專利名稱：卡維地洛的新的口服劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有卡維地洛或其可藥用鹽的新制劑及其在治療和/或預(yù)防某些疾病中的用途。
背景技術(shù)：
美國(guó)專利4，503，067描述了被稱為卡維地洛的化合物。該化合物是一種新的具有多重活性的藥物，可用于治療弱的至中度的高血壓。已知卡維地洛同時(shí)是競(jìng)爭(zhēng)性的非選擇性β-腎上腺素受體拮抗劑和血管擴(kuò)張劑。當(dāng)用于治療高血壓時(shí)，卡維地洛的擴(kuò)血管作用主要是通過(guò)阻斷α1-腎上腺素受體引起的，而藥物的β-腎上腺素受體阻斷活性則可以阻止反射性心動(dòng)過(guò)速?？ňS地洛的這種多重活性是藥物具有抗高血壓效力的原因。此外，由于其在減弱氧自由基引發(fā)的脂質(zhì)過(guò)氧化中的抗氧劑作用，卡維地洛還可用于器官保護(hù)，特別是心臟保護(hù)。另外，卡維地洛還可用于治療充血性心衰。
目前所用的卡維地洛制劑是常規(guī)的吞咽片劑，每天服用兩次。該制劑是一種立即釋放的劑型；也就是說(shuō)，該制劑的特點(diǎn)是，當(dāng)卡維地洛離開胃時(shí)，它是溶液或細(xì)顆粒的混懸液的形式，即卡維地洛可以被迅速吸收的形式。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，含有卡維地洛的控釋和緩釋制劑可以每天給藥一次。這些制劑可以延長(zhǎng)卡維地洛的作用持續(xù)時(shí)間，從而改善藥物的生物利用度。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了含有卡維地洛或其可藥用鹽的控釋或緩釋制劑。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了含有卡維地洛或其可藥用鹽的口服單位劑量形式的控釋或緩釋制劑，卡維地洛為式(Ⅰ)的(1-(咔唑-4-基氧基-3-[[2-(鄰-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇) 本發(fā)明還提供口服單位劑量形式的含有卡維地洛的基質(zhì)制劑以及口服單位劑量形式的含有卡維地洛的腸溶包衣制劑。
卡維地洛可以方便地按照美國(guó)專利4，503，067中的描述制備?？梢詤⒁娝鰧＠娜?，其公開的全部?jī)?nèi)容均引入本文作為參考。
根據(jù)本發(fā)明的制劑，卡維地洛可以是游離堿或其可藥用鹽的形式。優(yōu)選卡維地洛為游離堿的形式。
控釋是指可以達(dá)到在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)緩慢釋放藥物的任何制劑。在本發(fā)明的控釋制劑中，制劑中的一部分卡維地洛可以作為起動(dòng)劑量釋放，其余的則以延續(xù)的方式釋放?？蒯屜到y(tǒng)的一個(gè)例子是基質(zhì)制劑。
緩釋是指利用從摻入到一個(gè)單獨(dú)劑量形式中的一個(gè)或多個(gè)立即釋放單位，重復(fù)、間歇地釋放卡維地洛的任何制劑。緩釋系統(tǒng)的例子包括反復(fù)作用片和膠囊，以及通過(guò)載體包衣來(lái)達(dá)到定時(shí)釋放的腸溶包衣片。
適于摻入卡維地洛的控釋制劑的例子記載于緩釋藥物治療，化學(xué)技術(shù)，評(píng)論號(hào)177(Sustained ReleaseMedications，Chemical Technology，Review No.177)，J.C.Johnson編，Noyes Data Corporation(1980)；和控制給藥，基本原理和應(yīng)用(Controlled Drug Delivery，F(xiàn)undamentals and Applications)，第2版，J.R.Robinson，V.H.L.Lee編，Mercel Dekkes Inc.，New York(1987)。
