專利名稱：：應(yīng)用滲透性網(wǎng)狀聚合物形成生物抑制劑的方法
背景技術(shù)：
：季銨鹽具有如下通式(1)[(CH3)4N]+X-其中X為鹵素，如碘、氯或溴。多種季銨化合物是可以得到的并被廣泛用作消毒劑和殺生物劑，和用于處理不期望支持微生物生長的物品。例如，季銨鹽用于處理地毯、墻壁、各種商業(yè)制品如海綿和織物，甚至水。它們還用于使“患病的建筑”恢復(fù)，特別是在洪水和漏水之后；和減少由霉菌、真菌和細(xì)菌在潮濕的地下室生長產(chǎn)生的氣味。大多數(shù)商業(yè)提供的季銨鹽通常以約2-3％或更低季銨鹽濃度預(yù)包裝于水或醇溶液中。它們應(yīng)用于如地毯、墻壁、地面等基質(zhì)上，以殺死細(xì)菌。應(yīng)用的方法通常是依賴于細(xì)小噴霧以施用季銨鹽。當(dāng)處理織物、海綿、被褥以及類似產(chǎn)品時(shí)，季銨鹽的濃度通常非常低，例如小于1％。盡管已知季銨鹽提供抗菌特性的常規(guī)應(yīng)用，但是尚不知其用于處理生物相容性醫(yī)用裝置、用品以及其它消費(fèi)品的方法。本申請人的方法使用的季銨鹽通式為其中R1和R2為甲基(-CH3)；R3為十八烷基(CH3(CH2)17-)；R4、R5和R6為甲氧基(-OCH3)。本申請人的方法可以用于在制備中或在制備后處理織物，特別是醫(yī)用裝置和用品，以至于使這些醫(yī)用裝置和用品表面具有長效、不浸出(non-leaching)、殺菌特性，并對宿主機(jī)體沒有毒性。所述處理涉及通過水解將甲氧基轉(zhuǎn)化為OH基，然后通過OH基縮合，聚合形成硅氧烷鍵和水。更具體地，因?yàn)閷?dǎo)管污染是醫(yī)源性感染或長期護(hù)理感染的主要原因，已進(jìn)行許多嘗試，試圖生產(chǎn)出抗菌導(dǎo)管。大多數(shù)抗菌導(dǎo)管依賴于浸漬抗生素，以使導(dǎo)管能夠抵抗細(xì)菌感染。令人遺憾的是，這類抗生素的應(yīng)用增加了對抗生素的耐藥性，對于無免疫應(yīng)答的患者存在嚴(yán)重的問題。隨后還導(dǎo)致該導(dǎo)管長期無效。另外，一些抗菌導(dǎo)管使用涂布處理以提供用于將藥物留在導(dǎo)管表面的媒介，但使之隨后擴(kuò)散入生物環(huán)境中。上述一些處理依賴于聚氨基甲酸乙酯溶液來留住抗生素藥物。因此，盡管進(jìn)行了大量相關(guān)努力，仍未設(shè)計(jì)出使表面具有不浸出、生物相容性、抗菌特性的經(jīng)濟(jì)有效的方法。特別是，盡管導(dǎo)管工業(yè)長期需要這種方法或裝置，但到本申請人的發(fā)明為止，還沒有出現(xiàn)這種方法或裝置。滲透性聚合物網(wǎng)狀物(IPN)是本領(lǐng)域公知的。它們采用多種方法制備，并且技術(shù)文獻(xiàn)記載了生產(chǎn)這類IPN的方法。制備IPN最常用的方法為(1)通過將兩種或更多的聚合物在密閉式混合機(jī)中混合，控制溫度、混合時(shí)間和轉(zhuǎn)矩，得到摻混的或接枝的IPN，和(2)通過“溶脹”，即，單體或單體的溶液將較大的聚合物擴(kuò)大，使單體在原位聚合成聚合物。在后者的情況中，當(dāng)單體(A)在宿主或底物聚合物(B)(如硅氧烷或聚氨基甲酸乙酯彈性體)中聚合形成聚合物(A)時(shí)，聚合物(A)可以建成高度的持久性。即，當(dāng)用有機(jī)溶劑或水提取IPN時(shí)，只能一定限度地去除聚合物A。因此，該IPN具有長期穩(wěn)定性。但是，直到目前，聚合的季銨鹽單體的IPN還沒有用于浸漬醫(yī)用裝置和用品，以使該醫(yī)用裝置和用品具有抗菌特性。本申請人的技術(shù)以不喪失它們的生物相容性的方式完成了這一點(diǎn)。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種在裝置和用品的表面產(chǎn)生一種生物相容性和抗菌的滲透性網(wǎng)狀物的方法。本發(fā)明的進(jìn)一步的目的是提供一種使消費(fèi)品形成生物相容性和抗菌表面的方法。本發(fā)明的又一目的是將抗菌活性導(dǎo)入可以植入或用于活機(jī)體的裝置。