專利名稱：含有具有親脂性糖皮質(zhì)甾類和唯一一種表面活性劑的膠束的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有存在于含水介質(zhì)中的膠束的藥物組合物，所述膠束含有親脂性糖皮質(zhì)甾類和唯一一種藥物可接受的表面活性劑。本發(fā)明還涉及一種該藥物組合物的制備方法，并且涉及該藥物組合物在制備用于治療呼吸道內(nèi)的變應(yīng)性和/或炎性疾病或用于治療腸道疾病的藥物中的用途以及用于治療哺乳動(dòng)物包括人類疾病的方法。
背景技術(shù)：
如今，利用糖皮質(zhì)甾類，如糠酸莫米他松、布地奈德和丙酸氟地松，可以有效治療鼻炎和哮喘。在這方面值得提及的專利申請(qǐng)是瑞典Astra AB的WO 92/13873和WO 96/19199。
糖皮質(zhì)甾類最常見的給藥方法是通過口服和經(jīng)鼻吸入。糖皮質(zhì)甾類組合物以干粉形式裝在粉末吸入器內(nèi)使用，或作為溶液或懸浮液裝在加壓計(jì)量劑量吸入器(pMDI類裝置)中。由于溶液易于通過粘膜吸收，所以水懸浮液是使用者適宜接受的給藥形式。然而，在水懸浮液中，糖皮質(zhì)甾類晶體和水接觸，這會(huì)影響糖皮質(zhì)甾類的穩(wěn)定性。如果以化合物的形式使用糖皮質(zhì)甾類酯，糖皮質(zhì)甾類酯可以化學(xué)降解，例如，通過酯的水解降解。此外，由于會(huì)出現(xiàn)例如沉淀或析出的現(xiàn)象，所以懸浮液形式的組合物可能比溶液更不穩(wěn)定。與懸浮液相比，溶液給藥更容易精確。
California Biotechnology的US 4994439公開了經(jīng)粘膜給藥的蛋白質(zhì)或肽類藥物的含水組合物，其中該組合物含有與至少一種膽汁鹽或梭鏈孢酸鹽或其衍生物和至少一種如式RO(CHR’CH2O)nR所示的非離子洗滌劑相組合的藥物，其中一個(gè)R是H且另一個(gè)R表示含有6-40個(gè)碳原子的飽和或不飽和環(huán)狀或無環(huán)有機(jī)醇基團(tuán)。使用載體組分的混合物可以導(dǎo)致形成混合膠束，表現(xiàn)出相當(dāng)于或好于單獨(dú)使用膽汁鹽/梭鏈孢酸鹽所得的跨粘膜運(yùn)輸功效。洗滌劑本身被認(rèn)為是不良的吸收促進(jìn)劑。
Merck & Co.Inc.的EP 0179583 A1公開了一種提高低溶解性藥物在水中的溶解速率和溶解度的體系。EP 0179583 A1的組合物涉及將低水溶性藥物和表面活性劑以適當(dāng)比例通過適當(dāng)?shù)姆椒ɑ旌?，由此得到無水產(chǎn)物。其實(shí)施例涉及含有抗寄生物劑雙氫除蟲菌素或阿巴美丁和表面活性劑的無水組合物。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種適用作藥物，特別是適用作用于治療呼吸道內(nèi)變應(yīng)性和/或炎性疾病和還用于治療腸道疾病例如炎癥性腸病(IBD)、潰瘍性結(jié)膜炎和節(jié)段性回腸炎的藥物的親脂性糖皮質(zhì)甾類的穩(wěn)定含水溶液。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種制備上述穩(wěn)定溶液的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明提供一種含有存在于含水介質(zhì)中的膠束的藥物組合物，其中所述膠束含有親脂性糖皮質(zhì)甾類和唯一一種藥物可接受的表面活性劑。
按照本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，所述組合物含有僅僅一種非離子表面活性劑。
按照本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，所述組合物用于治療呼吸道內(nèi)的變應(yīng)性和/或炎性疾病。
按照本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，所述組合物用于治療腸道疾病。
