專利名稱：經(jīng)取代的β－丙氨酸的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及經(jīng)取代的β-丙氨酸、其制備、含此等化合物的藥物組合物、及其在治療能通過抑制細胞粘連而改善的疾病中的藥物用途。
細胞粘連是一種細胞彼此連接在一起移向特定目標或于細胞外基質(zhì)局部化的過程。多數(shù)細胞-細胞和細胞-細胞外基質(zhì)的相互作用是由蛋白質(zhì)配位體(例如纖連蛋白、玻連蛋白和VACM-1)與其整聯(lián)蛋白受體[例如VLA-4(α4β1)]的相互作用所介導(dǎo)。最近研究顯示，此等相互作用在多數(shù)生理(例如胎兒發(fā)育和傷口愈合)和病理(如腫瘤細胞侵入和轉(zhuǎn)移、發(fā)炎、動脈粥樣硬化和自體免疫疾病)情況中都扮演重要角色。
許多蛋白質(zhì)都起到整聯(lián)蛋白受體的配位體作用。一般而言，整聯(lián)蛋白所識別的蛋白質(zhì)分作三類細胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)、血漿蛋白質(zhì)和細胞表面蛋白質(zhì)。細胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)，如膠原纖連蛋白、血纖維蛋白原、層粘連蛋白、血小板反應(yīng)蛋白和玻連蛋白，結(jié)合在多種整聯(lián)蛋白上。許多粘著蛋白質(zhì)也在血漿內(nèi)循環(huán)并結(jié)合在活化血細胞上。其他血漿內(nèi)整聯(lián)蛋白配位體的成分包括血纖維蛋白原和X因子。屬于Ig超科成員的細胞結(jié)合補體C3bi和數(shù)種胯膜蛋白質(zhì)，如Ig樣細胞粘連分子(ICAM-1、2、3)以及血管細胞粘連分子(VCAM-1)，也起到某些整聯(lián)蛋白的細胞表面配位體的作用。
整聯(lián)蛋白是異源雙體細胞表面受體，由稱作α和β的二種亞單位構(gòu)成。至少有十二種不同的α-亞單位(α1-α6、α-L、α-M、α-X、α-Iib、α-V和α-E)和至少九種不同的β(β1-β9)亞單位。整聯(lián)蛋白家族又以β亞單位為基礎(chǔ)再分成數(shù)種，可與一或多種α-亞單位結(jié)合。分布最廣泛的整聯(lián)蛋白屬于β1類，也稱作很晚抗原(very late antigens，VLA)。第二類整聯(lián)蛋白是白細胞特異受體，并由三種α-亞單位(α-L、α-M或α-X)之一與β2蛋白復(fù)合構(gòu)成。胞粘素(cytoadhesins)α-IIbβ3和α-Vβ3構(gòu)成第三類整聯(lián)蛋白。
本發(fā)明主要涉及調(diào)節(jié)配位體VCAM-1與其整聯(lián)蛋白受體α4β1(VLA-4)之間的相互作用的藥劑，此種相互作用表達于多種造血細胞和已知的細胞系，包括造血前體、周邊和細胞毒性T淋巴細胞、B淋巴細胞、單核細胞、胸腺細胞和嗜曙紅細胞。
整聯(lián)蛋白α4β1介導(dǎo)細胞-細胞和細胞-基質(zhì)相互作用。表達α4β1的細胞結(jié)合于細胞外基質(zhì)蛋白纖連蛋白的羧基端細胞結(jié)合區(qū)，結(jié)合于可細胞因子誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞表面蛋白質(zhì)VCAM-1及彼此結(jié)合以促進同型凝聚。內(nèi)皮細胞的VCAM-1表達是通過促炎細胞因子如INF-γ、TNF-α和LI-1β向上調(diào)整。
于多種生理過程，包括T-細胞增殖、B-細胞于生發(fā)中心局部化、以及活化的T-細胞與嗜曙紅細胞粘連于內(nèi)皮細胞上，α4β1介導(dǎo)的細胞粘連的調(diào)節(jié)都是重要的。通過對肽CS-1(纖連蛋白的可變區(qū)，其上經(jīng)由Leu-Asp-Val序列結(jié)合α4β1)和VLA-4或VCAM-1特異性抗體的體外和體內(nèi)發(fā)炎實驗?zāi)Ｐ偷难芯浚凶C據(jù)顯示VLA-4／VCAM-1相互作用在各種疾病上的介入，此等疾病包括轉(zhuǎn)移中的黑素瘤細胞的分裂、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中滑液膜的T-細胞浸潤、自體免疫性糖尿病、結(jié)腸炎和實驗性自體免疫腦脊髓炎中血-腦障礙的白細胞穿透、動脈粥樣硬化、周邊血管疾病、心血管疾病和多發(fā)性硬化。例如，在以鏈球菌細胞壁引起的鼠關(guān)節(jié)炎實驗?zāi)Ｐ椭?，在關(guān)節(jié)炎開始時靜脈內(nèi)給藥CS-1可抑制急性和慢性發(fā)炎(S．M．Wahl等人，J．Clin．Invest．，1994，94，655-662頁)。在以惡唑酮敏感化的鼠發(fā)炎模型(接觸超敏反應(yīng))中，靜脈內(nèi)給藥抗-α4特異性單g隆抗體明顯地抑制(耳腫脹反應(yīng)明顯地減少50-60％)傳出反應(yīng)(P．L．Chisholm等人，J．Immunol．，1993，23，682-688頁)。
發(fā)明人等現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一類新穎的經(jīng)取代的β-丙氨酸，其具有有價值的藥物性質(zhì)，特別是調(diào)節(jié)VCAM-1和纖連蛋白與整聯(lián)蛋白VLA-4(α4β1)之相互作用的能力。
因此，一方面本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)化合物 其中R1是氫、鹵素、低級烷基或低級烷氧基；X1、X2和X6獨立代表N或CR2；及X3、X4和X5之一代表CR3，其他的獨立代表N或CR2[其中R2是氫、鹵素、低級烷基或低級烷氧基；而R3代表-L1-(CH2)n-C(=O)-N(R4)-CH2-CH2-Y基團，其中R4是芳基或雜芳基；或R4是任選被一或多個選自鹵素、氧、R5、-C(=O)-R7、-NH-C(C=O)-R7或-C(=O)NY1Y2的取代基取代的烷基、烯基或炔基；或R4是環(huán)烯基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，其分別任選被一或多個選自氧、R6或-L2-R6的基團取代{其中R5是酸性官能基(或?qū)?yīng)的經(jīng)保護的衍生物)、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)烷基、-ZR7或-NY1Y2；R6是酸性官能基(或?qū)?yīng)的經(jīng)保護的衍生物)、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、-ZH、-Z1R7或-NY1Y2；R7是烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基；L2是亞烷基；Y1和Y2獨立是氫、?；?、烷基[任選被羥基、雜環(huán)烷基、或者-或多個羧基或-C(=O)-NHR8基團(其中R8是氫或低級烷基)取代]、烷基磺酰基、芳基、芳基烷基氧基羰基、芳基磺?；⒎蓟榛?、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基；或-NY1Y2基團可形成5-7元環(huán)形胺，其(ⅰ)可任選被一或多個選自以下組中的取代基取代羧酰氨基、羧基、羥基、氧基、羥基烷基、HOCH2CH2-(OCH2CH2)m-(其中m是0或者1或2的整數(shù))、或任選被羧基或羧酰氨基取代的烷基，(ⅱ)也可含另外的選自O(shè)、N、S或SO2的雜原子，以及(ⅲ)也可稠合于另外的芳香族、雜芳香族、雜環(huán)烷基或環(huán)烷基環(huán)上形成雙環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)；Z是O或S；而Z1是O或S(O)m}；L1代表-R9-R10-鍵連，其中R9是直鏈或支鏈的C1-6亞烷基鏈、直鏈或支鏈的C2-6亞烯基鏈、或直鏈或支鏈的C2-6亞炔基鏈，而R10是直接鍵、環(huán)亞烷基、雜環(huán)亞烷基、亞芳基、雜芳基二基、-C(=Z)-NR11-、-NR11-C(=Z)-、-Z1-、-NR11-、-C(=O)-、-C(=NOR11)-、-NR11-C(=Z)-NR11-、-SO2-NR11-、-NR11-SO2-、-O-C(=O)-、-C(=O)-O-、-NR11
-C(=O)-O-或-O-C(=O)-NR11-(其中R11是氫原子或R4)；但不包括其中氧、氮或硫原子直接連接在碳碳多鍵上的化合物；Y是羧基(或酸生物等排物)或-C(=O)-NY1Y2；以及n是1至6的整數(shù)]；及其前體藥物、以及此等化合物及其前體藥物之藥物學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物(例如水合物)。
于本說明中，“本發(fā)明化合物”一詞和相等的表示意為包括前述通式(Ⅰ)化合物，在本文容許下，此一表示包括前體藥物、藥物學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物，例如水合物。同樣，在提及中間體時，不論是否是詳述其本身，在本文容許下都包括其鹽和溶劑合物。為清楚起見，在本文容許下，說明中會用特定的例子，但此等特定例子只是說明性的，在本文容許下不能認為排除其他的例子。
如上所述，以及在此整個說明中，除非另有說明，下述各詞應(yīng)理解為具有下述意義“患者”意為人和其他哺乳動物。
“酸生物等排物”意為相似化學(xué)和物理性質(zhì)的、產(chǎn)生廣泛類似羧基生物學(xué)性質(zhì)的基團(見Lipinski，藥物化學(xué)年報(Annual Reports inMedicinal Chemistry)，1986，21，283頁“藥物設(shè)計中的生物等排物(Bioisosterism In Drug Design)”；Yun，Hwahak Sekye，1993，33，576-579頁“生物等排物在新藥設(shè)計中的應(yīng)用(Application Of Bioisosterism ToNew Drug Design)”；Zhao，Huaxue Tongbao，1995，34-38頁“藥物設(shè)計中先導(dǎo)化合物的生物等排物置換和發(fā)展(Bioisosteric ReplacementAnd Development Of Lead Compounds In Drug Design)”；Graham，Theochem，1995，343，105-109頁“藥物設(shè)計中的理論研究生物等排物中的電分布(Theoretical Studies Applied To Drug Designab initioElectronic Distributions In Bioisosteres)”)。適宜的酸生物等排物的例子包括-C(=O)-NHOH、-C(=O)-CH2OH、-C(=O)-CH2SH、-C(=O)-NH-CN、磺基、膦?；?、烷基磺酰基氨甲?；?、四唑基、芳基磺酰基氨甲?；㈦s芳基磺?；奔柞；?、N-甲氧基氨甲?；?-羥基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮、3，5-二氧-1，2，4-惡二唑烷基或雜環(huán)酚，如3-羥基異惡唑基和3-羥基-1-甲基吡唑基。
“酸性官能基”意為其內(nèi)有酸性氫的基團?！皩?yīng)的經(jīng)保護的衍生物”是指其酸性氫原子以適宜的保護基取代的基團。適宜的保護基見T．W．Greene和P．G．M．Wusts的“有機化學(xué)中的保護基(ProtectiveGroups in Organic Chemistry)”，John Wiley and Sons，1991。酸性官能基的例子包括羧基(及酸生物等排物)、羥基、巰基和咪唑。經(jīng)保護的衍生物的例子包括羧酸酯、羥基醚、巰基的硫基醚、和咪唑的N-芳烷基(例如N-芐基)衍生物。
“?；币鉃镠-CO-或烷基-CO-基團，其中烷基之定義如前所述。
“?；被笔酋；?NH-基團，其中?；x如前所述。
“烯基”意為有碳-碳雙鍵的脂肪族烴基，可以是有約2至約15個碳原子的直鏈或支鏈的鏈。優(yōu)選的烯基在其鏈上有2至約12個碳原子，更優(yōu)選是鏈上有約2至約4個碳原子。此處及整個說明中所謂“分支的”意為有一或多個烷基如甲基、乙基和丙基連接在線性鏈上；此處指線性烯基鏈?！暗图壪┗币鉃殒溕嫌屑s2至約4個碳原子，此鏈可以是直鏈或支鏈。烯基的例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、環(huán)己基烯基、和癸烯基。
“亞烯基”意為衍生自直鏈或支鏈的烯基的脂肪族二價基團，其中烯基之定義如上所述。亞烯基的例包括C2-4亞烯基，如亞乙烯基和亞丙烯基。
“烷氧基”意為烷基-O-基團，其中烷基之定義如此處所述。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、和庚氧基。
“烷氧基羰基”意為烷基-O-CO-基，其中烷基之定義如此處所述。烷氧基羰基的例子包括甲氧基-和乙氧基羰基。
“烷基”，除非另有說明，意為脂肪族烴基，可以是直鏈或支鏈的，鏈上有約1至約15個碳原子，并可任選被一或多個鹵素原子取代。特定的烷基有1至約6個碳原子。作為一基團或低級烷氧基一部分的“低級烷基”，除非另有說明，意為脂肪族烴基，可以是直鏈的或支鏈的，鏈上有約1至約4個碳原子。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、庚基、辛基、壬基、癸基和十二碳烷基。
“亞烷基”意為衍生自直鏈或支鏈烷基的脂肪族二價基團，其中烷基之定義如此處所述。亞烷基的例子包括C1-4亞烷基，如亞甲基、亞乙基和1，3-亞丙基。
“烷基亞磺酰基”意為烷基-SO-基團，其中烷基之定義如上所述。優(yōu)選的烷基亞磺?；瞧渲型榛鶠镃1-4烷基者。
“烷基磺?；币鉃橥榛?SO2-基團，其中烷基之定義如上所述。優(yōu)選的烷基磺?；瞧渲型榛鶠镃1-4烷基者。
“烷基磺酰基氨甲?；币鉃橥榛?SO2-NH-C(=O)-基團，其中烷基之定義如上所述。優(yōu)選的烷基磺酰基氨甲?；瞧渲型榛鶠镃1-4烷基者。
“烷基硫基”意為烷基-S-基團，其中烷基之定義如上所述。烷基硫基的例子包括甲基硫基、乙基硫基、異丙基硫基和庚基硫基。
“炔基”意為含碳-碳三鍵的肪族烴基，可以是直鏈的或支鏈的，鏈上有約2至約15個碳原子。優(yōu)選的炔基在其鏈上有2至約12個碳原子。炔基的例子包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、異丁炔基、3-甲基丁-2-炔基、和正戊炔基。
“亞炔基”意為衍生自直鏈或支鏈炔基的脂肪族二價基團，其中炔基的定義如上所述。亞炔基的例子包括C2-4亞炔基，如亞乙炔基和亞丙炔基。
“芳?；币鉃榉蓟?CO-基團，其中芳基之意義如此處所述，芳?；睦影ū郊柞；?-和2-萘?；?br> “芳?；被笔欠减；?NH-基團，其中芳酰基之定義如上所述。
“芳基”，作為其本身的基團或基團的一部分，是指(ⅰ)任選被取代的單環(huán)或多環(huán)芳香族碳環(huán)基，有約6至14個碳原子，或(ⅱ)任選被取代的部分飽和的多環(huán)芳香族碳環(huán)基，其中芳基和環(huán)烷基或環(huán)烯基是稠合成環(huán)形結(jié)構(gòu)，如四氫萘基、茚基、茚滿基(indanyl)環(huán)。當(dāng)R4含任選被取代的芳基時，此可特別代表被一或多個芳基取代基取代的苯基，其芳基取代基可相同或相異，此處“芳基取代基”包括，例如，酰基、酰基氨基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、烷基硫基、芳?；?、芳?；被?、芳基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基硫基、芳基氧基、芳基氧基羰基、芳基亞磺?；?、芳基橫酰基、芳基硫基、羧基、氰基、鹵素、雜芳酰基、雜芳基、雜芳基烷基氧基、雜芳基氨基、雜芳基氧基、羥基、硝基、三氟甲基、Y3Y4N-、Y3Y4NCO-、Y3Y4NSO2-(其中Y3和Y4獨立是氫、烷基、芳基、和芳基烷基)、Y3Y4N-L3-Z2-(其中L3是C2-6亞烷基，而Z2是O、NR8或S(O)m)、烷基C(=O)-Y3N-、烷基SO2-Y3N-或任選被芳基、雜芳基、羥基或Y3Y4N-取代的烷基。
“芳基烷基”意為芳基-烷基，其中芳基和烷基部分之定義如前所述。優(yōu)選的芳基烷基含C1-4烷基部分。芳基烷基的例子包括芐基、2-苯乙基和萘甲基。
“芳基烷基氧基”意為芳基烷基-O-基團，其中芳基烷基之定義如前所述。芳基烷基氧基的例子包括芐基氧基和1-或2-萘甲氧基。
“芳基烷基氧基羰基”意為芳基烷基-O-CO-基團，其中芳基烷基之定義如前所述。芳基烷基氧基羰基的例子是芐基氧基羰基。
“芳基烷基硫基”意為芳基烷基-S-基團，其中芳基烷基之定義如前所述。芳基烷基硫基的例子是芐基硫基。
“亞芳基”意為衍生自前述芳基并任選被取代的二價基團。亞芳基的例子包括任選被取代的亞苯基、亞萘基和亞茚滿基。適宜的取代基包括一或多個前述“芳基取代基”，特別是鹵素、甲基或甲氧基。
“芳基氧基”意為芳基-O-基團，其中芳基之定義如前所述。芳基氧基的例子包括任選被取代的苯氧基和萘氧基。
“芳基氧基羰基”意為芳基-O-CO-基團，其中芳基之定義如前所述。芳基氧基羰基的例子包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。
“芳基亞磺?；币鉃榉蓟?SO-基團，其中芳基之定義如前所述。
“芳基磺?；币鉃榉蓟?SO2-基團，其中芳基之定義如前所述。
“芳基磺酰基氨甲?；币鉃榉蓟?SO2-NH-C(=O)-基團，其中芳基之定義如前所述。
“芳基硫基”意為芳基-S-基團，其中芳基之定義如前所述。芳基硫基的例子包括苯基硫基和萘基硫基。
“氮雜芳基”意為約5至1O元芳香族碳環(huán)基，其中環(huán)元素之一是氮，其他環(huán)元素是選自碳、氧、硫或氮。氮雜芳基的例子包括吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、咪唑基、和苯并咪唑基。
“環(huán)烯基”意為非芳香族單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，含有至少一個碳-碳雙鍵及有約3至約10個碳原子。單環(huán)環(huán)烯基的例子包括C3-8環(huán)烯基環(huán)，如環(huán)戊烯基或環(huán)庚烯基。
“環(huán)烷基”意為約3至約10個碳原子并任選被氧取代的飽和單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)烷基環(huán)的例子包括C3-8環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
“環(huán)烷基烷基”意為環(huán)烷基-烷基-基團，其中環(huán)烷基和烷基部分如前所述。單環(huán)的環(huán)烷基烷基的例子包括C3-8環(huán)烷基C1-4烷基基團，如環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基和環(huán)庚基甲基。
“環(huán)亞烷基”意為衍生自前述環(huán)烷基的二價基團。環(huán)亞烷基的例子包括C3-8環(huán)亞烷基如環(huán)亞戊基和環(huán)亞己基。
