與其相連的氮原子一起形成飽和或不飽和的5、6或7元環(huán)。
反應(yīng)路線1和2示出了本發(fā)明化合物的合成路線，其中，R1-Z-為R1-SO2-。
其中，R12-R15、RaRbRc、n和m均如前定義。
在反應(yīng)路線1中，氨基醇1采用標(biāo)準(zhǔn)的氨基保護(hù)基如芐氧羰基(Cbz)進(jìn)行保護(hù)以得到化合物2。采用Mitsunobu偶合方法(Mitsunobu，O．，Synthesis，1(1981))將保護(hù)的氨基醇2偶合至N-羥基鄰苯二甲酰亞胺上得到化合物3。優(yōu)選的偶合條件包括采用溶劑，如四氫呋喃或二氯甲烷；采用偶氮甲酸二烷基酯，如偶氮甲酸二乙酯。采用現(xiàn)有技術(shù)中公知的標(biāo)準(zhǔn)條件除去鄰苯二甲酰亞胺保護(hù)基以形成烷氧基胺4(Greene，T．W．，Wuts，P．G．W．，Protecting Groups in Organicsynthesis，第2版，John Wiley和Sons，Inc．New，York，(1991))，所述標(biāo)準(zhǔn)條件例如在適宜溶劑如乙醇或異丙醇中的甲胺或肼。采用取代的胍基化試劑如N，N-雙(叔丁氧羰基)-S-甲基硫脲(Bergeron，R．J．和McManis，J．S，J．Org．Chem．，521700(1987)或N-Ra，N-Rb，B-Rc-1H-吡唑-1-甲脒(Bernatowicz，M．S．等，Tetrahedron LetteR343389(1993))將形成的烷基胺4胍基化成5。采用現(xiàn)有技術(shù)中公知的標(biāo)準(zhǔn)過程(Greene，T．W．，Wuts，P．G．W．，Protecting Groups inOrganic synthesis，第2版，John Wiley和Sons，Inc．New，York，(1991))，如鈀／炭，在適宜的溶劑如氯仿的甲醇或乙醇溶液中，使氨基保護(hù)的基團(tuán)脫保護(hù)得到中間體6。在某些情形下，優(yōu)選加入酸，如鹽酸。
反應(yīng)路線2
其中，R1、R3-R5、R12-R15、R8、Ra、Rb、Rc、n和m如前定義。
在反應(yīng)路線2中，2-羥基吡啶甲酸7與二苯基磷?；B氮化物(DPPA)、三乙胺和芐醇在適宜的溶劑如二噁烷中反應(yīng)，得到保護(hù)了氨基的吡啶酮8。用甘氨酸等價物如溴代乙酸叔丁酯對其進(jìn)行烷基化，采用堿如六甲基二硅氮化鋰、碳酸鍶或氫化鈉，在適宜的溶劑中，如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺，得到化合物9。然后，采用現(xiàn)有技術(shù)中公知的標(biāo)準(zhǔn)條件(Greene，T．W．，Wuts，P．G．W．，Protecting Groupsin Organic synthesis，第2版，John Wiley和Sons，Inc．New，York，(1991))，如氯化氫的乙酸乙酯溶液或三氟乙酸的二氯甲烷溶液將叔丁基除去，得到酸10。再采用標(biāo)準(zhǔn)的肽偶合劑如castro′s試劑(BOP)或PyBOP，采用堿如在適宜溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中的二異丙基乙基胺將酸偶合成中間體6，產(chǎn)生化合物14。采用催化劑如鈀／炭，在溶劑如四氫呋喃和乙醇中將Cbz基團(tuán)經(jīng)氫化除去。胺15用磺酰氯在堿如4-甲基嗎啉存在下，在適宜的溶劑如二氯甲烷中進(jìn)行處理，得到化合物16。
或者，采用標(biāo)準(zhǔn)的過程如在催化劑如鈀／炭存在下，在適宜的溶劑如四氫呋喃和乙醇中使化合物9的Cbz基團(tuán)脫保護(hù)。胺11與磺酰氯在堿如4-甲基嗎啉存在下，在適宜的溶劑如二氯甲烷中進(jìn)行反應(yīng)得到12。采用現(xiàn)有技術(shù)中公知的標(biāo)準(zhǔn)過程(Greene，T．W．，Wuts，P．G．W．，Protecting Groups in Organic synthesis，第2版，John Wiley和Sons，Inc．New，York，(1991))，如氯化氫的乙酸乙酯溶液或三氟乙酸的二氯甲烷溶液將叔丁基除去，得到酸13。再采用標(biāo)準(zhǔn)的肽偶合劑如castro′s試劑(BOP)或PyBOP，采用堿如在適宜溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中的二異丙基乙基胺將酸13偶合成中間體6，產(chǎn)生化合物16。采用標(biāo)準(zhǔn)過程可選擇性地除去Ra、Rb和Rc。當(dāng)Ra和Rb均為叔丁氧羰基(Boc)且Rc為氫時，Boc基團(tuán)可通過用酸如三氟乙酸或鹽酸在適宜的溶劑如二氯甲烷或二噁烷中進(jìn)行處理除去，得到化合物17。然后，在堿如碳酸氫鈉存在下，在適宜的溶劑如N，N′-二甲基甲酰胺中，用烷基鹵將化合物17烷基化，得到化合物18。
反應(yīng)路線3 其中，R3、R5、R12-R15、Ra、Rb、Rc、n和m如前定義，Ar為芳基。
在反應(yīng)路線3中，在堿如乙醇鈉存在下，在適宜的溶劑如乙醇中，用脒20處理乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯19，得到取代的嘧啶21。用甘氨酸等價物如溴代乙酸叔丁酯對其進(jìn)行烷基化，采用堿如四丁基氟化銨、六甲基二硅氮化鋰或氫化鈉，在適宜的溶劑中，如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺，得到酯22。將酯用氫氧化鋰或氫氧化鈉在適宜的溶劑如甲醇或乙醇中進(jìn)行水解，得到酸23。然后，在堿如三乙胺存在下，用二苯基磷?；B氮化物(DPPA)處理酸，得到?；B氮化物，再用芐基醇使其進(jìn)行庫爾修斯重排反應(yīng)，形成芐氧羰基(Cbz)保護(hù)的5-氨基嘧啶酮24。采用催化劑如鈀／炭，在適宜的溶劑如四氫呋喃和乙醇中將化合物24的Cbz基團(tuán)經(jīng)氫化除去。胺25用磺酰氯在堿如4-甲基嗎啉存在下，在適宜的溶劑如二氯甲烷中進(jìn)行處理，得到化合物26。采用現(xiàn)有技術(shù)中公知的標(biāo)準(zhǔn)過程(Greene，T．W．，Wuts，P．G．W．，Protecting Groups in Organic synthesis，第2版，John Wiley和Sons，Inc．New，York，(1991))，如三氟乙酸的二氯甲烷溶液將叔丁基除去，得到酸27。再采用標(biāo)準(zhǔn)的肽偶合劑如castro′s試劑(BOP)或PyBOP，采用堿如在適宜溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中的二異丙基乙基胺將酸27偶合成中間體6，產(chǎn)生化合物28。采用標(biāo)準(zhǔn)過程可選擇性地除去Ra、Rb和Rc。當(dāng)Ra和Rb均為叔丁氧羰基(Boc)且Rc為氫時，Boc基團(tuán)可通過用酸如三氟乙酸或鹽酸在適宜的溶劑如二氯甲烷或二噁烷中進(jìn)行處理除去，得到化合物29。然后，在堿如碳酸氫鈉存在下，在適宜的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中，用烷基鹵將化合物29烷基化，得到化合物30。
反應(yīng)路線4說明本發(fā)明的Z=-OCO-、-CO-或-NR2CO-的化合物的制備方法。胺11與烷氧羰基氯或芳氧羰基氯或?；仍趬A如4-甲基嗎啉或三乙胺存在下，在適宜的溶劑如二氯甲烷中進(jìn)行反應(yīng)，或者，在適宜的溶劑如二氯甲烷或甲苯中用異氰酸酯進(jìn)行處理，得到化合物31。采用現(xiàn)有技術(shù)中公知的標(biāo)準(zhǔn)過程(Greene，T．W．，Wuts，P．G．W．，Protecting Groups in Organic synthesis，第2版，John Wiley和Sons，Inc．New，York，(1991))，如氯化氫氣體的乙酸乙酯溶液或三氟乙酸的二氯甲烷溶液將叔丁基除去，得到酸32。再采用標(biāo)準(zhǔn)的肽偶合劑如castro′s試劑(BOP)或PyBOP，采用堿如在適宜溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中的二異丙基乙基胺將酸32偶合成中間體6，產(chǎn)生化合物33?；蛘撸?5用烷氧羰基氯或芳氧羰基氯或?；仍趬A如4-甲基嗎啉或三乙胺存在下，在適宜的溶劑如二氯甲烷中進(jìn)行處理，得到化合物33。采用標(biāo)準(zhǔn)過程可選擇性地除去Ra、Rb和Rc。當(dāng)Ra和Rb均為叔丁氧羰基(Boc)且Rc為氫時，Boc基團(tuán)可通過用酸如三氟乙酸或鹽酸在適宜的溶劑如二氯甲烷或二噁烷中進(jìn)行處理除去，得到化合物34。然后，在堿如碳酸氫鈉存在下，在適宜的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中，用烷基鹵將化合物34烷基化，得到化合物35。
反應(yīng)路線5和6提供了在反應(yīng)路線1和2中所述的中間體和合成步驟的實(shí)例，以產(chǎn)生式Ⅶ的化合物，其中，R1-Z-為R1-SO2-。在反應(yīng)路線中的變量“m”為0-8，優(yōu)選0或1。在這些反應(yīng)路線中的合成步驟在本發(fā)明的實(shí)施例1和2中舉例說明。
反應(yīng)路線5
反應(yīng)路線6
式Ⅶ化合物的可藥用鹽(水或油溶性或水或油分散性產(chǎn)物)包括常規(guī)例如由無機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的無毒鹽或季銨鹽。這種酸加成鹽的實(shí)例包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天門冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。堿鹽包括銨鹽、堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽、堿土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽，與有機(jī)堿的鹽如二環(huán)己基胺鹽、N-甲基-D-葡糖胺鹽，和與氨基酸如精氨酸、賴氨酸等形成的鹽。同樣，含氮的堿性基團(tuán)可被下述試劑季銨化，如低級烷基鹵化物如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘；二烷基硫酸酯，如二甲基、二乙基、二丁基；和二戊基硫酸酯，長鏈鹵化物，如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯、溴和碘，芳烷基鹵化物如芐基和苯乙基溴等。優(yōu)選的用于形成酸加成鹽的酸為鹽酸和乙酸。
本發(fā)明的化合物顯示了一類新的潛在的金屬、酸、硫醇和絲氨酸蛋白酶抑制劑。被本發(fā)明化合物抑制的絲氨酸蛋白酶的實(shí)例包括嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶，在肺氣腫發(fā)病機(jī)理中涉及的蛋白水解酶；胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、消化酶；胰酶彈性蛋白酶，和組織蛋白酶G，一種也與白細(xì)胞有關(guān)的胰凝乳蛋白酶樣蛋白酶；凝血酶和因子Xa，在血凝結(jié)途徑中的蛋白水解酶。本發(fā)明的化合物的用途也包括嗜熱菌蛋白酶、金屬蛋白、胃蛋白酶、酸蛋白的抑制。本發(fā)明的化合物優(yōu)選用來抑制胰蛋白酶樣蛋白酶。
本發(fā)明化合物抑制胰凝乳蛋白酶和胰蛋白酶的最終應(yīng)用是治療胰腺炎。對其最終應(yīng)用來說，本發(fā)明化合物的效力和其它酶抑制特性的生物化學(xué)參數(shù)易于經(jīng)現(xiàn)有技術(shù)中公知的標(biāo)準(zhǔn)生物化學(xué)技術(shù)確認(rèn)。當(dāng)然，它們的特異性最終應(yīng)用的實(shí)際劑量范圍將取決于被治療的患者或動物的疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，并通過診斷醫(yī)師確定。預(yù)計，達(dá)到有效治療作用可采用的劑量范圍為約0．01-10mg／kg／天。
由于具有獨(dú)特的抑制凝血酶的作用，本發(fā)明的化合物可應(yīng)用于許多治療用途。作為一種凝血酶抑制劑，本發(fā)明的化合物可抑制凝血酶的生產(chǎn)。因此，這些化合物可用于治療或預(yù)防由于與其凝血酶生產(chǎn)或作用相關(guān)的異常性靜脈或動脈血栓形成為特征的疾病。這些疾病包括但不限于深度靜脈血栓形成；血管內(nèi)傳播的凝血性膿毒性休克，病毒性傳染病和癌癥；心肌梗塞；中風(fēng)；冠狀動脈旁路；眼纖維蛋白形成；髖部復(fù)位；和由于溶解血栓治療或經(jīng)皮冠狀血管成形術(shù)(PCTA)導(dǎo)致的血栓形成。其它用途包括所述凝血酶抑制劑用作抗凝劑，其或者包埋或物理連接至用于生產(chǎn)血液收集、血液循環(huán)和血液貯藏的裝置的材料中，所述裝置例如為導(dǎo)管、血液透析機(jī)、血液收集注射器和管，以及血液線路。本發(fā)明的化合物也可在體外血循環(huán)中用作抗凝劑。
金屬支架已顯示出可減少再狹窄，但會形成血栓。為減少支架血栓形成，一種方法是涂敷、包埋或共價鍵合凝血酶抑制劑至支架表面。本發(fā)明的化合物可用于此用途中。本發(fā)明的化合物可連接或包埋至可溶性和／或生物可降解的聚合物內(nèi)，從而包覆至支架材料上。這種聚合物可包括聚乙烯基吡咯烷酮、多羥基-丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、多羥基乙基-天門冬氨酰胺-苯酚或被棕櫚酰殘基取代的聚氧乙烯-聚賴氨酸，聚乳酸，聚乙醇酸，聚乳酸與聚乙醇酸的共聚物，聚ε己內(nèi)酯，多羥基丁酸，聚原酸酯，聚縮醛，聚二氫吡喃，聚氰基丙烯酸酯和水溶膠的交聯(lián)的或兩親嵌段共聚物。參見EP 761 251、EP 604022，CA 2，164，684，WO 96／11668、WO 96／32143和WO 96／38136。
由于凝血酶對細(xì)胞類型宿主如平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和嗜中性白細(xì)胞的作用，本發(fā)明的化合物還可用于治療或預(yù)防成人呼吸窘迫綜合征；炎性反應(yīng)；創(chuàng)傷愈合；再灌注損害；動脈粥樣硬化和伴隨再狹窄的損傷如囊血管成形術(shù)、動脈粥樣硬化斑切除術(shù)和動脈支架放置。
本發(fā)明的化合物可用于治療瘤形成和轉(zhuǎn)移以及神經(jīng)變性疾病，如早老性癡呆和帕金森氏病。當(dāng)用作凝血酶抑制劑時，本發(fā)明的化合物給藥的有效劑量范圍為約0．1-500mg／kg體重，優(yōu)選0．1-10mg／kg體重，每日劑量1次給藥或分2-4次給藥。
當(dāng)用作本發(fā)明的凝血酶抑制劑時，本發(fā)明的化合物可與溶解血栓劑如組織纖溶酶原活化劑、鏈激酶和尿激酶組合使用。此外，本發(fā)明的化合物可與其它抗血栓形成或抗凝藥例如但不限于纖維蛋白原拮抗藥和血栓烷受體拮抗藥組合使用。
凝血酶抑制劑也可與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物結(jié)合使用。這種聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥基丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羥基乙基門冬酰胺-苯酚或用棕櫚酰殘基取代的聚氧乙烯-聚賴氨酸。進(jìn)而，凝血酶抑制劑可與一類用于實(shí)現(xiàn)藥物控制釋放的可生物降解的聚合物結(jié)合使用，所述聚合物例如為聚乳酸、聚羥基乙酸、聚乳酸與聚羥基乙酸的共聚物、聚ε-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親的嵌段共聚物。
人白細(xì)胞彈性蛋白酶由在發(fā)炎位置處的多形核白細(xì)胞釋放，因此，是許多種疾病的病因。本發(fā)明的化合物預(yù)計具有抗炎作用，可用于治療痛風(fēng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其它炎性疾病，以及用于治療肺氣腫。本發(fā)明化合物的白細(xì)胞彈性蛋白酶抑制性質(zhì)通過下述方法測定。組織蛋白酶G也與關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)肺氣腫以及腎小球性腎炎和由于肺感染引起的肺侵染有關(guān)。式Ⅰ化合物的酶抑制性質(zhì)的最終應(yīng)用領(lǐng)域易于通過本領(lǐng)域中公知的標(biāo)準(zhǔn)生物化學(xué)技術(shù)確定。
本發(fā)明范圍內(nèi)化合物的組織蛋白酶G抑制性質(zhì)可通過下述方法測定。采用Baugh等，生物化學(xué)15836(1979)的方法獲得部分純化的人組織蛋白酶G制劑。白細(xì)胞粒是用于制備白細(xì)胞彈性蛋白酶和組織蛋白酶G(胰凝乳蛋白酶樣活性)的主要來源。將白細(xì)胞溶解并分離出顆粒。白細(xì)胞粒用pH值為0．20M的乙酸鈉萃取，萃取液在4℃下用含有0．05 M NaCl的pH 8．0的0．05 M Tris緩沖液透析過夜。在透析期間沉淀出蛋白餾分，通過離心將其分離。該餾分包含大部分的白細(xì)胞粒的胰凝乳蛋白酶樣活性。具體的底物根據(jù)每一種酶進(jìn)行制備，即N-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-對硝基酰苯胺和Suc-Ala-A1a-Pro-Phe-對硝基酰苯胺。后一種不通過白細(xì)胞彈性蛋白酶水解。酶制劑在2．00mL的0．10M的Hepes緩沖液中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，所述緩沖液的pH為7．5，包含0．50M NaCl，10％二甲亞砜和0．0020M Suc-Ala-A1a-Pro-Phe-對硝基酰苯胺作為底物。對硝基酰苯胺底物的水解在405 nrn和25C下進(jìn)行檢測。
本發(fā)明化合物作為嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑和作為組織蛋白酶G抑制劑的有用劑量取決于疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，并由診斷醫(yī)師確定，用于上述疾病的一般范圍為0．01-10mg／kg體重／天。
本發(fā)明抑制尿激酶或纖溶酶原活性的化合物可有效地用于治療過度細(xì)胞生長性疾病。這樣，本發(fā)明的化合物也可用于治療良性前列腺肥大和前列腺癌，治療牛皮癬和用作墮胎藥。對于其最終應(yīng)用來講，本發(fā)明化合物的酶抑制特性的功效和其它生物化學(xué)參數(shù)易于通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的生物化學(xué)技術(shù)確定。具體應(yīng)用領(lǐng)域的實(shí)際劑量范圍將通過診斷醫(yī)師確定?？梢灶A(yù)計，達(dá)到有效治療作用的一般劑量范圍為約0．01-10mg／kg／天。
本發(fā)明的化合物的其它用途包括對活性位點(diǎn)濃度的商品試劑酶的分析。例如，胰凝乳蛋白酶以標(biāo)準(zhǔn)試劑供應(yīng)，用于胰凝乳蛋白酶在胰腺液和糞便中活性的臨床定量。這種實(shí)驗(yàn)用來診斷胃腸和胰腺疾病。胰腺彈性蛋白酶也商購用作對血漿中α1-抗胰蛋白酶進(jìn)行定量的試劑。在嚴(yán)重的炎性疾病中血漿中α1-抗胰蛋白酶增加，而α1-抗胰蛋白酶的不足與肺臟疾病發(fā)生率增加有關(guān)。本發(fā)明的化合物可用來增強(qiáng)通過對用作試劑供應(yīng)的商購彈性蛋白酶的滴定分析標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)的精確度和再現(xiàn)性。參見U．S．專利4，499，082。
在純化特定的蛋白質(zhì)的過程中，在某些蛋白提取物中的蛋白酶活性存在再現(xiàn)問題，其可能會使蛋白分離過程變復(fù)雜和帶來危害。某些存在于提取物中的蛋白酶可能在本發(fā)明化合物的純化步驟中是被禁止的，這更緊緊地約束各種蛋白水解的酶。
本發(fā)明的藥物組合物可給藥于任一種可實(shí)現(xiàn)本發(fā)明化合物有益效果的動物。其中，所述動物中最常見的是人類，但本發(fā)明并不限于此。
本發(fā)明的藥物組合物可通過任何達(dá)到其目的的方式進(jìn)行給藥。例如，可以通過下述方式給藥非腸道給藥、皮下給藥、靜脈內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、透皮給藥、頰給藥或眼給藥?；蛘?，或同時采用口服給藥方式。給藥劑量將取決于患者的年齡、健康狀況和體重，同時治療的種類，以及如果需要的活治療的頻率和所需效果。
除了藥物活性化合物外，新的藥物制劑可包含適宜的可藥用載體，包括使得活性化合物加工成可藥物使用的制劑的賦形劑和助劑。
本發(fā)明的藥物制劑可以常規(guī)方法生產(chǎn)，例如，通過常規(guī)混合、造粒、制糖衣丸、溶解或凍干等過程。因此，口服使用的藥物制劑可通過將活性化合物與固體賦形劑混合，選擇性地將形成的混合物粉碎，并根據(jù)需要在加入適宜的助劑后將顆?；旌衔镞M(jìn)行加工，獲得片劑或糖衣藥丸芯。
適宜的賦形劑具體可為填充劑，如糖類，例如，乳糖或蔗糖，甘露糖醇或山梨糖醇，纖維素制劑和／或磷酸鈣，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，以及粘合劑，如淀粉糊，例如可采用玉米淀粉、小麥淀粉、水稻淀粉、馬鈴薯淀粉，明膠，黃芪膠，甲基纖維素，羥基丙基甲基纖維素，羧基甲基纖維素鈉和／或聚乙烯基吡咯烷酮。如果需要的話，可加入崩解劑，如上述溶液及羧甲基溶液，交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮，瓊脂或藻酸或其鹽，如藻酸鈉。上述助劑可以為流動調(diào)節(jié)劑和潤滑劑如硅膠、滑石、硬脂酸或其鹽，如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和／或聚乙二醇。糖衣藥丸芯具有適宜的糖衣，如果需要的話其應(yīng)抗胃液。為此，可采用濃縮糖溶液，可選擇性地包含阿拉伯膠、滑石、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇和／或二氧化鈦，漆溶液和適宜的有機(jī)溶劑或溶劑混合物。為了生產(chǎn)耐胃液的包衣，可采用適宜的纖維素制劑，如乙?；w維素鄰苯二甲酸酯或羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。染料或顏料可加至片劑或糖衣藥丸包衣中，例如用于識別或?yàn)榱嘶钚曰衔飫┝康奶匦越M合。
其它可口服使用的藥物包括明膠制得的推入式膠囊，以及由明膠和增塑劑如甘油或山梨醇制得的軟密封膠囊。推入式膠囊可包含顆粒狀的活性化合物，其可與填充劑如乳糖、粘合劑如淀粉和／或潤滑劑如滑石或硬化酸鎂及選擇性的穩(wěn)定劑一起混合。在軟膠囊中，活性化合物優(yōu)選溶解或懸浮于適宜的液體中，如脂肪油或液體石蠟中。此外，可加入穩(wěn)定劑。
非腸道給藥的適宜的制劑包括水溶性形式的活性化合物的水溶液，例如，水溶性鹽，堿溶液和環(huán)糊精包含復(fù)合物。特別優(yōu)選的堿鹽為用Tris、膽堿氫氧化物、Bis-Tris丙烷、N-甲基葡糖胺或精氨酸的銨鹽。一種或多種改性或未改性的環(huán)糊精可用來穩(wěn)定并增加本發(fā)明化合物的水溶性。用于此目的的有用的環(huán)糊精公開于下述文獻(xiàn)中U．S．專利4，727，064、4，764，604和5，024，998。
此外，作為適宜的油注射懸浮液，也可以活性化合物的懸浮液給藥。適宜的親油性溶劑或載體包括脂肪油，如芝麻油或合成脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇-400(化合物可溶解于PEG-400)中。含水注射懸浮液可包含增加懸浮液粘度的物質(zhì)，例如，羧甲基纖維素、山梨醇和／或葡聚糖。選擇性地，這種懸浮液也可包含穩(wěn)定劑。
式Ⅶ的化合物可用如下述實(shí)施例3所述的放射性碘進(jìn)行標(biāo)記，或采用交換反應(yīng)進(jìn)行標(biāo)記。或者，放射碘標(biāo)記的化合物可由相應(yīng)的溴化合物經(jīng)三丁基甲錫烷基中間體制備。參見U．S．專利5，122，361，該文獻(xiàn)引入本文作為參考。
本發(fā)明也包含可用于在哺乳動物中進(jìn)行體內(nèi)血栓成像的組合物，其中，所述組合物包含配合了放射性原子的式Ⅶ的化合物。
對于式Ⅶ化合物而言，適宜的放射性原子包括Co-57、Cu-67、Ga-67、Ga-68、Ru-97、Tc-99m、In-111、In-113m、Hg-197、Au-198和Pb-203。具體而言，锝-99m(Tc-99m)因其核性質(zhì)是一種理想的用于成像的放射性原子。其是γ放射體并具有140keV的單光子能量，半衰期為約6小時，其易于從Mo-99／Tc-99生產(chǎn)商處購得。錸-186和-188也具有γ發(fā)射性，使其可被成像。優(yōu)選的組合物包含放射性原子Tc-99m。
本發(fā)明的組合物可便利地通過將適宜于進(jìn)行外部檢測的具有放射性同位素的式Ⅶ化合物完成來制備。
式Ⅶ的化合物可通過任一種本領(lǐng)域中公知的技術(shù)來標(biāo)記以提供本發(fā)明的組合物。例如，這些化合物可通過螯合劑如二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)或金屬硫蛋白進(jìn)行標(biāo)記，這兩種物質(zhì)均可共價鍵合至式Ⅶ化合物上。
通常，本發(fā)明包含锝-99m的組合物是這樣制備的形成一種锝-99m與還原劑及水溶性配體的含水混合物，然后，使該混合物與本發(fā)明的式Ⅶ化合物進(jìn)行接觸。例如，本發(fā)明的成像化合物這樣制備使锝-99m(氧化態(tài))與本發(fā)明具有螯合部位的化合物在還原劑存在下進(jìn)行反應(yīng)，形成一種為還原態(tài)的锝-99m(Ⅳ或Ⅴ價態(tài))的穩(wěn)定配合物。
本發(fā)明組合物的一種實(shí)施方案是用锝-99m標(biāo)記具有DTPA螯合部位的式Ⅶ化合物進(jìn)行標(biāo)記制得的。這可以通過將預(yù)定量(約5μg-0．5mg)的本發(fā)明的化合物與包含檸檬酸緩沖液和亞錫還原劑的水溶液結(jié)合，然后加入新的包含預(yù)定量放射性(約15mCi)的洗脫的過锝酸鈉。在將混合物在室溫下培養(yǎng)后，將反應(yīng)混合物通過無菌過濾器負(fù)載于保護(hù)的注射器中(0．2-0．22μm)，然后，根據(jù)需要分散于0．9％注射用鹽水中。
本發(fā)明組合物的另一種實(shí)施方案是通過用锝-99m標(biāo)記具有金屬硫蛋白螯合部位的式Ⅶ化合物制得的。這可以通過將過锝-99m酸鈉水溶液與葡庚糖酸亞錫水溶液結(jié)合形成一種锝-99m(還原態(tài))與兩個葡庚糖酸分子的可溶性配合物，然后，將這種溶液與式具有與其粘附的金屬硫蛋白的Ⅶ化合物合并。在使锝-99m從葡庚糖酸配合物變成式Ⅶ化合物的金屬硫蛋白的條件下將混合物培養(yǎng)一段時間后，形成本發(fā)明锝標(biāo)記的組合物。
锝-99m優(yōu)選為水溶性的。優(yōu)選其為堿金屬或堿土金屬過锝酸鹽(TcO4-)。锝-99m最好以來自無菌锝-99m發(fā)生器(如來自常規(guī)的Mo-99／Tc-99m發(fā)生器)的新鮮過锝酸鈉形式獲得。但是，也可以采用任何其它來源的生理學(xué)上可接受的锝-99m。
用于該方法中的還原劑為生理學(xué)上可接受的用于將锝-99m從其氧化態(tài)還原成Ⅳ或Ⅴ價態(tài)或用于將鱗由其氧化態(tài)還原的還原劑?？刹捎玫倪€原劑為氯化亞錫、氟化亞錫、葡庚糖酸亞錫、酒石酸亞錫和連二亞硫酸鈉。優(yōu)選的還原劑為亞錫還原劑，特別是氯化亞錫或葡庚糖酸亞錫。例如，氯化亞錫為還原劑，其用量為μg／mL。特別優(yōu)選的濃度為約300-500μg／mL。
檸檬酸與锝-99m配合很快地形成穩(wěn)定的锝-99m-檸檬酸配合物。在與式Ⅶ的化合物接觸時，可迅速地在溫和條件下實(shí)現(xiàn)基本上定量地將锝-99m由其檸檬酸配合物轉(zhuǎn)化成式Ⅶ化合物的螯合物部位。檸檬酸的用量(以檸檬酸鈉計)可從約0．5mg／mL至在介質(zhì)中最大溶解量。優(yōu)選檸檬酸的用量為15-30μg／mL。
具有螯合性質(zhì)的式Ⅶ化合物的用量可為0．001至約3mg／mL，優(yōu)選約0．017至約0．15mg／mL。最后，以過锝酸鹽形式的锝-99m的用量可為約1-50mCi，優(yōu)選每mg本發(fā)明化合物的mCi量為約30-150。
本發(fā)明的另一種組合物包括用In-111標(biāo)記的本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明也包括本發(fā)明的化合物的組合物，其可用于哺乳動物體內(nèi)血栓成像，該組合物包含配合了順磁原子的式Ⅶ表示的化合物。
優(yōu)選的順磁原子為原子數(shù)為21-29、42、44和58-70的二價或三價元素。適宜的離子包括鉻(Ⅲ)、錳(Ⅱ)、鐵(Ⅲ)、鐵(Ⅱ)、鈷(Ⅱ)、鎳(Ⅱ)、銅(Ⅱ)、鐠(Ⅲ)、釹(Ⅲ)、釤(Ⅲ)和鐿(Ⅲ)。由于具有非常強(qiáng)的磁矩，優(yōu)選采用釓(Ⅲ)、鋱(Ⅲ)、鏑(Ⅲ)、鈥(Ⅲ)和鉺(Ⅲ)。特別優(yōu)選采用的順磁性原子為釓(Ⅲ)。
本發(fā)明的組合物可通過將式Ⅶ的化合物與順磁性原子化合而制得。例如，將適宜的順磁性原子的金屬氧化物或金屬鹽(例如硝酸鹽、氯化物或硫酸鹽)溶解或懸浮于一種包含水和醇如甲醇、乙醇或異丙醇的介質(zhì)中。將混合物加至等摩爾量的式Ⅶ化合物在類似含水介質(zhì)的溶液中并進(jìn)行攪拌。將反應(yīng)混合物進(jìn)行中等程度的加熱直至反應(yīng)完成。將形成的不溶性組合物通過過濾分離，而可溶性組合物可通過蒸除溶劑分離。如果在螯合部位上的酸基仍存在于本發(fā)明的組合物中，則可加入無機(jī)或有機(jī)堿甚至氨基酸以將酸配合物轉(zhuǎn)化成中性配合物以便均勻組合物的分離或純化。有機(jī)堿或堿性氨基酸可用作中和劑，還可以采用無機(jī)堿如鈉、鉀或鋰的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽。
本發(fā)明也包括診斷組合物，其可用于哺乳動物中體內(nèi)血栓成像，該組合物包含可藥用載體及診斷有效量的式Ⅶ的放射標(biāo)記的化合物。如上所述的組合物可方便地用作這些診斷組合物。