本發(fā)明再一目的是提供一種不依賴于抗菌藥物來獲得抗菌活性的抗菌導(dǎo)管。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種形成具有抗菌特性的聚合涂層的方法，該方法可以應(yīng)用于各種醫(yī)用裝置和用品表面。讀完下述說明書和權(quán)利要求后，本發(fā)明的其它目的將顯而易見。季銨鹽單體被宿主聚合物吸收后，季銨鹽聚合形成滲透性網(wǎng)狀聚合物(IPN)。優(yōu)選利用0.1NNaOH、0.1NHCl、加熱或它們的組合，實(shí)現(xiàn)該聚合。滲透性聚合物的存在(即活性季銨基)已經(jīng)通過應(yīng)用溴酚藍(lán)的染色實(shí)驗(yàn)證實(shí)。反復(fù)用倍量熱水(例如140華氏度)漂洗，用強(qiáng)制空氣或在微波爐中讓受處理的樣品老化，以及使處理過的樣品反復(fù)接受高壓滅菌循環(huán)(270華氏度，30分鐘)，這樣使受處理過的宿主底物反復(fù)接受考驗(yàn)之后，通過染料測試處理材料證實(shí)了季銨基的耐久性或持久性。如下面非限定實(shí)施例所示，硅氧烷和聚氨基甲酸乙酯橡膠的IPN，包括硅氧烷和聚氨基甲酸乙酯導(dǎo)管，按照本申請人的方法處理，已表明具有殺滅細(xì)菌、真菌、霉菌的能力。在本申請人發(fā)明的其它實(shí)施方案中，在要處理材料的腔和孔內(nèi)形成不浸出的抗菌IPN。該實(shí)施方案不需要將待處理材料溶脹。相反地，季銨鹽單體/溶劑被吸收進(jìn)入孔隙中，溶劑蒸發(fā)了，單體在底物的孔隙內(nèi)或通過孔隙聚合。在該方式中，聚合的季銨鹽通過物理相互作用或摻混而“固定”在底物上。底物上季銨鹽聚合物的重量應(yīng)小于5％，以使通過聚合物底物的空氣流的下降減至最小。本申請人發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了聚合涂層的形成和應(yīng)用，它可以用于許多非聚合表面。優(yōu)選的實(shí)施方案本申請人的方法是使用季銨鹽溶液溶脹宿主聚合物的技術(shù)。優(yōu)選地，溶劑的選擇依賴于其迅速溶脹宿主聚合物至所需量而不明顯破壞所述宿主底物的完整性的能力。更優(yōu)選使宿主底物溶脹適當(dāng)和必須的量，例如表現(xiàn)為在接觸溶劑后10分鐘或更短時(shí)間內(nèi)，由于溶劑和季銨鹽的滲入而增重大約20-50％。更優(yōu)選溶劑的沸點(diǎn)相對較低，以利于除去，即，使溶劑從被處理的底物中蒸發(fā)除去。下列非限定性實(shí)施例反應(yīng)了本申請人發(fā)明的應(yīng)用。實(shí)施例1熱塑性聚氨基甲酸乙酯橡膠導(dǎo)管(TPU)上的季銨鹽IPN聚合物本申請人的方法被應(yīng)用于市售的聚氨基甲酸乙酯橡膠導(dǎo)管，即宿主聚合物。使用季銨鹽的溶劑溶液。具體地，使用市售的季銨鹽產(chǎn)品，它們是不同濃度的季銨鹽甲醇溶液。使用選擇出的溶劑制備1-5％的季銨鹽乙酸乙酯溶液。選擇該溶劑是因?yàn)槠渚哂醒杆僬T導(dǎo)所使用底物聚合物溶脹的能力。本實(shí)施例中的溶劑在大約5分鐘內(nèi)引起熱塑性聚氨基甲酸乙酯橡膠導(dǎo)管表現(xiàn)出大約30％的重量增加。當(dāng)和未受處理的裝置和產(chǎn)品相比時(shí)，通過重量增加測定的該溶脹歸因于溶劑和季銨鹽。導(dǎo)管軸心的溶脹略低于導(dǎo)管的管子，如表1所示。<tablesid="table1"num="001"><table>5％季銨鹽的乙酸乙酯溶液，浸入的時(shí)間，分TPU導(dǎo)管的重量增加％導(dǎo)管軸心的重量增加％116.88.7215.413.8530.820.81040.5-</table></tables>導(dǎo)管的軸心和其它部分重量增加的不一致，可能是由于導(dǎo)管軸心的橫截面比導(dǎo)管的管子厚，或是由于導(dǎo)管的軸心是由不同的熱塑性聚氨基甲酸乙酯制成的。在乙酸乙酯中溶脹后，將溶脹后的導(dǎo)管浸入0.1NNaOH中，以加速季銨鹽的聚合。