“鹵”或“鹵素”意為氟、氯、溴或碘。優(yōu)選是氟或氯。
“雜芳酰基”意為雜芳基-CO-基團，其中雜芳基之定義如前所述。此類基團的例子包括吡啶基羰基。
“雜芳基”作為其基團本身或基團的一部分，意為(ⅰ)任選被取代的約5至約10元單環(huán)或多環(huán)有機部分，其中一個或多個環(huán)元素是碳以外的元素，例如氮、氧或硫(此類基團的例子包括苯并咪唑基、苯并噻唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、中氮茚基、異惡唑基、異喹啉基、異噻唑基、惡二唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基，它們?nèi)芜x地被一或多個前述芳基取代基取代)；(ⅱ)任選被取代的部分飽和的多環(huán)雜碳環(huán)部分，其中雜芳基和環(huán)烷基或環(huán)烯基是稠合成環(huán)形結(jié)構(gòu)(此類基團的例子包括4-氮雜茚滿基)。任選的取代基包括前述的一或多個“芳基取代基”。在L1或R4含任選被取代的雜芳基時，其可特別代表任選被取代的“氮雜芳基”。
“雜芳基烷基”意為雜芳基-烷基基團，其中雜芳基和烷基部分之定義如前所述。優(yōu)選的雜芳基烷基含C1-4烷基部分，如任選被取代的吡啶基C1-4烷基(例如任選被取代的吡啶基甲基)。
“雜芳基烷基氧基”意為雜芳基烷基-O-基團，基中雜芳基烷基之定義如前所述。優(yōu)選的雜芳基烷基氧基包括雜芳基C1-4烷基氧基，如任選被取代的吡啶基C1-4烷基氧基(例如任選被取代的吡啶基甲氧基)。
“雜芳基氨基”意為雜芳基-NH-基團，其中雜芳基部分之定義如前所述。
“雜芳基二基(heteroaryldiyl)”意為衍生自前述雜芳基的二價基團。
“雜芳基氧基”意為雜芳基-O-基團，基中雜芳基之定義如前所述。雜芳基氧基的例子包括任選被取代的吡啶基氧基。
“雜芳基磺?；奔柞；币鉃殡s芳基-SO2-NH-C(=O)-基團，其中雜芳基之定義如前所述。
“雜環(huán)烷基”意為(ⅰ)約3至7元的環(huán)烷基，其中一或多個環(huán)碳原子被O、S或NY5(其中Y5是氫、烷基、芳基烷基和芳基)取代；(ⅱ)部分飽和雙環(huán)系統(tǒng)，其中芳基或雜芳基環(huán)稠合于如(ⅰ)所述的雜環(huán)烷基上。(ⅱ)的例子包括1，4-苯并二惡烷基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二氫吡喃基、二氫苯并呋喃基、二氫吲哚基和二氫吡咯并吡啶基)。
“雜環(huán)烷基烷基”意為雜環(huán)烷基-烷基基團，其中雜環(huán)烷基和烷基部分如前所述。
“雜環(huán)亞烷基”意為衍生自前述雜環(huán)烷基的二價基團。
“羥基烷基”意為HO-烷基基團，其中烷基之定義如前所述。優(yōu)選的羥基烷基含C1-4烷基，例如羥基甲基和2-羥基乙基。
“Y3Y4N-”意為經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的氨基，基中Y3和Y4之定義如前所述。此類基團的例子包括氨基(H2N-)、甲基氨基、乙基甲基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基。
“Y3Y4NCO-”意為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的氨甲?；?，其中Y3和Y4之定義如前所述。示例性的例子是氨甲?；?H2NCO-)和二甲基氨甲酰基(Me2NCO-)。
“Y3Y4NSO2-”意為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的氨磺?；渲衁3和Y4之定義如前所述。示例性的例子是氨磺?；?H2NSO2-)和二甲基氨磺?；?Me2NSCO2-)。
“前體藥物”意為可于體內(nèi)以代謝方式(例如水解)轉(zhuǎn)化成式(Ⅰ)化合物、包括其N-氧化物的化合物。例如，含羥基的式(Ⅰ)化合物的酯可于體內(nèi)通過水解轉(zhuǎn)化成母分子?；蛘吆然氖?Ⅰ)化合物的酯可在體內(nèi)通過水解轉(zhuǎn)化成母分子。
含羥基的式(Ⅰ)化合物的適宜的酯是，例如，乙酸酯、檸檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水楊酸酯、丙酸酯、丁二酸酯、富馬酸酯、馬來酸酯、亞甲基-雙-β-羥基萘酸酯、2，5-二羥基苯甲酸酯、羥乙磺酸酯、二-對甲苯?；剖狨?、甲烷磺酸酯、乙烷磺酸酯、苯磺酸酯、對甲苯磺酸酯、環(huán)己基氨基磺酸酯、和奎尼酸酯。
含羥基的式(Ⅰ)化合物的特別有用的酯可選用Bundgaard等于J．Med．Chem．，1989，32，2503-2507頁所述的酸部分來形成，包括經(jīng)取代的(氨基甲基)-苯甲酸酯，例如二烷基氨基-甲基苯甲酸酯，其中二個烷基可連接在一起和／或由氧原子或由任選被取代的氮原子例如烷基化的氧原子所中斷，更具體而言為(嗎啉代-甲基)苯甲酸酯，例如3-或4-(嗎啉代-甲基)-苯甲酸酯，以及(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯，例如3-或4-(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯。
在本發(fā)明化合物含羧基，或是充分的酸性生物等排物時，可制成堿加成鹽，也是更方便使用的形式；實際上，使用鹽的形式也等于使用游離酸的形式?？捎靡灾苽鋲A加成鹽的堿優(yōu)選是包括這樣的堿，這類堿在與游離態(tài)的酸混合時可生成藥物學(xué)上可接受的鹽，也就是說，這種鹽的陽離子在以鹽的藥物劑量給藥患者時，其陽離子對患者是無毒性的，這樣，游離態(tài)堿的有益的抑制效果即不會因陽離子的副作用而被破壞。本發(fā)明之藥物學(xué)上可接受的鹽，包括衍生自堿和堿土金屬的鹽，包括衍生自下列堿的鹽氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋁、氫氧化鋰、氫氧化鎂、氫氧化鋅、氨、亞乙基二胺、N-甲基-葡糖胺、賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、膽堿、N，N′-二芐基亞乙基二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-芐基苯乙基胺、二乙基胺、哌嗪、三(羥甲基)氨基甲烷、四甲基氫氧化銨，等等。
本發(fā)明有些化合物是堿性的，此類化合物可以游離態(tài)堿的形式使用，或以其藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽的形式使用。
酸加成鹽是更方便使用的形式；使用鹽的形式也等于使用游離態(tài)堿的形式?？捎靡灾苽渌峒映甥}的酸優(yōu)選是包括這樣的酸，這類酸在與游離態(tài)的堿混合時可生成藥物學(xué)上可接受的鹽，就是說，這種鹽的陰離子在以鹽的藥物劑量給藥患者時，其陰離子對患者是無毒性的，這樣，游離態(tài)堿的有益的抑制效果即不會因陰離子的副作用而被破壞。雖然該堿性化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽是優(yōu)選的，但所有的酸加成鹽都可用作游離態(tài)堿形式的來源，縱使特定的鹽只需用作中間體產(chǎn)物，例如，此鹽的形成只用純化目的和確證目的，或者是在通過離子交換制備藥物學(xué)上可接受的鹽的過程中用作中間體。本發(fā)明范圍內(nèi)的藥物學(xué)上可接受的鹽包括衍生自礦物酸和有機酸的鹽，并包括鹵化氫，如鹽酸和氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、氨基磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、水楊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、亞甲基-雙-β-羥基萘酸鹽、2，5-二羥基苯甲酸鹽、羥乙磺酸鹽、二-對甲苯?；剖猁}、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、環(huán)已基氨基磺酸鹽、和奎尼酸鹽。
除了其本身用作活性化合物外，本發(fā)明化合物的鹽也用于化合物的純化目的，例如利用鹽和母化合物、副產(chǎn)物和／或起始物質(zhì)的溶解度的不同，此等技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員所周知的。
在上述式(Ⅰ)方面，下述的是特別優(yōu)選的R1可特別代表氫，尤以當(dāng)X1代表C-R2時為然，其中R2是低級烷基或低級烷氧基。
X1可特別代表CR2，尤以R2是C1-4烷基(例如甲基)或C1-4烷氧基(例如甲氧基)時為然。
X2可特別代表CR2，尤以R2是C1-4烷基(例如甲基)或C1-4烷氧基(例如甲氧基)時為然。
X3可特別代表CR2，并優(yōu)選是CH。
X6可特別代表CR2，并優(yōu)選是CH。
X4和X5之一可特別代表CR3，另一個代表CR2，特別是CH。
在R3內(nèi)，L1部分可特別代表-R9-R10-鍵連，其中R9代表直鏈或支鏈C1-6亞烷基鏈，特別是直鏈C1-4亞烷基，如亞甲基或亞乙基，而R10代表-C(=Z)-NR11-，優(yōu)選是-C(=O)-NR11，特別是其中R11是(ⅰ)氫(ⅱ)C1-6烷基(例如C1-4烷基，如乙基、丙基或尤其是甲基)；(ⅲ)以R5取代的C1-6烷基(特別是C1-3烷基)，其中R5是芳基(例如苯基)；(ⅳ)以R5取代的C1-6烷基(特別是C1-3烷基)，其中R5是雜芳基(示例性的雜芳基包括吲哚基、咪唑基、吡啶基和呋喃基)；(ⅴ)以R5取代的C1-6烷基(特別是C1-3烷基)，其中R5是環(huán)烷基(例如C3-8環(huán)烷基，如環(huán)戊基和環(huán)己基)；(ⅵ)以R5取代的C1-6烷基(特別是C1-3烷基，其中R5是羧基(或是酸生物等排物)；或(ⅶ)以R5取代的C1-6烷基(特別是C1-3烷基，如乙基或丙基)，其中R5是-NY1Y2(示例性的-NY1Y2基團包括?；被?、芳基(烷基)氨基、N-吡咯烷基和2-氧-N-吡咯烷基)。
在R3內(nèi)，R4分可特別代表直鏈或支鏈C1-10烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、1，5-二甲基己基、正壬基或正癸基)。
在R3內(nèi)，R4部分可特別代表以R5取代的直鏈或支鏈C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基)，其中R5是芳基。芳基的例子包括任選被一或多個“芳基取代基”取代的苯基，例如烷氧基苯基、二烷氧基苯基、芳基烷基氧基(烷氧基)苯基、鹵苯基、二烷基氨基苯基、三氟甲基苯基和甲烷磺?；交4優(yōu)選是直鏈和支鏈的以二C1-3烷氧基苯基取代的C1-3烷基，特別是3，4-二C1-3烷氧基芐基。
在R3內(nèi)，R4部分也可特別代表以R5取代的直鏈或支鏈C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基)，其中R5是雜芳基。雜芳基的例子包括吲哚基、咪唑基、吡啶基和呋喃基。R4優(yōu)選是以氮雜芳基取代的直鏈或支鏈的C1-3烷基，特別是3-(咪唑-1-基)-C1-3烷基。
在R3內(nèi)，R4部分也可特別代表以R5取代的直鏈或支鏈C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基)，其中R5是C3-8環(huán)氧基。R4優(yōu)選是以C5-6環(huán)烷基取代的直鏈或分枝的C1-3烷基。
在R3內(nèi)，R4部分也可特別代表以R5取代的直鏈或支鏈C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基)，其中R5是C1-6烷氧基，特別是C1-4烷氧基如甲氧基。
在R3內(nèi)，R4部分也可特別代表以R5取代的直鏈或支鏈C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基)，其中R5是鹵素。
在R3內(nèi)，R4部分也可特別代表以R5取代的直鏈或支鏈C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基)，其中R5是酸性官能基。R4優(yōu)選是羧基取代的直鏈或支鏈C1-3烷基。
在R3內(nèi)，R4部分也可特別代表以R5取代的直鏈或支鏈C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基)，其中R5是雜環(huán)烷基。雜環(huán)烷基的例子包括苯并間二氧雜環(huán)戊烯基和苯并二惡烷基。R4優(yōu)選是以苯并間二氧雜環(huán)戊烯基和苯并二惡烷基取代的直鏈或支鏈的C1-3烷基。
在R3內(nèi)，R4部分也可特別代表以-NY1Y2基團取代的直鏈或支鏈C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基)。-NY1Y2基團的例子包括酰氨基、芳基(烷基氨基)及衍生自5-7元環(huán)形胺如嗎啉、哌啶、吡咯烷和2-氧-吡咯烷的-NY1Y2基團。R4優(yōu)選是以N-連接的5-7元環(huán)形胺取代的直鏈或支鏈C2-3烷基，特別是3-(2-氧-吡咯烷-1-基)-C2-3環(huán)基。
在R3內(nèi)，R4部分也可特別代表C1-4烯基(例如烯丙基)。
在R3內(nèi)，n部分也可特別代表1至3的整數(shù)，特別是1。
在R3內(nèi)，Y部分也可特別代表羧基或酸生物等排物，特別是羧基。
應(yīng)了解到，本發(fā)明包括此處所述的具體及優(yōu)選的基團的適宜組合。
本發(fā)明特別優(yōu)選的一組化合物是式(Ⅰa)化合物 其中R4、R9、R11和Y之定義如前所述，X1和X2各獨立代表CR2(其中每個R2之定義如前所述)，而R9-CON(R11)-CH2-CON(R4)-CH2-CH2-Y連接在環(huán)的3或4位，及其前體藥物及藥物學(xué)上可接受的鹽，以及式(Ⅰa)化合物及其前體藥物的溶劑合物(例如水合物)。
優(yōu)選是這樣的式(Ⅰa)化合物，其中R4代表直鏈或分支的C1-10烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、1，5-二甲基己基、正壬基或正癸基)。
還優(yōu)選是這樣的式(Ⅰa)化合物，其中R4代表以R5取代的直鏈或分支的C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基)，其中R5是芳基。芳基的例子包括任選被一或多個“芳基取代基”取代的苯基，例如烷氧基苯基、二烷氧基苯基、芳基烷基氧基(烷氧基)苯基、鹵苯基、二烷基氨基苯基、三氟甲基和甲烷磺酰基苯基。特別優(yōu)選是這樣的式(Ⅰa)化合物，其中R4代表以二C1-3烷氧基苯基、特別是3，4-二C1-3烷氧基芐基(例如3，4-二甲氧基芐基、3，4-二乙氧基芐基和3-乙氧基-4-甲氧基芐基)取代的直鏈或分支的C1-3烷基。
還優(yōu)選是這樣的式(Ⅰa)化合物，其中R4代表以R5取代的直鏈或分支的C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基)，其中R5是雜芳基。雜芳基的例子包括吲哚基、咪唑基、吡啶基和呋喃基。特別優(yōu)選是這樣的式(Ⅰa)化合物，其中R4代表以氮雜芳基取代的直鏈或分支的C1-3烷基，特別是3-(咪唑-1-基)-C1-3烷氧基(例如3-(咪唑-1-基)-丙基)。
還優(yōu)選是這樣的式(Ⅰa)化合物，其中R4代表以R5取代的直鏈或分支的C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基)，其中R5是C3-8環(huán)烷基。特別優(yōu)選是這樣的式(Ⅰa)化合物，其中R4代表以C5-6環(huán)烷基取代的直鏈或分枝的C1-3烷基。
還優(yōu)選是這樣的式(Ⅰa)化合物，其中R4代表以R5取代的直鏈或分支的C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基)，其中R5是C1-6烷氧基，特別是C1-4烷氧基(例如甲氧基)。
還優(yōu)選是這樣的式(Ⅰa)化合物，其中R4代表以R5取代的直鏈或分支的C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基)，其中R5是鹵素。
還優(yōu)選是這樣的式(Ⅰa)化合物，其中R4代表以R5取代的直鏈或分支的C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基)，其中R5是酸性官能基團。特別優(yōu)選是這樣的式(Ⅰa)化合物，其中R4代表以羧基取代的直鏈或分支的C1-3烷基。
還優(yōu)選是這樣的式(Ⅰa)化合物，其中R4代表以R5取代的直鏈或分支的C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基)，其中R5是雜環(huán)烷基。特別優(yōu)選是這樣的式(Ⅰa)化合物，其中R4代表以苯并間二氧雜環(huán)戊烯基和苯并二惡烷基取代的直鏈或分支的C1-3烷基。
還優(yōu)選是這樣的式(Ⅰa)化合物，其中R4代表以-NY1Y2基團取代的直鏈或分支的C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基)。-NY1Y2基團的例子是酰氨基、芳基(烷基氨基)及衍生自5-7元環(huán)形胺如嗎啉、哌啶、吡咯烷和2-氧-吡咯烷的-NY1Y2基團。特別優(yōu)選是這樣的式(Ⅰa)化合物，其中R4代表以N-連接的5-7元環(huán)形胺取代的直鏈或分枝的C1-3烷基，特別是3-(2-氧-吡咯烷-1-基)-C1-3烷基(例如3-(2-氧-吡咯烷-1-基)-丙基)。
還優(yōu)選是這樣的式(Ⅰa)化合物，其中R4部分代表C1-4烯基(例如烯丙基)。
優(yōu)選是這樣的式(Ⅰa)化合物，其中R9代表直鏈或分支的C1-6亞烷基，特別是直鏈或分支的C1-4亞烷基，更優(yōu)選是亞甲基。
優(yōu)選是這樣的式(Ⅰa)化合物，其中R11代表氫。
還優(yōu)選是這樣的式(Ⅰa)化合物，其中R11代表直鏈或分支的C1-4烷基，特別是甲基。
還優(yōu)選是這樣的式(Ⅰa)化合物，其中R11代表以R5取代的直鏈或分支的C1-3烷基，其中R5代表是芳基(例如苯基)。特別優(yōu)選是這樣的式(Ⅰa)化合物，其中R11代表以苯基取代的直鏈C1-3烷基。
還優(yōu)選是這樣的式(Ⅰa)化合物，其中R11代表以R5取代的直鏈或分支的C1-3烷基，其中R5是雜芳基。特別優(yōu)選是這樣的式(Ⅰa)化合物，其中R11代表以氮雜芳(例如咪唑基或吡啶基)取代的直鏈C1- 3烷基。
還優(yōu)選是這樣的式(Ⅰa)化合物，其中R11代表以R5取代的直鏈或分支的C1-3烷基，其中R5是環(huán)烷基(例如C3-8環(huán)烷基)。C3-8環(huán)烷基的例子包括環(huán)戊基和環(huán)己基。特別優(yōu)選是這樣的式(Ⅰa)化合物，其中R11代表以環(huán)己基取代的直鏈C1-3烷基。
還優(yōu)選是這樣的式(Ⅰa)化合物，其中R11代表以羧基取代的直鏈或分支的C1-3烷基。
