專(zhuān)利名稱(chēng)：固體劑型的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過(guò)混合至少一種聚合物粘合劑、至少一種活性成分及必要時(shí)的常規(guī)添加劑形成塑料混合物并將該混合物成型來(lái)生產(chǎn)固體劑型的方法。本發(fā)明特別涉及生產(chǎn)固體藥物劑型的方法。
生產(chǎn)固體藥物劑型，特別是片劑的經(jīng)典方法是分批進(jìn)行的并且包括許多步驟。因此藥物顆粒代表重要的中間體。例如在Bauer，F(xiàn)rmmig和Fuhrer的《藥物技術(shù)》，Georg-Thieme-Verlag，292以后各頁(yè)中顯而易見(jiàn)藥物劑型可通過(guò)干燥造粒由熔體獲得。說(shuō)明了通過(guò)熔融和震動(dòng)凝固、通過(guò)澆鑄和粉碎或者通過(guò)在噴霧塔中造粒來(lái)生產(chǎn)固化熔融顆粒的可能性。這些方法的一個(gè)問(wèn)題是生產(chǎn)藥物所必須的精確成型。生產(chǎn)出的是不規(guī)則的顆粒或碎片，以致所得形狀不可能符合常規(guī)藥物劑型，因此顆粒本身作為藥物劑型的重要性幾乎為零。生產(chǎn)所要求的固體藥物劑型要求使用諸如在壓片機(jī)中壓制的進(jìn)一步加工步驟。這是耗時(shí)且昂貴的。一種生產(chǎn)固體藥物劑型的更簡(jiǎn)單的連續(xù)方法已問(wèn)世有日并且要求擠塑含有活性成分的聚合物粘合劑的無(wú)溶劑熔體，將擠出物成型為所要求的藥物劑型，例如在帶有成型輥的壓延機(jī)中，見(jiàn)EP-A-240904，EP-A-240 906，EP-A-337 256和EP-A-358 105(熔融擠塑)。以這種方式可以獲得特殊形狀。所用聚合物粘合劑特別為N-乙烯基吡咯烷酮聚合物或其與例如乙酸乙烯酯的共聚物。
基于這種聚合物的劑型的缺點(diǎn)是它們釋放活性成分較快。因此不采取另外的方法，如施涂控制其釋放的涂層是不可能生產(chǎn)緩釋劑型的。
本發(fā)明的目的是提供可由熔融擠塑制備并且能緩慢釋放活性成分的劑型。
我們發(fā)現(xiàn)此目的可通過(guò)使用N-乙烯基內(nèi)酰胺和帶有疏水基團(tuán)的可共聚單體的共聚物作為聚合物粘合劑而實(shí)現(xiàn)。
因此本發(fā)明涉及通過(guò)混合至少一種聚合物粘合劑、至少一種活性成分及必要時(shí)的常規(guī)添加劑形成塑料混合物并將該混合物成型來(lái)生產(chǎn)固體劑型的方法，其中所用聚合物粘合劑是式Ⅰ的N-乙烯基內(nèi)酰胺和至少一種帶有疏水基團(tuán)的可共聚單體的共聚物 其中n為1，2或3。
根據(jù)本發(fā)明的方法可以生產(chǎn)以簡(jiǎn)單且低成本方式緩慢釋放(持續(xù)釋放)活性成分的固體劑型。
此處劑型表示適于用作藥物、植物處理組合物、人及動(dòng)物食物以及釋放芳香劑和芳香油的所有形式。它們包括例如任何形狀的片劑、丸劑、顆粒，以及較大的劑型如立方體、塊(磚)或圓筒形式，可特別用作人或動(dòng)物的食物。
根據(jù)本發(fā)明可獲得的劑型一般包括a)0.1-90wt％，特別是0.1-60wt％(基于劑型的總重量)的活性成分，b)10-99.9wt％，特別是40-99.9wt％的聚合物粘合劑和c)必要時(shí)的添加劑。