透明的0.1NNaOH溶液變得輕微渾濁，表明一些季銨鹽單體從導(dǎo)管的表面溶解下來或浸出，并在0.1NNaOH溶液中聚合。但是大量的聚合季銨鹽仍保留在表面，輕度滲入導(dǎo)管壁中。標(biāo)準(zhǔn)測試A溴酚藍(lán)測試通過將受處理的導(dǎo)管表面暴露于溴酚藍(lán)中，其在單體或聚合的季銨鹽存在的條件下使底物變?yōu)樗{(lán)色，證明成功地完成了導(dǎo)管的處理。另外，將一段經(jīng)處理的導(dǎo)管片斷進(jìn)行5次熱水漂洗(在一個(gè)振蕩器中，用140華氏度的自來水按2001，漂洗3分鐘)，隨后進(jìn)行溴酚藍(lán)測試。該樣品也變?yōu)樗{(lán)色，表明IPN保持其活性，不容易被提取。如果需要，通過增加浸漬時(shí)間或應(yīng)用更強(qiáng)的溶劑，可以獲得更深的導(dǎo)管壁滲透。但是，更強(qiáng)的溶劑或在溶劑中更長時(shí)間的暴露，可能導(dǎo)致更長的干燥時(shí)間，以使保留的溶劑含量降低至可接受的水平。并且，對于非交聯(lián)聚合物必須校準(zhǔn)暴露時(shí)間，以保證不損害待處理的產(chǎn)品或裝置的完整性。標(biāo)準(zhǔn)測試BTPU導(dǎo)管的生物測試對如上述受處理的導(dǎo)管進(jìn)行或接受生物測試，即，在活機(jī)體中測試其效能。在一個(gè)試驗(yàn)中，從二級(jí)工作培養(yǎng)液中收獲表皮葡萄球菌(ATCC12228)，使之生長至大約1×108CFU/ml的濃度。將10個(gè)菌落在胰酶解酪蛋白大豆肉湯(“TSB”)中于35-37℃培養(yǎng)4小時(shí)。該10個(gè)培養(yǎng)物經(jīng)無菌室溫磷酸鹽緩沖液連續(xù)稀釋至1×105CFU/ml。測試和對照組分別包括15個(gè)從沒有用任何已知抗菌化合物涂層的市售導(dǎo)管截取下來的1.0cm片斷。將10ml接種物移取至每個(gè)測試和對照片斷上，在室溫空氣中干燥35-40分鐘。將每個(gè)片斷置于含有3.0ml無菌、室溫的TSB的小瓶中。小瓶在振蕩器中培養(yǎng)(110rpm，35-37℃)。培養(yǎng)1.0小時(shí)后，取出5個(gè)含有測試片斷的小瓶和5個(gè)含有對照片斷的小瓶。從每個(gè)小瓶中取出上述導(dǎo)管片斷。將每個(gè)小瓶高速渦流混合2分鐘。對每個(gè)小瓶中的TSB取樣(1.0ml)，用無菌室溫的磷酸鹽緩沖液連續(xù)稀釋6次，用于計(jì)滴測定。在培養(yǎng)4和20小時(shí)后，再對測試和對照小瓶重復(fù)該過程。結(jié)果概括于下表2中表2結(jié)果概述CFU/ml稀釋水平對照片斷微生物濃度培養(yǎng)時(shí)間1小時(shí)4小時(shí)20小時(shí)1∶10C1TFTC2.0×1036.3×1081∶100C2TFTC2.0×1036.1×1081∶1,000C3TFTC1.5×1031.0×1091∶10,000C4TFTCTFTC6.9×1081∶100,000C5TFTC1.6×1037.7×108稀釋水平受處理片斷培養(yǎng)時(shí)間1小時(shí)4小時(shí)20小時(shí)1∶10T1TFTCTFTCTFTC1∶100T2TFTCTFTCTFTC1∶1,000T3TFTCTFTCTFTC1∶10,000T4TFTCTFTCTFTC1∶100,000T5TFTCTFTCTFTCTFTC=濃度太小以至于無法計(jì)數(shù)(＜30CFU/ml)這些結(jié)果表明受處理的片斷對表皮葡萄球菌(ATCC12228)的生長產(chǎn)生抑制作用?？赡艽嬖趦煞N抑制途徑(1)接觸抑制，開始于對導(dǎo)管片斷的最初接種(或發(fā)生在干燥環(huán)境中，或當(dāng)涂層在TSB中濕潤時(shí)發(fā)生)；或(2)當(dāng)浸入到TSB中時(shí)，涂層中的抑制劑從導(dǎo)管片斷的表面浸出，并在TSB中自由循環(huán)。標(biāo)準(zhǔn)測試B2對白色念珠菌的生物測試為了證實(shí)受處理的導(dǎo)管對多種細(xì)菌體具有抗性，應(yīng)用白色念珠菌ATCC10231進(jìn)行了一系列測試。