需作為劑量的組合物的“診斷有效量”將取決于給藥方式、被治療的哺乳動物的類型以及所述具體哺乳動物的物理特性。這些因素和確定劑量的關(guān)系是藥物診斷技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的。同樣，診斷有效量和給藥方法為達(dá)到最佳效果是特定的，但是將取決于諸如體重、膳食、同時給藥方案和藥物診斷技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的其它因素。就此而言，成像劑量應(yīng)足以在有可能存在血栓的位置上探測到成像劑的存在。通常，放射學(xué)成像將要求本發(fā)明藥物組合物的劑量為約5-20μCi，優(yōu)選約10μCi。磁共振成像將要求劑量為約0．001-5 mmol／kg，優(yōu)選約0．005-0．5mmol／kg用順磁原子配合的式Ⅶ的化合物。在任一種情形下，現(xiàn)有技術(shù)中均可得知根據(jù)血栓的位置確定的實(shí)際劑量。
用于體內(nèi)使用的“可藥用載體”是藥學(xué)領(lǐng)域中公知的，例如在下述文獻(xiàn)中有述Remington’s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Co．(A．R．Gennaro edit．1985)。
本發(fā)明也包括用于貯藏或給藥而制得的診斷組合物。這些組合物將包含防腐劑、穩(wěn)定劑和染料。例如，可加入苯甲酸鈉、山梨酸和對羥基苯甲酸鈉作為防腐劑，Id．At 1449。此外，還可加入抗氧化劑和懸浮劑。
本發(fā)明的體內(nèi)成像方法也提供了比目前采用的用來探測或檢測血栓存在、大小、退化或增長的成像技術(shù)優(yōu)越的幾個優(yōu)點(diǎn)。具體而言，本發(fā)明提供了化合物和組合物，診斷組合物可設(shè)計成極緊密地與凝血酶結(jié)合，而凝血酶又與血栓有關(guān)，因而減少由于不能結(jié)合的成像劑造成的放射或順磁循環(huán)起因的“本底”。進(jìn)而，通過冠內(nèi)注射本發(fā)明的化合物、組合物或診斷組合物進(jìn)行體內(nèi)成像，預(yù)期幾乎瞬間的產(chǎn)生，這是因?yàn)檫@些成像劑將立即將與血栓結(jié)合的凝血酶飽和。
因而，本發(fā)明也包括哺乳動物的血栓體內(nèi)成像方法，包括下述步驟(1)向哺乳動物給藥診斷可接受量的本發(fā)明的化合物、組合物或診斷組合物；和(2)檢測血管中的血栓。
在體內(nèi)采用該方法的化合物、組合物或診斷組合物時，“給藥”通過非腸道方式完成，以系統(tǒng)方式或局部靶向方式給藥。體系給藥是通過注射本發(fā)明的化合物、組合物、診斷組合物進(jìn)入適當(dāng)?shù)暮涂蛇M(jìn)入的靜脈或動脈。這包括但不限于通過ankecubutal靜脈給藥。局部靶向方式給藥是通過注射本發(fā)明的化合物、組合物或診斷組合物近身體中央流動進(jìn)入離注射位點(diǎn)較遠(yuǎn)的包含血栓的靜脈或動脈中。這包括但不限于直接注射進(jìn)冠狀動脈脈管系統(tǒng)以成像冠狀血栓，注射進(jìn)頸動脈以使血栓在腦脈管系統(tǒng)成像，或注射進(jìn)入足靜脈以對腿的深靜脈血栓成像。
同樣，傳送本發(fā)明的組合物至血栓形成位點(diǎn)的方法均可看作術(shù)語“給藥”范圍內(nèi)。例如，具有可與之結(jié)合的螯合部位的式Ⅶ表示的化合物可被注入哺乳動物中，隨后在以后的時間，通過在形成血栓的位點(diǎn)體內(nèi)形成放射原子，組合物包含了用放射性原子配合的通式的化合物?；蛘撸梅派湓优浜系耐ㄊ降幕衔锏慕M合物可被注射進(jìn)入哺乳動物中。
通過在血栓處定位的放射性原子或順磁原子可通過成像探測血栓形成。
與本發(fā)明的組合物和診斷組合物相關(guān)的放射性原子優(yōu)選采用能夠探測γ輻射的放射探測手段來成像，如γ照像機(jī)等。通常，放射成像照像機(jī)可采用轉(zhuǎn)化介質(zhì)(其中，高能量的γ射線被吸收，將發(fā)射光子的電子在返回其軌道狀態(tài)時替換電子)、設(shè)置在空間探測腔中的光電探測器(確定發(fā)射光子的位置)和分析在腔中探測到的光子及產(chǎn)生圖像的電路系統(tǒng)。
與本發(fā)明組合物和診斷組合物相關(guān)的順磁原子可在磁共振成像(MRI)系統(tǒng)中探測。在該系統(tǒng)中，采用強(qiáng)磁場使在患者身體中的原子進(jìn)行核自旋向量排列。由于在血栓中定位的順磁原子的存在會干擾磁場，患者的圖像可由返回其平衡排列的原子核來讀取。
下述實(shí)施例用于說明本發(fā)明的方法和組合物，但它們并非限定性的。在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將通常會碰到各種條件和參數(shù)的改變，這是顯而易見的。實(shí)施例13-芐基磺?；被?6-甲基-1-[(3-胍基氧基丙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 1．3-芐氧羰基氨基-6-甲基-2-吡啶酮將二苯基磷酰基疊氮化物(11．9mL，55mmol)加至2-羥基-6-甲基吡啶-3-甲酸(7．65g，50mmol)和三乙胺(7．7mL，55mmol)的無水二噁烷(100mL)溶液中，將形成的溶液加熱回流。16小時后，再加入三乙胺(7．7mL，55mmol)和芐醇(5．7mL，50mmol)，將溶液再回流24小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物在二氯甲烷(200mL)和鹽水(100mL)間分配，用10％鹽酸酸化至pH1。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉洗滌(2×100mL)，用鹽水洗滌(100mL)，用硫酸鈉干燥，過濾。在真空蒸出溶劑后，向殘余物中加入甲醇(100mL)和己烷(20mL)，收集固體，用甲醇(50mL)洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(7．2g，56％)。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ12．82(s，1H)，8．06(d，J=7．0 Hz，1H)，7．69(s，1H)，7．42(m，5H)，6．09(d，J=7．5 Hz，1H)，5．22(s，2H)，2．32(s，3H)。2．3-芐氧羰基氨基-6-甲基-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吡啶酮將溴代乙酸叔丁酯(3．9g，20mmol)加至攪拌中的前一步驟制得的3-芐氧羰基氨基-6-甲基-2-吡啶酮(5．15g，20mmol)和碳酸銫(6．5g，20mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)的懸浮液中，在40℃下攪拌過夜。過濾除去固體，將濾液高真空濃縮。將殘余物溶解于乙酸乙酯(150mL)中，用水(2×50mL)和鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。在真空蒸出溶劑后，得到標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶固體(4．2g，56％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7．95(d，J=7．3 Hz，1H)，7．76(8，1H)，1．37(m，5H)，6．09(d，J=7．6 Hz，1H)，5．19(8，2H)，4．75(s，2H)，2．32(8，3H)，1．47(s，9H)。3．3-氨基-6-甲基-1-(叔丁氧基羰基甲基)-2-吡啶酮將前一步驟制得的3-芐氧羰基氨基-6-甲基-1-(叔丁氧基羰基甲基)-2吡啶酮(4．1g，11mmol)和10％Pd／C(400mg)在乙醇(100mL)中的混合物在氫氣氛下(氣囊)氫化1．5小時。通過硅藻土過濾除去催化劑，將濾液濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。(2．55g，97％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 6．49(d，J=7．3 Hz，1H)，5．92(d，J=7．3 Hz，1H)，4．75(s，2H)，2．19(s，3H)，1．47(s，9H)。4．3-芐基磺酰基氨基-6-甲基-1-(叔丁氧基羰基甲基)-2-吡啶酮在0℃下，向前一步驟制得的3-氨基-6-甲基-1-(叔丁氧基羰基甲基)-2-吡啶酮(960mg，4．0mmol)和N-甲基嗎啉(840μL，8．0mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入α-甲苯磺?；?765mg，4．0mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時。再加入二氯甲烷(50mL)。將形成的二氯甲烷溶液用飽碳酸氫鈉(2×50mL)、10％檸檬酸(3×50mL)和鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥。將溶劑濃縮，得到一種固體，將其用乙酸乙酯／己烷(1∶2，60mL)洗滌，得到標(biāo)題化合物，為一種白色固體(1．4g，89％)。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ7．35(d，J=7．5 Hz，1H)，7．31(m，5H)，7．20(s，1H)，6．02(d，J=7．4 Hz，1H)，4．75(s，2H)，4．31(s，2H)，2．27(s，3H)，1．51(s，9H)。5．3-芐基磺?；被?6-甲基-1-羧基甲基-2-吡啶酮在0℃下，將HCl氣體鼓泡通過前一步驟制得的3-芐基磺?；被?6-甲基1-(叔丁氧基羰基甲基)-2-吡啶酮(1．4g，3．57mmol)在乙酸乙酯(15mL)中的攪拌中的懸浮液中直至形成溶液。在室溫下2小時后，形成一種粘稠的懸浮液。將混合物用氮?dú)饷摎?，過濾，得到標(biāo)題化合物，為一種白色固體。(1．1g，92％)。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ 8．67(s，1H)，7．34(m，5H)，7．12(d，J=7．5 Hz，1H)，6．10(d，J=7．6 Hz，1H)，4．78(s，2H)，4．51(s，2H)，2．26(8，3H)。6．3-(芐氧羰基氨基)-1-丙醇在0℃下，向3-氨基-1-丙醇(3．75g，50mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中緩慢加入二氯甲烷(10mL)中的氯代甲酸芐酯(3．4g，20mmol)將混合物在0℃下攪拌3小時。再加入二氯甲烷(50mL)，將溶液用10％檸檬酸(3×50mL)和鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥。在真空除去溶劑后，將殘余物用通過硅膠過濾進(jìn)行純化(1∶1乙酸乙酯∶己烷)，得到標(biāo)題化合物，為一種白色固體(4．05g，97％)。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ7．34(m，5H)，5．17(br s，1H)，5．10(s，2H)，3．66(t，J=5．8 Hz，2H)，3．33(t，J=6．1 Hz，2H)，2．63(br s，1H)，1．69(五重峰，J=6．1 Hz，2H)。7．N-[3-(芐氧羰基基氨基)-1-丙氧基]鄰苯二甲酰亞胺向前一步驟制得的3-(芐氧羰基氨基)-1-丙醇(4．0g，19mmol)、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(3．26g，20mmol)和三苯膦(5．25g，20mmol)的四氫呋喃(80mL)溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(3．5g，20mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。加入乙酸乙酯(200mL)，溶液用飽和碳酸氫鈉(2×100mL)和鹽水(100mL)洗滌，用硫酸鈉干燥。在蒸出溶劑后，殘余物用快速柱色譜純化(二氯甲烷至4％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)，得到標(biāo)題化合物，為一種白色固體(6．85g，100％)。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7．83(m，2H)，7．77(m，2H)，7．36(m，5H)，5．67(br s，1H)，5．12(s，2H)，4．28(t，J=5．8 Hz，2H)，3．51(q，J=6．1 Hz，2H)，1．99(五重峰，J=6．0 Hz，2H)。8．3-(芐氧羰基氨基)-1-丙氧基胺向前上步驟制得的N-[3-(芐氧羰基氨基)-1-丙氧基]鄰苯二甲酰亞胺(1．42g，4．0mmol)的乙醇(20mL)和四氫呋喃(20mL)溶液中加入40％甲胺(2mL，25mmol)。將溶液在室溫下攪拌1小時。蒸出溶劑，將殘余物通過硅膠(3∶1乙酸乙酯∶己烷至乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物，為-種白色固體(870mg，97％)。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ7．36(m，5H)，5．38(br s，2H)，5．09(8，2H)，5．08(br s，1H)，3．73(t，J=5．9 Hz，2H)，3．29(q，J=6．2 Hz，2H)，1．79(五重峰，J=6．2 Hz，2H)。9．[N，N’-二(叔丁氧羰基)]3-(芐氧羰基氨基)-1-丙氧基胍向前-步驟制得的3-(芐氧羰基氨基)-1-丙氧基胺(860mg，3．84mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入[N，N’-二(叔丁氧基羰基)]脒基吡唑(1．25g，4．0mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，高真空蒸出溶劑，將殘余物用快速柱色譜純化(0-5％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)，得到標(biāo)題化合物，為一種無色油(1．60g，89％)。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ9．10(br s，1H)，7．74(br s，1H)，7．35(m，5H)，5．55(brs，1H)，5．10(s，2H)，4．12(t，J=6．1 Hz，2H)，3．32(t，J=6．4Hz，2H)，1．87(五重峰，J=6．2 Hz，2H)，1．50(s，9H)，1．47(8，9H)。10．[N，N’-二(叔丁氧基羰基)]3-氨基-1-丙氧基胍將前一步驟制得的[N，N’-二(叔丁氧基羰基)]3-(芐氧羰基氨基)-1-丙氧基胍(760mg，1．7mmol)和10％Pd／C(80mg)在乙醇(20mL)和四氫呋喃(20mL)中的混合物在氣氛氛(氣囊)下氫化30分鐘。通過硅藻土濾除催化劑，將濾液真空濃縮，將殘余物通過Waters Sep-Pak純化(10g，95∶5二氯甲烷∶甲醇，用氨水飽和)，得到標(biāo)題化合物，為一種無色油(160mg，28％)。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ4．12(t，J=6．1 Hz，2H)，2．85(t，J=6．7 Hz，2H)，1．84(五重峰，J=6．2 Hz，2H)，1．50(s，9H)，1．48(5，9H)。11．3-芐基磺酰基氨基-6-甲基-1-{[N，N’-二(叔丁氧羰基)][3-(胍基氧基丙基)氨基羰基甲基]}-2-吡啶酮向步驟5制得的3-芐基磺?；被?6-甲基-1-羧基甲基-2-吡啶酮(152mg，0．45mmol)和前一步驟制得的[N，N’-二(叔丁氧基羰基)]3-氨基-1丙氧基胍(150mg，0．45mmol)和二異丙基乙基胺(90μL，0．5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物中加入Castro’s試劑(BOP)(221mg，0．5mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。加入乙酸乙酯(100mL)，溶液用飽和碳酸氫鈉(2×50mL)、10％檸檬酸(2×50mL)和鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥。在真空蒸出溶劑后，將殘余物用Waters Sep-Pak純化(10g，4∶1乙酸乙酯∶己烷)，得到標(biāo)題化合物，為一種無色泡沫物(270mg，92％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9．02(s，1H)，8．70(s，1H)，8．58(8，1H)，8．27(t，J=5．6 Hz，1H)，7．34(m，5H)，7．12(d，J=7．6 Hz，1H)，6．08(d，J=7．7 Hz，1H)，4．70(s，2H)，4．50(s，2H)，3．88(t，J=6．3 Hz，2H)，3．18(t，J=6．4 Hz，2H)，2．24(s，3H)，1．75(t，J=6．5 Hz，2H)，1．39(s，18H)。
12．3-芐基磺?；被?6-甲基-1-[(3-胍基氧基丙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽在室溫下，將前一步驟制得的3-芐基磺酰基氨基-6-甲基-1-{[N，N’-二(叔丁氧基羰基)][3-(胍基氧基丙基)氨基羰基甲基]}-2-吡啶酮(130mg，0．2mmol)和三氟乙酸(2mL)在二氯甲烷(5mL)中的混合物攪拌1小時。在真空蒸出溶劑后，將殘余物用Waters Sep-Pak純化(10g，10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到標(biāo)題化合物，為一種無色泡沫物(55mg，61％)。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ8．57(8，1H)，8．35(t，J=5．7Hz，1H)，7．62(br s，4H)，7．34(m，5H)，7．12(d，J=7．5 Hz，1H)，6．09(d，J=7．7 Hz，1H)，4．70(s，2H)，4．52(s，2H)，3．81(t，J=6．4 Hz，2H)，3．20(q，J=6．4 Hz，2H)，2．25(s，3H)，1．77(五重峰，J=6．5 Hz，2H)。質(zhì)譜(MALDI-TOF，α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))，計算值C19H26N6O5S451．2(M+H)，473．2(M+Na)；實(shí)測值451．5，473．5。實(shí)施例23-芐基磺?；被?6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 1．N-[2-(芐氧羰基氨基)乙氧基]鄰苯二甲酰亞胺向N-(2-羥基乙基)氨基甲酸芐酯(5．9g，30mmol)、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(4．9g，30mmol)和三苯膦(7．9g，30mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(5．2g，30mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。加入乙酸乙酯(200mL)，將溶液用飽和碳酸氫鈉(2×100mL)和鹽水(100mL)洗滌，用硫酸鈉干燥。在蒸出溶劑后，殘余物用快速柱色譜純化(二氯甲烷至4％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)，得到標(biāo)題化合物，為一種白色固體(9．3g，91％)。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ7．84(m，2H)，7．78(m，2H)，7．37(m，5H)，5．97(br s，1H)，5．14(s，2H)，4．27(t，J=4．9 Hz，2H)，3．51(q，J=5．2 Hz，2H)。2．2-(芐氧羰基氨基)乙氧基胺向前一步驟制得的N-[2-(芐氧羰基氨基)乙氧基]鄰苯二甲酰亞胺(1．36g，4．0mmol)的乙醇(20mL)和四氫呋喃(20mL)溶液中加入40％甲胺(2mL，25mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。在蒸出溶劑后，殘余物通過硅膠純化(3∶1乙酸乙酯∶己烷至乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物，為一種白色固體(800mg，95％)。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ7．36(m，5H)，5．47(br s，2H)，5．21(br s，1H)，5．10(s，2H)，3．72(t，J=5．0 Hz，2H)，3．44(q，J=5．0 Hz，2H)。3．[N，N’-二(叔丁氧羰基)]2-(芐氧羰基氨基)乙氧基胍向前一步驟制得的2-(芐氧羰基氨基)乙氧基胺(780mg，3．7mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入[N，N’-二(叔丁氧基羰基)]脒基吡唑(1．25g，4．0mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，高真空下蒸出溶劑。將殘余物用快速柱色譜純化(0-5％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)，得到標(biāo)題化合物，為一種無色油(1．55g，93％)。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ9．08(s，1H)，7．67(s，1H)，7．33(m，5H)，6．21(br s，1H)，5．21(brs，1H)，5．11(s，2H)，4．12(t，J=4．8 Hz，2H)，3．54(q，J=4．9Hz，2H)，1．49(s，9H)，1．46(s，9H)。4．[N，N’-二(叔丁氧羰基)]2-氨基乙氧基胍將前一步驟制得的[N，N’-二(叔丁氧基羰基)]2-(芐氧羰基氨基)乙氧基胍(730mg，1．5mmol)和10％Pd／C(70mg)在乙醇(20mL)和四氫呋喃(20mL)中的混合物在氫氣氛(氣囊)下氫化30分鐘。通過硅藻土濾除催化劑，將濾液真空濃縮。將殘余物進(jìn)行Waters Sep-Pak純化(10g，95∶5二氯甲烷∶甲醇，用氨水飽和)，得到標(biāo)題化合物，為一種無色油(290mg，61％)。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ9．08(br s，1H)，4．08(t，J=5．2Hz，2H)，2．99(q，J=5．1 Hz，2H)，1．50(s，9H)，1．48(s，9H)。5．3-芐基磺?；被?6-甲基-1-{[N，N’-二(叔丁氧羰基)][2-(胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]}-2-吡啶酮向?qū)嵤├?步驟5制得的3-芐基磺?；被?6-甲基-1-羧基甲基-2-吡啶酮(152mg，0．45mmol)、前一步驟制得的[N，N′-二(叔丁氧基羰基)]2-氨基乙氧基胍(143mg，0．45mmol)和二異丙基乙基胺(90μL，0．5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中加入Castro’s試劑(BOP)(221mg，0．5mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。加入乙酸乙酯(100mL)，將溶液用飽和碳酸氫鈉(2×50mL)、10％檸檬酸(2×50mL)和鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥。在真空蒸出溶劑后，殘余物用Waters Sep-Pak純化(10g，4∶1乙酸乙酯∶己烷)，得到標(biāo)題化合物，為一種無色泡沫物(270mg，94％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9．22(s，1H)，8．41(t，J=5．0 Hz，1H)，8．02(s，1H)，7．62(s，1H)，7．34(s，1H)，7．29(m，5H)，5．99(d，J=7．7 Hz，1H)，4．89(s，2H)，4．31(s，2H)，4．13(t，J=5．0 Hz，2H)，3．62(q，J=5．1 Hz，2H)，2．30(s，3H)，1．52(s，9H)，1．48(s，9H)。6．3-芐基磺?；被?6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽在室溫下，將前一步驟制得的3-芐基磺?；被?6-甲基-1-{N，N’-二(叔丁氧羰基)][2-(胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]}-2-吡啶酮(255mg，0．4mmol)和三氟乙酸(4mL)在二氯甲烷(8mL)中的混合物攪拌1小時。在真空蒸出溶劑后，殘余物用Waters Sep-Pak純化(10g，10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到標(biāo)題化合物，為無色泡沫物(160mg，92％)。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ 8．58(s，1H)，8．49(t，J=5．5 Hz，1H)，7．73(br s，4H)，7．35(m，5H)，7．13(d，J=7．6 Hz，1H)，6．11(d，J=7．7 Hz，1H)，4．74(s，2H)，4．52(s，2H)，3．84(t，J=5．3 Hz，2H)，3．40(m，2H)，2．26(s，3H)。
質(zhì)譜(MALDI-TOF，α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))，計算值C18H24N6O5S437．2(M+H)，459．1(M+Na)；實(shí)測值437．3，459．2。實(shí)施例3 a．將胺1(0．025g，0．052mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液用二乙基氨基乙基聚苯乙烯樹脂(Fluka，0．033g，0．098mmol)和4碘苯磺酰氯(0．03g，0．1mmol)處理。將混合物在室溫下振搖5小時，再加入作為過量磺酰氯的清除劑的氨基甲基聚苯乙烯樹脂(Adv．Chem．Tech．，0．1g，0．2mmol)。再加入二氯甲烷(2mL)，將混合物振搖過夜。將包含樹脂的反應(yīng)混合物倒入硅膠柱(5g SepPak)中，用10-50％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液進(jìn)行梯度洗脫。收集適宜的餾分，在Savant上蒸發(fā)至于。質(zhì)譜(MALDI-TOF，α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))，計算值C27H37N6O9SI-2 t-Boc549．1，實(shí)測值549．3。 b．在室溫下，將磺酰胺2的二氯甲烷(2mL)溶液用三氟乙酸(1mL)處理并振搖4小時。通過Savant除去二氯甲烷，將殘余物用硅膠柱進(jìn)行純化(5g SepPak)，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫。合并適宜的餾分，蒸發(fā)至干，得到19．6mg(69％收率，2步)的3，為一種膠狀物。1H-NMR(300 Mhz，CDCl3)δ10．95(s，1H)，9．48(s，1H)，8．42(t，2H，J=5．6 Hz)，7．90(d，2H，J=8．6 Hz)，7．72(8，4H)，7．56(d，2H，J=8．6 Hz)，7．26(d，1H，J=7．5 Hz)，6．10(d，1H，J=7．7 Hz)，4．60(8，2H)，3．96(s，2H)，3．80(t，2H，J=5．3 Hz)，2．20(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C17H21N6O5SI549．1，實(shí)測值549．0。