用作粘合劑的共聚物特別包括式Ⅱ化合物的單元作為疏水共聚單體 其中R1為氫原子或甲基，X為O，NH或NR2，R2為C1-C30-烷基，并且R3為C8-C30-烷基、C8-C30-環(huán)烷基或C8-C30-烯基。因此共聚單體包括帶有疏水C8-C30-烷基、C8-C30-環(huán)烷基或C8-C30-烯基的(甲基)丙烯酸酯或(甲基)丙烯酰胺。R2優(yōu)選為C1-C18-烷基而R3為C8-C18-烷基或C8-C18-烯基。
適宜的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的實(shí)例為丙烯酸辛酯、丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸壬酯、丙烯酸癸酯、丙烯酸月桂酯、丙烯酸肉豆蔻酯、丙烯酸鯨蠟酯、丙烯酸硬脂酯、丙烯酸油酯、丙烯酸山萮酯、甲基丙烯酸己酯、甲基丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸壬酯、甲基丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸月桂酯、甲基丙烯酸肉豆蔻酯、甲基丙烯酸鯨蠟酯、甲基丙烯酸硬脂酯、甲基丙烯酸油酯、甲基丙烯酸山萮酯和丙烯酸叔丁基環(huán)己酯。
可使用的丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺的實(shí)例為N-硬脂基丙烯酰胺、N-硬脂基甲基丙烯酰胺、N-辛基丙烯酰胺、N，N-二辛基丙烯酰胺、N，N-二壬基甲基丙烯酰胺、N-鯨蠟基丙烯酰胺、N-鯨蠟基甲基丙烯酰胺、N-十二烷基丙烯酰胺、N-十二烷基甲基丙烯酰胺、N-肉豆蔻基丙烯酰胺和2-乙基己基丙烯酰胺。
特別優(yōu)選的共聚物包括丙烯酸的或甲基丙烯酸乙基己基酯、月桂基酯、肉豆蔻基酯、鯨蠟基酯、硬脂基酯、油基酯或山萮基酯單元。
聚合物粘合劑還可包括脂族C8-C30-羧酸，特別是C8-C18-羧酸的乙烯基酯作為帶有疏水基團(tuán)的單體。可以使用例如癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸和山俞酸的乙烯基酯。
聚合物粘合劑當(dāng)然也可以包括任何需要的所述單體單元的混合物。
聚合物粘合劑包含50-99mol％，優(yōu)選70-99mol％，且特別是90-99mol％N-乙烯基內(nèi)酰胺單元。它包含1-50mol％，優(yōu)選1-30mol％，且特別是1-10mol％帶有疏水基團(tuán)的單體單元。
此外，聚合物粘合劑還可包含用量為0.5-48wt％，優(yōu)選0.5-20wt％，且特別是0.5-10wt％的其它可共聚單體(其它共單體)單元。其它適宜的共單體特別為含有3-8個(gè)碳原子的單烯鍵式不飽和羧酸，如丙烯酸、甲基丙烯酸、二甲基丙烯酸、ethacrylic acid、馬來(lái)酸、檸康酸、亞甲基丙二酸、烯丙基乙酸、乙烯基乙酸、巴豆酸、富馬酸、中康酸和衣康酸，以及所述二元羧酸與C1-C18-鏈烷醇的單酯。丙烯酸、甲基丙烯酸、馬來(lái)酸或所述羧酸的混合物是優(yōu)選的。單烯鍵式不飽和羧酸可以游離酸及可能的酸酐或部分或完全中和的形式使用。中和反應(yīng)優(yōu)選與堿金屬或堿土金屬堿、氨或胺進(jìn)行，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氧化鎂、氫氧化鈣、氧化鈣、氣態(tài)或水溶液氨、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、嗎啉、二亞乙基三胺或四亞乙基五胺。