從二級(jí)工作培養(yǎng)液中收獲白色念珠菌，使之生長至大約107CFU/ml的濃度(20個(gè)菌落在5.0mlTSB中于35-37℃、100rpm下培養(yǎng)4小時(shí))。將培養(yǎng)物經(jīng)無菌室溫磷酸鹽緩沖液連續(xù)稀釋至1×105CFU/ml。如前面對表皮葡萄球菌測試的描述，建立測試和對照組，每組分別含有從市售導(dǎo)管截取下來的15個(gè)1.0cm片斷，其中測試組來自受處理的導(dǎo)管，對照組來自未處理的導(dǎo)管。輕輕地將10ml接種物移取至每個(gè)測試和對照片斷上，在層流氣流下進(jìn)行空氣干燥35-40分鐘。然后將每個(gè)片斷置于含有3.0mlTSB的無菌小瓶中。將小瓶在振蕩器中35-37℃下培養(yǎng)(100-110rpm)。培養(yǎng)4小時(shí)后，從培養(yǎng)器中取出5個(gè)含有測試片斷的小瓶和5個(gè)含有對照片斷的小瓶，并從小瓶中取出片斷。對每個(gè)小瓶中的TSB取樣(1.0ml)，用無菌室溫磷酸鹽緩沖液連續(xù)稀釋4次，用于計(jì)滴測定。在培養(yǎng)8.0和20.0小時(shí)后，再取樣重復(fù)該過程。來自這些測試的數(shù)據(jù)總結(jié)在如下的表3中稀釋水平對照片斷培養(yǎng)4小時(shí)培養(yǎng)8小時(shí)培養(yǎng)20小時(shí)1∶10C1TFTCTFTC4.1×1051∶100C2TFTCTFTC7.5×1051∶1,000C3TFTCTFTC4.1×1051∶10,000C4TFTCTFTC6.8×1051∶100,000C5TFTCTFTC1.9×105稀釋水平受處理片斷培養(yǎng)4小時(shí)培養(yǎng)8小時(shí)培養(yǎng)20小時(shí)1∶10T1TFTCTFTCTFTC1∶100T2TFTCTFTCTFTC1∶1,000T3TFTCTFTCTFTC1∶10,000T4TFTCTFTCTFTC1∶100,000T5TFTCTFTCTFTCTFTC=濃度太小以至于無法計(jì)數(shù)(＜30CFU/ml)從這些數(shù)據(jù)可以總結(jié)出受處理導(dǎo)管的片斷對白色念珠菌具有抑制作用(當(dāng)和未處理的對照相比)。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明來自經(jīng)處理導(dǎo)管的材料在PBS中不浸出。因此，在接種物干燥期或浸入到TSB中時(shí)，接種物在與受處理的導(dǎo)管表面接觸后被抑制。標(biāo)準(zhǔn)測試B3對金黃色葡萄球菌的生物測試從二級(jí)工作培養(yǎng)液中收獲金黃色葡萄球菌(ATCC33591)，使之生長至大約1×108CFU/ml的濃度。10個(gè)菌落在TSB中于35-37℃、100rpm下培養(yǎng)5小時(shí)。如上所述，連續(xù)稀釋培養(yǎng)物，至1×105CFU/ml的濃度。從市售的導(dǎo)管截取15個(gè)測試和15個(gè)對照組導(dǎo)管片斷，每個(gè)1.0cm。輕輕地將10ml105接種物移取至每個(gè)導(dǎo)管片斷上，在層流氣流下干燥30-35分鐘。然后將每個(gè)片斷置于含有3.0mlTSB的無菌小瓶中。將小瓶在振蕩器中35-37℃下培養(yǎng)(100-110rpm)。培養(yǎng)4小時(shí)后，從培養(yǎng)箱中取出5個(gè)含有測試片斷的小瓶和5個(gè)含有對照片斷的小瓶。從小瓶中取出片斷，將TSB高速渦流混合2分鐘。對每個(gè)小瓶中的TSB取樣(1.0ml)，用無菌室溫的PBS連續(xù)稀釋4次，用于計(jì)滴測定。培養(yǎng)4和20小時(shí)后，再次取樣，稀釋6次，計(jì)滴測定生物體濃度。