c．[Ⅰ-125]對碘苯磺酰氯(A．S．Keston等，J．Amer．Chem．Soc．681390(1946))可代替步驟中的冷碘化合物，形成[Ⅰ-125]3。實(shí)施例43-芐基磺?；被?1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 1．3-芐基磺酰基氨基-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吡啶酮在0℃下，向3-氨基-1-(叔丁氧基羰基甲基)-2-吡啶酮(1．12g，5．0mmol)和N-甲基嗎啉(1．5mL，10．0mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入α-甲苯磺酰氯(950mg，5．0mmo1)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時。再加入二氯甲烷(50mL)。將形成的溶液用飽和碳酸氫鈉(2×50mL)、10％檸檬酸(3×50mL)和鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，將濾液濃縮，得到一種固體，將其用乙酸乙酯／己烷(1∶2，60mL)洗滌，得到標(biāo)題化合物，為一種白色固體(1．8g，96％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．42(brs，1H)，7．36(d，J=7．3 Hz，1H)，7．31(m，5H)，6．92(d，J=7．0 Hz，1H)，6．14(t，J=7．2 Hz，1H)，4．58(s，2H)，4．34(s，2H)，1．51(s，9H)。2．3-芐基磺?；被?1-羧基甲基-2-吡啶酮在0℃下，將氯化氫氣體鼓泡通過攪拌中的前一步驟制得的3-芐基磺?；被?1-(叔丁氧基羰基甲基)-2-吡啶酮(1．7g，4．5mmol)的乙酸乙酯(15mL)懸浮液，直至形成溶液。在室溫下2小時后，形成粘稠的懸浮液。將混合物用氮?dú)饷摎?，過濾，得到標(biāo)題化合物，為一種白色固體(1．4g，97％)。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ8．76(s，1H)，7．45(dd，J=7．0，1．8 Hz，1H)，7．32(m，5H)，7．19(dd，J=7．2，1．8 Hz，1H)，6．16(t，J=7．1 Hz，1H)，4．69(s，2H)，4．56(s，2H)。3．3-芐基磺?；被?1-{[N，N’-二(叔丁氧羰基)][2-(胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]}-2-吡啶酮向前一步驟制得的3-芐基磺?；被?1-羧基甲基-2-吡啶酮(129mg，0．4mmol)、實(shí)施例2步驟4制得的[N，N’-二(叔丁氧基羰基)]2-氨基乙氧基胍(143mg，0．45mmol)和二二異丙基乙基胺(90μL，0．5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入Castro’s試劑(BOP)(221mg，0．5mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。加入乙酸乙酯(100mL)，溶液用飽和碳酸氫鈉(2×50mL)、10％檸檬酸(2×50mL)和鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，在真空蒸出溶劑后，殘余物用Waters Sep-Pak純化(10g，4∶1乙酸乙酯∶己烷)，得到標(biāo)題化合物，為-種無色泡沫物(170mg，68％)。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ 9．22(s，1H)，8．49(br s，1H)，7．44(s，1H)，7．34(dd，J=7．3，1．7Hz，1H)，7．29(m，5H)，7．02(dd，J=7．0，1．7 Hz，1H)，6．12(t，J=7．1 Hz，1H)，4．73(8，2H)，4．34(s，2H)，4．15(m，2H)，3．65(m，2H)，1．52(s，9H)，1．49(s，9H)。4．3-芐基磺?；被?1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽將前一步驟制得的3-芐基磺酰基氨基-1-{[N，N’-二(叔丁氧基羰基)][2-(胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]}-2-吡啶酮(155mg，0．25mmol)和三氟乙酸(2mL)在二氯甲烷(3mL)中的混合物于室溫下攪拌2小時。在真空蒸出溶劑后，將殘余物用Waters Sep-Pak純化(10g，10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到標(biāo)題化合物，為一種無色泡沫物(160mg，92％)。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ11．00(s，1H)，8．66(s，1H)，8．45(t，J=5．3 Hz，1H)，7．72(br s，4H)，7．40(d，J=6．9 Hz，1H)，7．33(m，5H)，7．19(d，J=7．0 Hz，1H)，6．19(d，J=7．0 Hz，1H)，4．62(s，2H)，4．55(s，2H)，3．83(t，J=5．1 Hz，2H)，3．39(m，2H)。質(zhì)譜(MALDI-TOF，α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))，計算值C17H22N6O5S423．1(M+H)，445．1(M+Na)；實(shí)測值423．3，445．0。實(shí)施例53-(3-甲基苯基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 1．3-(3-甲基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-(叔丁氧羰基羰基甲基)-2-吡啶酮在0℃下，向?qū)嵤├?步驟3制得的3-氨基-6-甲基-1-(叔丁氧基羰基甲基)-2-吡啶酮(1．42g，5．88mmol)和N-甲基嗎啉(1．29mL，11．76mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入3-甲基苯磺酰氯(1．12g，5．88mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，再加入二氯甲烷(60mL)。將形成的二氯甲烷溶液用飽和碳酸氫鈉(2×50mL)、10％檸檬酸(3×50mL)和鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥。在蒸出溶劑后，殘余物用快速柱色譜純化(5-10％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)，得到標(biāo)題化合物，為一種白色固體(2．1g，91％)。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ7．63(m，2H)，7．55(br s，1H)，7．42(d，1H，J=8 Hz)，7．32(m，2H)，6．01(d，1H，J=8 Hz)，4．64(8，2H)，2．37(s，3H)，2．20(s，3H)，1．43(s，9H)。2．3-(3-甲基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-羧基甲基-2吡啶酮在0℃下，將氯化氫氣體鼓泡通過攪拌中的前一步驟制得的3-(3-甲基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-(叔丁氧基羰基甲基)-2-吡啶酮(2．0g，5．09mmol)的乙酸乙酯(50mL)懸浮液，直至形成溶液。在室溫下2小時后，形成粘稠的懸浮液。將混合物用氮?dú)饷摎?，過濾，得到標(biāo)題化合物，為一種白色固體(1．36g，80％)。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ9．38(s，1H)，7．62(m，2H)，7．41(m，2H)，7．25(d，1H，J=8 Hz)，6．09(d，1H，J=8 Hz)，4．67(s，2H)，2．35(s，3H)，2．20(s，3H)。3．3-(3-甲基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-{[N，N’-二(叔丁氧羰基)][2-(胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]}-2-吡啶酮向前一步驟制得的3-(3-甲基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-羧基甲基-2吡啶酮(1．26g，3．75mmol)、實(shí)施例2步驟4制得的[N，N’-二(叔丁氧基羰基)]2-氨基乙氧基胍(1，33g，3．75mmol)和二異丙基乙基胺(1．29g，10．0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中加入Castro’s試劑(BOP)(2．0g，4．47mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。加入乙酸乙酯(150mL)，溶液用飽和碳酸氫鈉(2×50mL)、10％檸檬酸(2×50mL)和鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，在真空蒸出溶劑后，殘余物用柱色譜純化兩次(1∶1乙酸乙酯∶己烷；然后2％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到標(biāo)題化合物，為一種白色固體(2．25g，92％)。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ9．17(s，1H)，8．34(t，J=5．1 Hz，1H)，7．66(m，4H)，7．48(d，J=7．6 Hz，1H)，7．32(m，2H)，6．00(d，J=7．7 Hz，1H)，4．80(s，2H)，4．10(t，J=5．3 Hz，2H)，3．59(q，J=5．4 Hz，2H)，2．38(s，3H)，2．25(s，3H)，1．55(s，9H)，1．45(s，9H)。4．3-(3-甲基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(3-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽在室溫下，前一步驟制得的將3-(3-甲基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-{[N，N’-二(叔丁氧基羰基)][3-(胍基氧基丙基)氨基羰基甲基]}-2-吡啶酮(2．24g，3．44mmol)和三氟乙酸(10mL)在二氯甲烷(20mL)中的混合物攪拌4小時。在真空蒸出溶劑后，殘余物用柱色譜純化(10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到標(biāo)題化合物，為一種白色固體(1．59g，82％)。1H-NMR(300 MHz，CD3OD)δ7．61(m，2H)，7．47(d，1H，J=7．6Hz)，7．38(m，2H)，6．20(dd，1H，J=7．7 Hz，0．7 Hz)，4．70(s，2H)，3．93(t，2H，J=5．2 Hz)，3．48(t，2H，J=5．2 Hz)，2．37(s，3H)，2．29(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C18H24SN6O5437．5(M+H)；實(shí)測值437．2。5．3-(3-甲基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(3-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮鹽酸鹽將前一步驟制得的3-(3-甲基苯基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(3-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽(2．75g，5．0mmo1)用(10mL)和鹽水(80mL)處理。用20％的鹽酸將混合物的pH值調(diào)節(jié)至1，將形成的混合物攪拌直至結(jié)晶出產(chǎn)物。過濾收集沉淀，用冰冷的水洗滌，真空爐內(nèi)45℃下干燥2天，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(2．25g，95％)。mp177-179C。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ11．1(s，1H)，9．3(s，1H)，8．6(t，J=7．5 Hz，1H)，7．75(br s，4H)，7．42(m，4H)，7．25(d，J=7．6 Hz，1H)，6．10(d，J=7．7 Hz，1H)，4．65(s，2H)，3．80(t，J=5．2 Hz，2H)，3．40(q，J=5．2 Hz，2H)，2．35(8，3H)，2．24(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C18H24SN6O5437．5(M+H)；實(shí)測值437．2。實(shí)施例63-(芐氧羰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 由實(shí)施例1步驟2制備的3-芐氧羰基氨基-6-甲基-1-(叔丁氧基羰基甲基)-2-吡啶酮制備標(biāo)題化合物，采用實(shí)施例1的步驟5和實(shí)施例2的步驟5和6。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ11．03(s，1H)，8．47(t，J=5．4 Hz，1H)，8．30(s，1H)，7．76(br s，4H)，7．73(d，J=7．5Hz，1H)，7．40(m，5H)，6．18(d，J=7．7 Hz，1H)，5．15(s，2H)，4．73(8，2H)，3．82(t，J=5．3 Hz，2H)，3．38(m，2H)，2．24(s，3H)。質(zhì)譜(MALDI-TOF，α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))，計算值C19H24N6O5417．2(M+H)，439．2(M+Na)，455．1(M+K)；實(shí)測值417．3，439．4，455．4。實(shí)施例73-(芐基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(1-(1-胍基氧基甲基)環(huán)丙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 1．1-(芐氧羰基氨基)環(huán)丙烷甲醇在0℃下，向1-(芐氧羰基氨基)環(huán)丙烷甲酸(500mg，2．1mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液中加入B2H6-THF(1M，2．1mL，2．1mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，用碳酸鉀(1．0g，在5mL水中)處理，并用二氯甲烷(3×10mL)萃取。有機(jī)層用鹽水(10mL)洗滌，用硫酸鈉干燥。在蒸出溶劑后，殘余物進(jìn)行色譜處理(1∶1乙酸乙酯∶己烷)，得到標(biāo)題化合物，為一種白色固體(200mg，43％)。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ7．35(m，5H)，5．30(br s，1H)，5．10(s，2H)，3．61(s，2H)，3．02(brs，1H)，0．86(s，4H)。2．N-[1-(芐氧羰基氨基)環(huán)丙烷甲氧基]鄰苯二甲酰亞胺采用實(shí)施例2步驟1的過程，采用前一步驟制得的1-(芐氧羰基氨基)環(huán)丙烷甲醇(200mg，0．9mmol)制得標(biāo)題化合物，為一種白色固體(295mg，90％)。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ7．83(m，2H)，7．79(m，2H)，7．37(m，5H)，6．23(br s，1H)，5．13(s，2H)，4．18(s，2H)，0．93(m，2H)，0．72(m，2H)。3．[1-(芐氧羰基氨基)環(huán)丙烷甲氧基]胺采用實(shí)施例2步驟2的過程，采用前一步驟制得的N-[1-(芐氧羰基氨基)環(huán)丙烷甲氧基]鄰苯二甲酰亞胺(290mg，0．8mmol)制得標(biāo)題化合物，為一種無色油(180mg，95％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．35(m，5H)，5．60(br s，2H)，5．23(br s，1H)，5．09(s，2H)，3．64(s，2H)，0．89(m，4H)。4．[N，N’-二(叔丁氧基羰基)][1-(芐氧羰基氨基)環(huán)丙烷甲氧基]胍采用實(shí)施例2步驟3的過程，由前一步驟制制得的[1-(芐氧羰基氨基)環(huán)丙烷甲氧基]胺(180mg，0．76mmol)和(N，N′-二叔丁氧基羰基)脒基吡唑(280mg，0．9mmol)制得標(biāo)題化合物，為一種無色油(330mg，91％)。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ9．10(br s，1H)，8．02(br s，1H)，7．35(m，5H)，5．74(br s，1H)，5．09(8，2H)，4．03(8，2H)，1．49(s，9H)，1．47(s，9H)，0．91(m，4H)。5．[N，N’-二(叔丁氧基羰基)](1-氨基環(huán)丙烷甲氧基)胍采用實(shí)施例2步驟4的過程，由前一步驟制得的[N，N’-二(叔丁氧基羰基)][1-(芐氧羰基氨基)環(huán)丙烷甲氧基]胍(330mg，0．69mmol)制得標(biāo)題化合物，為一種無色油(200mg，84％)。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ9．09(br s，1H)，3．96(8，2H)，1．52(s，9H)，1．48(s，9H)，0．67(m，2H)，0．60(m，2H)。6．3-芐基磺酰基氨基-6-甲基-1-{[N，N’-二(叔丁氧基羰基[1-(1-(胍基氧基甲基)環(huán)丙基氨基)羰基甲基)}-2-吡啶酮采用實(shí)施例2步驟5的過程，由前一步驟制得的[N，N’-二(叔丁氧基羰基)](1-氨基環(huán)丙烷甲氧基)胍(100mg，0．3mmol)和實(shí)施例1步驟5制得的3-芐基磺?；被?6-甲基-1-羧基甲基-2-吡啶酮(100mg，0．3mmol)制得標(biāo)題化合物，為一種無色泡沫物(120mg，60％)。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ9．08(br s，1H)，7．74(s，1H)，7．72(s，1H)，7．31(d，J=7．5 Hz，1H)，7．26(m，5H)，6．00(d，J=7．7 Hz，1H)，4．79(s，2H)，4．30(s，2H)，3．97(s，2H)，2．31(s，3H)，1．51(s，9H)，1．48(s，9H)，1．04(m，2H)，0．87(m，2H)。7．3-(芐基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(1-(1-胍基氧基甲基)環(huán)丙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽采用實(shí)施例2步驟6的過程，由前一步驟制得的3-芐基磺?；被?6-甲基-1-{[N，N’二(叔丁氧基羰基)][1-(1-(胍基氧基甲基)環(huán)氨基)羰基甲基]}-2吡啶酮(110mg，0．166mmol)制得標(biāo)題化合物，為一種白色固體(85mg，89％)。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1．88(br s，1H)，8．78(s，1H)，8．60(s，1H)，7．73(br s，4H)，7．33(m，5H)，7．13(d，J=7．5 Hz，1H)，6．11(d，J=7．7 Hz，1H)，4．71(s，2H)，4．50(5，2H)，3．80(s，2H)，2．23(s，3H)，0．86(m，2H)，0．78(m，2H)。質(zhì)譜(MALDI-TOF，α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))，計算值C20H26N6O5S463．2(M+H)，485．2(M+Na)；實(shí)測值463．1，485．2。實(shí)施例83-(芐基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(4-胍基氧基)哌啶基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 采用實(shí)施例1步驟6-10和實(shí)施例2步驟5和6的過程，由4-羥基哌啶制得標(biāo)題化合物，為一種無色泡沫物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ11．14(s，1H)，8．57(s，1H)，7．74(br s，4H)，7．34(m，5H)，7．12(d，J=7．6 Hz，1H)，6．09(d，J=7．9 Hz，1H)，5．02(s，2H)，4．52(s，2H)，3．89(m，3H)，3．36(m，1H)，3．13(m，1H)，2．20(s，3H)，2．00(m，1H)，1．81(m，1H)，1．72(m，1H)，1．56(m，1H)。質(zhì)譜(MALDI-TOF，α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))，計算值C21H28N6O5S477．2(M+H)，499．2(M+Na)，515．1(M+K)；實(shí)測值477．0，498．9，514．9。實(shí)施例93-(3-氯芐基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 1．3-氯芐基磺酰氯將3-氯芐基氯(1．61g，10mmol)和硫代硫酸鈉(1．6g，10mmol)在甲醇(10mL)和水(10mL)中的混合物加熱回流3小時。將混合物冷卻至0℃，加入冰醋酸(10mL)和冰。將氯氣鼓泡通過形成的懸浮液40分鐘，定期加入冰以保持冰／液體混合物。在加入1小時后，將混合物用乙醚萃取(3×20mL)，合并后的萃取液用5％亞硫酸氫鈉(2×20mL)和鹽水(20mL)洗滌，用硫酸鈉干燥。在蒸出溶劑后，殘余物用快速柱色譜純化(二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物，為一種白色固體(1．5g，67％)。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ7．30-7．50(m，4H)，4．83(8，2H)。2．3-(3-氯芐基磺酰基)氨基-6-甲基-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吡啶酮采用實(shí)施例1步驟4的過程，由前一步驟制得的3-氯芐基磺酰氯(113mg，0．5mmol)和實(shí)施例1步驟3制得的3-氨基-6-甲基-1-(叔丁氧基羰基甲基)-2-吡啶酮(120mg，0．5mmol)制得標(biāo)題化合物，為一種白色固體(180mg，84％)。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7．37(d，J=7．6Hz，1H)，7．30(m，4H)，7．20(8，1H)，6．02(d，J=7．7 Hz，1H)，4．78(s，2H)，4．27(s，2H)，2．27(s，3H)，1．50(s，9H)。3．3-(3-氯芐基磺?；?氨基-6-甲基-1-羧基甲基-2-吡啶酮采用實(shí)施例1步驟5的過程，由前一步驟制得的3-(3-氯芐基磺?；?氨基-6-甲基-1-(叔丁氧基羰基甲基)-2-吡啶酮(170mg，0．4mmol)制得標(biāo)題化合物，為灰白色固體(150mg，100％)。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ8．83(s，1H)，7．45(8，1H)，7．37(m，3H)，7．18(d，J=7．5 Hz，1H)，6．11(d，J=7．6 Hz，1H)，4．79(s，2H)，4．56(s，2H)，2．27(s，3H)。4．3-(3-氯芐基磺?；?氨基-6-甲基-1-{[N，N’-二(叔丁氧羰基)][2-(胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]}-2-吡啶酮采用實(shí)施例2步驟5的過程，由前一步驟制得的3-(氯芐基磺?；?氨基-6-甲基-1-羧基甲基-2-吡啶酮(140mg，0．38mmol)和實(shí)施例2步驟4制得的[N，N’-二(叔丁氧基羰基)]2-氨基乙氧基胍(120mg，0．38mmol)制得標(biāo)題化合物，為一種無色泡沫物(140mg，57％)。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ9．20(S，1H)，8．46(bRS，1H)，8．02(s，1H)，7．59(s，1H)，7．32(m，3H)，7．18(m，1H)，6．00(d，J=7．7 Hz，1H)，4．91(s，2H)，4．26(s，2H)，4．14(t，J=5．3 Hz，2H)，3．63(q，J=5．2 Hz，2H)，2．31(8，3H)，1．52(s，9H)，1．49(s，9H)。5．3-(3-氯芐基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽采用實(shí)施例2步驟6的過程，由前一步驟制得的3-(3-氯芐基磺酰基)氨基-6-甲基-1-([N，N’-二(叔丁氧基羰基)][2-(胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]}-2-吡啶酮(140mg，0．22mmol)制得標(biāo)題化合物，為一種白色固體(95mg，74％)。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ11．00(s，1H)，8．74(s，1H)，8．49(t，J=5．5 Hz，1H)，7．74(bRS，4H)，7．45(s，1H)，7．40(m，3H)，7．18(d，J=7．5 Hz，1H)，6．12(d，J=7．7 Hz，1H)，4．75(8，2H)，4．56(5，2H)，3．83(t，J=5．4 Hz，2H)，3．41(m，2H)，2．26(s，3H)。質(zhì)譜(MALDI-TOF，-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))，計算值C19H23ClN6O5S471．1(M+H)，493．1(M+Na)，509．1(M+K)；實(shí)測值471．2，493．2，509．2。
下述化合物(實(shí)施例10-實(shí)施例27)按照與實(shí)施例9類似的方式制備。實(shí)施例103-(3-三氟甲基芐基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．97(s，1H)，8．79(s，1H)，8．50(t，J=4．6 Hz，1H)，7．74(br s，4H)，7．68(m．4H)，7．17(d，J=7．5Hz，1H)，6．11(d，J=7．5 Hz，1H)，4．74(8，2H)，4．68(s，2H)，3．83(t，J=5．4 Hz，2H)，3．41(m，2H)，2．25(s，3H)。質(zhì)譜(MALDI-TOF，α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))，計算值C19H23F3N6O5S505．1(M+H)，527．1(M+Na)，543．1(M+K)；實(shí)測值505．1，527．1，543．1。實(shí)施例113-(2-三氟甲基芐基)磺?；被?6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ11．00(s，1H)，9．12(s，1H)，8．50(t，J=5．5 Hz，1H)，7．75(br s，4H)，7．68(m，3H)，7．57(m，1H)，7．24(d，J=7．6 Hz，1H)，6．16(d，J=7．7 Hz，1H)，4．76(s，2H)，4．66(s，2H)，3．83(t，J=5．4 Hz，2H)，3．39(m，2H)，2．28(s，3H)。質(zhì)譜(MALDI-TOF，α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))，計算值C19H23F3N6O5S505．1(M+H)，527．1(M+Na)；實(shí)測值505．1，527．1。實(shí)施例123-(2-碘芐基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ11．06(s，1H)，8．90(s，1H)，8．51(t，J=5．5 Hz，1H)，7．89(d，J=7．9 Hz，1H)，7．78(br s，4H)，7．52(d，J=7．7 Hz，1H)，7．39(t，J=7．5 Hz，1H)，7．24(d，J=7．5 Hz，1H)，7．09(t，J=7．6 Hz，1H)，6．15(d，J=7．7 Hz，1H)，4．75(s，2H)，4．65(s，2H)，3．83(t，J=5．4 Hz，2H)，3．41(m，2H)，2．27(s，3H)。質(zhì)譜(MALDI-TOF，α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))，計算值C18H23IN6O5S563．1(M+H)，585．1(M+Na)；實(shí)測值562．7，584．7。實(shí)施例133-(2-氯芐基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．95(s，1H)，8．90(s，1H)，8．50(t，J=5．5 Hz，1H)，7．70(br s，4H)，7．54(d，J=7．1 Hz，1H)，7．48(d，J=7．5 Hz，1H)，7．36(t，J=7．3 Hz，2H)，7．20(d，J=7．5 Hz，1H)，6．14(d，J=7．7 Hz，1H)，4．75(s，2H)，4．66(s，2H)，3．83(t，J=5．3 Hz，2H)，3．41(m，2H)，2．27(8，3H)。質(zhì)譜(MALDI-TOF，α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))，計算值C18H23ClN6O5S471．1(M+H)，493．1(M+Na)；實(shí)測值470．7，492．7。實(shí)施例143-(2-溴芐基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．99(s，1H)，8．91(s，1H)，8．50(t，J=5．6 Hz，1H)，7．74(br s，4H)，7．65(d，J=7．8 Hz，1H)，7．55(d，J=7．6 Hz，1H)，7．38(t，J=7．5 Hz，1H)，7．29(t，J=7．7 Hz，1H)，7．21(d，J=7．5 Hz，1H)，6．14(d，J=7．7 Hz，1H)，4．75(s，2H)，4．67(8，2H)，3．83(t，J=5．3 Hz，2H)，3．41(m，2H)，2．27(s，3H)。質(zhì)譜(MALDI-TOF，α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))，計算值C18H23BrN6O5S515．1(M+H)，537．1(M+Na)；實(shí)測值514．8，536．7。實(shí)施例153-(3-氟芐基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．92(8，1H)，8．73(s，1H)，8．49(t，J=5．4 Hz，1H)，7．69(br s，4H)，7．38(m，1H)，7．22(m，3H)，7．17(d，J=7．5 Hz，1H)，6．12(d，J=7．7 Hz，1H)，4．74(s．2H)，4．56(8，2H)，3．83(t，J=5．3 Hz，2H)，3．39(m，2H)，2．26(s，3H)。質(zhì)譜(MALDI-TOF，α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))，計算值C18H23FN6O5S455．2(M+H)，477．1(M+Na)，493．1(M+K)；實(shí)測值455．3，477．3，493．2。實(shí)施例163-(4-氯芐基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ11．02(s，1H)，8．66(8，1H)，8．50(t，J=5．5 Hz，1H)，7．75(br s，4H)，7．39(s，4H)，7．16(d，J=7．5Hz，1H)，6．11(d，J=7．6 Hz，1H)，4．74(s，2H)，4．54(s，2H)，3．83(t，J=5．4 Hz，2H)，3．41(m，2H)，2．26(s，3H)。質(zhì)譜(MALDI-TOF．α．-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))，計算值C18H23ClN6O5S471．1(M+H)，493．1(M+Na)；實(shí)測值471．1，493．1。實(shí)施例173-((2-氯-6-氟)芐基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．