本發(fā)明的再一個(gè)方面是一種含有存在于含水介質(zhì)內(nèi)的膠束的藥物組合物的制備方法，其中所述膠束含有親脂性糖皮質(zhì)甾類和唯一一種藥物可接受表面活性劑，所述方法包括的步驟是a)將糖皮質(zhì)甾類溶解在表面活性劑中；b)向步驟a)的溶液中加入含水介質(zhì)且攪拌該溶液。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是提供含有存在于含水介質(zhì)中的膠束的組合物在制備用于治療呼吸道內(nèi)變應(yīng)性和炎性疾病的藥物中的應(yīng)用，其中所述膠束含有親脂性糖皮質(zhì)甾類和唯一一種藥物可接受的表面活性劑。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是提供含有存在于含水介質(zhì)中的膠束的組合物在制備用于治療腸道疾病的藥物中的應(yīng)用，其中所述膠束含有親脂性糖皮質(zhì)甾類和唯一一種藥物可接受的表面活性劑。
本發(fā)明的再一個(gè)方面是一種用于治療哺乳動(dòng)物包括人類呼吸道內(nèi)變應(yīng)性和/或炎性疾病的方法。該方法的特征在于給需此治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的含有存在于含水介質(zhì)內(nèi)的膠束的藥物組合物，其中所述膠束含有親脂性糖皮質(zhì)甾類和唯一一種藥物可接受的表面活性劑。
本發(fā)明的最后一個(gè)方面是一種用于治療哺乳動(dòng)物包括人類腸道疾病的方法。該方法的特征在于給需此治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的含有存在于含水介質(zhì)內(nèi)的膠束的藥物組合物，其中所述膠束含有親脂性糖皮質(zhì)甾類和唯一一種藥物可接受的表面活性劑。
發(fā)明詳述按照本發(fā)明，發(fā)現(xiàn)親脂性糖皮質(zhì)甾類及其酯可以混入由存在于含水介質(zhì)中的表面活性劑，尤其是非離子表面活性劑形成的膠束內(nèi)。根據(jù)H.A.Lieberman等人編輯的“藥物劑型分散體系”第1卷第315頁(1988)所述，膠束是在表面活性劑溶液內(nèi)形成的分子聚集體。存在于稀釋的水溶液中的表面活性劑主要作為單體存在，但當(dāng)濃度較高時(shí)，許多表面活性劑分子聚集形成膠束。由此得到穩(wěn)定的制劑，其中親脂性糖皮質(zhì)甾類/糖皮質(zhì)甾類酯受到保護(hù)且能夠被吸收。
所述膠束充當(dāng)親脂性糖皮質(zhì)甾類的非水儲(chǔ)庫，并且積極影響糖皮質(zhì)甾類分子的藥物動(dòng)力學(xué)和沉積。所述糖皮質(zhì)甾類也將更易于精確給藥，并且使患者更準(zhǔn)確地給藥。對(duì)于術(shù)語“親脂性”的進(jìn)一步資料參見上面提及文獻(xiàn)的第155頁，該文獻(xiàn)中解釋為“親脂性藥物可以被油和半極性液體潤(rùn)濕”。
對(duì)于存在于含水介質(zhì)中的含有本發(fā)明所用親脂性糖皮質(zhì)甾類的組合物，其制備存在的問題是它們極其難溶于水和得到穩(wěn)定的組合物。本發(fā)明中發(fā)現(xiàn)，通過將親脂性糖皮質(zhì)甾類溶解在表面活性劑，優(yōu)選非離子表面活性劑中，可以獲得具有以膠束形式存在的糖皮質(zhì)甾類的穩(wěn)定組合物。
本發(fā)明的發(fā)明人進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，患者經(jīng)口腔吸入含有例如混入由表面活性劑形成的膠束內(nèi)的rofleponide棕櫚酸酯的穩(wěn)定組合物后引起的刺激性比單獨(dú)經(jīng)口腔吸入相同表面活性劑所引起的刺激小。
本發(fā)明的組合物含有唯一一種表面活性劑。本發(fā)明組合物中所用的表面活性劑可以是非離子、兩性離子、陰離子或陽離子型的表面活性劑。然而，優(yōu)選采用非離子型表面活性劑，因?yàn)檫@樣通?？梢詼p小給藥后副作用的危險(xiǎn)性?？捎糜诒景l(fā)明的非離子、兩性離子、陰離子或陽離子表面活性劑的實(shí)例參見Wade & Weller，《藥物賦形劑手冊(cè)》1994，藥物出版社，倫敦。