來自這些測試的數(shù)據(jù)總結(jié)在如下的表4中表4微生物濃度稀釋水平對照片斷培養(yǎng)1小時(shí)培養(yǎng)4小時(shí)培養(yǎng)20小時(shí)1∶10C1TFTC7.7×1049.5×1071∶100C223336.7×1047.3×1071∶1,000C320008.1×1046.3×1071∶10,000C4TFTC7.5×1049.5×1061∶100,000C5TFTC6.8×104**在計(jì)數(shù)金黃色葡萄球菌時(shí)受污染，無法計(jì)數(shù)稀釋水平受處理片斷培養(yǎng)1小時(shí)培養(yǎng)4小時(shí)培養(yǎng)20小時(shí)1∶10T1TFTCTFTC8.8×1051∶100T2TFTCTFTC3.8×1041∶1,000T3TFTCTFTCTFTC1∶10,000T4TFTCTFTC2.3×1041∶100,000T5TFTCTFTC4.7×104TFTC=濃度太小以至于無法計(jì)數(shù)(＜30CFU/ml)從這些數(shù)據(jù)顯示本申請人的方法可以明顯減少，但不能完全抑制，具二甲氧基苯青霉素抗性的金黃色葡萄球菌(MRSA)的生長。未處理的對照片斷表明對MRSA的生長沒有抑制。標(biāo)準(zhǔn)測試C藥物浸出的檢測將1cm的導(dǎo)管片斷，用本申請人的方法處理，分別置于每個(gè)含有30mlPBS的5個(gè)小瓶中，在振蕩器中于35-37℃、100rpm下培養(yǎng)20小時(shí)±5分鐘。用紫外光(“UV”)或200-1000nm的紅外光(“IR”)檢測活性成分。同樣地，制備對照導(dǎo)管片斷，應(yīng)用UV或IR評(píng)價(jià)。在對照和測試光譜之間沒有發(fā)現(xiàn)明顯區(qū)別。在另一個(gè)測試中，用本申請人的方法處理的導(dǎo)管的5個(gè)片斷，每個(gè)0.5cm長，垂直插入20ml±5ml用1-2×106CFU/ml表皮葡萄球菌(ATCC12228)接種的胰酶解酪蛋白大豆瓊脂(“TSA”)中。將含有瓊脂(TSA)和片斷的有蓋培養(yǎng)皿在35-37℃下空氣中培養(yǎng)24小時(shí)±15分鐘。觀察每一導(dǎo)管片斷周圍菌落大小和/或密度，檢查對微生物減少或抑制的區(qū)域(即抑制區(qū)(“ZOI”))。測定抑制區(qū)域的大小。同樣建立對照樣品。得到的數(shù)據(jù)總結(jié)于下面的表5檢測組別介質(zhì)生物體片斷編號(hào)片斷12345平均C測試TSA表皮葡萄球菌0.00.00.00.00.00.0D測試STSA表皮葡萄球菌0.00.00.00.00.00.0E對照TSA表皮葡萄球菌0.00.00.00.00.00.0F對照STSA表皮葡萄球菌0.00.00.00.00.00.0G測試TSA白色念珠菌0.00.00.00.00.00.0H測試STSA白色念珠菌0.00.00.00.00.00．0I對照TSA白色念珠菌0.00.00.00.00.00．0J對照STSA白色念珠菌0.00.00.00.00.00．0其中表皮葡萄球菌為ATCC12228；STSA為軟胰酶解酪蛋白大豆瓊脂；白色念珠菌為ATCC10231。ZOI篩選測試表明在接觸24小時(shí)后對表皮葡萄球菌或白色念珠菌的菌落生長密度沒有產(chǎn)生可見的減少。光譜和ZOI據(jù)表明基本上沒有發(fā)生活性化合物從受處理的導(dǎo)管浸出的現(xiàn)象。因此，本申請人的發(fā)明允許有益的細(xì)菌存在于生物系統(tǒng)，但不允許細(xì)菌在受處理的表面生長。并且，因?yàn)榛钚曰衔锊唤觯旧暾埲说姆椒梢允故芴幚淼谋砻娉志玫鼐哂锌咕匦?。?shí)施例2在硅氧烷導(dǎo)管上的季銨鹽IPN聚合物在另一組實(shí)驗(yàn)中，本申請人評(píng)價(jià)了不同溶劑混合物，以測定市售的硅氧烷導(dǎo)管的溶脹度。這些實(shí)驗(yàn)的目的是尋找出浸入5分鐘后能導(dǎo)致重量增加超過25-30％的溶劑摻混物。認(rèn)為重量增加30％或更多是體現(xiàn)有適量溶劑(和溶解于溶劑中的季銨鹽)滲入硅氧烷橡膠基質(zhì)中的最優(yōu)重量增加。