適于摻入卡維地洛的緩釋制劑的例子記載于Remington’s藥學(xué)(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，16版，A.Osol編，Mack Publishing Company(1980)。
適于摻入卡維地洛的其它控釋制劑的例子記載于美國(guó)專利4，839，177(1989年6月13日授權(quán))和美國(guó)專利5，422，123(1995年6月6日授權(quán))。卡維地洛的基質(zhì)控釋制劑詳細(xì)記載于美國(guó)專利4，389，393(1983年6月21日授權(quán))和美國(guó)專利4，968，508(1990年11月6日授權(quán))。
此外，含有卡維地洛的控釋制劑還可以是非壓片的小丸劑的形式，其具有腸溶包衣或可滲透胃腸液的緩釋包衣。這些控釋制劑可以按照，例如美國(guó)專利4，524，060(1985年6月18日授權(quán))和美國(guó)專利4，983，401(1991年1月8日授權(quán))的描述制備。其它控釋制劑記載于美國(guó)專利4，880，830(1989年11月4日授權(quán))和美國(guó)專利5，068，112(1991年11月26日授權(quán))。
控釋制劑的優(yōu)選配制方式為，卡維地洛的釋放主要在通過(guò)胃和小腸的過(guò)程中完成；控釋制劑的優(yōu)選配制方式為，避免卡維地洛在胃中釋放而讓其主要在通過(guò)小腸時(shí)釋放。
所述制劑的優(yōu)選配制方式為，卡維地洛主要在消化后的1.5-3小時(shí)釋放。
小腸是指十二指腸、回腸或空腸。
本發(fā)明的制劑可以每天給藥一次。
卡維地洛的優(yōu)選制劑是腸溶包衣片劑或膠囊形片劑(caplet)、蠟或聚合物包衣的片劑或膠囊形片劑或定時(shí)釋放的基質(zhì)片或它們的組合形式。優(yōu)選本發(fā)明制劑的口服給藥途徑。
根據(jù)本發(fā)明，控釋制劑可以是基質(zhì)制劑。該制劑可以包含大量含有卡維地洛的基質(zhì)片芯，所述基質(zhì)片芯具有不同的藥物釋放速率。優(yōu)選的制劑包括卡維地洛的立即釋放相以及緩釋相。緩釋的相基質(zhì)片芯可以是未包衣或用緩釋物質(zhì)包衣的。當(dāng)基質(zhì)片芯用緩釋物質(zhì)包衣時(shí)，緩釋物質(zhì)的含量?jī)?yōu)選為基質(zhì)片芯的2-30％(w/w)。更優(yōu)選緩釋物質(zhì)的含量為5-25％(w/w)。
本發(fā)明的緩釋物質(zhì)為包衣劑或包衣劑的混合物，該物質(zhì)可以防止卡維地洛在胃中被迅速降解。根據(jù)所需的釋放速率，外層包衣可以連續(xù)釋放、緩慢釋放或延遲釋放。優(yōu)選的緩釋物質(zhì)為腸溶包衣，即，可以使藥物制劑在通過(guò)胃時(shí)不發(fā)生變化而在腸中崩解。