本發(fā)明所用的非離子表面活性劑適宜選自泊咯沙姆(poloxamer)，例如泊咯沙姆188；聚氧乙烯烷基醚類，如聚烴氧基(poloxyl)10硬脂基醚、聚烴氧基12硬脂基醚；聚氧乙烯硬脂酸酯，例如聚烴氧基8硬脂酸酯、聚烴氧基12硬脂酸酯；聚氧乙烯二醇羥基硬脂酸酯，例如聚氧乙烯二醇12-羥基硬脂酸酯；和聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯。優(yōu)選的非離子表面活性劑是聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，例如聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單月桂酸酯、單棕櫚酸酯、單硬脂酸酯或單油酸酯，它們分別還稱作聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯40、聚山梨酸酯60和聚山梨酸酯80，適當(dāng)?shù)氖惺劬凵嚼嫠狨サ膶?shí)例是吐溫TM20、吐溫TM40、吐溫TM60和吐溫TM80。更優(yōu)選的非離子表面活性劑是聚氧乙烯二醇12-羥基硬脂酸酯，并且特別優(yōu)選的化合物是聚氧乙烯二醇660 12-羥基硬脂酸酯。
在本發(fā)明中，親脂性糖皮質(zhì)甾類涉及親脂性糖皮質(zhì)甾類本身以及它們的藥物可接受溶劑化物、酯、縮醛和鹽，和它們中任一種的溶劑化物。
可用于本發(fā)明的糖皮質(zhì)甾類的實(shí)例包括倍他米松、氟他松(例如丙酸氟他松)、布地奈德、替潑尼旦、地塞米松、倍氯米松(例如倍氯米松二丙酸酯)、潑尼松龍、氟輕松(例如醋酸氟輕松)、氟羥潑尼松龍(例如醋酸氟羥潑尼松龍)、莫他米松(例如糠酸莫他米松)、rofleponide(例如其棕櫚酸酯)、氟米松、氟尼縮松、環(huán)索奈德、地夫可特、可的伐唑、16α，17α-亞丁基二氧基-6α，9α-二氟-11β，21-二羥基-孕-1，4-二烯-3，20-二酮；6α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-亞丁基二氧基-17β-甲硫基-雄甾-4-烯-3-酮；16α，17α-亞丁基二氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S甲酯；9α-氯-6α-氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17α-羧酸甲酯；6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-氧代-四氫呋喃-3-基)酯；任選為它們的純異構(gòu)體形式(如果這種形式存在)和/或?yàn)樗鼈兊乃幬锟山邮苋軇┗铩Ⅴ?、縮醛或鹽的形式；或它們中任一種的適用的溶劑化物。優(yōu)選采用糠酸莫他米松、倍氯米松二丙酸酯或丙酸氟他松或具有不對(duì)稱縮醛結(jié)構(gòu)，如含有16α，17α-亞丁基二氧基的糖皮質(zhì)甾類，例如布地奈德或rofleponide，或它們的藥物可接受溶劑化物、酯、縮醛或鹽，或其任何適用的溶劑化物。首選的親脂性糖皮質(zhì)甾類酯是rofleponide棕櫚酸酯。
表面活性劑在所述組合物中的用量應(yīng)小于組合物總重量的5％(w/w)。表面活性劑的用量?jī)?yōu)選小于組合物總重量的3％(w/w)并且首選小于1％(w/w)。然而，表面活性劑的濃度必須大于臨界膠束濃度(CMC)，臨界膠束濃度是在含水介質(zhì)中形成膠束的最低濃度。CMC值主要取決于可能添加劑的溫度和濃度。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)能夠測(cè)定各個(gè)組合物的CMC，并且由此制備本發(fā)明適當(dāng)?shù)哪z束。
糖皮質(zhì)甾類的用量取決于應(yīng)用的領(lǐng)域。如果通過吸入糖皮質(zhì)甾類來治療呼吸道疾病，適當(dāng)?shù)娜談┝渴?0-2400μg，優(yōu)選10-1600μg。如果利用糖皮質(zhì)甾類治療腸道疾病，適當(dāng)?shù)娜談┝渴?00-4000μg，優(yōu)選800-3000μg。
本發(fā)明所述的組合物還可含有一種或多種藥物可接受添加劑，例如緩沖劑或其他pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、進(jìn)一步提高穩(wěn)定性的配位劑、粘度調(diào)節(jié)劑和等滲性調(diào)節(jié)劑。用作上述試劑的化合物是藥物制劑中的常規(guī)試劑，例如用EDTA作為配位劑并且用羧甲基纖維素(CMC)調(diào)節(jié)粘度。作為調(diào)節(jié)等滲性的物質(zhì)，可以提及的是葡萄糖、甘露糖醇、鹽類、甘油和丙二醇。優(yōu)選采用堿性緩沖劑，以使組合物的pH為4-7。然而，優(yōu)選使用一種或多種抗氧劑，其或大或小程度地是水溶性的。所述抗氧劑的實(shí)例包括但不限于生育酚類，尤其是α-生育酚，并且優(yōu)選外消旋α-生育酚；丁羥基苯甲醚(BHA)、丁羥基甲苯(BHT)和抗壞血酸。