應(yīng)用市售的硅氧烷橡膠導(dǎo)管的溶脹結(jié)果如下表6所示溶劑混合物大約浸入時(shí)間，分重量增加％75份甲醇/25份THF0.256.375份甲醇/25份THF5.06.350份甲醇/50份THF5.024.625份甲醇/75份THF5.052.30份甲醇/100份THF5.085.1本申請人在這些實(shí)驗(yàn)中使用25份甲醇/75份THF，得到重量增加大約52％。又一次，將導(dǎo)管暴露于5％季銨鹽的25份甲醇/75份THF溶液中，然后暴露于0.1NNaOH中5分鐘，再于空氣中干燥約30分鐘-1小時(shí)，隨后鼓風(fēng)干燥。標(biāo)準(zhǔn)測試A溴酚藍(lán)測試將溴酚藍(lán)測試應(yīng)用于經(jīng)處理的硅氧烷導(dǎo)管，其中如果經(jīng)處理的導(dǎo)管表面變藍(lán)則指示存在浸漬劑。如同對于聚氨基甲酸乙酯導(dǎo)管，在一個(gè)劇烈攪拌振蕩器中，將硅氧烷導(dǎo)管進(jìn)行5次用大約200∶1的140華氏度熱水漂洗3分鐘。再用溴酚藍(lán)染料測試，指示聚合的季銨鹽沒有從導(dǎo)管體中提取出來。標(biāo)準(zhǔn)測試B對硅氧烷導(dǎo)管片斷的生物測試對未處理的硅氧烷導(dǎo)管(對照)和經(jīng)處理導(dǎo)管的樣品進(jìn)行抑制表皮葡萄球菌的評(píng)價(jià)。收獲活化生物體即表皮葡萄球菌，將之標(biāo)準(zhǔn)化至1×108CFU/ml。將混懸液稀釋至1×105CFU/ml。用0.01ml105CFU/ml的混懸液接種每種導(dǎo)管的幾個(gè)1厘米小片，得到每片1×103CFU的接種物。每片在無菌盤中干燥大約10分鐘，然后置于含有3mlTSB的小瓶中。將小瓶在32-35℃下培養(yǎng)2天，評(píng)價(jià)其生長。受處理的導(dǎo)管將接種生物體殺死。通過對來自顯示無微生物生長的無導(dǎo)管小瓶中的TSB進(jìn)行攻擊，本申請人證明經(jīng)處理的導(dǎo)管不浸出抗菌藥物。另外測試對表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌和白色念珠菌抑制的ZOI，也沒有浸出的證據(jù)。結(jié)果如下表7所示<tablesid="table2"num="002"><table>導(dǎo)管樣品鑒定表皮葡萄球菌金黃色葡萄球菌白色念珠菌硅氧烷橡膠對照0.00.00.0受處理硅氧烷橡膠導(dǎo)管0.00.00.0</table></tables>盡管本申請人的實(shí)驗(yàn)集中于本申請人的方法對導(dǎo)管的應(yīng)用，但本申請人的方法可以用于其它聚合物表面，特別是醫(yī)療裝置中的聚合物表面，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。標(biāo)準(zhǔn)測試C硅氧烷導(dǎo)管片斷的體內(nèi)生物測試在一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，如上所述用5％季銨鹽的甲苯溶液制備硅氧烷導(dǎo)管，然后用0.1NNaOH作為催化劑聚合，加熱除去殘留溶劑。將該受處理的導(dǎo)管移植到兔體內(nèi)，以確定當(dāng)本申請人的方法應(yīng)用于導(dǎo)管后，是否抑制移植部位生物體主動(dòng)攻擊后的細(xì)菌生長。皮下植入受處理的導(dǎo)管，并將50μl金黃色葡萄球菌沉降在該部位。將對照導(dǎo)管植入另一只動(dòng)物。移植后15天，取出受處理的和未處理的導(dǎo)管，在瓊脂平板上化線，培養(yǎng)，然后計(jì)菌落數(shù)。未處理導(dǎo)管產(chǎn)生的菌落數(shù)量太多而不能記錄(大于100)，而受處理導(dǎo)管僅產(chǎn)生7個(gè)菌落。試驗(yàn)方案和試驗(yàn)結(jié)果反映出用聚合季銨鹽處理導(dǎo)管的有效性。如前面試驗(yàn)所證明，本申請人的方法可以用于產(chǎn)生具有不滲出的抗微生物特性的導(dǎo)管。使具有滲出的抗微生物特性的導(dǎo)管(例如，有抗生素浸入其中的導(dǎo)管)具有上述特征，可以產(chǎn)生能夠針對可能影響導(dǎo)管表面的現(xiàn)有系統(tǒng)感染的導(dǎo)管。