96(s，1H)，9．11(s，1H)，8．49(t．J=5．5 Hz，1H)。7．71(br s，4H)，7．45(dd，J=8．1，2．1 Hz，1H)，7．37(d，J=7．6 Hz，1H)，7．28(d，J=8．1 Hz，1H)，7．23(d，J=7．5 Hz，1H)，6．16(d，J=7．8 Hz，1H)，4．74(s，2H)，4．68(s，2H)，3．83(t．J=5．4 Hz，2H)，3．40(t，J=5．3 Hz，2H)，2．27(s，3H)。質(zhì)譜(MALDI-TOF，α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))，計算值C18H22ClFN6O5S489．1(M+H)，511．1(M+Na)；實(shí)測值488．9，510．9。實(shí)施例183-(2-氟芐基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ11．03(s，1H)，8．86(s，1H)，8．51(t，J=5．5 Hz，1H)，7．76(br s，4H)，7．47(m，2H)，7．20(m，3H)，6．13(d，J=7．7 Hz，1H)，4．74(s，2H)，4．55(s，2H)，3．83(t，J=5．5 Hz，2H)，3．39(t，J=5．6 Hz，2H)，2．26(s，3H)。質(zhì)普(MALDI-TOF，α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))，計算值C18H23FN6O5S455．2(M+H)，477．1(M+Na)；實(shí)測值455．0，477．1。實(shí)施例193-(4-氟芐基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ11．04(s，1H)，8．63(s，1H)，8．51(t，J=5．6 Hz，1H)，7．76(br s，4H)，7．39(m，2H)，7．16(m，3H)，6．11(d，J=7．7 Hz，1H)，4．74(s，2H)，4．53(s，2H)，3．84(t，J=5．3 Hz，2H)，3．41(t，J=5．5 Hz，2H)，2．25(s，3H)。質(zhì)譜(MALDI-TOF，α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))，計算值C18H23FN6O5S455．2(M+H)，477．1(M+Na)；實(shí)測值455．0，476．9。實(shí)施例203-(2，3-二氯芐基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．92(s，1H)，9．02(s，1H)，8．49(t，J=5．5 Hz，1H)，7．69(br s，4H)，7．64(d，J=8．0 Hz，1H)，7．54(d，J=7．7．Hz，1H)，7．36(t，J=7．9 Hz，1H)，7．23(d，J=7．5 Hz，1H)，6．15(d，J=7．7 Hz，1H)，4．75(s，4H)，3．83(t，J=5．3 Hz，2H)，3．41(t，J=5．5 Hz，2H)，2．27(s，3H)。質(zhì)譜(MALDI-TOF，α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))，計算值C18H22Cl2N6O5S505．1(M+H)，527．1(M+Na)；實(shí)測值504．8，527．1。實(shí)施例213-(3，4-二氟芐基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．99(s，1H)，8．77(s，1H)，8．49(t，J=5．5 Hz，1H)，7．67(br s，4H)，7．49(m，1H)，7．42(m，1H)，7．24(m，1H)，7．19(d，J=7．5 Hz，1H)，6．13(d，J=7．7 Hz，1H)，4．74(s，2H)，4．54(s，2H)，3．83(t，J=5．3 Hz，2H)，3．39(t，J=5．4 Hz，2H)，2．26(s，3H)。質(zhì)譜(MALDI-TOF，α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))，計算值C18H22F2N6O5S473．1(M+H)，495．1(M+Na)；實(shí)測值473．1，495．1。實(shí)施例223-(2，4-二氯芐基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．99(s，1H)，8．99(s，1H)，8．51(t，J=5．5 Hz，1H)，7．74(br s，4H)，7．66(s，1H)，7．58(d，J=8．4 Hz，1H)，7．44(d，J=8．3 Hz，1H)，7．22(d，J=7．6 Hz，1H)，6．15(d，J=7．9 Hz，1H)，4．75(s，2H)，4．66(s，2H)，3．83(t，J=5．3 Hz，2H)，3．41(t，J=5．2 Hz，2H)，2．27(s，3H)。質(zhì)譜(MALDI-TOF，α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))，計算值C18H22Cl2N6O5S505．1(M+H)，527．1(M+Na)；實(shí)測值505．1，527．1。實(shí)施例233-(2，5-二氯芐基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．95(s，1H)，9．07(s，1H)，8．49(t，J=5．5 Hz，1H)，7．71(br s，4H)，7．66(s，1H)，7．52(d，J=8．5 Hz，1H)，7．45(d，J=8．6 Hz，1H)，7．24(d，J=7．5 Hz，1H)，6．15(d，J=7．8 Hz，1H)，4．76(s，2H)，4．67(s，2H)，3．83(t，J=5．4 Hz，2H)，3．38(t，J=5．5 Hz，2H)，2．27(s，3H)。質(zhì)譜(MALDI-TOF，α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))，計算值C18H22Cl2N6O5S505．1(M+H)，527．1(M+Na)；實(shí)測值505．1，526．9。實(shí)施例243-(3，4-二氯芐基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．96(s，1H)，8．82(s，1H)，8．50(t，J=5．5 Hz，1H)，7．72(br s，4H)，7．66(s，1H)，7．61(d，J=8．3Hz，1H)，7．60．(d，J=8．3 Hz，1H)，7．22(d，J=7．6 Hz，1H)，6．12(d，J=7．7 Hz，1H)，4．75(s，2H)，4．59(s，2H)，3．83(t，J=5．4 Hz，2H)，3．38(m，2H)，2．26(s，3H)。質(zhì)譜(MALDI-TOF，α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))，計算值C18H22Cl2N6O5S505．1(M+H)，527．1(M+Na)；實(shí)測值504．8，526．8。實(shí)施例253-(1-萘基甲基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ 11．02(s，1H)，8．72(s，1H)，8．51(t，J=5．5 Hz，1H)，8．20(m，1H)，7．93(m，1H)，7．75(br s，4H)，7．67(m，1H)，7．53(m，4H)，7．16(d，J=7．5 Hz，1H)，6．10(d，J=7．5 Hz，1H)，5．08(s，2H)，4．74(s，2H)，3．84(t，J=5．2 Hz，2H)，3．42(t，J=5．3 Hz，2H)，2．26(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C22H26N6O5S487．5(M+H)；實(shí)測值487．8。實(shí)施例263-(2-萘基甲基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ11．06(s，1H)，8．62．(s，1H)，8．52(t，J=5．3 Hz，1H)，7．86(m，4H)，7．78(br s，4H)，7．52(m，3H)，7．21(d，J=7．5 Hz，1H)，6．07(d，J=7．7 Hz，1H)，4．74(s，2H)，4．69(s，2H)，3．85(t，J=5．2 Hz，2H)，3．43(t，J=5．3 Hz，2H)，2．22(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C22H26N6O5S487．5(M+H)；實(shí)測值487．1。實(shí)施例273-(2-甲基芐基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ11．07(s，1H)，8．72(s，1H)，8．51(t，J=5．5 Hz，1H)，7．78(br s，4H)，7．21(m，4H)，7．12(d，J=7．5Hz，1H)，6．11(d，J=7．7 Hz，1H)，4．75(s．2H)，4．54(s，2H)，3．83(t，J=5．4 Hz，2H)，3．41(t，J=5．4 Hz，2H)，2．34(s，3H)，2．26(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C19H26N6O5S451．3(M+H)；實(shí)測值451．2。實(shí)施例283-(3-氯芐基磺酰基)-N-甲基氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 1．3-(3-氯芐基磺?；?-N-甲基氨基-6-甲基-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吡啶酮向?qū)嵤├?步驟2制得的3-(3-氯芐基磺酰基)氨基-6-甲基-1-(叔丁氧基羰基甲基)-2-吡啶酮(190mg，0．44mmol)和碳酸鉀(276mg，2．0mmol)在乙腈(10mL)中的懸浮液中加入碘代甲烷(142mg，1．0mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。向混合物中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。有機(jī)層用鹽水(2x30mL)洗滌，干燥。將溶劑蒸出，得到標(biāo)題化合物，為一種無色泡沫物(195mg，100％)。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ7．51(s，1H)，7．48(d，J=7．5 Hz，1H)，7．33(m，3H)，6．11(d，J=7．6 Hz，1H)，4．75(s，2H)，4．38(s，2H)，3．22(s，3H)，2．33(s，3H)，1．49(s，9H)。2．3-(3-氯芐基磺?；?-N-甲基氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基乙基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽采用實(shí)施例1的步驟5和實(shí)施例2的步驟5和6，由前一步驟制得的3-(3-氯芐基磺?；?-N-甲基氨基-6甲基-1-(叔丁氧基羰基甲基)-2-吡啶酮制得標(biāo)題化合物，為一種白色固體。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．97(s，1H)，8．50(t，J=5．5 Hz，1H)，7．73(br s，4H)，7．53(s，1H)，7．42(m，3H)，7．37(d，J=7．5 Hz，1H)，6．12(d，J=7．5 Hz，1H)，4．76(s，2H)，4．53(s，2H)，3．83(t，J=5．4 Hz，2H)，3．39(t，J=5．5 Hz，2H)，3．05(s，3H)，2．31(s，3H)。質(zhì)譜(MALDI-TOF，α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))，計算值C19H25ClN6O5S485．1(M+H)，507．1(M+Na)；實(shí)測值485．1，507．1。實(shí)施例293-(3，4-二氯芐基磺?；?-N-甲基氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 以與實(shí)施例28類似的方式制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．97(s，1H)，8．51(t，J=5．5 Hz，1H)，7．74(br s，5H)，7．66(d，J=8．2 Hz，1H)，7．45(m，1H)，7．42(d，J=7．5 Hz，1H)，6．22(d，J=7．6 Hz，1H)，4．77(s，2H)，4．55(s，2H)，3．83(t，J=5．3 Hz，2H)，3．39(t，J=5．6 Hz，2H)，3．05(s，3H)，2．32(s，3H)。質(zhì)譜(MALDI-TOF，α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))，計算值C19H24Cl2N6O5S519．1(M+H)，541．1(M+Na)；實(shí)測值519．3，541．4。實(shí)施例303-(2-氯苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 1．3-(芐氧羰基)氨基-6-甲基-1-羧基甲基-2-吡啶酮向?qū)嵤├?步驟2制得的3-芐氧羰基氨基-6-甲基-1-(叔丁氧基羰基甲基)-2-吡啶酮(6．0g，17mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液中加入三氟乙酸(12mL)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌。30分鐘后，真空濃縮反應(yīng)混合物，溶解于二氯甲烷中，用己烷稀釋。過濾收集沉淀出的產(chǎn)物，真空干燥，得到定量收率的白色固體。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ13．17(br s，1H)，8．36(s，1H)，7．74(d，1H，J=7．5 Hz)，7．33(m，5H)，6．18(d，1H，J=7．7 Hz)，5．15(s，2H)，4．77(s，2H)，2．25(s，3H)。2．3-芐氧羰基氨基-6-甲基-1-{[N，N’-二(叔丁氧羰基)][2-(胍基氧基乙基)氨基羰基]}-2-吡啶酮向前一步驟制得的3-(芐氧羰基)氨基-6-甲基-1-羧基甲基-2-吡啶酮(0．85g，2．5mmol)和實(shí)施例2步驟4制得的[N，N’-二(叔丁氧基羰基)]3-氨基-1-乙氧基胍(0．86g，2．7mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(42mL)溶液中加入N，N-二異丙基乙基胺(0．59 mL，3．4mmol)和Castro’s試劑(BOP；1．31g，3．0mmol)。在室溫下攪拌攪拌2小時后，將反應(yīng)混合物進(jìn)行真空濃縮，粗產(chǎn)物用3∶1的乙酸乙酯∶己烷進(jìn)行重結(jié)晶，得到無色的固體。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ9．11(s，1H)，8．71(s，1H)，8．36(m，1H)，8．30(s，1H)，7．74(d，1H，J=7．6 Hz)，7．37(m，5H)，6．16(d，1H，J=8．1 Hz)，5．15(s，2H)，4．72(s，2H)，3．87(t，2H，J=5 Hz)，3．39(m，2H)，2．81(d，2H，J=II Hz)，2．24(s，3H)，1．42(s，9H)，1．39(s，9H)。3．3-氨基-6-甲基-1-{[N，N’-二(叔丁氧基羰基)][2-(胍基氧基乙基)氨基羰基]}-2-吡啶酮向前一步驟制得的3-芐氧羰基氨基-6-甲基-1-{[N，N’-二(叔丁氧基羰基)][2-(胍基氧基乙基)氨基羰基]}-2-吡啶酮(0．80g，1．3mmol)在2∶1乙醇∶四氫呋喃(96mL)中的溶液中加入10％鈀(O)／活性炭(64mg)。在用氮?dú)饷摎獠⒒靥詈螅瑢⒎磻?yīng)混合物在大氣壓下于氫氣中攪拌1小時，用硅藻土過濾，將濾液進(jìn)行真空濃縮，得到無色的固體，其不經(jīng)純化即可用于下一步驟。4．3-(2-氯苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-{[N，N’-二(叔丁氧基羰基)][2-(胍基氧基乙基)氨基羰基}-2-吡啶酮向前一步驟制得的3-氨基-6-甲基-1-{[N，N’-二(叔丁氧基羰基)][2-(胍基氧基乙基)氨基羰基]}-2-吡啶酮(0．11g，0．23mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入2-氯苯磺酰氯(0．048g，0．23mmol)和N-甲基嗎啉(0．024mL，0．22mmol)。在室溫下攪拌4小時后，反應(yīng)物用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液、10％檸檬酸溶液和鹽水洗滌。分離出有機(jī)層并進(jìn)行真空蒸發(fā)，粗產(chǎn)物不經(jīng)純化即可使用。5．3-(2-氯苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽將前一步驟制得的3-(2-氯苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-{[N，N’-二(叔丁氧基羰基)][2-(胍基氧基乙基)氨基羰基]}-2-吡啶酮溶解于溶解于二氯甲烷(約4mL)中并用純?nèi)宜?約2mL)在室溫下處理4小時。在蒸發(fā)后，將粗產(chǎn)物溶解于二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉水溶液、10％檸檬酸水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物用硅膠Waters Sep-Pak純化(梯度洗脫10-50％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)，得到標(biāo)題化合物(0．11g，89％)。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．97(s，1H)，9．21(s，1H)，8．45(t，1H，J=5．6 Hz)，8．01(m，1H)，7．73(br s，4H)，7．64(m，2H)，7．49(m，1H)，7．21(d，1H，J=7．6 Hz)，6．08(d，1H，J=7．9 Hz)，4．64(s，2H)，3．80(t，2H，J=5．3 Hz)，3．40(m，2H)，2．19(s，3H)。質(zhì)譜(MALDI-TOF，α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))，計算值C17H21N6O5SCl479．1(M+Na)，457．1(M+H)，實(shí)測值479．4，457．3。實(shí)施例313-(4-氯苯基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例30所述過程，采用4-氯苯磺酰氯(0．048g，0．23mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．94(s，1H)，9．50(s，1H)，8．41(t，1H，J=5．6 Hz)，7．80(m，2H)，7．69(br s，4H)，7．60(m，2H)，7．28(d，1H，J=7．6 Hz)，6．11(d，1H，J=7．7 Hz)，4．60(s，2H)，3．79(t，2H，J=5．3 Hz)，3．39(m，2H)，2．20(s，3H)。質(zhì)譜(MALDI-TOF，α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))，計算值C17H21N6O5SCl479．1(M+Na)，457．1(M+H)，實(shí)測值479．4，457．0。實(shí)施例323-(苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例30所述過程，采用苯磺酰氯(0．030mL，0．23mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ11．00(s，1H)，9．34(s，1H)，8．43(t，1H，J=5．5 Hz)，7．82(m，2H)，7．75(br s，4H)，7．60(m，3H)，7．26(d，1H，J=7．6 Hz)，6．09(d，1H，J=7．6 Hz)，4．61(s，2H)，3．79(t，2H，J=5．3 Hz)，3．38(m，2H)，2．19(s，3H)。質(zhì)譜(MALDI-TOF，α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))，計算值C17H21N6O5SCl445．1(M+Na)，423．1(M+H)，實(shí)測值445．1，423．0。實(shí)施例333-(3-氯苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例30所述過程，采用3-氯苯磺酰氯(0．048g，0．23mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ11．14(br s，1H)，9．63(s，1H)，8．45(br s，1H)，7．77(m，6H)，7．55(t，1H，J=7．9Hz)，7．29(d，1H，J=7．6 Hz)，6．11(d，1H，J=7．7 Hz)，4．61(s，2H)，3．79(t，2H，J=5．3 Hz)，3．39(m，2H)，2．20(s，3H)。質(zhì)譜(MALDI-TOP，α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))，計算值C17H21N6O5SCl479．1(M+Na)，457．1(M+H)，實(shí)測值479．0，457．0。實(shí)施例343-(2-甲基磺?；交?磺?；被?6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 以與實(shí)施例30類似的方式制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ8．32(t，J=5．5 Hz，1H)，8．21(d，J=7．6 Hz，1H)，8．13(d，J=7．5 Hz，H)，7．92(m，2H)，7．43(d，J=7．4 Hz，1H)，6．21(brs，4H)，6．12(d，J=7．5 Hz，1H)，4．58(s，2H)，3．68(t，J=5．4Hz，2H)，3．47(s，3H)，3．29(t，2H，J=5．6 Hz)，2．17(s，3H)。質(zhì)譜(MALDI-TOF，α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))，計算值C18H24N6O5S2501．1(M+H)，523．1(M+Na)，539．1(M+K)；實(shí)測值501．1，523．3，539．4。實(shí)施例353-(2-萘磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 1．3-(2-萘磺酰基)氨基-6-甲基-1-{[N，N’-二(叔丁氧羰基)][2-(胍基氧基乙基)氨基羰基]}-2-吡啶酮向?qū)嵤├?0步驟3制得的3-氨基-6-甲基-1-{[N，N’-二(叔丁氧基羰基)][2-(胍基氧基乙基)氨基羰基]}-2-吡啶酮(0．050g，0．10mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入2-萘磺酰氯(0．023g，to．10mmol)和二乙基氨基甲基-聚苯乙烯樹脂(0．033g，約0．10mmol)。在室溫下攪拌5小時后，加入氨基甲基化聚苯乙烯樹脂(0．10g，約0．20mmol)和二氯甲烷(2mL)，將反應(yīng)混合物再攪拌16小時。將形成的懸浮液倒入硅膠Waters Sep-Pak中，并用10-50％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脫，將洗脫的產(chǎn)物進(jìn)行真空濃縮，直接用于下一步驟。2．3-(2-萘磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽將前一步驟的產(chǎn)物溶解于二氯甲烷(約2mL)，并用純?nèi)宜?約1mL)在室溫下處理4小時。在蒸發(fā)后，將粗產(chǎn)物用硅膠Waters Sep-Pak純化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物(0．007g，12％)。1H-NMR(300 MHz，DMSO-dJO 8．42(m，1H)，7．98(m，3H)，7．78(dd，1H，J=8．7 Hz，1．9 Hz)，7．63(m，2H)，7．55(d，1H，J=7．6 Hz)，6．19(dd，1H，J=7．7 Hz，0．8 Hz)，4．64(s，2H)，3．83(t，2H，J=5 Hz)，3．42(t，2H，J=5 Hz)，2．26(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C17H21N6O5SCl473．3(M+H)，實(shí)測值473．2。實(shí)施例363-(4-溴苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽
如實(shí)施例35所述過程，采用4-溴苯磺酰氯(0．026g，0．10mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．90(s，1H)，9．51(s，1H)，8．41(t，1H，J=5．6 Hz)，7．71(m，8H)，7．28(d，1H，J=7．5Hz)，6．11(d，1H，J=7．7 Hz)，4．60(s，2H)，4．11(m，2H)，3．79(t，2H，J=5．3 Hz)，3．40(m，2H)，2．20(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C17H21N6O5SBr503．0(M+H)，實(shí)測值503．0。實(shí)施例373-(4-氟苯基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例35所述過程，采用4-氟苯磺酰氯(0．020g，0．10mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．90(s，1H)，9．41(s，1H)，8．41(t，1H，J=5．7 Hz)，7．87(m，2H)，7．68(br s，4H)，7．36(m，2H)，7．28(d，1H，J=7．5 Hz)，6．10(d，1H，J=7．7 Hz)，4．60(s，2H)，4．10(brd s，2H)，3．79(t，2H，5．3 Hz)，3．41(m，2H)，2．20(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，E1I)，計算值C17H21N6O5SF441．2(M+H)，實(shí)測值441．2。實(shí)施例383-(4-碘苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽
如實(shí)施例35所述過程，采用4-碘苯磺酰氯(0．030g，0．10mmol)，制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ 10．95(s，1H)，9．48(s，1H)，8．42(t，1H，J=5．6 Hz)，7．91(d，2H，J=8．6 Hz)，7．72(brs，4H)，7．56(d，2H，J=8．6 Hz)，7．27(d，1H，J=7．6 Hz)，6．10(d，1H，J=7．7 Hz)，4．60(s，2H)，3．80(t，2H，J=5．3 Hz)，3．39(m，2H)，2．20(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C17H21N6O5SI549．1(M+H)，實(shí)測值549．0。實(shí)施例393-(4-甲氧基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例35所述過程，由4-甲氧基苯磺酰氯(0．021g，0．10mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．93(s，1H)，9．11(s，1H)，8．42(m，1H)，7．77(d，2H，J=9．0 Hz)，7．67(m，4H)，7．24(d，1H，J=7．5 Hz)，7．04(d，2H，J=8．9 Hz)，6．08(d，1H，J=8．0Hz)，4．61(s，2H)，3．79(m，5H)，3．40(m，2H)，2．19(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C18H24N6O6S453．3(M+H)，實(shí)測值453．2。實(shí)施例403-(4-甲基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽
如實(shí)施例35所述過程，采用4-甲基苯磺酰氯(0．021g，0．10mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．93(s，1H)，9．21(s，1H)，8．43(t，1H，J=5．5 Hz)，7．70(m，6H)，7．33(d，2H，J=8．2Hz)，7．24(d，1H，J=7．6 Hz)，6．08(d，1H，J=7．8 Hz)，4．61(s，2H)，4．10(m，2H)，3．79(t，2H，J=5．3 Hz)，3．41(m，2H)，2．35(s，3H)，2．19(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C18H24N6O5S437．3(M+H)，實(shí)測值437．2。實(shí)施例413-(3-三氟甲基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例35所述的過程，采用3-(三氟甲基)苯磺酰氯(0．025g，0．10mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．86(s，1H)，9．76(s，1H)，8．40(t，1H，J=5．5 Hz)，8．15(s，1H)，8．09(d，1H，J=8．0 Hz)，8．01(d，1H，J=7．9 Hz)，7．76(t，1H，J=7．9 Hz)，7．67(br s，4H)，7．32(d，1H，J=7．5 Hz)，6．12(d，1H，J=7．7 Hz)，4．59(s，2H)，3．78(t，2H，J=5．3 Hz)，3．39(m，2H)，2．20(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C18H21N6O5SF3491．2(M+H)，實(shí)測值491．1。實(shí)施例423-(3，4-二氯苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例35所述過程，采用3，4-二氯苯磺酰氯(0．025g，0．10mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10．90(s，1H)，9．73(s，1H)，8．41(t，1H，J=5．5 Hz)，8．05(d，1H，J=2．1 Hz)，7．80(d，1H，J=8．4 Hz)，7．70(m，5H)，7．32(d，1H，J=7．5 Hz)，6．13(d，1H，J=7．7 Hz)，4．60(s，2H)，3．79(t，2H，J=5．3 Hz)，3．40(m，2H)，2．21(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C17H20N6O5SCl2491．2(M+H)，實(shí)測值491．2。實(shí)施例433-(3-氯-4-氟-苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例35所述過程，采用4-氟苯磺酰氯(0．023g，0．10mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．86(s，1H)。9．64(s，1H)，8．40(t，1H，J=5．6 Hz)，8．05(dd，1H，J=6．9 Hz，2．3 Hz)，7．79(ddd．1H，J=8．7 Hz，4．5 Hz，2．3 Hz)，7．65(brd s，4H)，7．57(t，1H，J=8．9 Hz)，7．31(d，1H，J=7．5 Hz)，6．12(d，1H，J=7．6Hz)，4．60(s，2H)，3．79(t，2H，J=5．3 Hz)，3．40(m，2H)，2．21(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C17H20N6O5SFCl475．2(M+H)，實(shí)測值475．2。實(shí)施例443-(4-異丙基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例35所述的過程，采用4-異丙基苯磺酰氯(0．022g，0．10mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．87(s，1H)，9．25(s，1H)，8．43(t，1H，J=5．5 Hz)，7．77(d，2H，J=8．4 Hz)，7．66(br s，4H)，7．41(d，2H，J=8．4 Hz)，7．25(d，1H，J=7．6 Hz)，6．09(d，1H，J=7．7 Hz)，4．62(s，2H)，3．79(t，2H，J=5．3 Hz)，3．39(m，2H)，2．95(p，1H，J=6．9 Hz)，2．21(s，3H)，1．19(d，6H，J=6．9 Hz)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C20H28N6O5S465．3(M+H)，實(shí)測值465．2。實(shí)施例453-(3-氟苯基磺酰基)-氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例35所述的過程，采用3-氟苯磺酰氯(0．020g，0．10mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．86(s，1H)，9．58(s，1H)，8．41(t，1H，J=5．5 Hz)，7．59(m，8H)，7．9(d，1H，J=7．6Hz)，6．11(d．1H，J=7．6 Hz)，4．61(s，2H)，3．79(t，2H，J=5．3Hz)，3．41(m，2H)，2．20(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C17H21N6O5SF441．2(M+H)，實(shí)測值441．1。實(shí)施例463-(3，5-二氯苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例35所述過程，采用3，5-二氯苯磺酰氯(0．025g，0．10mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．86(s，1H)，9．85(s，1H)，8．41(t，1H，J=5．5 Hz)，7．93(t，1H，J=1．8 Hz)，7．83(d，2H，J=1．8 Hz)，7．66(br s，4H)，7．33(d，1H，J=7．6 Hz)，6．14(d，1H，J=7．6 Hz)，4．62(s，2H)，3．79(t，2H，J=5．3 Hz)，3．40(m，2H)，2．22(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C17H20N6O5SCl2491．2(M+H)，實(shí)測值491．2。實(shí)施例473-(3，4-二甲氧基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例35所述過程，采用3，4-二甲氧基苯磺酰氯(0．023g，0．10mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．84(s，1H)，9．13(s，1H)，8．42(t，1H，J=5．6 Hz)，7．65(br s，4H)，7．41(m，2H)，7．26(d，1H，J=7．5 Hz)，7．05(d，1H，J=9．1 Hz)，6．09(d，1H，J=7．9 Hz)，4．62(s，2H)，3．79(m，9H)，3．40(m，2H)，2．19(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C19H26N6O7S483．3(M+H)，實(shí)測值483．1。實(shí)施例483-(2-噻吩基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例35所述過程，采用2-噻吩磺酰氯(0．020g，0．11mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．90(s，1H)，9．48(s，1H)，8．44(t．1H，J=5．4 Hz)，7．90(dd，1H．J=5．0 Hz，1．3 Hz)，7．69(br s，4H)，7．61(dd，1H，J=3．8 Hz，1．3 Hz)，7．33(d，1H，J=7．6 Hz)，7．12(dd，1H，J=4．9 Hz，3．8 Hz)，6．14(d．1H，J=7．7 Hz)，4．63(s，2H)，3．79(t，2H，J=5．3 Hz)，3．37(m，2H)，2．22(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C15H20N6O5S2429．6(M+H)，實(shí)測值429．1。實(shí)施例493-(1-萘磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例35所述的過程，采用1-萘磺酰氯(0．023g，0．10mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．89(s．1H)，9．73(s，1H)，8．74(m，1H)，8．40(t，1H，J=5．6 Hz)，8．21(m，2H)，8．08(m，1H)，7．67(m，7H)，7．18(d．1H，J=7．5 Hz)，6．04(d，1H，J=8．0Hz)，4．55(s，2H)，3．77(t，2H，J=5．3 Hz)，3．32(m，2H)，2．15(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C21H24N6O5S473．6(M+H)，實(shí)測值473．2。實(shí)施例503-(2，4，6-三甲基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例35所述的過程，采用2-均三苯磺酰氯(0．021g，0．10mmo1)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．93(s，1H)，8．94(s，1H)，8．43(t，1H，J=5．5 Hz)，7．71(brd s，4H)，7．12(d，1H，J=7．5 Hz)，6．99(s，2H)，6．07(d，1H，J=7．7 Hz)，4．60(s，2H)，3．79(t，2H，J=5．3 Hz)，3．35(q，2H，J=5．2 Hz)，2．55(s，6H)，2．23(s，3H)，2．18(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C20H28N6O5S465．6(M+H)，實(shí)測值465．2。實(shí)施例513-(2-甲基苯基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例35所述的過程，采用鄰甲苯磺酰氯(0．019g，0．10mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．89(s，1H)，9．27(s，1H)，8．43(t，1H，J=5．5 Hz)，7．81(dd，1H，J=7．9 Hz，1．2 Hz)，7．70(m，4H)，7．49(td，1H，J=7．5 Hz，1．3 Hz)，7．34(dd，2H，J=11 Hz，8 Hz)，7．19(d，1H，J=7．5 Hz)，6．06(d，1H，J=7．7Hz)，4．61(s，2H)，3．79(t，2H，J=5．2 Hz)，3．36(m，2H)，2．61(s，3H)，2．18(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C18H24N6O5S437．6(M+H)，實(shí)測值437．1。實(shí)施例523-(2，5-二甲基苯基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例35所述的過程，采用對二甲苯-2-磺酰氯(0．022g，0．11mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10．92(s，1H)，9．19(s．IH)，8．45(t，1H，J=5．4 Hz)，7．68(m，5H)，7．24(m，3H)。6．07(d，1H，J=7．6 Hz)，4．63(s，2H)，3．80(t，2H，J=5．2 Hz)，3．37(m．2H)，2．54(s，3H)，2．28(s，3H)，2．18(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C19H26N6O5S451．6(M+H)，實(shí)測值451．1。實(shí)施例533-(2-氟苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例35所述的過程，采用2-氟苯磺酰氯(0．020g，0．10mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，CD3OD)δ7．85(t，1H，J=7．5 Hz)，7．63(m，1H)，7．43(d，1H，J=7．7 Hz)，7．27(m，2H)，6．17(d，1H，J=7．7 Hz)，4．70(s，2H)，3．94(t，2H，J=5．0 Hz)，3．49(t，2H，J=5．0 Hz)，2．29(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C17H21N6O5SF441．5(M+H)，實(shí)測值441．1。實(shí)施例543-(2-氯-6-甲基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基丙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例35所述的過程，采用2-氯-6-甲基苯磺酰氯(0．022g，0．10mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．98(s，1H)，9．05(s，1H)，8．44(t，1H，J=5．4 Hz)，7．74(br s．4H)，7．46(m，2H)，7．34(m，1H)，7．20(d，1H，J=7．5 Hz)，6．09(d，1H，J=7．8Hz)，4．62(s，2H)，3．79(t，2H，J=5．3 Hz)，3．36(m，2H)，2．63(s，3H)，2．19(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C18H23N6O5SCl471．0(M+H)，實(shí)測值471．1。實(shí)施例553-(3-溴-6-甲氧基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例35所述的過程，采用5-溴-2-甲氧基苯磺酰氯(0．029g，0．10mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．88(s，1H)，8．67(s，1H)，8．45(t，1H，J=5．6 Hz)，7．79(m，2H)，7．68(br s，4H)，7．24(d，1H，J=7．5 Hz)，7．16(d，1H，J=8．9 Hz)，6．10(d，1H，J=7．8 Hz)，4．65(s，2H)，3．80(m，5H)，3．37(m，2H)，2．19(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C18H23N6O6SBr533．0(M+H)，實(shí)測值533．0。實(shí)施例563-(3-氯-2-甲氧基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例35所述的過程，采用3-氯-2甲基苯磺酰氯(0．023g，0．10mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．89(s，1H)，9．65(s，1H)，8．43(t，1H，J=5．5 Hz)，7．81(dd．IH，J=7．9 Hz，0．8 Hz)，7．69(m，5H)，7．33(t，1H，J=8．0 Hz)，7．23(d，1H，J=7．6 Hz)，6．08(d，1H，J=7．7 Hz)，4．61(s，2H)，3．80(t，2H，J=5．3 Hz)，3．36(m，2H)，2．65(s，3H)，2．19(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C18H23N6O5SCl471．0(M+H)，實(shí)測值471．1。實(shí)施例573-(2-氯-5-三氟甲基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例35所述的過程，采用2-氯-5(三氟甲基)苯磺酰氯(0．027g，0．10mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．89(s，1H)，9．90(s，1H)，8．43(t，1H，J=5．5 Hz)，8．31(d，1H，J=1．8 Hz)，8．01(dd，1H，J=8．5 Hz，2．0 Hz)，7．90(d，1H，J=8．3 Hz)，7．69(br s，4H)，7．32(d，1H，J=7．6 Hz)，6．13(d，1H，J=7．8 Hz)，4．64(s，2H)，3．79(t，4H，J=5．4 Hz)，3．35(m．2H)，2．22(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C18H20N6O5SClF3525．0(M+H)，實(shí)測值525．1。實(shí)施例583-(2，4-二氯苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例35所述的過程，采用2，4-二氯苯磺酰氯(0．025g，0．10mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．89(s，1H)，9．46(s，1H)，8．43(t，1H，J=5．5 Hz)，7．96(d，1H，J=8．6 Hz)，7．86(d，1H，J=2．1 Hz)，7．69(br s，4H)，7．57(dd，1H，J=8．6Hz，2．1 Hz)，7．23(d，1H，J=7．6 Hz)，6．10(d，1H，J=7．7 Hz)，4．62(s，2H)，3，80(t，2H，J=5．2 Hz)，3．37(m，2H)，2．21(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C17H20N6O5SCl2491．4(M)，實(shí)測值491．1。實(shí)施例593-(4-乙烯基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例35所述的過程，采用對苯乙烯磺酰氯(0．021g，0．11mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．92(s．1H)，9．34(s，1H)，8．42(t．1H，J=5．4 Hz)，7．79(d，2H，J=8．4 Hz)，7．71(brs．4H)，7．62(d，2H，J=8．4 Hz)，7．26(d，1H，J=7．6 Hz)，6．78(dd，1H，J=17．7 Hz，11．0 Hz)，6．09(d，1H，J=7．7 Hz)，5．99(d，1H，J=17．6 Hz)，5．44(d，1H，J=11．1 Hz)，4．60(s，2H)，3．78(t，2H，J=5．2 Hz)，3．35(m，2H)，2．19(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C19H24N6O5S449．6(M+H)，實(shí)測值449．2。實(shí)施例603-(2-丁氧基-5-(1，1-二甲基丙基)苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例35所述的過程，采用2-(正丁氧基)-5-(2’-異戊基)苯磺酰氯(0．033g，0．10mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．88(brd s，1H)，8．44(br s，1H)，8．11(s，1H)，7．68(m，5H)，7．53(dd，1H，J=8．7 Hz，2．4 Hz)，7．16(d，1H，J=7．6 Hz)，7．10(d，1H，J=8．8 Hz)，6．03(d，1H，J=7．8 Hz)，4．66(s，2H)，4．01(t，2H，J=6．4 Hz)，3．80(t，2H，J=5．2 Hz)，3．39(m，2H)，2．14(s，3H)，1．76(m，2H)，1．57(m，2H)，1．47(m，2H)，1．22(s，6H)，0．94(t，3H，J=7．4 Hz)，0．55(t，3H，J=7．3 Hz)．質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C26H40N6O6S565．8(M+H)，實(shí)測值565．2。實(shí)施例613-(3-硝基苯基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例35所述的過程，采用3-硝基苯磺酰氯(0．022g，0．10mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．81(br s，1H)，9．85(br s，1H)，8．56(t，1H，J=1．9 Hz)，8．43(dd，1H，J=8．3Hz，1．4 Hz)，8．34(m，1H)，8．18(d，1H，J=8．2 Hz)，7．81(t，1H，J=8．0 Hz)，7．60(br s，4H)，7．34(d，1H，J=7．6 Hz)，6．13(d，1H，J=7．7 Hz)，4．55(s，2H)，3．77(m，2H)，3．38(m，2H)，2．20(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C17H21N7O7S468．2(M+H)，實(shí)測值469．2。實(shí)施例623-(4-氯-3-硝基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例35所述的過程，采用4-氯-3硝基苯磺酰氯(0．026g，0．10mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．90(br s，1H)，9．92(br s，1H)，8．44(d，1H，J=2．1 Hz)，8．38(t，1H，J=5．6 Hz)，8．02(dd，1H，J=8．5 Hz，2．1 Hz)，7．92(d，1H．J=8．5Hz)，7．68(br s，4H)，7．36(d，1H，J=7．5 Hz)，6．15(d，1H，J=7．9 Hz)，4．58(br s，2H)，3．79(t，2H，J=5．4 Hz)，3．38(m，2H)，2．22(s．3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C17H20N7O7SCl502．0(M+H)，實(shí)測值502．1。實(shí)施例633-(4-甲基羰基氨基苯基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例35所述的過程，采用4-(乙?；被?苯磺酰氯(0．023g，0．10mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．86(br s，1H)，10．32(s，1H)，9．13(s，1H)，8．41(t，1H，J=5．5 Hz)，7．76(d，2H，J=8．9 Hz)，7．69(d，2H，J=9．0 Hz)，7．63(br s，4H)，7．23(d，1H，J=7．6 Hz)，6．08(d，1H，J=8．1 Hz)，4．61(s，2H)，3．79(t，2H，J=5．4 Hz)，3．39(m，2H)，2．19(s，3H)。2．07(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C19H25N7O6S480．2(M+H)，實(shí)測值480．2。實(shí)施例643-(4-叔丁基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例35所述的過程，采用4-(叔丁基)苯磺酰氯(0．023g，0．10mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．85(s，1H)，9．27(s，1H)，8．43(t，1H，J=5．4 Hz)，7．79(d，2H，8．5 Hz)，7．65(br s，4H)，7．56(d，2H，J=8．6 Hz)，7．25(d，1H，J=7．6 Hz)，6．09(d，1H，J=7．9 Hz)，4．62(s，2H)，3．79(t，2H，J=5．3 Hz)，3．4)(m，2H)，2．19(s，3H)。1．28(s，9H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C21H30N6O5S479．3(M+H)，實(shí)測值479．2。實(shí)施例653-(4-三氟甲基苯基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例35所述的過程，采用4-(三氟甲基)苯磺酰氯(0．025g，0．10mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．92(s，1H)，9．73(s，1H)，8．40(t，1H，J=5．5 Hz)，8．01(d，2H，J=8．2 Hz)，7．9l(d，2H，J=8．5 Hz)，7．69(br s，4H)，7．31(d，1H，J=7．5 Hz)，6．12(d，1H，J=8．0 Hz)，4．59(s，2H)，3．78(t，2H，J=5．3 Hz)，2．2)(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C18H21N6O5SF3491．2(M+H)，實(shí)測值491．2。實(shí)施例663-(3-氰基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例35所述的過程，采用3-氰基苯磺酰氯(0．020g，0．10mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．91(br s，1H)，9．73(br s，1H)，8．40(t，1H，J=5．6 Hz)，8．27(t，1H．J=1．6 Hz)，8．09(dd，1H，J=7．9 Hz，1．6 Hz)，7．72(m，5H)，7．33(d，1H，J=7．5 Hz)，6．12(d，1H，J=7．6 Hz)，4．59(s，2H)，4．10(br s，2H)，3．79(t，2H，J=5．3 Hz)，3．38(m，2H)，2．21(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C18H21N7O5S448．2(M+H)，實(shí)測值449．2。實(shí)施例673-(4-甲基磺?；交酋；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例35所述的過程，采用4-(甲基磺酰基)苯磺酰氯(0．024g，0．10mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．87(s，1H)，9．78(s，1H)，8．40(t，1H，J=5．4 Hz)，8．06(s，4H)，7．66(br s，4H)，7．32(d，1H，J=7．5 Hz)，6．12(d，1H，J=7．8 Hz)，4．59(s，2H)，3．78(t，2H，J=5．2 Hz)，3．40(m，2H)，3．28(s，3H)，2．20(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C18H24N6O7S2501．2(M+H)，實(shí)測值501．1。實(shí)施例683-丹磺酰氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例35所述的過程，采用丹磺酰氯(0．027g．0．10mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．98(s，lH)，9．66(s，1H)．8．39(m，3H)，8．20(d，1H，J=7．3 Hz)，7．75(br s，4H)，7．58(m，2H)，7．25(d，1H，J=7．6 Hz)，7．16(d，1H，J=7．6 Hz)，6．04(d，1H，J=7．7 Hz)，4．59(s．2H)，3．79(t，2H．J=5．1 Hz)，3．35(m，2H)，2．82(s，6H)，2．15(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C23H29N7O5S516．7(M+H)，實(shí)測值516．2。實(shí)施例693-(五氟苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例35所述的過程，采用五氟苯磺酰氯(0．028g，0．11mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，CD3OD)δ7．55(d，1H，J=7．6 Hz)，6．27(d，1H，J=7．6 Hz)，4．68(s，2H)，3．94(t，2H，J=5．0 Hz)，3．48(t，2H．J=5．0 Hz)，2．33(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C16H17N6O5SF5513．5(M+H)，實(shí)測值513．1。實(shí)施例703-(2，5-二氯苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例35所述的過程，采用2，5-二氯苯磺酰氯(0．025g，0．10mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．89(s，1H)，9．68(s，1H)，8．44(t，1H，J=5．5 Hz)．8．03(d，1H，J=2．1 Hz)，7．70(m，6H)，7．29(d，1H，J=7．6 Hz)，6．13(d，1H，J=7．9 Hz)，4．65(s，2H)，3．80(t，2H，J=5．2 Hz)，3．39(m，2H)，2．22(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ES)，計算值C17H20N6O5SCl2491．0(M+H)，實(shí)測值491．1。實(shí)施例713-(2-硝基苯基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例35所述的過程，采用2-硝基苯磺酰氯(0．023g，0．10mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NNR(300MHz，CD3OD)δ8．00(dd，1H，J=7．6 Hz，1．7 Hz)，7．91(dd，1H，J=7．8 Hz，1．4 Hz)，7．77(m，2H)，7．59(d，1H，J=7．6 Hz)，6．26(dd，1H，J=7．7 Hz，0．8 Hz)，4．70(s，2H)，3．92(t，2H，J=5．2 Hz)，3．48(t，2H，J=5．2 Hz)，2．31(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C17H21N7O7S468．5(M+H)，實(shí)測值468．1。實(shí)施例723-二(4-硝基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例35所述的過程，采用4-硝基苯磺酰氯(0．022g，0．10mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ 11．17(s，1H)，8．43(d，4H，J=8．9 Hz)，8．12(d，4H，J=8．9 Hz)，7．84(m，4H)，7．60(d．1H，)=7．6 Hz)，6．34(d，1H，J=7．8 Hz)，4．63(s，2H)，3．82(m．2H)，3．38(m，2H)，2．29(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C23H24N8O11S2653．6(M+H)，實(shí)測值653．1。實(shí)施例733-(2，5-二甲氧基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例35所述的過程，采用2，5-二甲氧基苯磺酰氯(0．023g，0．10mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，CD3OD)δ7．38(d，1H，J=7．7 Hz)，7．35(d，1H，J=2．8 Hz)，7．12(dd，1H，J=9．0 Hz，2．8Hz)，7．04(d，1H，J=9．0 Hz)，6．13(d，1H，J=7．7 Hz)，4．73(s，2H)，3．95(t，2H，J=5．0 Hz)，3．83(s，3H)，3．76(s，3H)，3．50(t．2H，J=5．1 Hz)．2．26(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C19H26N6O7S483．6(M+H)，實(shí)測值483．1。實(shí)施例743-(4-丙基苯基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例35所述的過程，采用4-正丙基苯磺酰氯(0．022g，0．10mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，CD3OD)δ7．70(m，2H)，7．47(d，1H，J=7．6 Hz)，7．30(d，2H，J=7．9 Hz)，6．19(d，1H，J=7．7 Hz)，4．70(s，2H)，3．93(t，2H，J=5．0 Hz)，3．48(t，2H，J=5．0 Hz)，2．63(t，2H，J=7．6 Hz)，2．29(s，3H)，1．63(六重峰，2H，J=7．5 Hz)，0．92(t，3H，J=7．3 Hz)．質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C20H28N6O5S465．6(M+H)，實(shí)測值465．2。實(shí)施例753-(2-甲基-5-硝基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例35所述的過程，采用2-甲基-5硝基苯磺酰氯(0．024g，0．10mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ11．04(s，1H)，9．87(s，1H)，8．45(d，1H，J=2．5 Hz)，8．38(t，1H，J=5．5 Hz)，8．30(dd，1H．J=8．4 Hz，2．5 Hz)，7．77(br s，4H)，7．65(d，1H，J=8．5 Hz)，7．32(d，1H，J=7．5 Hz)，6．12(d，1H，J=7．6 Hz)，4．55(s，2H)，3．78(t，2H，J=5．3 Hz)，3．32(m，2H)，2．75(s，3H)，2．19(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C18H23N7O7S482．5(M+H)，實(shí)測值482．1。實(shí)施例763-(2-三氟甲基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例35所述的過程，采用2-(三氟甲基)苯磺酰氯(0．025g，0．10mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．95(s，1H)，9．50(s，1H)，8．45(t，1H，J=5．4 Hz)，8．15(m，1H)，7．98(m，1H)，7．80(m，2H)，7．73(br s，4H)，7．28(d，1H，J=7．6 Hz)，6．12(d，1H，J=7．7 Hz)，4．63(s，2H)，3．80(t，2H，J=5．2 Hz)，’3．36(m，2H)，2．21(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C18H21N6O5SF3491．5(M+H)，實(shí)測值491．1。實(shí)施例773-(2，3-二氯苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例35所述的過程，采用2，3-二氯苯磺酰氯(0．023g，0．09mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ11．02(s，1H)，9．58(s，1H)。8．45(t，1H，J=5．5 Hz)，7．97(dd，1H，J=8．0 Hz，1．3 Hz)，7．91(dd，1H，J=8．1 Hz，1．3 Hz)，7．77(br s，4H)，7．50(t，1H，J=8．0 Hz)，7．24(d，1H，J=7．5 Hz)，6．10(d，1H，J=7．7Hz)，4．63(s，2H)，3．80(t，2H，J=5．2 Hz)，3．36(m，2H)，2．21(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C17H20N6O5SCl2491．0(M+H)，實(shí)測值491．1。實(shí)施例783-(2-三氟甲氧基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽
如實(shí)施例35所述的過程，采用2-(三氟甲氧基)苯磺酰氯(0．025g，0．10mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．93(s，1H)，9．31(s．1H)，8．44(t，1H，J=5．5 Hz)，7．98(dd．1H，J=7．9 Hz，1．6 Hz)．7．75(m，5H)，7．51(m，2H)，7．26(d，1H．J=7．5 Hz)，6．11(d．1H，J=7．7 Hz)，4．63(s，2H)，3．80(t，2H，J=5．3 Hz)，3．36(m，2H)，2．21(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C18H21N6O6SF3507．5(M+H)，實(shí)測值507．1。實(shí)施例793-(4-(3-氯-2-氰基苯氧基)苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例35所述的過程，采用4-(3-氯-2-氰基苯氧基)苯磺酰氯(0．032g，0．10mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．95(s，1H)，9．43(s，1H)，8．43(t，1H．J=5．3 Hz)，7．89(d．2H，J=8．7 Hz)，7．72(m，5H)，7．57(d，1H，J=8．1 Hz)，7．30(m，3H)，7．11(d，1H，J=8．4 Hz)，6．11(d，1H，J=7．7 Hz)，4．61(s，2H)，3．79(t，2H，J=5．0 Hz)，3．34(m，2H)，2．20(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C24H24N7O6SCl574．0(M+H)，實(shí)測值574．1。實(shí)施例803-(2-氯-4-氟苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽
如實(shí)施例35所述的過程，采用2-氯-4-氟苯磺酰氯(0．023g，0．10mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．92(m，1H)，9．34(s，1H)，8．44(t，1H，J=5．5 Hz)，8．04(dd，1H，J=8．9 Hz，5．9 Hz)，7．69(m．5H)，7．36(m，1H)，7．23(d，1H，J=7．6 Hz)，6．10(d，1H，J=7．7 Hz)，4．63(s，2H)，3．80(t，2H，J=5．0 Hz)，3．37(m，2H)，2．20(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C17H20N6O5SClF475．0(M+H)，實(shí)測值475．1。實(shí)施例813-(5-氯-2-甲氧基苯基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例35所述的過程，采用5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(0．025g，0．11mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．89(s，1H)，8．67(s，1H)，8．44(t，1H，J=5．4 Hz)，7．68(m，6H)，7．23(m，2H)，6．1)(d，1H，J=7．8 Hz)，4．65(s，2H)，3．79(m，5H)，3．38(m，2H)，2．19(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C18H23N6O6SCl487．0(M+H)，實(shí)測值487．1。實(shí)施例823-(2-甲氧基-5-甲基苯基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例35所述的過程，采用2-甲氧基-5-甲基苯磺酰氯(0．023g，0．11mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．88(s，1H)，8．45(t，1H，J=5．5 Hz)，8．29(s．1H)，7．68(br s，4H)，7．58(d．1H，J=1．9 Hz)，7．40(dd，1H，J=8．5 Hz，1．9 Hz)，7．20(d，1H．J=7．6 Hz)，7．07(d，1H，J=8．5 Hz)，7．16(d，1H，J=8．9 Hz)，6．07(d，1H，J=7．7 Hz)，4．65(s，2H)，3．80(m，5H)，3．39(m，2H)，2．27(s，3H)，2．17(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C19H26N6O6S467．6(M+H)，實(shí)測值467．1。實(shí)施例833-(4-苯基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例35所述的過程，采用4-苯基苯磺酰氯(0．026g，0．10mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．90(s．1H)，9．41(s，1H)，8．42(t，1H，J=5．4 Hz)，7．91(d，2H，J=8．5 Hz)，7．83(d，2H，J=8．5 Hz)，7．71(m，6H)，7．46(m，3H)，7．31(d，1H，J=7．6Hz)，6．11(d，1H，J=7．7 Hz)，4．61(s，2H)，3．76(t，2H，J=5．0Hz)，3．37(m，2H)，2．19(s，3H)，質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C23H26N6O5S499．6(M+H)，實(shí)測值499．2。實(shí)施例843-(5-氯噻吩-2-磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例35所述的過程，采用5-氯噻吩-2-磺酰氯(0．023g，0．11mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．93(s，1H)，9．76(s，1H)，8．44(t，1H，J=5．5 Hz)，7．67(br s．4H)。7．46(d，1H，J=4．1 Hz)，7．34(d，1H．J=7．5 Hz)，7．18(d，1H．J=4．1Hz)，6．16(d，1H，J=7．7 Hz)，4．64(s，2H)，3．80(t，2H，J=5．2Hz)，3．38(m，2H)，2．24(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C15H19N6O5S2Cl463．0(M+H)，實(shí)測值463．1。實(shí)施例853-(6-氯萘-2-磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例35所述的過程，采用2-(6-氯)萘磺酰氯(0．026g，0．10mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．87(s，1H)，9．53(s，1H)，8．53(s，1H)，8．38(t，1H，J=5．5 Hz)，8．17(m，2H)，8．05(d，1H，J=8．8 Hz)，7．91(dd，1H，J=8．7 Hz，1．8 Hz)，7．68(m，5H)，7．32(d，1H，J=7．6 Hz)，6．09(d，1H，J=7．9 Hz)，4．56(s，2H)，3．76(t，2H，J=5．2 Hz)，3．36(m，2H)，2．17(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C21H23N6O5SCl507．0(M+H)，實(shí)測值507．1。實(shí)施例863-(6-溴萘-2-磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例35所述的過程，采用2-(6-溴)萘磺酰氯(0．033g，0．11mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．85(s．1H)，9．53(s，1H)，8．52(s，1H)，8．38(t，1H，J=5．4 Hz)，8．33(s，1H)，8．11(d，1H．J=8．8 Hz)，8．04(d，1H，J=8．8 Hz)，7．90(dd，1H，J=8．7 Hz，1．6 Hz)，7．79(dd．IH．J=8．8 Hz，1．8 Hz)，7．66(brs，4H)，7．32(d，1H，J=7．6 Hz)，6．08(d，1H，J=7．7 Hz)，4．56(s，2H)，3．76(t，2H，J=5．2 Hz)，3．39(m，2H)，2．17(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C21H23N6O5SBr553．0(M+H)，實(shí)測值553．0。實(shí)施例873-(3-溴苯基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例2所述的過程，采用3-溴苯磺酰氯(0．128g，0．501mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，CD3OD)δ7．98(t，1H．J=1．8 Hz)，7．75(m，2H)，7．50(d，1H，J=7．6 Hz)，7．40(t，1H，J=8．0 Hz)，6．22(d，1H，J=7．6 Hz)，4．69(s，2H)，3．93(t，2H，J=5．2 Hz)，3．49(t，2H，J=5．2 Hz)，2．31(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C17H20N6O5SBr501．5(M+H)，實(shí)測值501．3。實(shí)施例883-(喹啉-8-磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 以與實(shí)施例30類似的方式制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 Hz，CD3OD)δ9．06-9．05(m，1H)，8．40-8．37(m，2H)，8．16(d，J=7．0 Hz，1H)，7．68-7．59(m，3H)，6．06(d，J=7．6 Hz，1H)，4．57(s，2H)，3．71(t，J=10．5 Hz，2H)，3．34-3．33(m，2H)，2．17(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C20H23SO5N7474．4(M+H)；實(shí)測值474．3。實(shí)施例893-(喹啉-5-磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 以與實(shí)施例30類似的方式制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 Hz，CD3OD)δ9．32(br s，1H)，8．62-8．30(rn，4H)，7．73-7．70(m．1H)，7．28(brs，1H)，6．12(d，J=6．6 Hz，1H)，4．62(s，2H)，3．64(br s，2H)，3．37(br s，2H)，2．23(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C20H23SO5N7474．4(M+H)；實(shí)測值474．3。實(shí)施例903-(1-甲基咪唑-4-磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽
以與實(shí)施例30類似的方式制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 Hz，CD3OD)δ7．73(br s，2H)，7．36(d，1H)，6．37-6．35(m，2H)，4．89(s，2H)，3．86(bs，2H)，3．43(br s，2H)，3．34(s，3H)，2．34(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C15H22SO5N8427．4(M+H)；實(shí)測值427．4。實(shí)施例913-(3-甲基喹啉-8-磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 以與實(shí)施例30類似的方式制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 Hz，CD3OD)δ8．89(d，J=2．2 Hz，1H)，8．30(dd，J=1．3，7．3 Hz，1H)，8．17-8．16(m，1H)，8．10(dd，J=1．3，7．0 Hz，1H)，7．62(t，J=7．4Hz，1H)，7．50(d，J=7．6 Hz，1H)，6．09(d，J=7．1 Hz，1H)，4．59(s，2H)，3．90(t，J=5．1 Hz，2H)，2．55(s，3H)，2．19(S，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C21H26SO5N7488．5(M+H)；實(shí)測值488．5。實(shí)施例923-(2-吡啶基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 1．3-(2-吡啶基磺?；?氨基-6-甲基-1-{[N，N’-二(叔丁氧羰基)][2-(胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]}-2-吡啶酮在0℃下，向攪拌中的2-巰基吡啶(500mg，4．5mmol)和1N HCl(5mL)的混合物中鼓泡通入氯氣1小時。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(3×50mL)萃取，用硫酸鈉干燥，濃縮，得到一種澄清的油，將其立即使用。將N，N-二甲基氨基吡啶(200mg)加至攪拌中的2-吡啶磺酰氯(50mg，0．178mmol)和實(shí)施例30步驟3制得的3-氨基-6-甲基-1-{[N，N’二(叔丁氧基羰基)][3-(胍基氧基乙基)氨基羰基]}-2-吡啶酮(78mg，0．162mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物中。將反應(yīng)混合物攪拌16小時，真空濃縮，用硅膠柱色譜進(jìn)行純化(4％甲醇／96％二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物，為一種白色固體(34mg，30％)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C26H37SO9N7624．6(M+H)；實(shí)測值624．1。2．3-(2-吡啶基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽向攪拌中的3-(2-吡啶基磺?；?氨基-6-甲基-1-{[N，N’二(叔丁氧基羰基)][2-(胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]}-2-吡啶酮(34mg，0．055mmol)在二氯甲烷(1mL)中的混合物中加入三氟乙酸(0．5mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，并在Waters Sep-Pak(2g)上純化(10％甲醇／89％二氯甲烷，1％三氟乙酸)，得到標(biāo)題化合物，為一種黃色固體(9mg，39％)。1H-NMR(300 Hz，CD3OD)δ8．92(s，1H)，8．70(br s，1H)，8．15(d，J=8．0 Hz，1H)，7．57-7．49(m，2H)，6．23(d．J=7．6 Hz，1H)，4．67(s，1H)，3．91(t，J=5．0 Hz，2H)，3．47(t，J=5．0 Hz，2H)，2．30(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C16H21SO5N7424．4(M+H)；實(shí)測值424．1。實(shí)施例933-(3-吡啶基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基丙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 以與實(shí)施例92類似的方式制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 Hz，CD3OD)δ8．92(br s，1H)，8．70(br s，1H)，8．16(d，J=8．0 Hz，1H)，7．57-7．49(m，2H)，6．23(d，J=7．6 Hz，1H)，4．67(s，2H)，3．9(t，J=5．0 Hz，2H)，3．47(t，J=5．0 Hz，2H)，2．30(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C16H21SO5N7424．4(M+H)；實(shí)測值424．1。實(shí)施例943-(4-乙基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例2所述過程，采用4-乙基苯磺酰氯(0．102g，0．498mmol)制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，CD3OD)δ7．71(d，2H，J=8．4 Hz)，7．47(d，1H，J=7．6 Hz)，7．31(d，2H，J=8．4 Hz)，6．19(dd，1H，J=7．7 Hz，0．5 Hz)，4．71(s，2H)，3．93(t，2H，J=5．1 Hz)，3．48(t，2H，J=5．1 Hz)，2．68(q，2H，J=7．6 Hz)，2．29(s，3H)，1．22(t，3H，J=7．6 Hz)．質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C19H25N6O5S450．5(M+H)，實(shí)測值451．2。實(shí)施例953-(3-甲基苯基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)-N-甲基氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 如實(shí)施例1的步驟6-10和實(shí)施例2的步驟5和6所述過程，采用2-(甲基氨基)乙醇制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 Hz，CD3OD)δ7．65(m，2H)，7．35(m，2H)，6．16(m，1H)，5．04-5．01(m，2H)，3．97-3．92(m，2H)，3．69-3．63(m，2H)，3．29(s，3H)，2．36(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C19H26SO5N6451．4(M+H)；實(shí)測值451．4。實(shí)施例963-(3-甲基苯基磺?；?氨基-6-異丙基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮鹽酸鹽 1．3-氰基-6-異丙基-2(1H)-吡啶酮在氮?dú)夥障?，?-氰基-6-甲基2(1H)-吡啶酮(10．0g．74．6mmol)的無水四氫呋喃(100mL)溶液冷卻至-78C，緩慢地與經(jīng)注射器注入的二異丙基氨基鋰溶液(40mL，1．4M，再加85mL，2．0M，共226mmol)反應(yīng)。在升溫至0℃后，再攪拌2小時，加入甲基碘(10mL，160mmol)再在室溫下攪拌18小時。將反應(yīng)物倒入0．67N的氫氧化鈉(300mL)中，進(jìn)行相分離，水層用乙醚洗滌，合并后的有機(jī)層用水萃取。合并后的水層用6N鹽酸酸化至pH為4，再用二氯甲烷萃取，二氯甲烷層用鹽水洗滌，不用硫酸鈉干燥，過濾。濾液進(jìn)行真空濃縮，將殘余物用快速柱色譜(1∶1二氯甲烷∶乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物，為一種淺黃色的固體(2．15g，18％)。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ13．25(br s，1H)，7．84(d，1H，J=7．5 Hz)，6．23(d，1H，J=7．5 Hz)，3．00(七重峰，1H，J=7．0 Hz)，1．36(s，3H)，1．34(s，3H)。還從柱上回收了單甲基化副產(chǎn)物3-氰基-6-乙基-2(1H)吡啶酮(5．50g，50％)。其可用于制備實(shí)施例97的標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ7．84(d．J=7．5 Hz，1H)，6．23(d，J=7．4 Hz，1H)，2．76(q，J=7．6 Hz，2H)，1．35(t，J=7．5 Hz，3H)。2．3-羧基-6-異丙基-2(1H)-吡啶酮將前一步驟制得的3-氰基-6-異丙基-2(1H)吡啶酮(2．92g，18．0mmol)溶解于熱的50％v／v硫酸(45mL)中，回流3小時。在冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入200mL的冰水中，過濾收集形成的沉淀，用水洗滌，再通過空氣和真空干燥，得到標(biāo)題化合物(2．83g，87％)，為一種白色固體。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ13．67(s，1H)，12．75(br s，1H)，8．56(d，1H，J=7．5 Hz)，6．56(dd，1H，J=7．6 Hz，1．6 Hz)，3．02(七重峰，1H，J=6．9 Hz)，1．41(s，3H)，1．39(s，3H)。3．3-(芐氧羰基)氨基-6-異丙基-2(1H)-吡啶酮將前一步驟制得的3-羧基-6-異丙基-2(1H)-吡啶酮(2．82g，15．6mmol)、二苯基磷?；B氮化物(3．50mL，16．2mmol)和三乙胺(2．30mL，16．5mmol)在1，4-二噁烷(100mL)中回流16小時。加入芐基醇(1．65mL，16．5mmol)和三乙胺(2．40mL，17．2mmol)，將反應(yīng)混合物再回流24小時。在將反應(yīng)混合物真空濃縮后，將殘余物溶解于二氯甲烷中，用pH1的鹽水、飽和碳酸氫鈉和pH7的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾。將蒸發(fā)后的濾液用快速柱色譜純化(梯度洗脫，10％-25％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)，得到標(biāo)題化合物，為一種淺黃色的固體(1．10g，25％)。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ11．61(br s，1H)，8．05(bRd，1H，J=7．2 Hz)，7．67(s，1H)，7．39(m，5H)，6．08(d，1H，J=7．7 Hz)，5．21(s，2H)，2．80(七重峰，1H，J=6．9 Hz)，1．28(s，3H)，1．26(5，3H)。4．3-(芐氧羰基)氨基-6-異丙基-1-(叔丁氧基羰基甲基)-2-吡啶酮將前一步驟制得的3-(芐氧羰基)氨基-6-異丙基-1-2(1H)-吡啶酮(1．10g，3．84mmol)溶解于四氫呋喃(30mL)中，并在氮?dú)夥障吕鋮s至0℃。經(jīng)注射器加入1．0M的二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰的己烷(4．2mL，4．2mmol)溶液，將反應(yīng)混合物攪拌1小時。再經(jīng)注射器加入溴乙酸叔丁酯(0．70mL，4．3mmol)，再將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時。在真空濃縮后，粗產(chǎn)物用快速柱色譜純化(1∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物，為一種淺黃色油(1．38g，90％)。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ8．00(bRd，1H，J=7．8 Hz)，7．78(s，1H)，7．36(m，5H)，6．15(d，1H，J=7．9 Hz)，5．19(s，2H)，4．79(s，2H)，2．72(m，1H)。1．46(5，9H)，1．26(5，3H)，1．23(s，3H)。質(zhì)譜(MALDI-TOF，龍膽酸基質(zhì))，計算值C22H28N2O5423．2(M+Na)，實(shí)測值423．6。5．3-氨基-6-異丙基-1-(叔丁氧基羰基甲基)-2-吡啶酮將前一步驟制得的3-(芐氧羰基)氨基-6-異丙基-1-(叔丁氧基羰基甲基)-2-吡啶酮(1．35，3．37mmol)和10％鈀(O)／活性炭(0．12g)溶解于甲醇(50mL)中，脫氣，用氮?dú)饣靥睿诃h(huán)境溫度和壓力下及氮?dú)夥障聰嚢?小時。然后通過硅藻土將反應(yīng)混合物過濾，將濾液蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為一種金色油，其不經(jīng)純化即可用于下一步驟。6．3-(3-甲基苯基磺?；?氨基-6-異丙基-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吡啶酮將前一步驟制得的3-氨基-6-異丙基-1-(叔丁氧基羰基甲基)-2-吡啶酮(假設(shè)為3．37mmol)和N-甲基嗎啉(1．0mL，9．1mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中并冷卻至0℃。加入間甲苯磺酰氯(0．67g，3．5mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時。在真空蒸發(fā)后，將粗產(chǎn)物溶解于二氯甲烷中，用10％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾。將濾液蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(1．24g．88％)為一種黃褐色固體。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ7．65(m，2H)，7．58(brs，1H)，7．46(d，1H，J=7．8 Hz)，7．33(m，2H)，6．08(d，1H，J=7．9 Hz)，4．69(s，2H)~2．67(m，1H)，2．38(s，3H)，1．41(5，9H)，1．22(s，3H)，1．19(s，3H)。7．3-(3-甲基苯基磺酰基)氨基-6-異丙基-1-(羧基甲基)-2-吡啶酮將前一步驟制得的3-(3-甲基苯基磺?；?氨基-6-異丙基-1-(叔丁氧基羰基甲基)-2吡啶酮(1．24g，2．95mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，并與三氟乙酸(8mL)在室溫下反應(yīng)2小時。在真空蒸發(fā)后，將粗產(chǎn)物溶解于二氯甲烷中，用pH7的緩沖液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾。將濾液蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(0．72g，67％)，為一種淺黃色固體。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C17H20N2O5S365．4(M+H)，實(shí)測值365．1。8．3-(3-甲基苯基磺?；?氨基-6-異丙基-1-{[N，N’-二(叔丁氧羰基)]-2-(胍基氧基乙基)氨基羰基甲基}-2-吡啶酮將前一步驟制得的3-(3-甲基苯基磺?；?氨基-6-異丙基-1-(羧基甲基)-2-吡啶酮(0．71g，1．95mmol)、Castro’s試劑(BOP，0．905g，2．05mmol)和實(shí)施例2步驟4制得的[N，N’-二(叔丁氧基羰基)]2-氨基乙氧基胍(0．710g，2．00mmol)溶解于二氯甲烷(40mL)中，并與三乙胺(0．75mL，5．4mmol)在室溫下反應(yīng)3小時。在真空濃縮后，將粗產(chǎn)物溶解于二氯甲烷中，用10％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾。蒸發(fā)后的濾液用快速柱色譜純化(5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到標(biāo)題化合物，為一種淺黃色固體(0．70g，54％)。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ9．15(8，1H)，8．34(bRt，1H，J=5．0 Hz)，7．67(m，3H)，7．59(s．IH)，7．40(d，1H，J=7．9 Hz)，7．34(m．2H)，6．06(d，1H，J=7．9 Hz)，4．86(s，2H)，4．09(m，2H)，3．58(dd，2H，J=8．8 Hz，5．0 Hz)，2．86(m，1H)，2．38(s，3H)，1．52(s，9H)，1．47(s．9H)，1．20(s，3H)，1．17(s，3H)。9．3-(3-甲基苯基磺?；?氨基-6-異丙基-1-{2-(胍基氧基乙基)氨基羰基甲基}-2-吡啶酮鹽酸鹽將前一步驟制得的3-(3-甲基苯基磺?；?氨基-6-異丙基-1-{[N，N’-二(叔丁氧基羰基)]-2-(胍基氧基乙基)氨基羰基甲基}-2-吡啶酮(0．70g，1．05mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，并與三氟乙酸(5mL)在室溫下反應(yīng)2．5小時。將蒸發(fā)后的粗產(chǎn)物用乙腈／水進(jìn)行凍干，用快速柱色譜純化(梯度洗脫，10％-20％甲醇的二氯甲烷溶液，用氨水飽和)，由4N HCl的乙醇(20mL)溶液蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為一種白色固體(0．36g，68％)。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．91(br s，1H)，9．34(brd s，1H)，8．49(t，1H，J=5．5 Hz)，7．65(m，6H)，7．43(m，2H)，7．28(d，1H，J=7．8 Hz)，6．14(d，1H，J=7．9 Hz)，4．69(s，2H)，3．79(t，2H，J=5．3 Hz)，3．38(m，2H)，2．79(m，1H)，2．35(s，3H)，1．13(s，3H)，1．08(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C20H28N6O5S465．5(M+H)，實(shí)測值465．1。實(shí)施例973-(3-甲基苯基磺?；?氨基-6-乙基-1-[(胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 以與實(shí)施例96類似的方式制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．92(s，1H)，9．32(s，1H)，8．42(t，J=5．6 Hz，1H)，7．71(br s．4H)，7．67(s，1H)，7．64(t，J=3．0 Hz，1H)，7．42(d，J=6．1 Hz，1H)，7．29(d，J=7．7 Hz，1H)，6．07(d，J=7．8 Hz，1H)，4．62(s，2H)，3．79(t，J=5．4 Hz，2H)，3．34(t，J=5．6 Hz，2H)，2．24(s，3H)。質(zhì)譜(MALDI-TOF，α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))，計算值C19H26N6O5S451．2(M+H)，473．2(M+Na)；實(shí)測值451．1，473．0。實(shí)施例983-(3-甲基苯基磺酰基)氨基-6-丙基-1-{2-(胍基氧基乙基)氨基羰基甲基}-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 以與實(shí)施例96類似的方式制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ11．25(5，1H)，9．32(s，1H)，8．48(t，1H，J=5．5 Hz)，7．91(br s，4H)，7．63(m，2H)，7．42(m，2H)，7．29(d，1H，J=7．7Hz)．6．07(d，1H，J=7．7 Hz)，4．61(s，2H)，3．81(t，2H，J=5．3Hz)，3．35(m，2H)，2．45(t，2H，J=7．7 Hz)，2．35(s，3H)，1．50(六重峰，2H，J=7．5 Hz)，0．89(t，3H，J=7．3 Hz)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C20H28N6O5S465．5(M+H)，實(shí)測值465．1。實(shí)施例993-(3-甲基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-N”-甲基胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮鹽酸鹽 將實(shí)施例5步驟5制備的3-(3-甲基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮鹽酸鹽(0．2g，0．42mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液用碳酸氫鈉(0．78g，9．2mmol)處理，再用甲基碘處理(0．32mL，5mmol)，隨后在室溫下攪拌2．5小時。將反應(yīng)混合物在高真空下蒸發(fā)，將殘余物用鹽水處理，并用1M鹽酸調(diào)節(jié)pH值至1。過濾收集不溶性物質(zhì)。水層用二氯甲烷萃取(5x)。合并后的二氯甲烷萃取液用飽和碳酸氫鈉萃取(2x)。將合并后的碳酸氫鈉水萃取液用1M鹽酸調(diào)節(jié)pH值至1。過濾收集不溶性物質(zhì)，與來自酸性鹽水處理的固體合并。將固體在高真空下過夜干燥，然后用甲醇處理，過濾除去不溶性物質(zhì)。將濾液蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為一種白色固體(154mg，75％)。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ9．30(5，1H)，8．85(t，J=5．3 Hz，1H)，8．14(s，4H)，7．61-7．66(m，2H)，7．39-7．44(m，2H)，7．23(d，J=7．6 Hz，1H)，6．08(d，J=8．2 Hz，1H)，4．67(m，2H)，3．91(t，J=5．1 Hz，2H)，3．39(m，2H)，3．28(s，3H)，2．35(5，3H)，2．19(5，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C19H26N6O5S451(M+H)；實(shí)測值451．2。451．2的峰值MS-MS給出408．9(M-C(=NH)NH)。實(shí)施例1003-(3-甲基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-N″-乙基胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮鹽酸鹽 以與實(shí)施例99類似的方式制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ9．26(br s，1H)，8．55(t，1H，J=5．2 Hz)，7．95(br s，4H)，7．64(m，2H)，7．42(rn，2H)，7．24(d，1H，J=7．5 Hz)，6．08(d，1H，J=7．7 Hz)，4．63(s，2H)，3．87(br t，2H，J=5．0 Hz)，3．66(q，2H，J=6．9 Hz)，2．35(s，3H)，2．19(s，3H)，1．09(t，3H，J=6．9Hz)．質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C20H28N6O5S465．5(M+H)，實(shí)測值465．1。423．0的峰值MS-MS給出423．0(M-C(=NH)NH)。實(shí)施例1013-(3-甲基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-N″-芐基胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮鹽酸鹽 以與實(shí)施例99類似的方式制得標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C25H30N6O5S527．6(M+H)，實(shí)測值527．0．527．0的峰值MS-MS給出485．0(M-C(=NH)NH)。實(shí)施例1023-(3-甲基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(-N″-丁基胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮鹽酸鹽 以與實(shí)施例99類似的方式制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，CDCl3／CD3OD)δ7．64(m，2H)，7．42(d，1H，J=7．7 Hz)，7．36(In，2H)，6．11(d，1H，J=7．7 Hz)，4．70(s，2H)，3．58(t，2H，J=7．3Hz)，3．49(t，2H，J=4．9 Hz)，2．39(5，3H)，2．30(5，3H)，1．64(m，2H)，1．36(m，4H)，0．95(t，3H，J=7．2 Hz)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C22H32N6O5S493．6(M+H)，實(shí)測值493．3。493．3峰值的MS-MS給出452．0(M-C(=NH)NH)。實(shí)施例1033-(3-甲基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-N-甲基胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 1．[=N，N’-二(叔丁氧基羰基)]2-(芐氧羰基氨基)乙氧基-N-甲基胍向?qū)嵤├?步驟3制得的[N，N’-二(叔丁氧基羰基)]2-(芐氧羰基氨基)乙氧基胍(905mg，2．0mmol)、甲醇(121μL，3．0mmol)和三苯膦(790mg，3．0mmol)的四氫呋喃(30mL)溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(520mg，3．0mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。加入乙酸乙酯(50mL)，用飽和碳酸氫鈉(40mL)、鹽水(2x40mL)洗滌，用硫酸鈉干燥。在蒸出溶劑后，將殘余物用快速色譜純化(0-4％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)，得到標(biāo)題化合物，為一種白色固體(385mg，41％)。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ7．36(m，5H)，5．30(br s，1H)，5．11(s，2H)，4．12(4J=5．0Hz，2H)，3．50(t，J=5．0 Hz，2H)，3．07(5．3H)，1．48(s，9H)，1．43(s，9H)。2．[N，N’-二(叔丁氧基羰基)]2-氨基乙氧基-N-甲基胍將前一步驟制得的[N，N’-二(叔丁氧基羰基)]2-(芐氧羰基氨基)乙氧基-N-甲基胍(700mg，1．5mmol)、10％Pd／C(70mg)在甲醇(20mL)和氯仿(5mL)中的混合物在氫氣氛(氣囊)下氫化1小時。通過硅藻土過濾除去催化劑，將濾液進(jìn)行真空濃縮。將殘余物用快速色譜純化(95∶5二氯甲烷∶甲醇，用氨水飽和)，得到標(biāo)題化合物，為一種無色泡沫物(250mg，50％)。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ4．14(t，J=5．0 HZ，2H)，3．09(5，3H)，3．06(q，J=5．0 Hz，2H)，1．50(5，9H)，1．46(s，9H)。3．3-(3-甲基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-{[N，N’-二(丁氧羰基)][2-(N-甲基胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮向?qū)嵤├?步驟2制得的3-(3-甲基苯基磺酰基)氨基-6-甲基-1-羧基甲基-2吡啶酮(253mg，0．75mmol)、前一步驟制得的[N，N’-二(叔丁氧基羰基)]2-氨基乙氧基-N-甲基胍(250mg，0．75mmol)、二異丙基乙基胺(180μL，1．0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入Castro’s試劑(BOP)(355mg，0．8mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，加入乙酸乙酯(50mL)，用飽和碳酸氫鈉(2x20mL)、10％檸檬酸(2x20mL)和鹽水(20mL)洗滌，用硫酸鈉干燥。在真空蒸去溶劑后，殘余物用柱色譜純化兩次(2∶1乙酸乙酯∶己烷；然后2％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到標(biāo)題化合物，為一種白色固體(380mg．78％)。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ8．12(s，1H)，7．67(m，3H)，7．48(d，J=7．6 Hz，1H)，7．34(s，1H)，7．31(s．1H)，7．09(m，1H)，6．08(d，J=7．8 Hz，1H)，4．61(s，2H)，4．02(t，J=5．1 Hz，2H)，3．46(q，J=5．3 Hz，2H)，3．09(5，3H)，2．39(s，3H)，2．37(s，3H)，1．53(s，9H)，1．47(s，9H)。4．3-(3-甲基苯基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-N-甲基胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽將前一步驟制得的3-(3-甲基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-{[N，N’-二(丁氧羰基)][2-(N-甲基胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮(370mg，0．57mmol)和三氟乙酸(2mL)在二氯甲烷(3mL)中的混合物在室溫下攪拌2小時。在真空蒸出溶劑后，殘余物用WatersSep-Pak純化(10g，10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到標(biāo)題化合物，為一種無色泡沫物(310mg，96％)。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10．91(s，1H)，9．28(s，1H)，8．43(t，J=5．5 Hz，1H)，8．09(d，J=5．0 Hz，1H)，7．93(br s．2H)，7．66(5，1H)，7．62(In，1H)，7．43(m，2H)，7．24(d，1H，J=7．6 Hz)，6．09(d，1H，J=7．7 Hz)，4．62(s．2H)，3．79(t，2H，J=5．2 Hz)，3．35(q，2H，J=5．4 Hz)，2．77(d，J=4．8 Hz，3H)，2．35(s，3H)，2．19(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C19H26SN6O5451．0(M+H)；實(shí)測值451．1。451．1峰值的MS-MS給出394．9(M-C(=NH)NCH3)。實(shí)施例1043-(芐基磺?；?氨基-6-甲基-1-{(2-N-甲基胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮三氟乙酸鹽 以與實(shí)施例103類似的方式制得標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz．DMSO-d6)δ10．89(s，1H)，8．57(s，1H)，8．47(t，J=5．5 Hz，1H)，8．09(br s，1H)，7．93(s，2H)，7．34(m．5H)，7．13(d，J=7．5 Hz，1H)，6．10(d，J=7．7 Hz，1H)，4．73(s，2H)，4．51(s，2H)，3．83(t，J=5．4 Hz，2H)，3．41(m，2H)，2．77(d，J=4．9 Hz，3H)，2．25(s，3H)。質(zhì)譜(MALDI-TOF，α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))，計算值C19H26N6O5S451．2(M+H)，473．2(M+Na)；實(shí)測值451．4，473．5。451．4峰值的MS-MS給出394．9(M-C(=NH)NCH3)。實(shí)施例1053-(3-甲基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-(N-甲氧羰基)胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮 將實(shí)施例5步驟5制得的3-(3-甲基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮鹽酸鹽(0．2g，0．42mmol)在乙腈(10mL)中的懸浮液用N，N-二異丙基乙基胺(0．08mL，0．46mmol)和二碳酸二乙酯(0．0SmL，0．46mmol)處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。再加入溶劑N，N-二甲基甲酰胺(5mL)作用于溶液。加入二碳酸二乙酯(0．30mL，2．76mmol)并將反應(yīng)混合物攪拌2天。在高真空下將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，將殘余物用硅膠柱進(jìn)行純化(5g SepPak)，采用4％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫溶劑，得到0．071g(29％)所需產(chǎn)物，為一種白色固體。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ9．65(s，1H)，9．30(s，1H)，8．28(t，J=5．5 Hz，1H)，7．60-7．67(m，2H)，7．38-7．44(m，2H)，7．23(d，J=7．5 Hz，1H)，6．20(5，2H)，6．06(d，J=7．6 Hz，1H)，4．61(m，2H)，3．73(t，J=5．5 Hz，2H)，3．61(5，3H)，3．27-3．31(m，2H)，2．35(s，3H)，2．18(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C20H26N6O7S495(M+H)；實(shí)測值495．0。實(shí)施例1063-(3-甲基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-(N，N’，N″-三乙氧羰基)胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮 向?qū)嵤├?步驟5制得的3-(3-甲基苯基)磺?；被?6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮鹽酸鹽(237mg，0．5mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(180μmL，1．0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入二碳酸二乙酯(150μL，1．0mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。在高真空下蒸除N，N-二甲基甲酰胺，將殘余物溶解于二氯甲烷(50mL)中，用10％檸檬酸(2x20mL)和鹽水(20mL)洗滌，用硫酸鈉干燥。在蒸出溶劑后，將殘余物用Waters Sep-Pak純化(10g，30-40％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)，得到標(biāo)題化合物，為一種白色固體(210mg，65％)。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ9．33(br s，1H)，8．64(s，1H)，8．58(br s，1H)，7．97(m，2H)，7．52(d，J=7．5 Hz，1H)，7．26(m，2H)，6．15(d，J=7．7 Hz，1H)，4．70-5．00(m，2H)，4．40(q，J=7．1Hz，2H)，4．21(q，J=7．2 Hz，2H)，4．07(q，J=7．1 Hz，2H)，3．85(m，2H)，3．54(m，2H)，2．41(s，3H)，2．39(s，3H)，1．41(t，J=7．1 Hz，3H)，1．30(t，J=7．2 Hz，3H)，1．09(t，J=7．1 Hz，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C27H36N6O11S653．0(M+H)；實(shí)測值653．0。
實(shí)施例1073-(3-甲基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-(N，N’-二乙氧基羰基)胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮 3-(3-甲基苯基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-(N-乙氧基羰基)胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮 向?qū)嵤├?步驟5制得的3-(3-甲基苯基)磺酰基氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮鹽酸鹽鹽酸鹽(475mg，1．0mmol)和N-甲基嗎啉(220μL，2．0mmol)的N，N’-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入二碳酸二乙酯(150mL，1．0mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。在高真空下蒸出N，N-二甲基甲酰胺，將殘余物溶解于二氯甲烷(50mL)中，用10％檸檬酸(2x20mL)，鹽水(20mL)洗滌和干燥。在蒸出溶劑后，殘余物用Waters Sep-Pak純化(10g，30-40％乙酸乙酯二氯甲烷溶液，再用25％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到3-(3-甲基苯基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-(N，N’-二乙氧基羰基)胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮，為一種白色固體(320mg，55％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9．34(br s，1H)，8．74(s，1H)，8．59(br s，1H)，7．67(5，1H)，7．64(m，1H)，7．60(8，1H)，7．38(d，J=7．5 Hz，1H)，7．32(d，J=5．2 Hz，2H)，6．01(d，J=7．6 Hz，1H)，4．97+4．67(m，2H)，4．40(q，J=7．1 Hz，2H)，4．14(q，J=7．1 Hz，2H)，4．36+3．91(m，2H)，3．52(m．2H)，2．38(5，3H)，2．26(s，3H)，1．42(t，J=7．1 Hz．3H)，1．21(t，J=7．1 Hz，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C24H32N6O9S581．2(M+H)；實(shí)測值581．0。3-(3-甲基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-(N-乙氧基羰基)胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮，為一種白色固體(80mg，16％)。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ8．30(br s，1H)，8．17(brs，1H)，7．56(m，4H)，7．33(m，2H)，6．14(d，J=7．7 Hz，1H)，5．77(brs，2H)，4．67(br s，2H)，4．35(q，J=7．1 Hz，2H)，3．85(m，2H)，3．42(m，2H)，2．44(s，3H)，2．36(5，3H)，1．39(t，J=7．1 Hz，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C21H28N6O7S509．1(M+H)；實(shí)測值C21509．1。實(shí)施例1083-(3-甲基苯基羰基)氨基-6-甲基-1-{[2-N”-(3-苯基丙基)胍基氧基乙基]氨基羰基甲基}-2-吡啶酮鹽酸鹽 以與實(shí)施例99類似的方式制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ9．25(s，1HO，8．65(t，1H，J=5 Hz)，8．03(br s，3H)，7．78(br s，1H)，7．64(m，2H)，7．26(m，10H)，6．01(m，1H)，4．63(brs，2H)，3．89(t，2H，J=4．9 Hz)，3．71(t，2H，J=7 Hz)，2．58(m，2H)，2．34(s，3H)，2．16(s，3H)，1．87(m，2H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI)，計算值C27H34N6O5S555．0(M+H)，實(shí)測值555．1。555．1峰值的MS-MS給出513．0(M-C(=NH)NH)。實(shí)施例109片劑制備如下所述制備分別包含25．0、50．0和100．0mg的下述活性化合物的片劑a．3-芐基磺酰基氨基-6-甲基-1-[(3-胍基氧基丙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮；和b．3-芐基磺酰基氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮包含25-100mg活性化合物的片劑數(shù)量-mg活性化合物 25．0 50．0 100．0微晶纖維素 37．25100．0200．0改性食品玉米淀粉 37．254．25 8．5硬脂酸鎂 0．50 0．75 1．5將所有的活性化合物、纖維素和部分玉米淀粉混合，造粒成10％玉米淀粉糊。將形成的顆粒篩分，干燥，再與其它的玉米淀粉及硬脂酸鎂混合。將形成的顆粒壓制成每片分別包含25．0、50．0和100．0mg活性成分的片。實(shí)施例110靜脈溶液制備上述活性化合物的靜脈劑型按照下述制備活性化合物0．5-10．0mg檸檬酸鈉 5-50mg檸檬酸1-15mg氯化鈉1-8mg注射用水(USP) 適量至1ml采用上述用量，將活性化合物在室溫下溶解于已制得的氯化鈉、檸檬酸和檸檬酸鈉的注射用水(USP，參見美國藥典／國家的處方集，1995，由United States Pharmacopeial Convention，Inc．，Rockville，Maryland出版，(1994))的溶液中。實(shí)施例111純化后的酶的體外抑制試劑所有緩沖鹽是由Sigma Chemical Company(St．Louis，MO)以最高純度獲得。酶底物為得自Sigma的N-苯甲酰基-Phe-Val-Arg-對硝基酰苯胺(Sigma，B7632)、N-苯甲?；?Ile-Glu-Gly-Arg-對硝基酰苯胺鹽酸鹽(Sigma，B2291)、N-對甲苯磺酰基-Gly-Pro-Lys-對硝基酰苯胺(Sigma T6140)、N-琥珀酰基-Ala-Ala-Pro-Phe-對硝基酰苯胺(Sigma S7388)和N-CBZ-Val-Gly-Arg-對硝基酰苯胺(Sigma 7271)和得自BACHEM(King of Prussia，PA)的N-琥珀?；?Ala-Ala-Pro-Arg-對硝基酰苯胺(BACHEM L-1720)和N-琥珀?；?Ala-Ala-Pro-Val-對硝基酰苯胺(BACHEM L-1770)。