還優(yōu)選是這樣的式(Ⅰa)化合物，其中R11代表以-NY1Y2取代的直鏈或分支的C2-3烷基(例如乙基和正丙基)。-NY1Y2基團的例子包括?；被⒎蓟?烷基)氨基及衍生自5-7元環(huán)形胺如吡咯烷基和2-氧-吡咯烷的-NY1Y2基團。特別優(yōu)選是這樣的式(Ⅰa)化合物，其中R11代表以3-(2-氧-吡咯烷-1-基)取代的乙基或丙基，特別是3-(2-氧-吡咯烷-1-基)-丙基。
優(yōu)選是這樣的式(Ⅰa)化合物，其中X1代表CR2，其中R2是C1-4烷基或C1-4烷氧基(例如甲基或甲氧基)，特別是甲基。
還優(yōu)選是這樣的式(Ⅰa)化合物，其中X2代表CR2，其中R2是氫或C1-4烷氧基，特別是甲氧基。
優(yōu)選其中Y代表羧基的式(Ⅰa)化合物。
-R9-C(=O)-N(R11)-CH2-C(=O)-NR4-CH2-CH2-Y基團優(yōu)選是連接在環(huán)4位。
本發(fā)明一組優(yōu)選的化合物是如下的式(Ⅰa)化合物，其中R4是C1-10烷基，以芳基取代的C1-6烷基(特別是3，4-二甲氧基苯基C1- 3烷基)，以雜芳基取代的C1-6烷基(特別是3-(咪唑-1-基)-丙基)，以環(huán)烷基取代的C1-6烷基(特別是環(huán)戊基-和環(huán)己基-C1-3烷基)，以雜環(huán)烷基取代的C1-6烷基(特別是以苯并間二氧雜環(huán)戊烯基和苯并二惡烷基取代的C1-3烷基)，以C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，以鹵素取代的C1-6烷基，以-NY1Y2取代的C1-6烷基[特別是(2-氧-吡咯烷-1-基)丙基]，或C1-4烯基(例如烯丙基)；R11代表氫，C1-4烷基(特別是甲基)，以芳基取代的C1-3烷基(特別是苯基C1-3烷基)，以雜芳基取代的C1-3烷基(特別是咪唑-1-基C1-3烷基和吡啶基C1-3烷基)，C3-8環(huán)烷基取代的C1-3烷基(特別是環(huán)己基C1-3烷基)，以羧基取代的C1-3烷基(特別是-(CH2)3CO2H)，或以-NY1Y2取代的C2-3烷基[特別是(2-氧-吡咯烷-1-基)丙基]；R9代表直鏈或分支的C1-4亞烷基鏈(優(yōu)選是亞甲基)；X1代表CR2，其中R2是C1-4烷氧基(例如甲氧基)；Y代表羧基；及-R9-C(=O)-N(R11)-CH2-C(=O)-NR4-CH2-CH2-Y基團連接在環(huán)4位上；及其前體藥物，以及此類化合物及其前體藥物的藥物學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物(例如水合物)。
本發(fā)明特定化合物是選自以下組中3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-N-甲基氨基)-乙?；鵠-[3-(2-氧-吡咯烷-1-基)-丙-1-基]-氨基}-丙酸，化合物A；3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙?；鵠-[3-(3-咪唑-1-基)-丙-1-基]-氨基}-丙酸，化合物B；3-{(3，4-二甲氧基-芐基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-N-甲基氨基)-乙酰基]-氨基}-丙酸，化合物C；3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-氨基)-乙酰基]-[3-(2-氧吡咯烷-1-基)-丙-1-基]-氨基}-丙酸，化合物D；3-[[2-(乙基-m-甲苯基氨基)-乙基]-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙酰基]-氨基}-丙酸，化合物E；3-[(2-乙?；被?乙基)-({[2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙?；?-氨基]-丙酸，化合物F；3-[(2-氯-芐基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙?；?-氨基]-丙酸，化合物G；3-[(3-甲氧基-丙-1-基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙酰基)-氨基]-丙酸，化合物H；3-[環(huán)己基甲基-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙酰基)-氨基]-丙酸，化合物I；3-[(4-甲氧基-芐基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙?；?-氨基]-丙酸，化合物J；3-[異丁基-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙?；?-氨基]-丙酸，化合物K；3-[({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙酰基)-(1-苯基-乙基)-氨基]-丙酸，化合物L(fēng)；3-{({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙?；?-[4-(5H-1，2，4-[1，2，3]噻二唑-4-基)-芐基]-氨基}-丙酸，化合物M；3-[[1-(4-氟-苯基)乙基]-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙?；鵠-氨基]-丙酸，化合物N；3-[(2-乙氧基-芐基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙?；?-氨基]-丙酸，化合物O；3-[({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}-乙?；?-(2-吡啶-2-基-乙基)-氨基]-丙酸，化合物P；3-[[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙基-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙?；?-氨基]-丙酸，化合物Q；3-[(3-甲氧基-芐基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙酰基)-氨基]-丙酸，化合物R；3-[(2-甲氧基-乙基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙?；?-氨基]-丙酸，化合物S；3-[({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙?；?-(3-甲基-丁基)-氨基]-丙酸，化合物T；3-{({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}-乙?；?-[2-(苯氧基-苯基)乙基]-氨基}-丙酸，化合物U；3-[(2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-乙基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}-乙?；?-氨基]-丙酸，化合物V；3-[丁基-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}-乙?；?-氨基]-丙酸，化合物W；3-[[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙基]-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙?；?-氨基]-丙酸，化合物X；3-[({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙?；?-(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-丙酸，化合物Y；3-[烯丙基-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}-乙?；鵠-氨基]-丙酸，化合物Z；3-[({2-[甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙酰基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-丙酸，化合物AA；3-[(3-氯-丙-1-基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}-乙?；鵠-氨基]-丙酸，化合物AB；3-[({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙?；?-(3-苯基-丙基-1-基)-氨基]-丙酸，化合物AC；3-[(2-甲氧基-芐基)-2({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙酰基)-氨基]-丙酸，化合物AD；3-[({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙酰基)-(2-嗎啉-4-基-乙基)-氨基]-丙酸，化合物AE；3-[(4-甲烷磺?；?芐基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}-乙?；?-氨基]-丙酸，化合物AF；3-[({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙?；?-甲基-氨基]-丙酸，化合物AG；3-{({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙?；?-[2-(萘-2-基氨基)-乙基]-氨基}-丙酸，化合物AH；3-[[2-(2，3-二甲氧基-苯基)-乙基]-({2-[3-甲氧基-4-
(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙?；?-氨基]-丙酸，化合物AI；3-[(2-二乙基氨基-乙基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙?；?-氨基]-丙酸，化合物AJ；3-[(1，5-二甲基-己基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙酰基)-氨基]-丙酸，化合物AK；3-[({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙?；?-戊基-氨基]-丙酸，化合物AL；3-[({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙酰基)-辛基-氨基]-丙酸，化合物AM；3-[[2-(2h-吲哚-3-基)-乙基]-3({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙?；?-氨基]-丙酸，化合物AN；3-[(2，3-二甲氧基-芐基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙?；?-氨基]-丙酸，化合物AO；3-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙酰基)-丙-1-基-氨基]-丙酸，化合物AP；3-[(3，3-二苯基-丙-1-基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙酰基)-氨基]-丙酸，化合物AQ；3-[(2，2-二苯基-乙基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙?；?-氨基]-丙酸，化合物
AR；3-[[2-(5-甲氧基-2h-吲哚-3-基)-乙基]-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}-乙?；?-氨基]-丙酸，化合物AS；3-[({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙?；?-(4-苯基-丁基)氨基]-丙酸，化合物AT；3-[己基-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}-乙?；?-氨基]-丙酸，化合物AU；3-[苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}-乙?；?-氨基]-丙酸，化合物AV；3-[(2-乙?；被?乙基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙酰基)-氨基]-丙酸，化合物AW；3-{({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙酰基)-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-氨基}-丙酸，化合物AX；3-[({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙?；?-(2-氧-azepan-3-基)-氨基]-丙酸，化合物AY；3-[(3，5-二甲氧基-芐基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙?；?-氨基]-丙酸，化合物AZ；3-[(3-二甲氧基氨基-丙-1-基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙酰基)-氨基]-丙酸，
化合物BA；3-[({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙酰基)-萘-1-基甲基-氨基]-丙酸，化合物BB；3-[(1-環(huán)己基-乙基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}-乙?；?-氨基]-丙酸，化合物BC；3-[N-(3，4-二甲氧基芐基)-2-{3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}-乙酰氨基]-丙酸，另一明稱3-[(3，4-二甲氧基-芐基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}-乙?；?-氨基]-丙酸，化合物BD；3-[(2-二乙基氨基-乙基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙?；?-氨基]-丙酸，化合物BE；3-[({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙?；?-(4-硝基-芐基)氨基]-丙酸，化合物BF；3-[({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙?；?-(2-哌啶基-1-基-乙基)-氨基]-丙酸，化合物BG；3-[芐基-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙?；?-氨基]-丙酸，化合物BH；3-[環(huán)己基-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙?；?-氨基]-丙酸，化合物BI；3-[異丁基-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙?；?-氨基]-丙酸，化合物BJ；3-{(3-咪唑-1-基-丙-1-基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-
甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀氨基)-乙酰基]-氨基}-丙酸，化合物BK；3-[({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙酰基)-(4-三氟甲基-芐基)-氨基]-丙酸，化合物BL；3-[(2-甲氧基-乙基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙?；?-氨基]-丙酸，化合物BM；3-{({2-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙酰基)-[2-(7-甲基-2h-吲哚-3-基)乙基]-氨基}-丙酸，化合物BN；3-[(4-二甲基氨基-芐基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙?；?-氨基}-丙酸，化合物BO；3-[異丙基-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙?；?-氨基]-丙酸，化合物BP；3-[(6-氯-2-苯氧基-苯基甲基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙酰基)-氨基]-丙酸，化合物BQ；3-[({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙酰基)-苯乙基-氨基]-丙酸，化合物BR；3-[({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙?；?-(1-甲基-2-苯氧基-乙基)-氨基]-丙酸，化合物BS；3-[[2-(5-甲氧基-2H-吲哚-3-基)-乙基]-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙酰基)-氨基]-丙酸，化合物BT；3-[({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙酰基)-(3-苯基-丙-1-基)-氨基]-丙酸，化合物BU；3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-丙-1-基氨基)-乙?；鵠-[3-(2-氧-吡咯烷-1-基)-丙-1-基]-氨基}丙酸，化合物BV；化合物BW至KV；3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)乙?；鵠-[3-羧基-丙-1-基)-氨基}-丙酸，化合物KW；3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-N-甲基氨基)-乙酰基]-[2-(2-氧-吡咯烷-1-基)-乙基]-氨基}-丙酸，化合物KX；3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-氨基)-乙酰基]-[3-羧基-丙-1-基)-氨基}-丙酸，化合物L(fēng)A；3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-N-甲基氨基)-乙?；鵠-[2-(2-氧-吡咯烷-1-基)-乙基]-氨基}-丙酸，化合物L(fēng)B；3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-氨基)-乙?；鵠-(2-羧基-乙基)-氨基}-丙酸，化合物L(fēng)C；3-{(2，3-二甲氧基-芐基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-氨基)-乙?