為了制備本發(fā)明所述的含水組合物，首先將糖皮質(zhì)甾類藥物溶解。在本發(fā)明中發(fā)現(xiàn)，如果將糖皮質(zhì)甾類溶解在表面活性劑中可以得到該糖皮質(zhì)甾類的穩(wěn)定組合物。然后將含水介質(zhì)加入到上述糖皮質(zhì)甾類-表面活性劑溶液中且攪拌該混合物，優(yōu)選劇烈攪拌，得到穩(wěn)定和均勻的溶液。優(yōu)選所用含水介質(zhì)在加入到溶液中之前具有和糖皮質(zhì)甾類-表面活性劑溶液相同的溫度。如果還采用其他藥物可接受添加劑，若這些添加劑可溶于水，則適宜在與糖皮質(zhì)甾類-表面活性劑溶液混合之前將它們加入含水介質(zhì)內(nèi)。否則將它們加入到表面活性劑溶液中。在所述方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將葡萄糖以等滲量溶解在含水介質(zhì)中。
所用表面活性劑在室溫下可以是一種固體化合物，或者或多或少地為流體化合物。如果采用固體表面活性劑，應(yīng)在所述方法的第一步中將其加熱熔融。隨后將糖皮質(zhì)甾類溶解在熔融的表面活性劑中。這是本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案。
如果所用表面活性劑足以流動(dòng)，則可以將糖皮質(zhì)甾類在室溫下直接溶解在該表面活性劑中，或適當(dāng)?shù)貙⒈砻婊钚詣┑臏囟壬咭员阌诟菀兹芙馓瞧べ|(zhì)甾類。隨后加入水。
另一可能性是將表面活性劑溶解在常規(guī)的有機(jī)溶劑如乙醇中，并且隨后將糖皮質(zhì)甾類溶于該溶液中或反之亦然。此后，在加入含水介質(zhì)之前蒸發(fā)掉有機(jī)溶劑。從組合物中除去上述有機(jī)溶劑是很重要的，否則如果該組合物用于制備治療呼吸道中的變應(yīng)性和/或炎性疾病的藥物，該組合物將在患者鼻腔內(nèi)具有刺痛作用。
可以以常規(guī)方式，例如干熱法、蒸汽法或照射法任選地將本發(fā)明所述組合物滅菌。
本發(fā)明的組合物用于制備用于治療呼吸道中的變應(yīng)性和/或炎性疾病的藥物。所述組合物則可以經(jīng)上呼吸道和下呼吸道包括經(jīng)鼻或經(jīng)口腔吸入給藥。本發(fā)明的組合物可以在用于經(jīng)鼻和口腔吸入的含水溶液的普通裝置中使用，例如在噴霧泵內(nèi)或在霧化器內(nèi)使用。對(duì)于霧化給藥，可以參見“藥物治療霧化性能”Chest 110(2)，(1996)，498-505頁。本發(fā)明的組合物也可以用于制備用于治療腸道疾病，如炎性腸病(IBD)、潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎的藥物。然后該組合物可以通過直腸給藥。
本發(fā)明還涉及一種用于治療哺乳動(dòng)物包括人類呼吸道內(nèi)變應(yīng)性和/或炎性疾病的方法。本發(fā)明的組合物以治療有效量施用給需此治療的哺乳動(dòng)物，優(yōu)選經(jīng)鼻或口腔吸入。
本發(fā)明還涉及一種用于治療哺乳動(dòng)物包括人類腸道疾病的方法。本發(fā)明組合物以治療有效量施用給需此治療的哺乳動(dòng)物，優(yōu)選通過直腸給藥。
本發(fā)明現(xiàn)將以下列非限定實(shí)施例來舉例說明實(shí)施例rofleponide棕櫚酸酯的膠束溶液的制備將德國(guó)BASF制造的5g Solutol HS 15(聚乙二醇660 12-羥基硬脂酸酯)融化在35℃-40℃的燒杯中。向該熔融物內(nèi)加入100mgrofleponide棕櫚酸酯并溶解。
將25g葡萄糖在495g水中的等滲溶液加熱至35℃-40℃且在強(qiáng)力攪拌的同時(shí)加入到上述熔融物中。得到含有0.2mg rofleponide棕櫚酸酯/ml的澄清溶液。
權(quán)利要求
1．一種含有存在于含水介質(zhì)中的膠束的藥物組合物，其中所述膠束含有親脂性糖皮質(zhì)甾類和唯一一種藥物可接受的表面活性劑。