適宜共單體的另外實(shí)例為上述羧酸與C1-C6-鏈烷醇、C1-C4-二醇、單及二-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-鏈烷醇的酯，酰胺，單及二-C1-C4-烷基酰胺以及這些羧酸的腈，例如丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸羥乙酯、丙烯酸羥丙酯、丙烯酸羥丁酯、甲基丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸羥丙酯、丙烯酸羥異丁酯、甲基丙烯酸羥異丁酯、馬來(lái)酸單甲酯、馬來(lái)酸二甲酯、馬來(lái)酸單乙酯、馬來(lái)酸二乙酯、丙烯酸-2-乙基己酯、甲基丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺、丙烯腈、甲基丙烯腈、丙烯酸二甲基氨基乙基酯、丙烯酸二乙基氨基乙基酯、甲基丙烯酸二乙基氨基乙基酯以及上述單體與羧酸或無(wú)機(jī)酸的鹽或季銨化產(chǎn)物。
同樣適宜的共聚單體為丙烯酰氨基乙醇酸、乙烯基磺酸、烯丙基磺酸、甲代烯丙基磺酸、苯乙烯磺酸、丙烯酸3-磺基丙基酯、甲基丙烯酸3-磺基丙基酯和丙烯酰氨基甲基丙磺酸、以及含膦?；鶈误w如乙烯基膦酸、烯丙基膦酸和丙烯酰氨基甲基丙烷膦酸。
其它適宜的共聚單體為N-乙烯基咪唑、N-乙烯基-2-甲基咪唑、N-乙烯基-4-甲基咪唑、二烯丙基氯化銨、乙烯基酯如乙酸乙烯基酯和丙酸乙烯基酯、以及乙烯基芳族化合物如苯乙烯。當(dāng)然也可以使用這些單體的混合物。
共聚物是由已知方法例如溶液、沉淀、懸浮或反相懸浮聚合法、或乳液或反相乳液聚合法，使用在聚合條件下可形成自由基的化合物制備的。
聚合通常在30-200℃，優(yōu)選40-110℃進(jìn)行。適宜引發(fā)劑的實(shí)例為偶氮和過(guò)氧化物、及常規(guī)氧化還原引發(fā)劑體系，如過(guò)氧化氫和還原化合物的組合物，例如亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛次硫酸鈉和肼。
共聚物的K值至少為7，優(yōu)選為10-100，特別優(yōu)選為10-50。K值是通過(guò)H.Fikentscher的《纖維素化學(xué)》，13(1932)58-64和71-74中的方法在水溶液或有機(jī)溶劑中于25℃以0.1-5％(取決于K值的范圍)的濃度測(cè)定的。
除了上述聚合物粘合劑，還可以特別使用最多占粘合劑總重量30wt％的其它粘合劑。適宜者為聚合物、共聚物、纖維素衍生物、淀粉和淀粉衍生物，例如
聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)和乙酸乙烯基酯或丙酸乙烯基酯的共聚物、乙酸乙烯基酯和巴豆酸的共聚物、部分水解的聚乙烯基乙酸酯、聚乙烯醇、聚(丙烯酸羥基烷基酯)、聚(甲基丙烯酸羥基烷基酯)、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯(Eudragit型)、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸的共聚物、聚丙烯酰胺、聚乙二醇、聚乙烯基甲酰胺(必要時(shí)可部分或完全水解)、纖維素酯、纖維素醚，特別是甲基纖維素和乙基纖維素、羥基烷基纖維素，特別是羥基丙基纖維素、羥基烷基烷基纖維素，特別是羥基丙基乙基纖維素、纖維素鄰苯二甲酸酯，特別是纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯和羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、以及甘露聚糖，特別是半乳甘露聚糖。