；鵠-氨基}-丙酸，化合物AO；3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-氨基)-乙酰基]-苯基-氨基}-丙酸，化合物L(fēng)D；3-{(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-氨基)-乙?；鵠-氨基}-丙酸，化合物L(fēng)E；3-{(3，4-二乙氧基-芐基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基)-乙?；鵠-氨基}-丙酸，化合物L(fēng)F；3-{(4-芐基氧基-3-甲氧基-芐基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-氨基)-乙?；鵠-氨基}-丙酸，化合物L(fēng)G；3-{[(1，4-苯并二惡烷-6-基)-甲基]-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-氨基)-乙?；鵠-氨基}-丙酸，化合物L(fēng)H；3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-氨基)-乙酰基]-(3-甲烷磺?；被?丙-1-基)-氨基}-丙酸，化合物L(fēng)I；3-[(4-二甲基氨基)-[{2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-氨基)-乙酰基]-N-甲基氨基]-丙酸；3-{(3-硝基-芐基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基)-乙?；鵠-氨基}-丙酸，化合物L(fēng)J；3-{(2-噻吩基甲基)-({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-N-甲基氨基}-乙?；?-氨基}-丙酸；化合物L(fēng)K；3-{(2-甲氧基芐基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-N-甲基氨基)-乙?；鵠-氨基}-丙酸；化合物L(fēng)L；3-{(4-甲基芐基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-N-甲基氨基}-乙酰基)-氨基}-丙酸；化合物L(fēng)M；3-{(3，4-亞甲二氧基芐基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-N-甲基氨基)-乙?；鵠-氨基}-丙酸；化合物L(fēng)N；3-{(3，5-二甲氧基-芐基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-N-甲基氨基)-乙?；鵠-氨基}-丙酸；化合物L(fēng)O；3-{(2-吡啶基甲基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-乙?；?-氨基}-丙酸；化合物L(fēng)P；3-{(2-呋喃基甲基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-N-甲基氨基)-乙酰基]-氨基}-丙酸；化合物L(fēng)Q；3-{(2-乙氧基-芐基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-N-甲基氨基)-氨基}-丙酸；化合物L(fēng)R；3-{(2-噻吩基甲基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基)-乙?；鵠-氨基}-丙酸；化合物L(fēng)S；3-{(4-吡啶基甲基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基)-乙酰基]-氨基}-丙酸；化合物L(fēng)T；3-{(2-吡啶基甲基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-N-甲基氨基)-乙酰基]-氨基}-丙酸；化合物L(fēng)U；3-{(3-硝基-芐基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-N-甲基氨基)-乙酰基]-氨基}-丙酸；化合物L(fēng)V；3-{(3-吡啶基甲基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙?；鵠-氨基}-丙酸；化合物L(fēng)W；3-{(4-[1，2，3-噻二唑-4-基]芐基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-N-甲基氨基)-乙酰基]-氨基}-丙酸；化合物L(fēng)X；3-{(4-吡啶基甲基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-N-甲基氨基)-乙?；鵠-氨基}-丙酸；化合物L(fēng)Y；3-{(芐基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙?；鵠-氨基}-丙酸；化合物L(fēng)Z；3-{(2-溴-芐基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙?；鵠-氨基}-丙酸；化合物MA；3-{(2-溴-芐基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-氨基}-乙酰基]-氨基}-丙酸；化合物MB；3-{(2-氯-芐基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙?；鵠-氨基}-丙酸；化合物MC；3-{(4-甲烷磺?；?芐基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙?；鵠-氨基}-丙酸；化合物MD；及其前體藥物，以及此類化合物及其前體藥物的藥物學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物(例如水合物)。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙?；鵠-[3-(2-氧-吡咯烷-1-基)-丙-1-基]氨基}-丙酸；化合物A；3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙?；鵠-[3-(3-咪唑-1-基)-丙-1-基]氨基}-丙酸；化合物B；3-{(3，4-二甲氧基-芐基)-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-N-甲基氨基)-乙?；鵠-氨基}-丙酸；化合物C；3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基)-乙?；鵠-[3-(2-氧-吡咯烷-1-基)-丙-1-基]氨基}-丙酸；化合物D；3-[烯丙基-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙酰基]-氨基]-丙酸；化合物Z；3-[({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙酰基)-(3-苯基-丙基-1-基)-氨基]-丙酸；化合物AC；3-[(2，3-二甲氧基-芐基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙?；?-氨基]-丙酸；化合物AO；3-[({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙?；?-(4-苯基-丁基)-氨基]-丙酸；化合物AT；3-[N-(3，4-二甲氧基芐基)-2-{2-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙酰氨基)-丙酸；化合物BD；3-{(3-咪唑-1-基-丙-1-基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-氨基]-乙酰基]-氨基}-丙酸；化合物BK；3-[(4-二甲基氨基-芐基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙?；?-氨基]-丙酸；化合物BO；3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-N-甲基氨基)-乙酰基]-(3-羧基-丙-1-基)-氨基}-丙酸，化合物KW；3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-N-甲基氨基)-乙?；?-[2-(2-氧-吡咯烷-1-基)-乙基]-氨基]-丙酸；化合物KX；3-{(3，4-二甲氧基-芐基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-氨基)-乙?；鵠-氨基}-丙酸，化合物KY；3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-氨基)-乙?；鵠-[(3-羧基-丙-1-基)-氨基}-丙酸；化合物L(fēng)A；3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-氨基)-乙?；?-(2-羧基-乙基)-氨基}-丙酸；化合物L(fēng)C；3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-氨基)-乙酰基]-苯基-氨基}-丙酸；化合物L(fēng)D；3-{(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-氨基)-乙?；鵠-氨基}-丙酸，化合物L(fēng)E；3-{(3，4-二乙氧基-芐基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-氨基)-乙?；鵠-氨基}-丙酸；化合物L(fēng)F；3-{(4-芐基氧基-3-甲氧基-芐基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-氨基)-乙酰基]-氨基}-丙酸；化合物L(fēng)G；3-{[(1，4-苯并二惡烷-6-基)-甲基]-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-氨基)-乙?；鵠-氨基}-丙酸；化合物L(fēng)H；3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-氨基)-乙?；鵠-(3-甲烷磺酰基氨基-丙-1-基)-氨基}-丙酸；化合物L(fēng)I；3-{(3-硝基-芐基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-氨基)-乙?；鵠-氨基}-丙酸；化合物L(fēng)J；3-{(2-噻吩基甲基)-({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基}-乙?；?-氨基}-丙酸；化合物L(fēng)K；3-{(2-甲氧基芐基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-N-甲基氨基)-乙酰基]-氨基}-丙酸；化合物L(fēng)L；3-{(4-甲基-芐基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙?；鵠-氨基}-丙酸；化合物L(fēng)M；3-{(3，4-亞甲二氧基-芐基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-N-甲基氨基)-乙酰基]-氨基}-
丙酸；化合物L(fēng)N；3-{(3，5-二甲氧基-芐基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-N-甲基氨基}-乙?；鵠-氨基}-丙酸；化合物L(fēng)O；3-{(2-吡啶基甲基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-氨基}-乙?；鵠-氨基}-丙酸；化合物L(fēng)P；3-{(2-呋喃基甲基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-N-甲基氨基)-乙?；鵠-氨基}-丙酸；化合物L(fēng)Q；3-{(2-乙氧基-芐基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-N-甲基氨基)-乙?；鵠-氨基}-丙酸；化合物L(fēng)R；3-{(2-噻吩基甲基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-氨基)-乙?；鵠-氨基}-丙酸；化合物L(fēng)S；3-{(4-吡啶基甲基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-氨基}-乙?；鵠-氨基}-丙酸；化合物L(fēng)T；及其前體藥物，以及此類化合物及其前體藥物的藥物學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物(例如水合物)。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物包括3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-N-甲基氨基)-乙?；鵠-[3-(2-氧-吡咯烷-1-基)-丙-1-基]-氨基}-丙酸；化合物A；3-{(3，4-二甲氧基-芐基)[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙?；鵠-氨基}-丙酸；化合物C；3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基-乙?；鵠-[3-(2-氧-吡比咯烷-1-基)-丙-1-基]-氨基}-丙酸；化合物D；3-[(2，3-二甲氧基-芐基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙酰基)-氨基]-丙酸；化合物AO；3-[N-(3，4-二甲氧基芐基)-2-{2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}-乙酰氨基]-丙酸；化合物BD；3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-N-甲基氨基)-乙?；鵠-[3-羧基-丙-1-基)-氨基}-丙酸；化合物KW；3-{(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-氨基)-乙?；鵠-氨基}-丙酸，化合物L(fēng)E；3-{(3，4-二乙氧基-芐基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基)-乙?；鵠-氨基}-丙酸，化合物L(fēng)F；及其前體藥物，以及此類化合物及其前體藥物的藥物學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物(例如水合物)。
本發(fā)明化合物展現(xiàn)有用的藥物活性，因之加于藥物組合物內(nèi)用于患某些疾病的患者的治療。因此，本發(fā)明的另-方面提供用于治療的本發(fā)明化合物及含本發(fā)明化合物的組合物。
本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物阻斷配位體VCAM-1與其整聯(lián)蛋白受體VLA-4(α4β1)之間的相互作用，此可由各文獻及后述體外和體內(nèi)試驗得知，相信后述試驗結(jié)果是與人和其他哺乳動物的藥理活性有關(guān)。因此，于另一實施方案中，本發(fā)明提供本發(fā)明化合物和含此等化合物的組合物，用于患有可通過給藥α4β1抑制劑得以緩解的疾病的治療。例如，本發(fā)明化合物可用于炎性疾病，例如關(guān)節(jié)發(fā)炎，包括關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)和其他關(guān)節(jié)疾病如類風(fēng)濕脊椎炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、外外傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎和骨性關(guān)節(jié)炎。此外，此等化合物可用于治療急性滑膜炎、自體免疫性糖尿病、自體免疫性腦脊髓炎、結(jié)腸炎、動脈粥樣硬化、周邊血管疾病、心血管疾病、多發(fā)性硬化、哮喘、牛皮癬再狹窄、心肌炎、炎性大腸疾病和黑素瘤細胞轉(zhuǎn)移中的分裂。
本發(fā)明治療方法的一特定實施方案是哮喘的治療。
本發(fā)明治療方法的另一特定實施方案是關(guān)節(jié)炎的治療。
本發(fā)明治療方法的另一特定實施方案是炎性大腸疾病的治療。
根據(jù)本發(fā)明的另一特點，提供一種人或哺乳動物疾病的治療方法，此疾病可通過給藥配位體VCAM-1與其整聯(lián)蛋白受體VLA-4(α4β1)相互作用的抑制劑而得以緩解，此類疾病的例子如上所述，該方法包括向患者給藥有效量的本發(fā)明化合物或含本發(fā)明化合物的組合物?！坝行Я俊笆侵副景l(fā)明化合物的量有效地抑制配位體VCAM-1與其整聯(lián)蛋白受體VLA-4(α4β1)的相互作用，從而產(chǎn)生所需治療效果。
此處所謂治療應(yīng)理解為包括預(yù)防性治療以及對已有的病的治療。
本發(fā)明范圍也包括含有至少一種本發(fā)明化合物及藥物學(xué)上可接受的載劑或賦形劑的藥物組合物。
本發(fā)明化合物可通過任何合適的方式給藥。使用時，本發(fā)明化合物一般是以非經(jīng)腸、局部、直腸、經(jīng)口、或經(jīng)吸入給藥，特別是經(jīng)口途徑給藥。
根據(jù)本發(fā)明的組合物可根據(jù)常規(guī)方法制備，使用一或多種藥物學(xué)上可接受的佐劑或賦形劑。佐劑包括稀釋劑、無菌水性介質(zhì)和各種無毒的有機溶劑。此等組合物可制成片、小丸、顆粒、粉末、水性溶液或懸浮液、注射液、酏或糖漿劑，并可含一或多種選自甜味劑、調(diào)味劑、著色劑、或穩(wěn)定劑的試劑，以制得藥物學(xué)上可接受的制劑。載體的選擇及載體內(nèi)活性物質(zhì)的含量一般是根據(jù)活性化合物的溶解度和化學(xué)性質(zhì)、特定給藥方式和所要達到的藥物目的來決定。例如，可用如乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣之類的賦形劑，用沉粉、藻酸和特定硅酸鹽復(fù)合物之類的崩解劑，并與如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石粉之類的滑潤劑混合制成片劑。制備膠囊時優(yōu)選使用乳糖和高分子量聚乙二醇。當(dāng)使用水性懸浮液時，其內(nèi)可含乳化劑或促進懸浮的試劑。也可用稀釋劑如蔗糖、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、和氯仿或其混合物。