本發(fā)明的基質(zhì)削劑可以用三種類型的材料制備不溶性塑料、親水性聚合物或脂肪化合物。塑料基質(zhì)包括丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯和聚乙烯。親水性聚合物包括甲基纖維素、羥丙甲基纖維素(HMPC)和羧甲基纖維素鈉。脂肪化合物包括各種蠟如巴西棕櫚蠟和三硬脂酸甘油酯。最常見的制備方法是將卡維地洛與基質(zhì)材料混合然后將混合物壓成片劑。在蠟基質(zhì)的情況下，將卡維地洛逐漸分散在熔融的蠟中，然后將其凝固、造粒并壓成片芯。在含有卡維地洛的基質(zhì)制劑中，起動(dòng)劑量(制劑中可以立即釋放的卡維地洛部分)放在片劑的包衣中。該包衣可以通過(guò)沖壓包衣或通過(guò)常規(guī)的鍋或空氣懸浮包衣方法來(lái)實(shí)現(xiàn)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，卡維地洛基質(zhì)片劑含有HMPC和聚羧乙烯(carbopol)的混合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，卡維地洛基質(zhì)片劑含有HMPC、聚羧乙烯和甘露醇的混合物。以下流程圖概述了含有卡維地洛的控釋片劑的生產(chǎn)方法。
根據(jù)本發(fā)明，將卡維地洛、甘露醇和HPMC用純凈水造粒、濕法過(guò)篩然后干燥。將干燥的顆粒過(guò)篩。將得到的內(nèi)顆粒與預(yù)先過(guò)篩的卡波姆941混合直至均勻。將預(yù)先過(guò)篩的硬脂酸鎂與混合物混合得到壓片混合物。將片劑壓制成圓的片芯，然后用Opadry_白色溶液包衣至重量增加約3％，然后用Opadry_透明溶液包衣至重量增加約0.5％。
本發(fā)明還提供立即釋放和控釋形式的各種組合形式。例如，可將未包衣的緩釋基質(zhì)片芯與卡維地洛的立即釋放形式和/或包衣的基質(zhì)形式組合?；|(zhì)片芯可以包含大量彼此獨(dú)立地用不同的緩釋物質(zhì)包衣的小丸劑，所有這些均可以與卡維地洛的未包衣的或立即釋放的形式組合。
含有卡維地洛的緩釋制劑可以通過(guò)將卡維地洛的包衣顆?；蝾w粒用各種厚度的緩慢溶解的聚合物包衣進(jìn)行制備，也可以通過(guò)微囊包封進(jìn)行制備。在采用微囊包封的制劑中，用親水性物質(zhì)作為微膠囊周圍的包衣材料。親水性物質(zhì)可以選自各種天然以及合成的聚合物，包括紫膠、蠟、淀粉、乙酸鄰苯二甲酸纖維素或丁酸纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和聚氯乙烯。當(dāng)包衣材料溶解后，微膠囊中的所有卡維地洛均可被立即溶解和吸收。因此，可以通過(guò)調(diào)整包衣的厚度和溶解速率來(lái)控制卡維地洛的釋放。通過(guò)在3-30％總重量的范圍內(nèi)改變包衣材料的量，可以使厚度在小于1微摩爾至200微摩爾之間變化。如果僅使用少數(shù)幾種不同的厚度(通常為三或四種)，卡維地洛將以不同的預(yù)定時(shí)間釋放來(lái)產(chǎn)生緩釋效果，即，反復(fù)作用。如果采用一系列不同的厚度，則可以得到更均勻的卡維地洛的血液水平。包衣的顆?？芍苯訅撼善瑒?，或置于膠囊中。
控釋或緩釋制劑形式中的卡維地洛可用于治療高血壓、心絞痛和充血性心衰。本發(fā)明的制劑還可用于器官保護(hù)，例如，用于心臟保護(hù)。
本發(fā)明提供了治療高血壓、心絞痛和充血性心衰的方法，該方法包括，向需要所述治療的患者施用有效量的含有卡維地洛或其可藥用鹽的控釋或緩釋制劑。
本發(fā)明還提供含有卡維地洛或其可藥用鹽的控釋或緩釋制劑在生產(chǎn)用于治療高血壓、心絞痛和充血性心衰的藥物中的用途。
本發(fā)明還提供用于治療高血壓、心絞痛和充血性心衰的藥物組合物，該組合物含有包含卡維地洛或其可藥用鹽的控釋或緩釋制劑，優(yōu)選基質(zhì)制劑。
當(dāng)按照本發(fā)明使用卡維地洛時(shí)，預(yù)期沒有不可接受的毒理學(xué)作用。
以下實(shí)施例是用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明的，而并非想要限制本發(fā)明的范圍。許多其它的實(shí)施方案對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。