2．如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述表面活性劑是非離子表面活性劑。
3．如權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述非離子表面活性劑選自泊咯沙姆(poloxamer)、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯二醇羥基硬脂酸酯和聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯。
4．如權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述非離子表面活性劑是聚氧乙烯二醇12-羥基硬脂酸酯。
5．如權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述非離子表面活性劑是聚氧乙烯二醇660 12-羥基硬脂酸酯。
6．如權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述非離子表面活性劑是聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯40、聚山梨酸酯60或聚山梨酸酯80。
7．如上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述糖皮質(zhì)甾類選自糠酸莫他米松、倍氯米松二丙酸酯、丙酸氟他松、具有不對(duì)稱縮醛結(jié)構(gòu)的包含16α，17α-亞丁基二氧基的糖皮質(zhì)甾類和它們的藥物可接受溶劑化物、酯、縮醛和鹽，以及它們的任何適用的溶劑化物。
8．如權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述糖皮質(zhì)甾類是rofleponide棕櫚酸酯。
9．如上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述表面活性劑的用量小于組合物總重量的5％(w/w)，優(yōu)選小于3％(w/w)，更優(yōu)選小于組合物總重量的1％(w/w)。
10．如上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物還含有一種或多種藥物可接受添加劑，所述添加劑選自抗氧劑、等滲性調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、配位劑和粘度調(diào)節(jié)劑。
11．如權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述等滲性調(diào)節(jié)劑是葡萄糖。
12．如權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述抗氧劑選自生育酚類、丁羥基苯甲醚(BHA)、丁羥基甲苯(BHT)和抗壞血酸。
13．一種用于制備含有存在于含水介質(zhì)中的膠束的藥物組合物的方法，其中所述膠束含有親脂性糖皮質(zhì)甾類和唯一一種藥物可接受的表面活性劑，該方法包括的步驟是a)將糖皮質(zhì)甾類溶解在表面活性劑中；和b)將含水介質(zhì)加入到步驟a)的溶液中且攪拌該溶液。
14．如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述表面活性劑是非離子表面活性劑。
15．如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述非離子表面活性劑選自泊咯沙姆(poloxamer)、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯二醇羥基硬脂酸酯和聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯。
16．如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述非離子表面活性劑是聚氧乙烯二醇12-羥基硬脂酸酯。
17．如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述非離子表面活性劑是聚氧乙烯二醇660 12-羥基硬脂酸酯。