在非經(jīng)腸給藥時，可用本發(fā)明化合物于植物油例如芝麻油、花生油或橄欖油內(nèi)的乳液、懸浮液或溶液，或水性有機溶液如水和丙二醇，可注射的有機酯如油酸乙酯，以及藥物學(xué)上可接受的鹽無菌水性溶液。本發(fā)明產(chǎn)物的鹽的溶液特別適用于通過肌肉內(nèi)或皮下注射給藥。也含有鹽在純水內(nèi)的溶液的水性溶液也可作靜脈內(nèi)注射使用，先決條件是其pH應(yīng)作適宜的調(diào)整，并以足量的葡萄糖或氯化鈉作等張調(diào)整，并通過加熱、放射或微過濾進行無菌。
供局部給藥時，可用含本發(fā)明化合物的凝膠(以水或醇為基礎(chǔ))、霜或膏。本發(fā)明化合物也可加于凝膠或基質(zhì)基內(nèi)以貼劑形式使用，以便其經(jīng)由經(jīng)皮障礙使化合物控制釋出。
本發(fā)明化合物在通過吸入給藥時，可溶于或懸浮于供噴霧器使用的或懸浮液或溶液氣霧劑的適宜載劑內(nèi)，或是吸附或吸收于用干粉吸入器的適宜固體載劑上。
供直腸給藥的固體組合物包括根據(jù)己知方法調(diào)配的栓劑，并含有至少一種本發(fā)明化合物。
本發(fā)明組合物內(nèi)的活性成分的百分比可有大變化，需要的是構(gòu)成有適宜劑量的比例。很明顯，同時可給藥數(shù)種單位劑形。所用劑量由醫(yī)生決定，并取決于所希望的治療效果、給藥途徑和治療時間、以及患者的情況。于成人，吸入給藥時劑量一般為約0．001至約50、優(yōu)選約0．001至約5mg／kg體重／天，經(jīng)口給藥時為約0．01至約100、優(yōu)選約O．1至70、特別優(yōu)選為約0．5至約10 mg／kg體重／天，而在靜脈給藥時為約0．001至10、優(yōu)選為約0．01至1mg／kg體重／天。于每一特定情形下，劑量應(yīng)根據(jù)要治療的患者的不同情況，如年齡、體重、一般健康情況及其他影響藥物產(chǎn)物治療效果的因素決定。
本發(fā)明化合物可視所需治療效果決定給藥頻率。有此患者可能對高、低不同的劑量有快速反應(yīng)，并可能需較低的維持劑量。另一些患者可能需長斯治療，每天給藥1至4個劑量，這些根據(jù)此類特定患者的生理需要而定。一般而言，每天給藥1至4次活性產(chǎn)物。自然，有些患者不應(yīng)給藥一或二個劑量以上。
本發(fā)明化合物可根據(jù)已知方法來制備，所謂已知方法意為此前已使用或者在文獻中已有描述的方法，例如，R．C．Larock于ComprehensiveOrganic Transformation(VCH Publishers，1989)中描述的方法。
后面所述的反應(yīng)中可能需保護易反應(yīng)的官能基，例如羥基、氨基、亞氨基、硫基或羧基，以避免此等終產(chǎn)物中必須的基團介入不需要的反應(yīng)。依據(jù)標準操作，可用常規(guī)的保護基，例如T．W．Greene和P．G．M．Wrts于“Protective Groups in Organic Chemistry”(John Wiley and Sons，1991)中所述的保護基。
因此，例如，式(Ⅰ)化合物(其中R1、X1、X2、X3、X4、X5和X6的定義如前所述，X3、X4、X5之一內(nèi)的Y部分是羧基)可通過水解式(Ⅰ)化合物(其中R1、X1、X2、X3、X4、X5和X6的定義如前所述，X3、X4、X5之一內(nèi)的Y部分是-CO2R12基團(其中R12烷基、烯基或芳烷基))來制備。水解通?？捎脡A，如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰，或堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鉀，在有水性／有機溶劑混合物的存在下，使用有機溶劑如二惡烷、四氫呋喃或甲醇，于約室溫下至約回流溫度下堿水解進行。酯的水解也可通過酸水解進行，使用無機酸如鹽酸，在有水性／惰性有機溶劑混合物的存在下，用有機溶劑如二惡烷或四氫呋喃，于約50℃至約80℃進行。
至于另一式(Ⅰ)化合物，其中R1、X1、X2、X3、X4、X5和X6的定義如前所述，X3、X4和X5之一內(nèi)的Y部分是羧基，可用標準反應(yīng)條件通過酸催化除去式(Ⅰ)化合物之叔丁基酯的叔丁基來制備，其中R1、X1、X2、X3、X4、X5和X6的定義如前所述，X3、X4和X5之一內(nèi)的Y部分是-CO2R12基團(其中R12是-CO2tBu)。
于制法A中，式(Ⅰ)化合物，其中R1、X1、X2、X3、X4、X5和X6的定義如前所述，X3、X4和X5之一內(nèi)的Y部分是羧基，可如下制備用后述的標準肽偶合方法偶合酸(或酰鹵)和胺，生成R3內(nèi)的酰胺鍵。
于另一制法A的實施例中，式(Ⅰ)化合物，其中R1、X1、X2、X3、X4、X5和X6的定義如前所述，X3、X4和X5之一內(nèi)的Y部分是羧基，可這樣制備(ⅰ)在有三級胺如二異丙基乙基胺的存在下，于惰性溶劑如二氯甲烷內(nèi)，于約室溫下用丙烯酰氯處理Wang樹脂(4-羥基甲基苯氧基化的苯乙烯／二乙烯基苯共聚物，制得樹脂A 其中●-代表包括與1％至2％二乙烯基苯交聯(lián)的聚苯乙烯的共聚物核。
(ⅱ)以樹脂A與式(Ⅱ)的胺(其中R4的定義如前所述)在堿如三級有機堿，例如二異丙基乙基胺的存在下，于二甲基甲酰胺內(nèi)于約室溫下反應(yīng)，制得樹脂1，其中R4和●-定義如前所述； (ⅲ)樹脂1與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)， 其中R1、X1、X2和X6的定義如前所述，X7、X8和X9之一代表CR14[其中R14是-L1-(CH2)n-CO2H(其中L1和n的定義如前所述)]，其余的獨立代表N或CR2(其中R2的定義如前所述)，反應(yīng)是在有O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸尿和二異丙基乙基胺的存在下于二甲基甲酰胺內(nèi)在室溫下進行，除去X7、X8或X9的氫原子，制得樹脂2，其中R4、R9、n和●-的定義如前所述，而R15代表衍生自(Ⅲ)的單價基，其中R1、X1、X2和X6的定義如前所述，X7、X8、X9之一代表CH，其余的獨立代表N或CR2(其中R2的定義如前所述)； (ⅳ)然后樹脂2用三氟乙酸在惰性溶劑如二氯甲烷內(nèi)于約室溫下處理。
于制法A的另一個例子中，式(Ⅰ)化合物，其中R1、X1、X2、X3、X4、X5和X6的定義如前所述，X3、X4和X5之一內(nèi)的Y部分分別是-R9-C(=O)-NH-(其中R9的定義如前所述)和羧基，可如下制備(ⅰ)樹脂(其中R4和●-定義如前所述)用適宜保護的式(Ⅳ)氨基酸(其中R13是適宜的氨基保護基(如9-芴基甲氧基羥基，F(xiàn)MOC)，而n如前所述定義)，在有O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸尿和二異丙基乙基胺的存在下于二甲基甲酰胺內(nèi)在室溫下處理，由此制得樹脂3，其中R4和●-的定 (ⅱ)所得樹脂3可用例如哌啶于二甲基甲酰胺內(nèi)于室溫下處理制得樹脂4，其中R4、n和●-定義如前所述；
(ⅲ)樹脂4用通式(Ⅲ)化合物(其中R1、X1、X2和X6的定義如前所述，X7、X8、X9之一代表CR14[其中R14是-R9-CO2H(其中R9的定義如前所述)]，且其它分別代表N或CR2(其中R2如前所述定義))，按照標準肽偶合方法如前所述進行處理，制得樹脂5，其中R4、R9、R15、n和●-的定義如前所述 (ⅳ)然后用三氟乙酸在惰性溶劑如二氯甲烷內(nèi)在約室溫下處理樹脂5。
制法A的另一個例子，式(Ⅰ)化合物(其中R1、X1、X2、X3、X4、X5和X6的定義如前所述，X3、X4和X5之一內(nèi)的L1和Y部分分別是-R9-C(=O)-(NR11)-(其中R9和R11的定義如前所述)和羧基)可如下制備(ⅰ)將樹脂1(其中R4和●-的定義如前所述)用式(Ⅴ)化合物(其中n的定義如前所述，而X10是鹵素原子，優(yōu)選是溴)以前述標準肽偶合方法處理，制得樹脂6 (ⅱ)樹脂6與式(Ⅵ)的胺(其中R11的定義如前所述)在惰性溶劑如二甲基亞砜內(nèi)在約80℃下反應(yīng)，制得樹脂7，其中R4、R11和●-的定義如前所述 (ⅲ)樹脂7然后以式(Ⅲ)化合物(其中R1、X1、X2和X6的定義如前所述，X7、X8、X9之一代表CR14[其中R14是-R9-CO2H(其中R9的定義如前術(shù)述)]，其他的獨立代表N或CR2(其中R2的定義如前所述))以前述標準肽偶合方法處理，由此制得樹脂8，其中R4、R9、R11、R15、n和●-定義如前所述； (ⅳ)然后樹脂8用三氟乙酸在惰性溶劑如二氯甲烷內(nèi)于約室溫下處理。
式(Ⅰ)的酯(其中R1、X1、X2、X3、X4、X5和X6的定義如前所述，X3、X4和X5之一內(nèi)的Y部分是-CO2R12基團(其中R12的定義如前所述))，可以通過式(Ⅲ)化合物(其中R1、X1、X2和X6的定義如前所述，X7、X8和X9的一代表C-R14[其中R14是-L1(CH2)n-C(=O)X11(其中L1和n的定義如前所述，及X11是羥基，或鹵素，優(yōu)選是氯原子)]，其他獨立代表N或CR2(其中R2的定義如前所述))與式(Ⅶ)的胺的反應(yīng)來制備R4-HN-CH2-CH2-CO2R12(Ⅶ)其中R4和R12的定義如前所述。當(dāng)X11是羥基時，此反應(yīng)可如前所述肽偶合方法進行。當(dāng)X11是鹵素原子時，此反應(yīng)可借助堿如吡啶進行，優(yōu)選是于如四氫呋喃的溶劑內(nèi)在室溫下進行。
根據(jù)另一制法B，本發(fā)明的化合物可通過本發(fā)明其他化合物的相互轉(zhuǎn)化來制備。
例如，式(Ⅰ)的化合物(其中R1、X1、X2、X3、X4、X5和X6的定義如前所述，X3、X4和X5之一內(nèi)的Y部分是-C(=O)-NHOH)可用式(Ⅰ)化合物(其中R1、X1、X2、X3、X4、X5和X6的定義如前所述，X3、X4和X5之一內(nèi)的Y部分是羧基)與羥胺以標準肽偶合反應(yīng)來制備，例如用碳化二亞胺，例如二環(huán)己基碳化二亞胺，在有三乙基胺的存在下，于惰性溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃內(nèi)于室溫下處理。此偶合也可用1-羥基苯并三唑和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺在二氯甲烷內(nèi)于室溫下進行。此制備也可用O-保護的羥胺如O-(三甲基硅烷基)羥胺、O-(叔丁基二甲基硅烷基)-羥胺、或O-(四氫吡喃基)羥胺的反應(yīng)再以酸處理進行。
另一轉(zhuǎn)化制法的例子，含亞砜鍵的式(Ⅰ)化合物可通過氧化含-S-鍵的對應(yīng)化合物來制備。例如，此氧化可通過與過酸例如3-氯過苯甲酸的反應(yīng)來進行，優(yōu)選在惰性溶劑如二氯甲烷內(nèi)于近室溫下氧化，或者用過氧單硫酸氫鉀在如緩沖至pH5的水性甲醇介質(zhì)內(nèi)于0℃C至室溫下間的溫度進行。后一方法對含酸易變基團的化合物是優(yōu)選的。
另一轉(zhuǎn)化制法的例子，含砜鍵的式(Ⅰ)化合物可通過氧化含-S-或亞砜鍵的對應(yīng)化合物來制備。例如，此氧化可通過與過酸例如3-氯過苯甲酸的反應(yīng)來進行，優(yōu)選在惰性溶劑如二氯甲烷內(nèi)于近室溫下氧化制備。
應(yīng)了解到，本發(fā)明化合物可有不對稱中心。此等不對稱中心可獨立是R或S構(gòu)型。本領(lǐng)域技術(shù)人員會清楚，本發(fā)明某些化合物也可具有幾何異構(gòu)體。應(yīng)了解到，本發(fā)明包括上述式(Ⅰ)化合物的各幾何異構(gòu)體和立體異構(gòu)體及其混合物，包括其外消旋混合物。此類異構(gòu)體可用已知方法從其混合物分離，例如用色譜法和重結(jié)晶技術(shù)，或分別用其中間體的適宜的異構(gòu)體制備。
根據(jù)本發(fā)明的又一特點，本發(fā)明化合物的酸加成鹽可用游離態(tài)的堿與適宜的酸以已知方法反應(yīng)制備。例如，本發(fā)明化合物的酸加成鹽可通過將游離態(tài)的堿溶于含適宜的酸的水溶液或水性醇溶液或其他適宜的溶劑內(nèi)，再將溶液蒸發(fā)制成鹽，或?qū)⒂坞x態(tài)的堿與酸在有機溶劑內(nèi)反應(yīng)，此時可直接分離出鹽或?qū)⑷芤簼饪s制成鹽。
本發(fā)明化合物的酸加成鹽可用己知方法用其鹽再生制備。例如，本發(fā)明母化合物可用其酸加成鹽以堿例如碳酸氫鈉水溶液或氨水溶液處理再生。
本發(fā)明化合物可用已知方法用其堿加成鹽再生制備。例如，本發(fā)明母合物可用其堿加成鹽以酸如鹽酸處理再生制備。
本發(fā)明化合物在本發(fā)明制備過程中可制備成溶劑合物(例如水合物)。本發(fā)明化合物的水合物可用水性／有機溶劑混合物重結(jié)晶制備，所用有機溶劑如二惡烷、四氫呋喃或甲醇。
根據(jù)本發(fā)明的又一特點，本發(fā)明化合物的堿加成鹽可用游離態(tài)的酸與適宜的堿以已知方法反應(yīng)制備。例如，本發(fā)明化合物的堿加成鹽可通過將游離態(tài)的酸溶于含適宜的堿的水溶液或水性醇溶液或其他適宜的溶劑內(nèi)，再將溶液蒸發(fā)制成鹽，或?qū)⒂坞x態(tài)的酸與堿在有機溶劑內(nèi)反應(yīng)，此時可直接分離出鹽或?qū)⑷芤簼饪s制成鹽。
起始物質(zhì)和中間體可用已知方法制備，例如用后述實施例所述方法或其類似方法制備。
式(Ⅲ)化合物(其中R1、X1、X2和X6的定義如前所述，X7、X8和X9之一內(nèi)代表C-R14(其中R14的定義如前所述，或是其適宜保護的衍生物)，其他的獨立代表N或CR10(其中R10的定義如前所述))可以被國際專利申請WO96／22966號說明書中所述的方法制備。
各式中間體(樹脂1)、(樹脂2)、(樹脂3)、(樹脂4)、(樹脂5)、(樹脂6)、(樹脂7)和(樹脂8)是新化合物，因此這些物質(zhì)及此處所述其制備方法也構(gòu)成本發(fā)明特點。
本發(fā)明進一步以舉例說明，但并不受此等實施例和參考例所限制。
于核磁共振光譜(NMR)中，化學(xué)位移是以相對于四甲基硅烷的ppm表示。各縮寫的意義如下s=單峰；d=雙峰；t=三峰；m=多峰；dd=雙雙峰；b=廣。
質(zhì)譜(MS)是于裝有電子噴射源和HP1100液體色譜儀的MicromassPlatform Ⅱ質(zhì)譜儀上記錄使用乙腈與水(1∶1，體積／體積)的混合物作為移動相，流速0．3ml／分鐘，注射溶積20微升，運轉(zhuǎn)時間20分鐘，掃描范圍150-180道爾頓正／負，掃描時間2．0秒，ESI電壓3．5Kv，ESI壓力20n／m2氮。其縮寫具如下意義w=弱。實施例1化合物A、B和C將({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-N-甲基氨基)-乙酸
和3-[3-(2-氧-吡咯烷-1-基)-丙-1-基氨基]-丙酸乙基酯
于二甲基甲酰胺(25ml)內(nèi)的溶液用[O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸尿](0．80g)和二異丙基乙基胺(0．75ml)處理。于室溫下攪拌2小時后，此反應(yīng)混合物以水(100ml)處理，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機萃取物用鹽酸(1M)、然后用鹽水洗滌，于硫酸鎂上干燥，然后蒸發(fā)。殘余油狀物于二氧化硅上進行快速色譜分離，用二氯甲烷和甲醇的混合物(25∶1，體積／體積)洗脫，制得3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-N-甲基氨基)-乙?；鵠-[3-(2-氧-吡咯烷-1-基)-丙-1-基]-氨基}-丙酸乙基酯，為無色油狀物(0．76g)。將此酯溶于四氫呋喃(50ml)內(nèi)，再用水(10ml)內(nèi)的單水合氫氧化鋰(0．065g)處理。于室溫下攪拌2小時，將混合物濃縮除去四氫呋喃。此刻水性殘余物用乙酸乙酯洗滌，然后加鹽酸(1M)酸化，再用二氯甲烷萃取三次。合并的有機萃取物用鹽水洗滌，然后于硫酸鎂上干燥，蒸發(fā)，制得3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-N-甲基氨基)-乙?；鵠-[3-(2-氧-吡咯烷-1-基)-丙-1-基]-氨基}-丙酸，為白色固體(0．58g，化合物A)，熔點73-76℃。[元素分析C，60．69；H，6．85；N，11．79％。計算C30H39N5O7·0．67H2OC，60．69；H，6．69；N，11．58％]。MS580[MH]-。HPLCRT=9．72分鐘(使用乙腈和水的混合物(1∶4至4∶1)梯度洗脫)。
(b)以類似實施例1(a)的方法，但用3-(3-咪唑-1-基-丙-1-基氨基)-丙酸乙基酯[參考例2(b)]制得3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-N-甲基氨基)-乙?；鵠-[3-(3-咪唑-1-基)-丙-1-基]氨基}-丙酸，為白色固體(化合物B)，溶點58-62℃。MS563[MH]-。HPLCRT=9．70分鐘(使用乙腈和水的混合物(1∶4至4∶1)梯度洗脫)。
(c)以類似實施例1(a)的方法，但用3-(3，4-二甲氧基-芐基氨基)-丙酸乙基酯[參考例2(a)]制得3-{(3，4-二甲氧基-芐基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙?；鵠-氨基}-丙酸，為白色固體(化合物C)，溶點104-106℃。[元素分析C，62．19；H，6．43；N，8．94％。計算C32H38N4O8·0．67H2OC，62．13；H，6．40；N，9．05％]。
MS605[MH]-，HPLCRT=11．92分鐘(使用乙腈和水的混合物(1∶4至4∶1)梯度洗脫)。實施例2化合物D至BU步驟1、使Wang樹脂(3．0g，0．92mmol／g)在二氯甲烷(30ml)內(nèi)溶漲15分鐘，然后用二異丙基乙基胺(1．8ml)處理，再用丙烯酰氯(0．9ml)處理。將此混合物維持于室溫下3小時，此期間不時搖動，然后過濾制得樹脂A，該樹脂再(ⅰ)用二氯甲烷(15ml)洗滌三次，(ⅱ)用甲醇(15ml)洗滌三次，(ⅲ)用二甲基甲酰胺(15ml)洗滌三次，(ⅳ)用甲醇(15ml)洗滌三次，(ⅴ)用二氯甲烷(15ml)洗滌三次，然后于干燥器內(nèi)高真空干燥2小時。
步驟2、將樹脂A(10ml)置于Jones管內(nèi)，懸浮于二甲基甲酰胺(1ml)內(nèi)，用1-(3-氨基丙-1-基)-2-吡咯烷酮(50mg)處理。于室溫下放置90分鐘后，將混合物過濾，制得樹脂B，該樹脂再(ⅰ)用二甲基甲酰胺(5ml)洗滌四次，(ⅱ)用甲醇(5ml)洗滌三次，(ⅲ)用二甲基甲醇胺(5ml)洗滌。
步驟3、將步驟2所制得的樹脂B用({[3-甲氧基-4-(3-O-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-氨基]-乙酸(30ml，參考例3)于二甲基甲酰胺(1ml)內(nèi)的溶液處理，然后用[O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸尿](30mg)于二甲基甲酰胺(1ml)和二異丙基乙基胺(30μl)內(nèi)的溶液處理。于室溫下靜置3小時后，此期間不時攪拌，過濾，制得樹脂C，該樹脂(ⅰ)用二甲基甲酰胺(5ml)洗滌四次，(ⅱ)用甲醇(5mml)洗滌三次，(ⅲ)用二氯甲烷(45ml)洗滌四次，然后于干燥器內(nèi)真空干燥2小時。