實(shí)施例生產(chǎn)方法描述混合步驟1．稱重精確量的卡維地洛、甘露醇、羥丙甲基纖維素和純凈水。
步驟2．將卡維地洛、甘露醇、羥丙甲基纖維素轉(zhuǎn)移到高剪切混合器的產(chǎn)品轉(zhuǎn)鼓中。
步驟3．用葉輪和切碎機(jī)以低速將成分預(yù)混合2分鐘。造粒步驟4．用純凈水以低速造粒直至獲得所需的顆粒外觀。
步驟5．將顆粒卸料在用于濕法研磨的不銹鋼容器中。
步驟6．將濕的顆粒通過(guò)Quadro Comil(帶有篩網(wǎng))緩慢加入到不銹鋼容器中。
步驟7．將研磨后的顆粒轉(zhuǎn)移至預(yù)先加熱的流體床產(chǎn)品轉(zhuǎn)鼓中。
步驟8．將指標(biāo)入口溫度保持在約70℃(65℃-75℃)干燥顆粒，直至產(chǎn)品溫度達(dá)到指標(biāo)溫度(40-47℃)并且干燥損失在指標(biāo)范圍內(nèi)(0.5-1.8％)。
步驟9．裝置妥當(dāng)Quadro Comil(速度可變)并與研磨用的篩網(wǎng)連接。
步驟10．將干燥顆粒通過(guò)Quadro Comil(帶有篩網(wǎng))加入到預(yù)先稱過(guò)皮重的聚乙烯袋子中。未潤(rùn)滑的造?；旌喜襟E11．將過(guò)量的卡波姆941(聚羧乙烯971P)過(guò)篩，用手壓過(guò)20目不銹鋼篩使其解聚。
步驟12．在稱量紙上稱重精確量的預(yù)先過(guò)篩的卡波姆941(聚羧乙烯971P)。
步驟13．用適當(dāng)標(biāo)記的聚乙烯袋子稱重出精確量的卡維地洛內(nèi)顆粒。
步驟14．裝置妥當(dāng)適宜大小的V-混合器。
步驟15．將1/3的卡維地洛內(nèi)顆粒轉(zhuǎn)移至’V’混合器中。
步驟16．向’V’混合器中加入1/3的卡波姆941(聚羧乙烯971P)。
步驟17．重復(fù)步驟15和16直至將所有的內(nèi)顆粒和卡波姆941(聚羧乙烯971P)加入到’V’混合器中。
步驟18．混合30分鐘或直至均勻。
步驟19．取出樣品進(jìn)行加工過(guò)程中的檢測(cè)。潤(rùn)滑造粒混合步驟20．通過(guò)用手壓過(guò)40目不銹鋼篩對(duì)過(guò)量的硬脂酸鎂進(jìn)行過(guò)篩(使其解聚)。
步驟21．在稱量紙上稱重精確量的預(yù)先過(guò)篩的硬脂酸鎂。
步驟22．將硬脂酸鎂加入到混合器中(含有未潤(rùn)滑的顆粒)并混合3分鐘。壓片步驟23．將壓片混合物用7/16″x 5/8″圓形標(biāo)準(zhǔn)工具轉(zhuǎn)移至旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)的料斗中。
步驟24．壓制符合物理性質(zhì)指標(biāo)的片劑。
步驟25．在操作過(guò)程中取出樣品進(jìn)行檢測(cè)。包衣步驟26．在聚乙烯袋子中分別稱重精確量的卡維地洛圓形活性片芯、Opadry_White和Opadry_Clear。如需要，可將圓形的活性片芯用卵形的安慰劑片芯增容以達(dá)到填充包衣鍋所需的批量大小。
步驟27．向適宜的、稱過(guò)皮重的清潔容器內(nèi)加入所需量的純凈水以產(chǎn)生12％的Opadry_White的固體濃度。
步驟28．在旋渦攪拌下，將Opadry_White緩慢加入純凈水中。繼續(xù)攪拌直至沒有可見的固體成分。該溶液在制得后24小時(shí)內(nèi)使用。
步驟29．向適宜的、稱過(guò)皮重的清潔容器內(nèi)加入所需量的純凈水以產(chǎn)生5％的Opadry_Clear的固體濃度。