本申請人的方法不排除附加抗生素作為涂層表面。因此，可以應(yīng)用抗生素處理按照本申請人方法處理過的表面。雖然本申請人的試驗(yàn)集中于本申請人方法對導(dǎo)管的應(yīng)用，應(yīng)當(dāng)理解，其他聚合物表面，特別是醫(yī)療設(shè)備和用品中存在的聚合物表面，可以適用本申請人的方法。實(shí)施例3多孔底物中的IPN本申請人的另一個(gè)實(shí)施方式不需要宿主聚合物底物能夠在溶劑中溶脹。在該實(shí)施方式中，使季銨鹽單體/溶劑混合物滲透到宿主聚合物或底物的孔或間隙中，溶劑被蒸發(fā)掉，季銨鹽單體在原位聚合。通過加熱、0.1NNaOH、0.1NHCl或其組合來實(shí)現(xiàn)聚合。這形成一種IPN，其中季銨鹽聚合物在宿主聚合物或底物的孔中纏結(jié)。申請人已經(jīng)將它們的方法應(yīng)用于孔徑約2微米的宿主聚合物。所述宿主底物可以是聚合物例如聚四氟乙烯(Teflon)，或多種塑料或海綿樣材料例如泡沫體，包括天然產(chǎn)物例如紙。應(yīng)用該方法，季銨鹽聚合物/宿主聚合物IPN是高度穩(wěn)定的，并表現(xiàn)出如下列試驗(yàn)所證明的持久性，(1)耐受5次3分鐘140°F熱水漂洗，(2)耐受高至10次270°F30分鐘的高壓滅菌。在每次試驗(yàn)中，藍(lán)色染料試驗(yàn)證實(shí)在暴露于升高的溫度后，季銨鹽聚合物仍存在。權(quán)利要求書按照條約第19條的修改1．一種使聚合物底物具有抗菌特性的方法，包括提供溶于溶劑中的可聚合的或單體季銨鹽；將聚合物底物與含有所述季銨鹽的所述溶劑接觸；使所述季銨鹽被聚合物底物吸收；使所述的季銨鹽聚合以至和所述的聚合物底物形成滲透性聚合物網(wǎng)狀物。2．按照權(quán)利要求1的方法，其中所述的季銨鹽具有如下的通式3．按照權(quán)利要求2的方法，其中R1和R2為甲基，R3為十八烷基，R4、R5和R6為甲氧基。4．按照權(quán)利要求1、2或3的方法，其中所述季銨鹽的所述聚合是通過使它們接觸0.1NNaOH、0.1NHCl、熱量或其組合實(shí)現(xiàn)的。5．按照權(quán)利要求1、2或3的方法，其中用于溶解所述季銨鹽的所述溶劑將所述聚合物底物迅速溶脹至一定程度，該程度必須使所述聚合物底物具有足夠的滲透性，同時(shí)保持所述聚合物底物的功能特性。6．按照權(quán)利要求5的方法，其中所述的溶劑在不到10分鐘內(nèi)使所述聚合物底物達(dá)到所需的溶脹程度。7．按照權(quán)利要求5的方法，其中所述的溶劑為乙酸乙酯，四氫呋喃和甲醇的混合物，或能溶脹所述聚合物底物的所述季銨鹽的任何有機(jī)溶劑。8．一種生產(chǎn)具有不浸出和抗菌特性的導(dǎo)管的方法，包括提供溶于溶劑中的可聚合的或單體季銨鹽；提供一個(gè)導(dǎo)管；將所述導(dǎo)管和含有所述季銨鹽的所述溶劑接觸，以便所述的季銨鹽在原位聚合到導(dǎo)管內(nèi)和導(dǎo)管上。9．按照權(quán)利要求8的方法，其中所述的季銨鹽具有如下的通式10．按照權(quán)利要求9的方法，其中R1和R2為甲基，R3為十八烷基，R4、R5和R6為甲氧基。11．按照權(quán)利要求8、9或10的方法，其中所述季銨鹽的所述聚合是通過將其暴露于0.1NNaOH、0.1NHCl、熱量中或其組合實(shí)現(xiàn)的。12．按照權(quán)利要求8、9或10的方法，其中用于溶解所述季銨鹽的所述溶劑在大約10分鐘或更少的時(shí)間內(nèi)使所述導(dǎo)管迅速溶脹大約20-50％重量，同時(shí)保持所述導(dǎo)管的功能特性。13．按照權(quán)利要求12的方法，其中所述的溶劑為乙酸乙酯，四氫呋喃和甲醇的混合物，或能溶脹所述導(dǎo)管的所述季銨鹽的任何有機(jī)溶劑。14．按照權(quán)利要求8的方法，其中所述的導(dǎo)管由硅氧烷、聚氨基甲酸乙酯、熱塑性塑料或塑料制成。15．按照權(quán)利要求8的方法，其中所述的導(dǎo)管是用抗生素浸漬過的。16．