當(dāng)然，聚乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基吡咯烷酮和乙烯基酯的共聚物、聚(丙烯酸羥基烷基酯)、聚(甲基丙烯酸羥基烷基酯)、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、烷基纖維素和羥基烷基纖維素是特別優(yōu)選的。
在50-180℃，優(yōu)選60-130℃聚合物粘合劑在所有組分的完全混合物中必須被軟化或熔融。因此該混合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度必須在180℃之下，優(yōu)選在130℃之下。如果需要，可通過(guò)常規(guī)藥物上可接受的增塑助劑來(lái)降低。增塑劑的用量不超過(guò)粘合劑和增塑劑總重量的30％以形成沒(méi)有冷流動(dòng)的可穩(wěn)定儲(chǔ)存的藥物劑型。但是，該混合物優(yōu)選不含有增塑劑。
這類(lèi)增塑劑的實(shí)例為長(zhǎng)鏈醇、乙二醇、丙二醇、甘油、三羥甲基丙烷、三乙二醇、丁二醇、戊醇如季戊四醇、己醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙/丙二醇、硅酮、芳族羧酸酯(例如鄰苯二甲酸二烷基酯、偏苯三酸酯、苯甲酸酯、對(duì)苯二甲酸酯)或脂族二羧酸酯(例如己二酸二烷基酯、癸二酸酯、壬二酸酯、檸檬酸和酒石酸酯)、脂肪酸酯如甘油單、二或三乙酸酯或二乙基磺基琥珀酸鈉。增塑劑的濃度一般占混合物總重量的0.5-15％，優(yōu)選0.5-5％。
總用量可高達(dá)聚合物重量100％的常規(guī)藥物助劑為例如增容劑和增量劑如硅酸鹽或硅藻土、氧化鎂、氧化鋁、氧化鈦、硬脂酸或其鹽，例如鎂或鈣鹽、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、滑石粉、蔗糖、乳糖、谷類(lèi)或玉米淀粉、土豆粉、聚乙烯醇，特別以占混合物總重量0.02-50％，優(yōu)選0.20-20％的濃度使用。
濃度占混合物總重量0.1-5％，優(yōu)選0.1-3％的潤(rùn)滑劑如硬脂酸鋁和鈣、滑石粉和硅氧烷。
流動(dòng)劑如動(dòng)物或植物脂肪，特別是氫化形式和室溫下為固體者。這些脂肪的熔點(diǎn)優(yōu)選為50℃或以上。C12，C14，C16和C18脂肪酸的甘油三酸酯是優(yōu)選的。也可以使用蠟如巴西棕櫚蠟。這些脂肪和蠟可單獨(dú)有利地混合在一起或者與單和/或二甘油酯或磷脂，特別是卵磷脂混合在一起。單和二甘油酯優(yōu)選衍生自上述脂肪酸類(lèi)型。脂肪、蠟、單、二甘油酯和/或卵磷脂的總量占每層組合物總重量的0.1-30％，優(yōu)選0.1-5％。
濃度占混合物總重量0.001-10％，優(yōu)選0.5-3％的染料，如偶氮染料、有機(jī)或無(wú)機(jī)顏料或天然染料，優(yōu)選無(wú)機(jī)顏料。