18．如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯選自聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯40、聚山梨酸酯60或聚山梨酸酯80。
19．如上述權(quán)利要求13-18任一項(xiàng)所述的方法，其中所述糖皮質(zhì)甾類選自糠酸莫他米松、倍氯米松二丙酸酯、丙酸氟他松、具有不對(duì)稱縮醛結(jié)構(gòu)的包含16α，17α-亞丁基二氧基的糖皮質(zhì)甾類和它們的藥物可接受溶劑化物、酯、縮醛和鹽，以及它們的任何適用的溶劑化物。
20．如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述糖皮質(zhì)甾類是rofleponide棕櫚酸酯。
21．如上述權(quán)利要求13-20任一項(xiàng)所述的方法，其中所述表面活性劑的用量小于組合物總重量的5％(w/w)，優(yōu)選小于3％(w/w)，更優(yōu)選小于組合物總重量的1％(w/w)。
22．如上述權(quán)利要求13-21任一項(xiàng)所述的方法，其中所述組合物還含有一種或多種藥物可接受添加劑，所述添加劑選自抗氧劑、等滲性調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、配位劑和粘度調(diào)節(jié)劑。
23．如權(quán)利要求22所述的方法，該方法包括在將含水介質(zhì)加入到步驟a)的溶液中之前，將葡萄糖以等滲量溶解在含水介質(zhì)中。
24．含有存在于含水介質(zhì)中的膠束的藥物組合物在制備用于治療呼吸道內(nèi)變應(yīng)性和/或炎性疾病的藥物中的應(yīng)用，其中所述膠束含有親脂性糖皮質(zhì)甾類和唯一一種藥物可接受表面活性劑。
25．如權(quán)利要求24所述的應(yīng)用，其中糖皮質(zhì)甾類的日劑量為10-2400μg，優(yōu)選10-1600μg。
26．含有存在于含水介質(zhì)中的膠束的藥物組合物在制備用于治療腸道疾病的藥物中的應(yīng)用，其中所述膠束含有親脂性糖皮質(zhì)甾類和唯一一種藥物可接受表面活性劑。
27．如權(quán)利要求26所述的應(yīng)用，其中所述糖皮質(zhì)甾類的日劑量是400-4000μg，優(yōu)選800-3000μg。
28．如權(quán)利要求24-27任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中該組合物是權(quán)利要求2-12定義的任一組合物。
29．一種用于治療哺乳動(dòng)物呼吸道內(nèi)的變應(yīng)性和/或炎性疾病的方法，該方法包括給需此治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物含有存在于含水介質(zhì)中的膠束，其中所述膠束含有親脂性糖皮質(zhì)甾類和唯一一種藥物可接受表面活性劑。
30．一種用于治療哺乳動(dòng)物腸道疾病的方法，該方法包括給需此治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的含有存在于含水介質(zhì)中的膠束的藥物組合物，其中所述膠束含有親脂性糖皮質(zhì)甾類和唯一一種藥物可接受表面活性劑。
31．如權(quán)利要求29或30所述的治療方法，其中所述組合物是如權(quán)利要求2-12定義的任一組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有存在于含水介質(zhì)中的膠束的藥物組合物,其中所述膠束含有親脂性糖皮質(zhì)甾類和唯—一種藥物可接受表面活性劑。本發(fā)明還涉及一種該藥物組合物的制備方法,并且涉及該藥物組合物在制備用于治療呼吸道內(nèi)的變應(yīng)性和/或炎性疾病或用于治療腸道疾病的藥物中的應(yīng)用以及治療哺乳動(dòng)物包括人類疾病的方法。
文檔編號(hào)A61P37/00GK1283106SQ9881250
公開日2001年2月7日 申請(qǐng)日期1998年12月22日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月22日
發(fā)明者G·舍奎斯特 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司