一種形成具有不浸出、生物相容性、抗菌的聚合物涂層的方法，包括提供溶于溶劑中的可聚合的或單體季銨鹽；暴露于一種具有間隙的底物，在所述間隙中所述的季銨鹽可以被吸收和聚合；讓所述的季銨鹽被所述底物吸收；使所述的季銨鹽聚合，以便在底物的間隙內(nèi)形成滲透性網(wǎng)狀物。17．按照權(quán)利要求5的方法，其中所述能溶脹所述聚合物底物的所述季銨鹽的溶劑是75份四氫呋喃/25份甲醇，石油醚，甲苯，甲乙酮，丙酮，二甲氧基二甲基硅氧烷，溶劑油，二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺。權(quán)利要求1．一種使聚合物底物具有抗菌特性的方法，包括提供溶于溶劑中的可聚合的或單體季銨鹽；將聚合物底物與含有所述季銨鹽的所述溶劑接觸；使所述季銨鹽被聚合物底物吸收；使所述的季銨鹽聚合以至和所述的聚合物底物形成滲透性網(wǎng)狀物。2．按照權(quán)利要求1的方法，其中所述的季銨鹽具有如下的通式3．按照權(quán)利要求2的方法，其中R1和R2為甲基，R3為十八烷基，R4、R5和R6為甲氧基。4．按照權(quán)利要求1、2或3的方法，其中所述季銨鹽的所述聚合是通過使它們接觸0.1NNaOH、0.1NHCl、熱量或其組合實(shí)現(xiàn)的。5．按照權(quán)利要求1、2或3的方法，其中用于溶解所述季銨鹽的所述溶劑將所述聚合物底物迅速溶脹至一定程度，該程度必須使所述聚合物底物具有適當(dāng)?shù)臐B透性，同時(shí)保持所述聚合物底物的功能特性。6．按照權(quán)利要求5的方法，其中所述的溶劑在不到10分鐘內(nèi)使所述聚合物底物達(dá)到所需的溶脹程度。7．按照權(quán)利要求5的方法，其中所述的溶劑為乙酸乙酯，四氫呋喃和甲醇的混合物，或能溶脹所述聚合物底物的所述季銨鹽的任何有機(jī)溶劑。8．一種生產(chǎn)具有不浸出和抗菌特性的導(dǎo)管的方法，包括提供溶于溶劑中的可聚合的或單體季銨鹽；提供一個(gè)導(dǎo)管；將所述導(dǎo)管和含有所述季銨鹽的所述溶劑接觸，以便所述的季銨鹽在原位聚合到導(dǎo)管內(nèi)和導(dǎo)管上。9．按照權(quán)利要求8的方法，其中所述的季銨鹽具有如下的通式10．按照權(quán)利要求9的方法，其中R1和R2為甲基，R3為十八烷基，R4、R5和R6為甲氧基。11．按照權(quán)利要求8、9或10的方法，其中所述季銨鹽的所述聚合是通過將其暴露于0.1NNaOH、0.1NHCl、熱量中或其組合實(shí)現(xiàn)的。12．按照權(quán)利要求8、9或10的方法，其中用于溶解所述季銨鹽的所述溶劑在大約10分鐘或更少的時(shí)間內(nèi)使所述導(dǎo)管迅速溶脹大約20-50％重量，同時(shí)保持所述導(dǎo)管的功能特性。13．按照權(quán)利要求13的方法，其中所述的溶劑為乙酸乙酯，四氫呋喃和甲醇的混合物，或能溶脹所述導(dǎo)管的所述季銨鹽的任何有機(jī)溶劑。14．按照權(quán)利要求8的方法，其中所述的導(dǎo)管由硅氧烷、聚氨基甲酸乙酯、熱塑性塑料或塑料制成。15．按照權(quán)利要求8的方法，其中所述的導(dǎo)管是用抗生素浸漬過的。16．一種形成具有不浸出、生物相容性、抗菌的聚合物涂層的方法，包括提供溶于溶劑中的可聚合的或單體季銨鹽；暴露于一種具有間隙的底物，在所述間隙中所述的季銨鹽可以被吸收和聚合；讓所述的季銨鹽被所述底物吸收；使所述的季銨鹽聚合，以便在底物的間隙內(nèi)形成滲透性網(wǎng)狀物。全文摘要本申請人的發(fā)明是用于在裝置和用品的表面產(chǎn)生生物相容的和抗菌的滲透性網(wǎng)狀物的方法。按照本申請人的發(fā)明,將可聚合的或單體季銨鹽溶液暴露于聚合物底物。季銨鹽溶液被聚合物底物吸收,然后季銨鹽與所述聚合物底物聚合形成一種滲透性網(wǎng)狀物。文檔編號(hào)A61L29/00GK1284000SQ98813242公開日2001年2月14日申請日期1998年12月18日優(yōu)先權(quán)日1997年12月23日發(fā)明者哈里·C·摩根,約瑟夫·F·邁耶,羅伯特·L·默克申請人:比奧塞弗公司