步驟4、將步驟3所制得的樹脂C用二氯甲烷和三氟乙酸的混合物(2ml，1∶1體積／體積)處理。于室溫下靜置45分鐘后過濾混合物，此樹脂用二氯甲烷洗滌。將合并的濾液和洗滌液蒸發(fā)，制得3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-氨基-乙?；鵠-[3-(2-氧六吡啶-1-基)-丙-1-基]-氨基}-丙酸(化合物D)。MS568[MH]+，HPLCRT=3．11分鐘，總樣品主峰面積％=96％(梯度洗脫用乙腈和水的混合物3∶7至17∶3，體積／體積)。
以類似實施例2的方法，但于步驟2中用如表1所示的適宜取代的胺，制得化合物E至BU。
表1 實施例3化合物BV至FJ步驟1、將實施例2步驟2中制得的樹脂B用溴乙酸(0．47g)在二甲基甲酰胺(7ml)和二異丙基碳化二亞胺(0．67ml)內(nèi)處理。于室溫下靜置1．5小時后，將混合物過濾，制得樹脂D，再將其洗滌。
步驟2、將樹脂D(100mg)于二甲基亞砜(1．5ml)內(nèi)溶漲，然后用丙胺(10當(dāng)量)處理。于80℃加熱2小時將混合物過濾，制得樹脂E，該樹脂再(ⅰ)用二甲基甲酰胺洗滌三次，(ⅱ)用四氫呋喃洗滌三次，(ⅲ)用二氯甲烷洗滌三次。
步驟3、將樹脂E用[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)]-乙酸(70mg，參考例5)于二酰胺(1ml)內(nèi)的溶液、[O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，-四甲基六氟磷酸尿](75mg)于二甲基甲酰胺(1ml)內(nèi)的溶液、和二異丙基乙基胺(100μl)處理。于室溫下靜置2小時后，此期間不時搖動，然后將混合物過濾，制得樹脂F(xiàn)，該樹脂再(ⅰ)用二甲基甲酰胺洗滌四次，(ⅱ)用甲醇洗滌三次，(ⅲ)用二氯甲烷洗滌三次，然后真空干燥。
步驟4、將樹脂F(xiàn)用二氯甲烷和三氟乙酸的混合物(2ml，1∶1體積／體積)處理，并任其靜置45分鐘。將混合物過濾，樹脂用二氯甲烷洗滌。將合并的濾液和洗滌液蒸發(fā)，制得3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-丙-1-基氨基)-乙?；鵠-3-(2-氧-吡咯烷-1-基)-丙-1-基]-氨基}-丙酸(化合物BV)。
用類似實施例3的方法，但于步驟1中用適宜的經(jīng)取代胺和于步驟3中用適宜的經(jīng)取代胺制得如表2所示的化合物BW至FJ。
表2 實施例4步驟1、將實施例2步驟1中制得的樹脂A懸浮于二甲基甲酰胺(30ml)內(nèi)，然后用苯乙基胺(10當(dāng)量)處理。于室溫下靜置過夜后，將混合物過濾，制得樹脂G，該樹脂再(ⅰ)用二甲基甲酰胺洗滌，(ⅱ)用四氫呋喃洗滌，(ⅲ)用二氫甲烷洗滌，然后于干燥器內(nèi)高真空干燥2小時。
以類似制備方法，但用烯丙基胺、異丁基胺、(環(huán)己基)甲基胺、3-(2-氧-1-吡咯基)丙-1-基胺、4-苯基-1-丁基胺、胡椒基胺、3-(1-咪唑基)丙-1-基胺、3-(2-甲基-1-哌啶基)丙-1-基胺、2-(2-吡啶基)乙基胺、(2-乙酰氨基)乙基胺或2-甲氧基芐基胺代替苯乙基胺，制得樹脂H至R。
以如下方式用ACT496機器人(96孔板編程)以樹脂H至R制得144種化合物。
步驟2、將適宜的樹脂(40ml，如上所制樹脂H至S)置于每一孔內(nèi)，用二甲基甲酰胺(1．2ml)處理5分鐘，然后吸出。每一孔內(nèi)加二甲基甲酰胺(0．35ml)，將此系統(tǒng)加熱至30℃，每一孔用如下溶液處理(ⅰ)二異丙基乙基胺于二甲基甲酰胺內(nèi)的溶液(0．5ml，0．66M)，(ⅱ)N-(9-芴基甲氧基羰基)甘氨酸于二甲基酰胺內(nèi)的溶液(0．375ml，0．294M)，和(ⅲ)[O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸尿]于二甲基甲酰胺內(nèi)的溶液(0．375ml，0．294M)。于30℃在混合下放置2小時后，吸干各孔，然后將每一孔內(nèi)的樹脂用二甲基甲酰胺(1．2ml)(攪拌5分鐘下)洗滌五次。樹脂H至S的其他批料進行類似的修改用N-(9-芴基甲氧基羰基)-3-氨基丙酸、N-(9-芴基甲氧基羰基)-4-氨基丁酸、N-(9-芴基甲氧基羰基)肌氨酸或N-(9-芴基甲氧基羰基)-4-N-甲基氨基丁酸代替N-(9-芴基甲氧基羰基)甘氨酸。
步驟3、在攪拌下用在二甲基甲酰胺(1．2ml)內(nèi)的20％哌啶處理各孔中由步驟2得到的樹脂5分鐘，抽干各孔，并重復(fù)上述程序。各孔中的樹脂用二甲基甲酰胺(1．2ml)洗滌7次(同時攪拌5分鐘)。
步驟4、將二甲基甲酰胺(0．35ml)加于每一孔的樹脂內(nèi)，然后加入以下溶液∶(ⅰ)二異丙基乙基胺于二甲基甲酰胺內(nèi)的溶液(0．5ml，0．44M)，(ⅱ)4-(苯基脲基)苯基乙酸于二甲基甲酰胺內(nèi)的溶液(0．375ml，0．196M)，和(ⅲ)[O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸尿]于二甲基甲酰胺內(nèi)的溶液(0．375ml，0．196M)?；旌?小時后，吸干各孔，而且各孔用(ⅰ)二甲基甲酰胺(1．2ml)洗滌三次，(ⅱ)四氫呋喃(1．2ml)洗滌五次，(ⅲ)二氫甲烷(1．2ml)洗滌七次。另一些步驟3所制樹脂批量以[4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酸、[4-(苯基脲基)苯基]-丙酸、[3-(苯基脲基)苯基]-乙酸、[3-甲氧基-4(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酸或[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-丙酸代替[4-(苯基脲基)苯基]-乙酸作類似修改。
步驟5、將系統(tǒng)停止加熱。每一孔內(nèi)的樹脂用三氟乙酸和二氯甲烷的混合物(2ml，1∶1體積／體積)處理45分鐘，收取濾液，再重復(fù)一次此方法。合并的濾液于渦動蒸發(fā)器上蒸發(fā)(渦動的N2氣)，制得化合物FK至KV，見表3至15。表3至15中所示保留時間(RT)、及總樣品的主峰面積是于HPLC條件下測定的，使用以下洗脫劑(ⅰ)0．05％乙腈內(nèi)的三氟乙酸和水內(nèi)的0．05％三氟乙酸的混合物(1∶19，體積／體積)，洗脫2分鐘；(ⅱ)0．05％乙腈內(nèi)的三氟乙酸和水內(nèi)的0．05％的三氟乙酸混合物(19∶1至1∶19，體積／體積)，梯度洗脫10分鐘；(ⅲ)0．05％乙腈內(nèi)的三氟乙酸和水內(nèi)的0．05％的三氟乙酸混合物(19∶1，體積／體積)，洗脫2分鐘；(ⅳ)0．05％乙腈內(nèi)的三氟乙酸和水內(nèi)的0．05％三氟乙酸混合物(1∶19至19∶1，體積／體積)，梯度洗脫2分鐘。
表3 表4
表5 表6
表7 表8
表9
表10 表11
表12
表13
表14
表15 實施例5化合物C、KW和KX將3-{(3，4-二甲氧基-芐基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙?；鵠-氨基}-丙酸乙基酯[2．0g，參考例4(a)]于乙醇(50ml)內(nèi)的溶液用氫氧化鈉(3．5ml，1M)處理。于室溫下攪拌3小時后，將混合物濃縮至干。殘余物溶于水(12ml)內(nèi)，且溶液的pH值通過添加濃鹽酸(0．25ml)調(diào)整至1．0，然后用二氯甲烷萃取三次。收取生成的固體，用20％異丙醇水溶液重結(jié)晶二次，制得3-{(3，4-二甲氧基-芐基)-[({{3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-N-甲基氨基)-乙?；鵠-氨基}-丙酸(化合物C)，為白色固體(0．25g)，熔點183-187℃。[元素分析C，63．2；H，6．3；N，9．2％。計算C32H38N4O8C，63．4；H，6．3；N，9．2％]。
MS605[MH]-，HPLCRT=11．92(用乙腈和水的混合物1∶4至4∶1梯度洗脫)。
(b)以類似實施例5(a)的方式，但用3-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-N-甲基氨基)-乙酰基]-(3-羧基-丙-1-基)-氨基}-丙酸乙基酯[參考例4(b)]制得3-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-N-甲基氨基)-乙酰基-(3-羧基-丙-1-基)-氨基}-丙酸(化合物RW)，為白色泡沫。[元素分析C，57．2；H，6．5；N，9．9％。計算C27H34N4O8·H2OC，57．2；H，6．3；N，9．8％]，MS543[MH]+。
(c)以類似實施例5(a)的方式，但用3-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙?；鵠-[2-(2-氧-吡咯烷-1-基)-乙基]-氨基}-丙酸乙基酯[參考例4(c)]制得3-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-N-甲基氨基)-乙酰基]-[2-(2-氧-吡咯烷-1-基)-乙基]-氨基}-丙酸(化合物KX)，為黃色泡沫。[元素分析C，59．5；H，6．5；N，11．9％。計算C29H37N5O7·H2OC，59．5；H，6．7；N，11．95％]。MS568[MH]+。實施例6化合物BD、D、LA、LB、LC、AO、AC和LD至LH(a)步驟1、將({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基)-乙酸[50g，參考例3]和3-(3，4-二甲氧基-芐基氨基)-丙酸乙基酯[36g，參考例2(a)]于二甲基甲酰胺(500ml)內(nèi)的溶液用[O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸尿](53．2g)和二異丙基乙基胺(59ml)處理。于室溫下攪拌3小時后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，殘余物用水(3L)處理。此混合物用乙酸乙酯(1L)萃取二次，然后濃縮到干。殘余物于二氧化硅上進行快速色譜分離，用乙酸乙酯洗脫，再用乙酸乙酯和甲醇的混合物(9∶1，體積／體積)洗脫，制得3-[N-(3，4-二甲氧基芐基)-2-{2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]乙?；被鶀乙酰氨基]丙酸乙基酯，為黃色油狀物(49g)。
步驟2、將此物質(zhì)用甲醇(1L)和氫氧化鈉(160ml，1．0M)處理，此反應(yīng)混合物于40℃加熱2小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻，蒸發(fā)，并用水(1．5L)處理。用乙酸乙酯(500ml)洗滌水溶液，并通過添加濃鹽酸進行酸化，至pH為1．0。收集所得固體，用水洗滌，然后真空干燥。用10％甲醇水溶液重結(jié)晶該物質(zhì)，得到3-[N-(3，4-二甲氧基芐基)-2-{2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]乙?；被鶀乙酰氨基]丙酸(化合物BD)，其為白色固體，m．p．172-174℃。[元素分析C，62．4；H，6．2；N，9．5％。計算C31H36N4O8C，62．8；H，6．1；N，9．45％]
(b)以類似實施例6(a)的方法，但用3-(3-咪唑-1-基-丙-1-基氨基)丙酸乙基酯[參考例2(b)]代替3-(3，4-二甲氧基-芐基氨基)-丙酸乙基酯，制得3-{(3-咪唑-1-基-丙-1-基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-氨基)-乙酰基]-氨基}-丙酸(化合物BK)，為白色泡沫。MS551[MH]+(c)以類似實施例6(a)的方法，但用3-[3-(2-氧-吡咯烷-1-基)-丙-1-基氨基]-丙酸乙基酯(參考例2(c))代替3-(3，4-二甲氧基-芐基氨基-丙酸乙基酯，制得3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-氨基)-乙?；鵠-[3-(2-氧-吡咯烷-1-基)-丙-1-基]-氨基}-丙酸(化合物D)，為白色泡沫。。MS586[MH]+(d)以類似實施例6(a)的方法，但用3-(3-羧基-丙-1-基氨基)-丙酸二乙基酯[參考例2(d)]代替3-(3，4-二甲氧基-芐基氨基)-丙酸乙基酯，制得3-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基)-乙?；鵠-(3-羧基-丙-1-基)氨基}-丙酸(化合物L(fēng)A)，為白色固體，熔點179-181℃。[元素分析C，59．0；H，6．1；N，10．55％。計算C26H32N4O8-C，59．1；H，6．1；N，10．6％]。MS529[MH]+
(e)以類似實施例6(a)的方法，但用3-[2-(2-氧-吡咯烷-1-基)-乙基氨基]-丙酸乙基酯[參考例2(e)]代替3-(3，4-二甲氧基-芐基氨基-丙酸乙基酯，制得3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-氨基)-乙?；鵠-[2-(2-氧-吡咯烷-1-基)-乙基]-氨基}-丙酸(化合物L(fēng)B)，為白色泡沫。[元素分析C，58．2；H，6．5；N，12．0％。計算C28H35N5O7·H2OC，58．8；H，6．5；N，12．25％]。MS553[MH]+(f)以類似實施例6(a)的方法，但用3-(2-羧基-乙基氨基)-丙酸二-乙基酯[參考例2(f)]代替3-(3，4-二甲氧基-芐基氨基)-丙酸乙基酯，制得3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-氨基)-乙?；鵠-(2-羧基-乙基)-氨基}-丙酸(化合物L(fēng)C)，為白色固體，溶點1117-121℃。[元素分析C，56．5；H，5．85；N，10．6％。計算C25H30N4O8·H2O-C，56．4；H，6．1；N，10．5％]。MS533[MH]+(g)以類似實施例6(a)的方法，但用3-(2，3-二甲氧基-芐基氨基)-丙酸乙基酯[參考例2(g)]代替3-(3，4-二甲氧基-芐基氨基)-丙酸乙基酯，制得3-{(2，3-二甲氧基-芐基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鵠-氨基-乙?；鵠-氨基}-丙酸(化合物AO)，為白色固體，熔點134-136℃。[元素分析C，63．0；H，6．6；N，9．6％。計算C31H36N4O8C，62．8；H，6．1；N，9．45％]。MS593[MH]+(h)以類似實施例6(a)的方法，但用3-(3苯基-丙-1-基氨基)-丙酸乙基酯[參考例2(h)]代替3-(3，4-二甲氧基-芐基氨基)-丙酸乙基酯，制得3-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-氨基-乙?；鵠-(3-苯基-丙-1-基)-氨基}-丙酸(化合物AC)，為白色固體，熔點149-150℃。[元素分析C，65．65；H，6．1；N，9．7％。計算C31H36N4O6C，66．4；H，6．5；N，10．0％]。MS561[MH]+(i)以類似實施例6(a)的方法，但用3-(苯基氨基)-丙酸乙基酯(根據(jù)Kano，Shinzo；Ebata，Tsutomu；Shibuya，Shiroshi，J．Chem．Soc．，Perkin Trans．1(1980)，Issue 10，2105-11所述方法制備)代替3-(3，4-二甲氧基-芐基氨基)-丙酸乙基酯，制得3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-氨基-乙?；鵠-苯基-氨基}-丙酸(化合物L(fēng)D)，為米色固體。MS519[MH]+(k)以類似實施例6(a)的方法，但用3-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基氨基)-丙酸乙基酯[參考例7(a)]代替3-(3，4-二甲氧基-芐基氨基)-丙酸乙基酯，制得3-{(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-氨基-乙酰基]-氨基}-丙酸(化合物L(fēng)E)，為白色固體，熔點187-189℃。[元素分析C，63．1；H，6．5；N，9．2％。計算C32H38N4O8C，63．35；H，6．3；N，9．2％]。MS607[MH]+(l)以類似實施例6(a)的方法，但用3-(3，4-二乙氧基-芐基氨基)-丙酸乙基酯[參考例7(b)]代替3-(3，4-二甲氧基-芐基氨基)-丙酸乙基酯，制得3-{(3，4-二乙氧基-芐基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-氨基-乙?；鵠-氨基}-丙酸(化合物L(fēng)F)，為白色固體，熔點197-198℃。[元素分析C，63．95；H，6．4；N，8．9％。計算C33H40N4O8C，63．9；H，6．5；N，9．0％]。MS621[MH]+(m)以類似實施例6(a)的方法，但用3-(4-芐基氧基-3-甲氧基-芐基氨基)-丙酸乙基酯[參考例7(c)]代替3-(3，4-二甲氧基-芐基氨基)-丙酸乙基酯，制得3-{(4-芐基氧基-3-甲氧基-芐基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-氨基-乙酰基]-氨基}-丙酸(化合物L(fēng)G)，為白色固體，熔點160-162℃。[元素分析C，65．7；H，5．9；N，8．35％。計算C37H40N4O8·0．26H2OC，66．0；H，6．1；N，8．3％]。MS669[MH]+(n)以類似實施例6(a)的方法，但用3-[(1，4-苯并二惡烷-6-基)-甲基氨基]-丙酸乙基酯[參考例7(d)]代替3-(3，4-二甲氧基-芐基氨基)-丙酸乙基酯，制得3-{[(1，4-苯并二惡烷-6-基)-甲基]-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-氨基-乙?；鵠-氨基}-丙酸(化合物L(fēng)H)，為白色固體，熔點175-178℃。。MS591[MH]+實施例7化合物L(fēng)I步驟1、將類似實施例6(a)的步驟1方法，但用3-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙-1-基氨基)-丙酸乙基酯[參考例2(i)]代替3-(3，4-二甲氧基-芐基氨基)-丙酸乙基酯，制得3-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基-乙?；鵠-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙-1基)-氨基}-丙酸乙基酯。