人α-凝血酶、人因子Xa和人纖維蛋白溶酶得自Enzyme ResearchLaboratories(South Bend，Indiana)。牛α-胰凝乳蛋白酶(SigmaC4129)、牛胰蛋白酶(Sigma T8642)和人腎細(xì)胞尿激酶(Sigma U5004)均得自Sigma。人白細(xì)胞彈性蛋白酶得自Elastin Products(Pacific，MO)。
Ki測定所有的實(shí)驗(yàn)均基于測試化合物能夠抑制肽對硝基酰苯胺底物酶催化的水解。在典型的Ki測定中，底物在DMSO中制備并稀釋成實(shí)驗(yàn)緩沖液，所述緩沖液由50 mM HEPES和200 mM NaCl組成，其pH為7．5。每一種底物的最終濃度在下面列出。通常，底物濃度低于對Km的實(shí)驗(yàn)測量值。測試化合物制成1．0mg／mL的DMSO溶液。在DSMO中稀釋以得到8種最終濃度值，包括200倍濃度范圍。酶溶液以下面列出的濃度在實(shí)驗(yàn)緩沖液中制得。
在典型的Ki測定中，用吸管將280mL底物溶液、10mL測試化合物溶液加至96孔板的每一個孔中，將板在37℃下于Molecular Devices板熱平衡超過15分鐘。通過加入10mL的等分試樣使反應(yīng)開始，記錄在405nm處15分鐘吸收值的增加。相應(yīng)于比總底物水解低10％的數(shù)據(jù)用來進(jìn)行計算。由未包含測試化合物的樣品的速度(吸收值隨時間的變化率)與包含測試化合物的樣品的速度的比值作為測試化合物濃度的函數(shù)進(jìn)行畫圖。將數(shù)據(jù)進(jìn)行線性回歸，計算線的斜率值。斜率值的倒數(shù)即為實(shí)驗(yàn)測量的Ki值。凝血酶凝血酶活性以其水解底物N-琥珀?；?Ala-Ala-Pro-Arg-對硝基酰苯胺的能力來評價。底物溶液是在32mM(32 mM＜＜Km=180 mM)實(shí)驗(yàn)緩沖液制備的。最終的DMSO濃度為4．3％。純化的人α-凝血酶稀釋成15nM的溶液。最終的試劑濃度為[凝血酶]=0．5nM，[底物N-琥珀酰基-Ala-Ala-Pro-Arg-對硝基酰苯胺]=32 mM。因子X[FXa]FXa活性以其水解底物N-苯甲酰基-Ile-Glu-Gly-Arg-對硝基酰苯胺鹽酸鹽的能力來評價。底物溶液是在51mM(51 mM＜＜Km=1．3mM)實(shí)驗(yàn)緩沖液制備的。最終的DMSO濃度為4．3％。純化的人因子X稀釋成300nM的溶液。最終的試劑濃度為[FXa]=10 nM，[N-苯甲酰基-Ile-Glu-Gly-Arg-對硝基酰苯胺鹽酸鹽]=51 mM。纖維蛋白溶酶纖維蛋白溶酶活性以其水解底物N-對甲苯磺?；?Gly-Pro-Lys-對硝基酰苯胺的能力來評價。底物溶液是在37mM(37mM＜＜Km=243 mM)實(shí)驗(yàn)緩沖液制備的。最終的DMSO濃度為4．3％。純化的人纖維蛋白溶酶稀釋成240nM的溶液。最終的試劑濃度為[纖維蛋白溶酶]=2．7nM，[N-對甲苯磺?；?Gly-Pro-Lys-對硝基酰苯胺]=37mM。胰凝乳蛋白酶胰凝乳蛋白酶活性以其水解底物N-琥珀酰基-Ala-Ala-Pro-Phe-對硝基酰苯胺的能力來評價。底物溶液是在14mM(14mM＜＜Km=62mM)實(shí)驗(yàn)緩沖液制備的。最終的DMSO濃度為4．3％。純化的牛胰凝乳蛋白酶稀釋成81nM的溶液。最終的試劑濃度為[胰凝乳蛋白酶]=2．7nM，[N-琥珀?；?Ala-Ala-Pro-Phe-對硝基酰苯胺]=14mM。胰蛋白酶胰蛋白酶活性以其水解底物N-苯甲酰基-Phe-Val-Arg-對硝基酰苯胺的能力來評價。底物溶液是在13mM(13mM＜＜Km=291mM)實(shí)驗(yàn)緩沖液制備的。最終的DMSO濃度為4．3％。純化的牛胰蛋白酶稀釋成120nM的溶液。最終的試劑濃度為[胰蛋白酶]=4nM，[N-苯甲?；?Phe-Val-Arg-對硝基酰苯胺]=13mM。彈性蛋白酶彈性蛋白酶活性以其水解底物N-琥珀酰基-Ala-Ala-Pro-Val-對硝基酰苯胺的能力來評價。底物溶液是在19mM(19mM＜＜Km=89mM)實(shí)驗(yàn)緩沖液制備的。最終的DMSO濃度為4．3％。純化的人白細(xì)胞彈性蛋白酶稀釋成750nM的溶液。最終的試劑濃度為[彈性蛋白酶]=25nM，[N-琥珀?；?Ala-Ala-Pro-Val-對硝基酰苯胺]=19 mM。尿激酶尿激酶活性以其水解底物N-CBZ-Val-Gly-Arg-對硝基酰苯胺的能力來評價。底物溶液是在100mM(100mM＜＜Km=1．2mM)實(shí)驗(yàn)緩沖液制備的。最終的DMSO濃度為4．3％。純化的人腎尿激酶稀釋成1．2mM的溶液。最終的試劑濃度為[尿激酶]=40nM，[N-CBZ-Val-Gly-Arg-對硝基酰苯胺]=100 mM。本發(fā)明化合物的結(jié)果示于下表中。表1實(shí)驗(yàn)，Ki(nM)或(抑制率％，(nM))
結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物是有效的且高選擇性的凝血酶抑制劑。
以上詳細(xì)描述了本發(fā)明，可以理解，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員在不背離本發(fā)明的范圍或?qū)嵤┓桨傅那疤嵯?，在各種條件、配方和其它參數(shù)范圍內(nèi)可實(shí)施本發(fā)明。所有引用的專利和公開出版物均引入本文作為參考。
權(quán)利要求
1.一種式Ⅶ的化合物或其溶劑化物、水合物或可藥用鹽 其中R1為烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)烷基，每一個基團(tuán)均可選擇性地被取代；Z為-SO2-、-OCO-、-CO-、-NR2CO-或共價鍵，其中，R2為氫、烷基、芳烷基、芳基、羥基(C2-10)烷基、氨基(C2-10)烷基、單烷基氨基(C2-10)烷基、二烷基氨基(C2-10)烷基或羧基烷基； R3、R4和R5彼此獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、鏈炔基取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的芳烷基、取代或未被取代的雜芳基、三氟甲基、鹵素、羥基烷基、氰基、硝基、甲酰氨基、-CO2Rx、-CH2ORx或-ORx，其中，在每一種情形下，Rx彼此獨(dú)立地為氫、烷基或環(huán)烷基，其中，所述的烷基或環(huán)烷基可選擇性地具有1個或多個不飽和鍵；R6為氫、烷基、芳烷基、芳基、氰基(C2-10)烷基、羥基(C2-10)烷基、烷氧基(C2-10)烷基、單和二烷基氨基(C2-10)烷基或羧基烷基；R7為氫、C1-4烷基或C2-4鏈烯基；R8為氫，烷基、鏈烯基、芳烷基、芳基、羥基烷基、氨基烷基、單烷基氨基(C2-10)烷基、二烷基氨基(C2-10)烷基或羧基烷基；R12、R13、R14和R15彼此獨(dú)立地為氫、烷基、芳烷基、芳基、羥基烷基、氨基烷基、單烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或羧基烷基；或者R12和R13合在一起形成-(CH2)y-，其中，y為2-7，而R14和R15如前定義；或者R14和R15合在-起形成-(CH2)q-，其中，q為2-7，而R12和R13如前定義；或者R12和R14合在一起形成-(CH2)r-，其中，r為O(單鍵)或1-7，而R13和R15如前定義；X為氧或NR9，其中，R9為氫、烷基、環(huán)烷基或芳基，其中，所述的烷基、環(huán)烷基或芳基可被下述基團(tuán)取代或未被取代氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、羥基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳基、雜芳基、?；被?、氰基或三氟甲基；Ra、Rb和Rc彼此獨(dú)立地為氫、烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷氧基羰基氧基、氰基或CO2Rw，其中Rw為烷基、環(huán)烷基、苯基、芐基， 其中，Rd和Re彼此獨(dú)立地為氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或苯基，Rf為氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或苯基，Rg為氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或苯基，Rh為芳烷基或C1-6烷基；n為0-8；和m為0-6。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，C6-10芳基(C1-4)烷基、C6-10芳基、C4-7環(huán)烷基(C1-4)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)(C1-4)烷基，上述任一種基團(tuán)可取代或未被取代；其中，所述雜環(huán)基或雜環(huán)(C1-4)烷基的雜環(huán)為5-7元單環(huán)，或9-10元二環(huán)雜環(huán)，其為飽和或不飽和的，并包含1-3選自N、O和S的雜原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中，R1為C6-10芳基(C1-4)烷基、C6-10芳基、C4-7環(huán)烷基(C1-4)烷基、上述任一種基團(tuán)可被下述1-5個基團(tuán)取代或未被取代羥基、硝基、三氟甲基、鹵素、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C6-10芳基(C1-6)烷氧基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基烷氧基、氨基、單(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基、羧基、C1-6羥基烷基、C2-6羥基烷氧基、(C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基、單和二C1-4烷基氨基(C2-6)烷氧基、C2-10單(羧基烷基)氨基、二(C2-10羧基烷基)氨基、C6-14芳基(C1- 6)烷氧基羰基、C2-6鏈炔基羰基、C1-6烷基磺?；?、C2-6鏈烯基磺?；2-6鏈炔基磺?；?、C6-10芳基磺?；?、C6-10芳基(C1-6)烷基磺?；1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺酰氨基、C6-10芳基磺酰氨基、C6-10芳(C1-6)烷基磺酰氨基、脒基、胍基、C1-6烷基亞氨基氨基、甲酰基亞氨基氨基、C2-6羧基烷氧基、C2-6羧基烷基、C2-6羧基烷基氨基、氰基、三氟甲氧基或全氟乙氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Het選自 其中，R3、R4和R5彼此獨(dú)立地為氫、C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C6-14芳基，特別是C6-10芳基、C6-10芳基(C1-4)烷基、三氟甲基、鹵素、羥基烷基、氰基、硝基、甲酰氨基、羧基、烷氧基羰基、羧基甲基、烷氧基羰基甲基或環(huán)烷氧基羰基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中，R3、R4和R5彼此獨(dú)立地為氫、甲基、乙基、丙基、氯、溴、三氟甲基、羥基甲基、甲氧基、乙氧基、甲酰氨基、硝基、苯基、環(huán)丙基、羥基、異丙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和芐基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，R3和R4彼此獨(dú)立地為氫、C1-12烷基或C2-6鏈烯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中，R3和R4均為氫。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，R5為氫、鹵素、C1-5烷基、C3-6鏈烯基、C3-5環(huán)烷基、三氟甲基或C1-4烷氧基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，Het為 其中R3和R4彼此獨(dú)立地選自氫或甲基，和R5選自氫、甲基、乙基、丙烯基、烯丙基、丙基、異丙基、丁基、R-仲丁基、S-仲丁基、異丁基、1-戊基、R-2-戊基、S-2-戊基、3-戊基、S-1-(2-甲基)-丁基、R-2-(3-甲基)-丁基、1-(3-甲基)-丁基、R-1-(2-甲基)-丁基、環(huán)戊基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-己基、S-2-己基、R-2-己基、R-3-己基和S-3-己基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中，R5為氫、甲基、乙基、丙基或異丙基。
11根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，Z為-SO2-或共價鍵。
12．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，R7為氫。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，X為氧。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，X為NR9。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，R9為氫或C1-6烷基，可被下述的1、2或3個取代基取代或未被取代，優(yōu)選被1個取代基取代氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、羥基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷酯基、苯基、氰基、三氟甲基、乙?；被⑦拎せ?、噻吩基、呋喃基、吡咯基或咪唑基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，R9為氫、甲基、乙基、丙基、正丁基、芐基、苯乙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、4-羥基丁基、羧基甲基或羧基乙基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，R8為氫、C1-6烷基或C6-10芳基(C1-6)烷基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，R12、R13、R14和R15彼此獨(dú)立地為氫、C1-6烷基、C6-10芳基(C1-6)烷基、C6-10芳基、C2-10羥基烷基或C2-7羧基烷基。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中，R12、R13、R14和R15彼此獨(dú)立地為氫、甲基、乙基、丙基、正丁基、芐基、苯基乙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、4-羥基丁基、2-羧基甲基、3-羧基乙基和4-羧基丙基。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，Ra、Rb和Rc彼此獨(dú)立地為氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基或-CO2Rw，其中，每一種情形下的Rw優(yōu)選下述基團(tuán)之一C1-4烷基、C4-7環(huán)烷基或芐基， 其中，Rd、Re和Rg為氫，Rf為甲基，和Rh為芐基或叔丁基。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中，Ra、Rb和Rc為氫、甲基、乙基、丙基、正丁基、羥基、甲氧基、乙氧基、氰基、-CO2CH3、-CO2CH2CH3和-CO2CH2CH2CH3。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中，Ra、Rb和Rc均為氫。
23.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，n為0-6，m為0-4。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的化合物，其中，n為0-4，m為0、1或2。
25.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為C6-10芳基(C1-4)烷基、C6-10芳基、C4-7環(huán)烷基(C1-4)烷基，任一個基團(tuán)可被下述取代基取代或未被取代羥基、硝基、三氟甲基、鹵素、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C6-10芳基(C1-6)烷氧基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基烷氧基、氨基、單(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、C2-6烷氧基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基、羧基、C1-6羥基烷基、C2-6羥基烷氧基、(C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基、單和二C1-4烷基氨基(C2-6)烷氧基、C2-10單(羧基烷基)氨基、二(C2-10羧基烷基)氨基、C6-14芳基(C1-6)烷氧基羰基、C2-6鏈炔基羰基、C1-6烷基磺?；?、C2-6鏈烯基磺?；?、C2-6鏈炔基磺?；?、C6-10芳基磺酰基、C6-10芳基(C1-6)烷基磺酰基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C6-10芳基磺酰氨基、C6-10芳基(C1-6)烷基磺酰氨基、脒基、胍基、C1-6烷基亞氨基氨基、甲酰基亞氨基氨基、C2-6羧基烷氧基、C2-6羧基烷基、羧基烷基氨基、氰基、三氟甲氧基或全氟乙氧基；Het為 其中R3和R4彼此獨(dú)立地選自氫或甲基，和R5選自氫、甲基、乙基、丙烯基、烯丙基、丙基、異丙基、丁基、R-仲丁基、S-仲丁基、異丁基、1-戊基、R-2-戊基、S-2-戊基、3戊基、S-1-(2-甲基)-丁基、R-2-(3-甲基)-丁基、1-(3-甲基)-丁基、R-1-(2-甲基)-丁基、環(huán)戊基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-己基、S-2-己基、R-2-己基、R-3-己基和S-3-己基；Z為-SO2-或共價鍵；R12、R13、R14和R15彼此獨(dú)立地為下述基團(tuán)之一氫、C1-6烷基、C6-10芳基(C1-6)烷基、C6-10芳基、C2-10羥基烷基或C2-7羧基烷基；X為氧；Ra為氫、C1-4烷基或C6-10芳基(C1-6)烷基；Ra、Rb和Rc為氫、甲基、乙基、丙基、正丁基、羥基、甲氧基、乙氧基、氰基、-CO2CH3、-CO2CH2CH3和-CO2CH2CH2CH3；n為0-6，m為0-4。
26.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Z為-SO2-，R1為取代或未取代的芳基或芳烷基，Het為 X為O，R8為氫、C1-4烷基或C6-10芳基(C1-6)烷基，和Ra、Eb和Rc均為氫。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的化合物，其中，R1為取代或未取代的芐基或苯基。
28.一種式Ⅷ的化合物或其溶劑化物、水合物或可藥用鹽， 其中，Z’為-OCO-、-CO-、-SO2-、-NHCO-或共價鍵；R21為R22(CH2)k，其中，k為0-4，(R22)(OR22)CH(CH2)p，其中，p為1-4，(R22)2CH(CH2)k，其中，k為0-4和R22可相同或不同，其中，(R22)2也可為一個在CH上的環(huán)取代基，由C3-7環(huán)烷基、C7-12二烷基表示，或者5-7元單環(huán)或9-10元雙環(huán)雜環(huán)，其可為飽和或不飽和的，其包含1-3個選自N、O和S的雜原子，和R22O(CH2)p，其中，p為1-4；R22為氫；苯基，可被下述1個或多個取代基取代或未被取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、三氟甲基、羥基、COOH或CONH2；萘基；聯(lián)苯基；5-7元單環(huán)或9-10元雙環(huán)雜環(huán)，其可為飽和或不飽和的，其包含1-3個選自N、O和S的雜原子；C1-4烷基；C3-7環(huán)烷基或C7-12二環(huán)烷基；R25為氫；C1-4烷基；C3-7環(huán)烷基或者三氟甲基；Ra、Rb和Rc彼此獨(dú)立地為氫、羥基或氰基；R32、R33、R34和R35彼此獨(dú)立地為氫、C1-6烷基、C2-10羧基烷基或C2-10羥基烷基，或者R32和R33合在一起形成-(CH2)y-，其中，y為2-5，而R34和R35如前定義；或R34和R35合在一起形成-(CH2)q-，其中，q為2-5，而R32和R33如前定義；或R32和R34合在一起形成-(CH2)h-，其中，r為O(單鍵)或1-4，而R33和R35如前定義；R28為氫、C1-4烷基或C6-10芳基(C1-4)烷基，X’為O；n為0-4；和m為0-2。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的化合物，其中，Z’為共價鍵或-SO2-。
30.根據(jù)權(quán)利要求28的化合物，其中，R21為R22(CH2)k、(R22)2CH(CH2)k、苯基或(苯基)2-CH。
31.根據(jù)權(quán)利要求28的化合物，其中，R25為C1-4烷基。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的化合物，其中，R35為甲基。
33.根據(jù)權(quán)利要求28的化合物，其中，R28為氫、C1-4烷基或者芐基。
34.根據(jù)權(quán)利要求1的的化合物，其中R1為苯基、芐基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、吡啶基、吡啶基甲基、喹啉基或喹啉基甲基，其可被1-5個下述基團(tuán)取代或未被取代氯、甲氧基、甲基、三氟甲基、氰基、硝基、甲基磺酰基、氨基或二甲基氨基。
35.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，R1為8-喹啉基、5-甲基-8-喹啉基、8-喹啉基甲基、5-甲基-8-喹啉基甲基、4-苯并-2，1，3-噻二唑基、5-氯-2-噻吩基、5-氯-1，3-二甲基-4-吡唑基、吡啶基、異喹啉基、吡啶基甲基、異喹啉基甲基、四氫喹啉基和四氫喹啉基甲基。
36.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，m和n均為O，R12、R13、R14和R15均為氫。
37.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為下述化合物之一3-芐基磺?；被?6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮；3-(3-甲基苯基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮；3-芐基磺?；被?6-甲基-1-[(1-(1-胍基氧基甲基)環(huán)丙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮；3-(3-氯芐基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮；3-(2-碘芐基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮；3-(2-氯芐基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮；3-(2-溴芐基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮；3-(3-氟芐基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮；3-(4-氯芐基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮；3-(2-氯-6-氟芐基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮；3-(2-氟芐基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮；3-(4-氟芐基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮；3-(2，3-二氯芐基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮；3-(3，4-二氟芐基磺?；?氨基-6-甲基-1-[2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮；3-(2，4-二氯芐基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮；3-(2，5-二氯芐基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮；3-(3，4-二氯芐基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮；3-(1-萘基甲基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮；3-(2-甲基芐基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮；3-苯磺酰基氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮；3-(3-氯苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮；3-(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮；3-(3，4-二氯苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮；3-(3-溴苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮；3-(3，4-二氯苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮；3-(4-甲基苯基磺酰基)氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮；3-(4-乙基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮；3-(3-甲基苯基磺?；?氨基-6-異丙基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮；3-(3-甲基苯基磺?；?氨基-6-乙基-1-[2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮；3-(3-甲基苯基磺?；?氨基-6-丙基-1-[(2-胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮；3-(3-甲基苯基磺?；?氨基-6-甲基-1-[(2-N”-甲基胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮；3-(3-甲基苯基磺?；?氨基-6-甲基-]-[2-N″-丁基胍基氧基乙基)氨基羰基甲基]-2-吡啶酮；3-(3-甲基苯基磺酰基)氨基-6-甲基-1-{[2-N″-(3-苯基丙基)胍基氧基乙基]氨基羰基甲基}-2-吡啶酮；和其可藥用鹽。
38.一種用于抑制哺乳動物蛋白水解的藥物組合物，其包含抑制蛋白水解有效量的上述任一種權(quán)利要求的化合物，和可藥用載體或稀釋劑。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的藥物組合物，其包含抑制胰蛋白酶樣蛋白酶有效量的所述化合物。
40.一種抑制哺乳動物蛋白水解的方法，包括向哺乳動物給予權(quán)利要求38的藥物組合物。
41.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中，抑制胰蛋白酶樣蛋白酶。
42.一種治療哺乳動物胰腺炎、血栓形成、局部缺血、中風(fēng)、再狹窄、肺氣腫或炎癥的方法，包括向哺乳動物給予權(quán)利要求38的藥物組合物。
43.一種抑制由凝血酶引起的血漿中血小板聚集和纖維蛋白原凝固的方法，包括向哺乳動物給予權(quán)利要求38的藥物組合物。
44.一種抑制血液凝血酶的方法，包括向血液中加入權(quán)利要求1的化合物。
45.一種抑制血液中形成血小板聚集的方法，包括向血液中加入權(quán)利要求1的化合物。
46.一種抑制血液中血栓形成的方法，包括向血液中加入權(quán)利要求1的化合物。
47.一種用于血液收集、血液循環(huán)和血液貯藏的裝置，其中，所述的裝置包含有效量的凝血酶抑制化合物或大分子作為抗凝劑，或包埋于或物理連接至一種或多種構(gòu)成所述裝置結(jié)構(gòu)的材料中，其改進(jìn)之處是，采用權(quán)利要求1的一種或多種化合物作為凝血酶抑制劑。
48.根據(jù)權(quán)利要求47的裝置，其中，所述的裝置為導(dǎo)管、血液透析機(jī)、血液收集器、注射器、血液收集管、血線或外部血液循環(huán)裝置。
49.根據(jù)權(quán)利要求47的裝置，其中，所述的裝置為可外科插入哺乳動物中的支架。
50.一種權(quán)利要求1的烷氧基胍的制備方法，包括使式Ⅸ的化合物或其鹽與式Ⅹ的化合物反應(yīng) 其中、R3、R4、R5、R12、R13、R14、R15、Ra、Rb、Rc、n和m均如權(quán)利要求1定義，和R51為氫或R1-Z-，其中，R1和Z如權(quán)利要求1定義，和條件是Ra、Rb和Rc均為氫。
全文摘要
本發(fā)明公開了氨基胍和烷氧基胍化合物及其水合物、溶劑化物或可藥用鹽,包括式(Ⅶ)的化合物,其中,X為O或NR
文檔編號A61K31/44GK1283189SQ98812495
公開日2001年2月7日 申請日期1998年11月25日 優(yōu)先權(quán)日1997年11月26日
發(fā)明者魯天保, B·E·湯姆祖克, T·P·馬克坦, C·賽德姆 申請人:三維藥物公司