步驟30．在旋渦攪拌下，將Opadry_Clear緩慢加入純凈水中。繼續(xù)攪拌直至沒有可見的固體成分。該溶液在制得后24小時(shí)內(nèi)使用。
步驟31．裝置妥當(dāng)Accela Coater包衣鍋。設(shè)置用來(lái)傳送白色和透明包衣溶液的泵，以大約35g/分鐘的速率噴霧。
步驟32．將片芯轉(zhuǎn)移至包衣鍋內(nèi)。將片芯預(yù)加熱將入口溫度設(shè)置在55℃(40℃-70℃)并定期輕搖包衣鍋。當(dāng)產(chǎn)品的溫度達(dá)到約42℃(37℃-45℃)時(shí)開始噴霧。噴霧全部量的白色包衣溶液以獲得使重量增加約3％的包衣。然后噴霧透明包衣溶液以獲得使重量增加約0.5％的包衣。
步驟33.將包衣的片劑從包衣鍋轉(zhuǎn)移至雙層聚乙烯內(nèi)襯的圓筒中。如果使用了安慰劑片芯以增容至包衣批量大小，在包衣過(guò)程結(jié)束后則需要進(jìn)行分類/檢驗(yàn)過(guò)程，以從圓形的活性片芯中分離出卵形的安慰劑片芯。
實(shí)施例3(立即釋放片芯上的pH敏感性包衣)片芯％w/w卡維地洛11.45乳糖64.05微晶纖維素 20.0淀粉甘醇酸鈉4.0硬脂酸鎂0.5總量100.0片劑包衣(涂覆片芯重量的約6-10％)％w/w羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯 90.0甘油三乙酸酯10.0實(shí)施例4(立即釋放片芯上的pH敏感性包衣)片芯同實(shí)施例3片劑包衣(涂覆片芯重量的約6-10％)％w/w乙酸鄰苯二甲酸纖維素90.0鄰苯二甲酸二乙酯10.0實(shí)施例5(立即釋放片芯上的控釋包衣)片芯同實(shí)施例3片劑包衣(涂覆片芯重量的約5-12％)％w/wEudragit RS 100 86.0鄰苯二甲酸二丁酯10.0滑石4.0FD&C 6號(hào)黃 0.01實(shí)施例6(控釋片芯上的pH敏感性包衣)片芯同實(shí)施例3片劑包衣同實(shí)施例3實(shí)施例7(包封的控釋包衣的小珠)小丸 ％w/w(大約)Non Pareil Seed30卡維地洛 40明膠 8乳糖 20滑石 2包衣 ％w/w單硬脂酸甘油酯36.6二硬脂酸甘油酯53.4白蠟 10.0以上是對(duì)本發(fā)明的說(shuō)明。但是，本發(fā)明并不僅限于本文所述的具體實(shí)施方案，而是包括了所附權(quán)利要求范圍內(nèi)的所有改變形式。
本文所引用的各種雜志、專利以及其它出版物包含了現(xiàn)有技術(shù)的內(nèi)容，并完全按照前述方式引入本文作為參考。
權(quán)利要求
1．含有卡維地洛的口服劑量單位形式的基質(zhì)制劑。
2．權(quán)利要求1的制劑，其中含有親水性聚合物。
3．權(quán)利要求2的制劑，其中的親水性聚合物是羥丙甲基纖維素(HMPC)。
4．權(quán)利要求1的制劑，其中含有HMPC和聚羧乙烯的混合物。
5．權(quán)利要求1的制劑，其中含有HMPC、聚羧乙烯和甘露醇的混合物。
6．口服劑量單位形式的含有卡維地洛的腸溶包衣制劑。
7．治療高血壓、心絞痛或充血性心衰的方法，該方法包括施用基質(zhì)制劑形式的卡維地洛。
8．治療高血壓、心絞痛或充血性心衰的方法，該方法包括施用腸溶包衣制劑形式的卡維地洛。
全文摘要
本發(fā)明公開了含有卡維地洛的基質(zhì)制劑。
文檔編號(hào)A61K31/403GK1285738SQ9881308
公開日2001年2月28日 申請(qǐng)日期1998年11月12日 優(yōu)先權(quán)日1997年11月12日
發(fā)明者C·K·沃 申請(qǐng)人:泊靈格曼海姆藥品公司及史密斯克萊恩貝克曼公司