步驟2、將此物質(zhì)(0．75g)于二氯甲烷(10ml)內(nèi)的溶液以三氟乙酸(1．75ml)處理，于室溫下攪拌2．5小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，制得3-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基-乙?；鵠-(3-氨基-丙-1-基)-氨基}-丙酸乙基酯三氟乙酸鹽(1．0g)，其再以二氯甲烷(10ml)處理。將所得溶液冷至0℃，然后以三乙基胺(1．8ml)處理，再以甲烷磺酰氯(0．1ml)處理。此反應(yīng)混合物于室溫下攪拌3小時，然后用二氯甲烷(10ml)稀釋，用鹽酸(10ml，1M)洗滌，再用水(10ml)洗滌，再用飽和碳酸氫鈉溶液(10ml)洗滌，再用鹽水洗滌。有機層于硫酸鎂上干燥，然后蒸發(fā)。殘余物于二氧化硅上進行快速色譜分離，用乙酸乙酯和甲醇的混合物(9∶1，體積／體積)洗脫，得白色泡沫(0．63g)。此物質(zhì)再用實施例3(a)步驟2所述方法水解，制得3-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-氨基-乙?；鵠-(3-甲烷磺?；被?丙-1-基)-氨基}-丙酸(化合物L(fēng)I)，為無色泡沫，(0．43g)。MS578[MH]+。實施例8化合物L(fēng)J至MD以類似實施例3的方式，但于步驟2中用適宜取代的胺以及于步驟3中用({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-N-甲基氨基)-乙酸(參考例1)或({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基)-乙酸(參考例3)制得化合物L(fēng)J至MD，如表16所示。
表16 實施例9(a)3-{(3，4-二甲氧基-芐基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-N-甲基氨基)-乙?；鵠-氨基}-丙酸鈉鹽將3-{(3，4-二甲氧基-芐基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-N-甲基氨基)-乙?；鵠-氨基}-丙酸[17g，實施例5(a)]于乙醇(170ml)內(nèi)的溶液用氫氧化鈉溶液(23．3ml，1M)處理。于室溫下攪拌24小時后，反應(yīng)混合物用硅藻土短墊過濾，然后蒸發(fā)。殘余物用熱乙酸乙酯(200ml)研磨，并真空于燥。將所得泡沫溶于水(200ml)內(nèi)，凍干40小時，制得標題化合物，為白色固體(15．4g)，熔點225℃(分解)。[元素分析C，57．8；H，6．05；N，8．2；Na，3．5％。計算C32H37N4NaO8·2H2OC，57．8；H，6．2；N，8．4；Na，3．5％]。
(b)以類似實施例9(a)的方式，但用3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙?；鵠-[3-(2-氧-吡咯烷-1-基)-丙-1-基]-氨基}-丙酸[實施例1(a)]，制得3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-N-甲基氨基)-乙酰基]-[3-(2-氧-吡咯烷-1-基)-丙-1-基]-氨基}-丙酸鈉鹽，熔點213℃(分解)。(c)以類似實施例9(a)的方式，但用3-{(3，4-二甲氧基-芐基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-氨基)-乙?；鵠-氨基}-丙酸[實施例6(a)]，制得3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基)-乙?；鵠-[3-(2-氧-吡咯烷-1-基)-丙-1-基]-氨基}-丙酸鈉鹽，熔點大于250℃(分解)。參考例1({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-N-甲基氨基)-乙酸[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酸(2．50g，參考例5)和肌氨酸乙基酯鹽酸鹽(1．23g)于二甲基甲酰胺(75ml)內(nèi)的溶液用[O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸尿](3．03g)和二異丙基乙基胺(4．30ml)處理。此反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2小時，然后用水(200ml)處理，過濾。將白色固體懸浮于四氫呋喃(100ml)內(nèi)，此混合物再用于水(20ml)內(nèi)的單水合氫氧化鋰(0．45g)處理。攪拌45分鐘后，將混合物濃縮除取四氫呋喃。所余水相用乙酸乙酯洗滌，然后加鹽酸(1M)酸化，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機萃取物用鹽洗滌，然后于硫酯鎂上干燥，蒸發(fā)，制得標題化合物(2．24g)，為白色固體，熔點125-130℃(分解)。HPLC∶RT=10．83分鐘(用乙腈與水的混合物1∶4至4∶1體積／體積梯度洗脫)。MS(-ve)[M-1]-384。參考例2(a)3-(3，4-甲氧基-芐基氨基)-丙酸乙基酯將3，4-二甲氧基-芐基胺(100g)和丙烯酸乙酯(65ml)于乙醇(2L)和環(huán)己烷(1L)內(nèi)的混合物于室溫下攪拌20小時，然后蒸發(fā)，制得標題化合物，為無色油狀物(154g)。MS268[MH]+。
(b)以類似參考例2(a)的方法，但用1-(3-氨基丙-1-基)-咪唑，制得3-(3-咪唑-1-基-丙-1-基氨基)-丙酸乙基酯。MS226[MH]+。
(c)以類似參考例2(a)的方法，但用1-(3-氨基丙-1-基)-2-吡咯烷酮，制得3-[3-(2-氧-吡咯烷-1-基)-丙-1-基氨基)-丙酸乙基酯。MS243[MH]+。
(d)以類似參考例2(a)的方法，但用4-氨基丁酸乙基酯，制得3-(3-羧基-丙-1-基氨基)-丙酸二乙基酯。
(e)以類似參考例2(a)的方法，但用1-(2-氨基乙基)-2-吡咯烷酮，制得3-[2-(2-氧-吡咯烷-1-基)-乙基氨基)-丙酸乙基酯。
(f)以類似參考例2(a)的方法，但用β-丙氨酸乙基酯，制得3-(2-羧基-1-基氨基)-丙酸二乙基酯。
(g)以類似參考例2(a)的方法，但用2，3-二甲氧基-芐基胺，制得3-(2，3-二甲氧基-芐基氨基)-丙酸乙基酯。
(h)以類似參考例2(a)的方法，但用3-苯基-丙-1-基胺，制得3-(3-苯基-丙-1-基氨基)-丙酸乙基酯。
(i)以類似參考例2(a)的方法，但用3-(叔丁氧基羰基氨基)丙-1-基胺(根據(jù)Muller，Dan；Zeltser，Irena；Bitan，Gal；Gilon，Chaim，J．Org．Chem．1997，62，411-416頁所述方法制備)，制得3-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙-1-基氨基)-丙酸乙基酯。參考例3({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-氨基)乙酸將攪拌的[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酸(7．53g，參考例5)于二甲基甲酰胺(15ml)和二氯甲烷(150ml)混合物內(nèi)的溶液用1-(3-二甲基氨基丙-1-基)-3-乙基碳化二亞胺(4．98g)處理，再用1-羥基苯并三唑(3．57g)、再用甘氨酸甲基乙酸鹽(3．01g)、再用二異丙基乙基胺(4．10ml)處理。于室溫下攪拌20小時后，此反應(yīng)混合物用水(100ml)稀釋。有機相用飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)洗滌，再用鹽酸(1M)洗滌，再用鹽水洗滌，然后于硫酸鎂上干燥，蒸發(fā)。殘余物用石油醚研磨，將所得奶色固體(6．25g)溶于四氫呋喃(200ml)內(nèi)。此溶液用水(50ml)處理，再用單水合氫氧化鋰(0．75g)處理。此混合物于室溫下攪拌4小時，然后真空下除去四氫呋喃。加鹽酸(12M)使水相酸化。所得固體用二乙醚洗滌，然后干燥，制得標題化合物(5．76g)，熔點130-134℃(分解)。HPLC∶RT=10．16分鐘(用乙腈與水混合物4∶1至1∶4體積／體積梯度洗脫)。MS370[M-1]-。參考例4(a)3-{(3，4-二甲氧基-芐基)-({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-N-甲基氨基)-乙?；鵠氨基}-丙酸乙基酯將({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙酸[18．4g，參考例1]和3-(3，4-二甲氧基-芐基氨基)-丙酸乙基酯[13．4g，參考例2(a)]于二甲基甲酰胺(400ml)內(nèi)的溶液用[O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸尿](19．1g)和二異丙基乙基胺(10．5ml)處理。于室溫下攪拌20小時后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。殘余物用水(800ml)處理，再用鹽酸(175m1，1M)處理，此混合物用乙酸乙酯(500ml)萃取二次。合并的有機萃取物用鹽酸(500ml)、水(400ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(500ml)洗滌，然后于硫酸鎂上干燥。蒸發(fā)。殘余油狀物于二氧化硅上進行快速色譜分離，用二氯甲烷和甲醇的混合物(49∶1，體積／體積)洗脫，制得標題化合物，為淡褐色泡沫(26．4g)，熔點97-105℃。。
(b)以類似參考例4(a)的方法，但用3-(3-羧基-丙-1-基氨基)-丙酸二乙基酯[參考例2(d)]代替3-(3，4-二甲氧基-芐基氨基)-丙酸乙基酯，制得3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙?；鵠-(3-羧基-丙-1-基)-氨基}-丙酸乙基酯。
(c)以類似參考例4(a)的方法，但用3-[2-(2-氧-吡咯烷-1-基)-乙基氨基)-丙酸乙基酯[參考例2(e)]代替3-(3，4-二甲氧基-芐基氨基)-丙酸乙基酯，制得3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙?；鵠-[2-(2-氧-吡咯烷-1-基)-乙基)-氨基}-丙酸乙基酯。參考例5[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]乙酸將[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]乙酸甲基酯(19．43g，參考例6)于甲醇(195ml)內(nèi)的懸浮液用氫氧化鈉溶液(65ml，1M)處理，此混合物于回流下加熱1小時，得澄清溶液。將此反應(yīng)混合物冷至室溫下，然后過濾。濾液用水稀釋至390ml，然后加熱至50℃，加鹽酸(80ml，1N)酸化至pH為1，用時一小時。所得懸浮液于50℃攪拌30分鐘，然后任其冷至室溫下，過濾。固體用水(200ml)洗滌二次，干燥，制得標題化合物(15．72g)，為白色固體，熔點179-181℃(分解)。參考例6[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酸基酯將叔丁醇鉀(1．44kg)于二甲基甲酰胺(6．6L)內(nèi)的懸浮液冷至-5℃至-10℃，用2-硝基茴香醚(690g)和二氯乙酸甲酯(915g)的混合物處理4小時，此期間維持溫度低于-5℃。然后此反應(yīng)混合物用乙酸(770ml)處理，再用水(6．6L)處理，然后用叔丁基甲基醚(5．5L)萃取三次。合并的萃取物用水(5．5L)洗滌，再用飽和碳酸氫鈉溶液(5．5L)、飽和鹽水(5．5L)洗滌，然后于硫酸鎂上干燥，得α-氯-3-甲氧基-4-硝基苯基乙酸甲酯溶液。將此溶液減壓濃縮至半量，然后用四氫呋喃(2L)處理，再用三乙基胺(751ml)處理，再用10％鈀／碳(58．4g)于50psi氫壓和50℃下氫化混合物8小時。將混合物冷卻至室溫并過濾。將此濾液于硫酸鎂上干燥，得4-氨基-3-甲氧基苯基乙酸甲酯溶液，將此溶液加熱至回流，然后用o-甲苯基異氰酸酯(598．5g)處理30分鐘。再于回流下加熱3小時后，此期間有固體沉積，將混合物冷至室溫下。收取固體，用叔丁基甲基醚(4L)洗滌，然后于60℃真空爐內(nèi)干燥，制得標題化合物(764．8g)，為白色固體，熔點167-168℃。實施例7(a)3-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基氨基)-丙酸乙基酯將β-丙氨酸乙基酯鹽酸鹽(1．6g)、3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛(1．8g)、氰基硼氫化鈉(0．42g)和粉狀3分子篩(2．5g)于乙醇(25ml)內(nèi)的混合物于室溫下攪拌24小時。再加另一整數(shù)份氰基硼氫化鈉(0．42g)，于室溫下再攪拌24小時。將反應(yīng)混合物過濾，蒸發(fā)濾液。殘余物用乙酸乙酯(100ml)處理，此溶液用10％碳酯鉀水溶液(50ml)洗滌，再用水(25ml)洗滌二次，再用鹽水(25ml)洗滌，然后于硫酸鎂上干燥，蒸發(fā)。殘余油狀物于二氧化硅上進行快速色譜分離，用二氯甲烷和甲醇的混合物(95∶5，體積／體積)洗脫，制得標題化合物，為無色油狀物(1．1g)。
(b)以類似參考例7(a)的方法，但用3，4-二乙氧基-苯甲醛，制得3-(3，4-二乙氧基-芐基氨基)-丙酸乙基酯。
(c)以類似參考例7(a)的方法，但用4-芐基氧基-3-甲氧基-苯甲醛，制得3-(4-芐基氧基-3-甲氧基-芐基氨基)-丙酸乙基酯。
(d)以類似參考例7(a)的方法，但用1，4-苯并二惡烷-6-羧甲醛，制得3-[(1，4-苯并二惡烷-6-基)-甲基氨基)-丙酸乙基酯。體外和體內(nèi)試驗方法1、各化合物對VLA4依賴性細胞粘連于纖聯(lián)蛋白和VCAM上的抑制效果1．1RAMOS細胞的代謝標記RAMOS細胞(pre-B細胞系，得自ECACC，Porton Dovn，UK)在加有5％胎牛血清(FCS，Gibco，UK)的RPMI培養(yǎng)基(Gibco，UK)內(nèi)培養(yǎng)。鑒定前，將細胞以0．5×106細胞／mlRPMI的濃度懸浮，并以400μCi／100ml的[3H]-甲硫氨酸(Amersham，UK)于37℃下標記8小時。1．2粘連鑒定用96孔板制備用50μl／孔3μg／ml人可溶性VCAM-l(R&D Systems Ltd，UK)或28．8微g／ml人組織纖連蛋白(Sigma，UK)涂覆Cytostar板(Amersham，UK)。于對照的非特異結(jié)合孔內(nèi)使用50ml磷酸鹽緩沖的食鹽水。然后使板于25℃的培養(yǎng)箱內(nèi)干燥過夜。第二天，用加有1％BSA(Sigma，UK)的200ml Pucks緩沖液(Gibco，UK)將板封閉。將板于室溫下在暗處放置2小時。然后除去封閉緩沖液，將板倒轉(zhuǎn)，輕輕用紙吸干。于板的適宜的對照試驗結(jié)合和非特異性結(jié)合鑒定孔內(nèi)加50ml／孔3．6％加有5mM氯化錳的Pucks緩沖液內(nèi)的二甲基亞砜(致活整聯(lián)蛋白受體，Sigma，UK)和0．2％BSA(Sigma，UK)。于試驗孔內(nèi)加50μl／孔以3．6％加有5mM氯化錳并在Pucks緩沖液內(nèi)的二甲基亞砜稀釋至適宜濃度的試驗化合物。
將代謝標記的細胞以4×106細胞／ml的濃度懸浮于Pucks緩沖液內(nèi)，此緩沖液內(nèi)加有如上所述的氯化錳和BSA。所有板孔內(nèi)都加50μl／孔于Pucks緩沖液內(nèi)的1．8％二甲基亞砜和添加物內(nèi)的細胞。
以VCAM-1或纖連蛋白涂覆的板也作同樣處理，測定化合物對細胞結(jié)合于二種基質(zhì)上的抑制數(shù)據(jù)。
1．3鑒定和數(shù)據(jù)分析的完成將在對照物或試驗化合物孔內(nèi)包含細胞的板于室溫下在暗處培養(yǎng)1小時。
然后將板置于Wallac Microbeta閃爍計數(shù)器(Wallac，UK)上計數(shù)，所得數(shù)據(jù)以Microsoft Excel(Microsoft，US)處理。數(shù)據(jù)是以IC50表示，即抑制50％對照結(jié)合的濃度。百分結(jié)合以如下等式計算
{[(CTB-CNB)-(CI-CNs)]／(CTB-CNs)}×100=％結(jié)合其中CTB是結(jié)合于無抑制劑的以纖聯(lián)蛋白(或VCAM-1)涂覆的孔上的計數(shù)，CNs是無基質(zhì)的孔上的計數(shù)，而CI是含細胞粘連抑制劑的孔上的計數(shù)。
本發(fā)明化合物數(shù)據(jù)是以抑制細胞粘連于纖聯(lián)蛋白和VCAM-1上的IC50表示。
本發(fā)明化合物數(shù)據(jù)是以抑制細胞粘連于纖聯(lián)蛋白和VCAM-1的IC50表示。本發(fā)明特定化合物以IC50為1．0μmol至0．01nmol抑制細胞粘連于纖聯(lián)蛋白和VCAM-1上。本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物以IC50為100nmol至0．01nmol抑制細胞粘連于纖聯(lián)蛋白和VCAM-1上。
2、于鼠(mouse)和小鼠(rat)中對抗原引起的呼吸道發(fā)炎的抑制2．1動物的致敏將小鼠(BrownNorway，HarlandOlac，UK)于第0、12和21天以卵白蛋白(100μg，腹腔內(nèi)給藥[i．p．]，Sigma，UK)與氫氧化鋁佐劑(100mg，i．p．，Sigma，UK)-起于生理食鹽水(1ml，i．p．)給藥進行致敏。
此外，將鼠(C57)于第0和12天以卵白蛋白(10μg，i．p．)與氫氧化鋁佐劑(20mg，i．p．)一起于生理食鹽水(0．2ml，i．p．)給藥進行致敏。2．2抗原激發(fā)于第28-38天中間的任一天激發(fā)小鼠，而鼠是于第20-30天中間的任一天激發(fā)。
將動物曝露于以超聲噴霧器(de Vilbiss Ultraneb，US)噴入卵白蛋白(10g／L)的曝露室內(nèi)30分鐘(小鼠)或1小時(鼠)，激發(fā)這些動物。2．3治療方案在抗原激發(fā)之前或之后，需要時對動物進行治療。可將本發(fā)明的水溶性化合物溶于水(供經(jīng)口[p．o．]給藥)或生理食鹽水(供氣管內(nèi)[i．t．]給藥)內(nèi)。0．5％甲基纖維素／0．2％多乙氧基醚80的水溶液(供經(jīng)口[p．o]給藥，都得自于MerckUKLtd．，UK)或生理食鹽水(供氣管內(nèi)[i．t．]給藥)中研磨和超聲處理固體，由此將本發(fā)明化合物制成懸浮液。劑量體積是小鼠1ml／kg，經(jīng)口，或0．5ml／kg，經(jīng)氣管；鼠，10ml／kg，經(jīng)口，或1ml／kg，經(jīng)氣管。2．4呼吸道發(fā)炎的評估激發(fā)后24小時(小鼠)或48-72小時(鼠)評估肺內(nèi)的細胞累積。用戊巴必妥鈉(200ml／kg，i．p．，PasteurMerieux，F(xiàn)rance)使動物麻醉，然后立即作氣管導(dǎo)流。通過支氣管肺泡沖洗(BAL)收取呼吸道腔內(nèi)的細胞或以酶(膠原酶，Sigma，UK)解凝集由肺組織收取細胞，其法如下。
用含10％胎牛血清(FCS，Serotec Ltd．，UK)的2整數(shù)份(各10ml／kg)RPMI 1640培養(yǎng)基(Gibco，UK)沖洗呼吸道完成BAL。集中收取到的BAL等份，如下計數(shù)細胞。
BAL后，立即用RPMI 1640／FCS沖洗肺脈管系統(tǒng)取出血中的細胞。取出肺葉，切成0．5毫米的塊。將同源肺組織樣品(小鼠400mg；鼠150mg)于有膠原酶的RPMI 1640／FCS內(nèi)培養(yǎng)(20單位／ml2小時，然后60單位／ml1小時，37℃)，由組織中解凝集出細胞。收取的細胞用RPMI1640／FCS洗滌。
以自動細胞計數(shù)器(Cobas Argos，US)計算由呼吸道和肺組織中收取到的總白細胞。以光顯微鏡觀察用Wright-Giemza染色(Sigma，UK)染色的細胞區(qū)別出嗜曙紅細胞、中性白細胞和單核白細胞的百分比。用抗CD2(計數(shù)總T細胞用的泛T細胞標計物)、CD4、CD8和CD25(活化T細胞的標計物)的帶氟標記的(fluophore-labelled)抗體作流動細胞計數(shù)，由此計算T細胞。所有抗體都是由Serotec Ltd．，UK供應(yīng)。2．5數(shù)據(jù)分析細胞數(shù)據(jù)以未激發(fā)的、激發(fā)的和以載體處理的、及激發(fā)的并以化合物治療的各組的平均數(shù)表示，包括平均數(shù)的標準誤差。各治療組之間的差異的統(tǒng)計學(xué)分析是用Mann-Whitney檢驗作單向雙數(shù)評估。P＜0．05時無統(tǒng)計上的顯著性。本發(fā)明抑制劑導(dǎo)致BAL和呼吸道組織內(nèi)嗜曙紅細胞和淋巴細胞在統(tǒng)計學(xué)上顯著性的減少。本發(fā)明抑制劑以100mg至0．01mg／kg劑量使用時，導(dǎo)致BAL和呼吸道組織內(nèi)嗜曙紅細胞和淋巴細胞在統(tǒng)計學(xué)上顯著性的減少。3、于過敏羊中抗原引起的呼吸道敏感的抑制此實驗基本上是根據(jù)W．M．Abraham等于J．Clin．Invest．(1994)Vol93，776-787所述方法完成。此實驗使用過敏羊，此羊過去顯示對以Ascaris suum抗原吸入激發(fā)發(fā)展成早期和晚期反應(yīng)。本發(fā)明抑制劑是以噴霧劑給藥于羊，在以1mg／kg劑量使用時，對Ascaris suum引起的呼吸道反應(yīng)之減少有統(tǒng)計學(xué)上的顯著性。
權(quán)利要求
1.一種通式(Ⅰ)化合物 其中R1是氫、鹵素、低級烷基或低級烷氧基；X1、X2和X6獨立代表N或CR2；及X3、X4和X5之一代表CR3，其他的獨立代表N或CR2[其中R2是氫、鹵素、低級烷基或低級烷氧基；而R3代表-L1-(CH2)n-C(=O)-N(R4)-CH2-CH2-Y基團，其中R4是芳基或雜芳基；或R4是任選被一或多個選自鹵素、氧、R5、-C(=O)-R7、-NH-C(C=O)-R7或-C(=O)NY1Y2的取代基取代的烷基、烯基或炔基；或R4是環(huán)烯基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，其分別任選被一或多個選自氧、R6或-L2-R6的基團取代{其中R5是酸性官能基(或?qū)?yīng)的經(jīng)保護的衍生物)、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)烷基、-ZR7或-NY1Y2；R6是酸性官能基(或?qū)?yīng)的經(jīng)保護的衍生物)、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、-ZH、-Z1R7或-NY1Y2；R7是烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基；L2是亞烷基；Y1和Y2獨立是氫、酰基、烷基[任選被羥基、雜環(huán)烷基、或者一或多個羧基或-C(=O)-NHR8基團(其中R8是氫或低級烷基)取代]、烷基磺?；?、芳基、芳基烷基氧基羰基、芳基磺?；⒎蓟榛?、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基；或-NY1Y2基團可形成5-7元環(huán)形胺，其(ⅰ)可任選被一或多個選自以下組中的取代基取代羧酰氨基、羧基、羥基、氧基、羥基烷基、HOCH2CH2-(OCH2CH2)m-(其中m是0或者1或2的整數(shù))、或任選被羧基或羧酰氨基取代的烷基，(ⅱ)也可含另外的選自O(shè)、N、S或SO2的雜原子，以及(ⅲ)也可稠合于另外的芳香族、雜芳香族、雜環(huán)烷基或環(huán)烷基環(huán)上形成雙環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)；Z是O或S；而Z1是O或S(O)m}；L1代表-R9-R10-鍵連，其中R9是直鏈或支鏈的C1-6亞烷基鏈、直鏈或支鏈的C2-6亞烯基鏈、或直鏈或支鏈的C2-6亞炔基鏈，而R10是直接鍵、環(huán)亞烷基、雜環(huán)亞烷基、亞芳基、雜芳基二基、-C(=Z)-NR11-、-NR11-C(=Z)-、-Z1-、-NR11-、-C(=O)-、-C(=NOR11)-、-NR11-C(=Z)-NR11-、-SO2-NR11-、-NR11-SO2-、-O-C(=O)-、-C(=O)-O-、-NR11-C(=O)-O-或-O-C(=O)-NR11-(其中R11是氫原子或R4)；但不包括其中氧、氮或硫原子直接連接在碳碳多鍵上的化合物；Y是羧基(或酸生物等排物)或-C(=O)-NY1Y2；以及n是1至6的整數(shù)]；及其前體藥物、以及此等化合物及其前體藥物之藥物學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R1代表氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中，X1代表CR2，而R2是C1-4烷基或C1-4烷氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中，R2是甲基。
5.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的化合物，其中，X2代表CR2，而R2是C1-4烷基或C1-4烷氧基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中，R2是甲氧基。
7.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的化合物，其中，X3代表CH。
8.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的化合物，其中，X6代表CH。
9.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的化合物，其中，X4和X5之一代表CR3，而另一個代表CH。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中，R3內(nèi)的L1部分代表一R9-R10-鍵，而R9代表直鏈或分支的C1-6亞烷基鏈，以及R10代表-C(=O)-NR11-，其中R11是選自下述基團(ⅰ)氫；(ⅱ)C1-6烷基；(ⅲ)以R5取代的C1-6烷基，其中R5是芳基；(ⅳ)以R5取代的C1-6烷基，其中R5是雜芳基；(ⅴ)以R5取代的C1-6烷基，其中R5是環(huán)烷基；(ⅵ)以R5取代的C1-6烷基，其中R5是羧基(或酸生物等排物)；或(ⅶ)以R5取代的C1-6烷基，其中R5是-NY1Y2。
11.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的化合物，其中，R3內(nèi)的n部分是1。
12.一種式(Ⅰa)化合物 其中R4、R9、R11和Y的定義如權(quán)利要求1所述，X1和X2各獨立代表CR2(其中每一個R2基團的定義如權(quán)利要求1、3、4、5或6所述)，而-R9-CON(R11)-CH2CON(R4)-CH2-Y連接在環(huán)的3或4位上，及其前體藥物及藥物學(xué)上可接受的鹽，以及式(Ⅰa)化合物及其前體藥物的溶劑合物(例如水合物)。
13.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的化合物，其中，R9代表直鏈或分支的C1-4亞烷基。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中，R9代表亞甲基。
15.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的化合物，其中，R11代表氫，直鏈或分支的C1-4烷基，以芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基或羧基取代的直鏈或分支的C2-3烷基，或者以-NY1Y2取代的直鏈或分支的C2-3烷基。
16.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的化合物，其中，R4代表直鏈或分支的C1-10烷基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-15之一所述的化合物，其中，R4代表以R5取代的直鏈或分支的C1-6烷基，而R5是芳基。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中，R4代表3，4-二C1- 3烷氧基芐基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-15之一所述的化合物，其中，R4代表以R5取代的直鏈或分支的C1-6烷基，而R5是雜芳基。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中，R4代表3-(咪唑-1-基)-C1-3烷基。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-15之一所述的化合物，其中，R4代表以R5取代的直鏈或分支的C1-6烷基，而R5是C3-8環(huán)烷基。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中，R4代表以C5-6環(huán)烷基取代的直鏈或分支的C1-3烷基。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-15之一所述的化合物，其中R4代表以R5取代的直鏈或分支的C1-6烷基，而R5是C1-6烷氧基。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-15之一所述的化合物，其中，R4代表以R5取代的直鏈或分支的C1-6烷基，而R5是鹵素。
25.根據(jù)權(quán)利要求1-15之一所述的化合物，其中，R4代表以R5取代的直鏈或分支的C1-6烷基，而R5是酸性官能基。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中，R4代表以羧基取代的直鏈或分支的C1-3烷基。
27.根據(jù)權(quán)利要求1-15之一所述的化合物，其中，R4代表以R5取代的直鏈或分支的C1-6烷基，而R5是雜環(huán)烷基。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物，其中，R4代表以1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基或1，4-苯并二惡烷-6-基取代的直鏈或分支的C1-3烷基。
29.根據(jù)權(quán)利要求1-15之一所述的化合物，其中，R4代表以-NY1Y2取代的直鏈或分支的C1-6烷基。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物，其中，R4代表以N-連接的5-7元環(huán)形胺取代的直鏈或分支的C2-3烷基。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物，其中，R4代表3-(2-氧-吡咯烷-1-基)-C2-3烷基。
32.根據(jù)權(quán)利要求1-15之一所述的化合物，其中，R4代表C1-4烯基。
33.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的化合物，其中，Y代表羧基。
34.根據(jù)權(quán)利要求12-33之一所述的化合物，其中，-R9-C(=O)-N(R11)-CH2-C(=O)-NR4-CH2-CH2-Y連接在環(huán)4位上。
35.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中，R4代表C1-10烷基，以芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、C1-6烷氧基、鹵素或-NY1Y2取代的C1-6烷基，或R4代表C1-4烯基；R11代表氫，C1-4烷基，以芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基或羧基取代的C1-3烷基，或R11代表以-NY1Y2取代的C2-3烷基；R9代表C1-4亞烷基；X1代表CR2，其中R2是C1-4烷基；X2代表CR2，其中R2是C1-4烷氧基；Y代表羧基；而-R9-C(=O)-N(R11)-CH2-C(=O)-NR4-CH2-CH2-Y基團連接在環(huán)4位上；及其前體藥物，以及此類化合物及其前體藥物的藥物學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物(例如水合物)。
36.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其是選自于以下組中3-{[{[(3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-N-甲基氨基)-乙?；鵠-]-[3-(2-氧-吡咯烷-1-基)-丙-1-基]-氨基}-丙酸，化合物A；3-{(3，4-二甲氧基-芐基)[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]乙?；鶀-N-甲基氨基)-乙?；鵠-氨基}-丙酸，化合物C；3-{[([3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-氨基)-乙?；鵠-[3-(2-氧-吡咯烷-1-基)-丙-1-基]-氨基}-丙酸，化合物D；3-[(2，3-二甲氧基-芐基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀-乙?；鵠-氨基]-丙酸，化合物AO；3-[N-(3，4-二甲氧基芐基)-2-{2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]乙酰基氨基}乙酰氨基]-丙酸，化合物BD；3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙?；?-(3-羧基-丙-1-基)-氨基}-丙酸，化合物KW；3-{(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基)-乙?；鵠-氨基}-丙酸，化合物L(fēng)E；3-{(3，4-二乙氧基-芐基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙?；鶀-氨基)-乙?；鵠-氨基}-丙酸，化合物L(fēng)F及其前體藥物，以及此類化合物及其前體藥物的藥物學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物(例如水合物)。37、3-[N-(3，4-二甲氧基芐基)-2-{2-[3-甲氧基-4-(3-O-甲苯基脲基)苯基]-乙?；被鶀乙酰氨基]-丙酸，化合物BD，及其藥物學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物。
38.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，n是1、2或3。
39.一種藥物組合物，其包括有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或者對應(yīng)的前體藥物、或此化合物或其前體藥物的藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，以及與其混合的藥物學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
40.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或?qū)?yīng)的前體藥物、或此化合物或其前體藥物的藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其是用于治療。
41.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或?qū)?yīng)的前體藥物、或此化合物或其前體藥物的藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其是用于治療患有通過給藥α4β1介導(dǎo)之細胞粘連的抑制劑而得以緩解的疾病的患者。
42.根據(jù)權(quán)利要求39所述組合物，其是用于治療患有通過給藥α4β1介導(dǎo)之細胞粘連的抑制劑而得以緩解的疾病的患者。
43.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求39所述的組合物，其分別是用于治療炎性疾病。
44.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求39所述的組合物，其分別是用于治療哮喘。
45.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或?qū)?yīng)的前體藥物、或此化合物或其前體藥物的藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在制備用于治療患有通過給藥α4β1介導(dǎo)之細胞粘連的抑制劑而得以緩解的疾病的患者的藥物中的應(yīng)用。
46.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或?qū)?yīng)的前體藥物、或此化合物或其前體藥物的藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在制備用于治療哮喘的藥物中的應(yīng)用。
47.一種治療患有通過給藥α4β1介導(dǎo)之細胞粘連的抑制劑而得以緩解的疾病的人或非人動物患者的方法，其包括向所述患者給藥有效量的根據(jù)權(quán)利1所述的化合物或?qū)?yīng)的前體藥物、或此類化合物或其前體藥物的藥藥上可接受的鹽或溶劑合物。
48.一種基本上是前述實施例中所述的化合物。
49.一種樹脂，其是選自于樹脂1、樹脂2、樹脂3、樹脂4、樹脂5、樹脂6、樹脂7和樹脂8。
全文摘要
本發(fā)明涉及具生理活性的通式(Ⅰ)化合物:其中R
文檔編號A61K31/381GK1283181SQ98812500
公開日2001年2月7日 申請日期1998年12月23日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月23日
發(fā)明者彼得·查爾斯·阿斯特雷斯, 尼爾·維克托·哈里斯, 安德魯·戴維·莫利 申請人:阿旺蒂斯法瑪有限公司