穩(wěn)定劑如抗氧劑、光穩(wěn)定劑、氫過(guò)氧化物破壞劑、自由基捕捉劑、抵抗微生物攻擊的穩(wěn)定劑。
還可以加入潤(rùn)濕劑、防腐劑、分解劑、吸收劑、脫模劑和推進(jìn)劑(比較例如H.Sucker等人的《藥物技術(shù)》，Thieme-Verlag，Stuttgart1978)。
用于本發(fā)明目的的助劑還包括生產(chǎn)活性成分固體溶液的物質(zhì)。這些助劑的實(shí)例為季戊四醇和季戊四醇四乙酸酯、聚合物如聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷及其嵌段共聚物(poloxamers)、磷脂如卵磷脂、乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物、表面活性劑如硬脂酸聚氧化乙烯酯40、以及檸檬酸和琥珀酸、膽汁酸、甾醇及其它例如在J.L．FORD的Pharm.Acta Helv.61(1986)69-88中所述者。
也可以認(rèn)為助劑是加入用來(lái)控制活性成分溶解度的堿和酸(見(jiàn)例如K.Thoma等人的Pharm.Ind.51(1989)98-101)。
助劑適用性的唯一先決條件是適當(dāng)?shù)臒岱€(wěn)定性。
基于本發(fā)明目的的活性成分表示具有生理效應(yīng)的所有物質(zhì)，只要它們?cè)诩庸l件下不分解。這些物質(zhì)特別為藥物活性成分(用于人類(lèi)和動(dòng)物)、用于植物處理的活性成分、殺蟲(chóng)劑、人類(lèi)和動(dòng)物食物的活性成分、芳香劑和芳香油。每劑量單位活性成分的量和濃度依據(jù)活性和釋放速率可在很寬范圍內(nèi)變化。唯一的條件是它們能夠達(dá)到所要求的效果。因此，活性成分的濃度可以為0.1-95wt％，優(yōu)選為20-80wt％，特別為30-70wt％。也可以使用活性成分的組合物?；诒景l(fā)明目的的活性成分還包括維生素和礦物質(zhì)。維生素包括維生素A、B(指除B1，B2，B6和B12及煙酸和煙酰胺以外其它具有維生素B性質(zhì)的化合物如腺嘌呤、膽堿、泛酸、維生素H、腺苷酸、葉酸、乳清酸、潘氨酸、肉堿、對(duì)氨基苯甲酸、肌醇和硫辛酸和維生素C、維生素D、E、F、H、I和J、K和P?；诒景l(fā)明目的的活性成分還包括治療肽。植物處理劑包括例如vinclozolin、epoxiconazole和quinmerac。
新方法例如適于加工下列活性成分醋丁洛爾、乙酰半胱氨酸、乙酰水楊酸、阿昔洛韋、阿普唑侖、阿法骨化醇、尿囊素、別嘌醇、氨溴索、阿米卡星、阿米洛利、氨基乙酸、胺碘酮、阿米替林、氨氯地平、阿莫西林、氨芐西林、抗壞血酸、阿司帕坦、阿司咪唑、阿替洛爾、倍氯米松、芐絲肼、苯扎銨鹽酸鹽、苯佐卡因、苯甲酸、倍他米松、苯扎貝特、維生素H、比哌立登、比索洛爾、溴西泮、溴己新、溴隱亭、布地奈德、丁苯羥酸、丁咯地爾、丁螺環(huán)酮、咖啡因、樟腦、卡托普利、卡馬西平、卡比多巴、卡鉑、頭孢克洛、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢唑林、頭孢克肟、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢呋辛、司來(lái)吉蘭、氯霉素、氯己定、氯苯那敏、氯噻酮、膽堿、環(huán)孢菌素、西司他丁、西咪替丁、環(huán)丙沙星、西沙必利、順鉑、clarithromycin、克拉維酸、氯米帕明、氯硝西泮、可樂(lè)定、克霉唑、可待因、考來(lái)烯胺、色甘酸、維生素B12、環(huán)丙孕酮、去氧孕烯、地塞米松、右泛醇、右美沙芬、右丙氧芬、地西泮、雙氯芬酸、地高辛、雙氫可待因、雙氫麥角胺、雙氫麥角堿、地爾硫卓、苯海拉明、雙嘧達(dá)莫、安乃近、丙吡胺、多潘立酮、多巴胺、多西環(huán)素、依那普利、麻黃堿、腎上腺素、維生素D2、麥角胺、紅霉素、雌二醇、炔雌醇、依托泊甙、桉葉球劑、法莫替丁、非洛地平、非諾貝特、非諾特羅、芬太尼、黃素單核苷酸、氟康唑、氟桂利嗪、氟尿嘧啶、氟西汀、氟比洛芬、呋塞米、加洛帕米、吉非貝齊、慶大霉素、銀杏biloba、格列本脲、格列吡嗪、氯氮平、Glycyrrhizaglabra、灰黃霉素、愈創(chuàng)甘油醚、氟哌啶醇、肝素、透明質(zhì)酸、氫氯噻嗪、氫可酮、氫化可的松、氫嗎啡酮、異丙托氫氧化銨、布洛芬、亞胺培南、吲哚美辛、碘海醇、碘帕醇、二硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯、異維A酸、酮替芬、酮康唑、酮洛芬、酮咯酸、拉貝洛爾、乳果糖、卵磷脂、左卡尼汀、左旋多巴、左谷酰胺、左炔諾孕酮、左甲狀腺素、利多卡因、脂肪酶、米帕明、賴(lài)諾普利、洛哌丁胺、勞拉西泮、洛伐他汀、甲羥孕酮、薄荷腦、甲氨蝶呤、甲基多巴、甲潑尼龍、甲氧氯普胺、美托洛爾、咪康唑、咪達(dá)唑侖、米諾環(huán)素、米諾地爾、米索前列醇、嗎啡、多種維生素混合物或組合物及無(wú)機(jī)鹽、N-甲麻黃堿、萘呋胺、萘普生、新霉素、尼卡地平、尼麥角林、煙酰胺、煙堿、煙酸、硝苯地平、尼莫地平、硝西泮、尼群地平、尼扎替丁、炔諾酮、諾氟沙星、炔諾孕酮、去甲替林、制霉菌素、氧氟沙星、奧美拉唑、ondansetron、胰酶、泛醇、泛酸、對(duì)乙酰氨基酚、青霉素G、青霉素V、苯巴比妥、己酮可可堿、青霉素V、苯福林、苯丙醇胺、苯妥英、吡羅昔康、多粘菌素B、聚維酮碘、普伐他汀、普拉西泮、哌唑嗪、潑尼松龍、潑尼松、普羅帕酮、普萘洛爾、丙羥茶堿、偽麻黃堿、維生素B6、奎尼丁、雷米普利、雷尼替丁、利血平、維生素A、維生素B2、利福平、蘆丁、糖精、沙丁胺醇、salcatonin、水楊酸、simvastatin、生長(zhǎng)激素、索他洛爾、螺內(nèi)酯、硫糖鋁、舒巴坦、磺胺甲噁唑、柳氮磺胺吡啶、舒必利、他莫昔芬、替加氟、替普瑞酮、特拉唑嗪、特布他林、特非那定、四環(huán)素、茶堿、維生素B1、噻氯匹定、噻嗎洛爾、氨甲環(huán)酸、維A酸、曲安奈德、氨苯蝶啶、曲克蘆丁、尿嘧啶、丙戊酸、萬(wàn)古霉素、維拉帕米、維生素E、亞葉酸、齊多夫定。
優(yōu)選的活性成分為布洛芬(作為外消旋物或?qū)τ丑w或富集的對(duì)映體)、酮洛芬、氟比洛芬、乙酰水楊酸、維拉帕米、對(duì)乙酰氨基酚、硝苯地平或卡托普利。
為了生產(chǎn)固體劑型，制備各組分的塑料混合物(熔體)并隨后進(jìn)行成型步驟。有各種混合各組分并將熔體成型的方法。混合可在熔體形成之前、期間和/或之后進(jìn)行。例如，可首先混合各組分然后熔融或者混合和熔融同時(shí)進(jìn)行。隨后經(jīng)常將塑料混合物均一化以將活性成分徹底分散。
但是，特別是當(dāng)使用敏感活性成分時(shí)，經(jīng)證明首先將聚合物粘合劑熔融并適必要時(shí)與常規(guī)藥物添加劑形成預(yù)混物，隨后將敏感活性成分在轉(zhuǎn)筒混合機(jī)中于很短的保留時(shí)間內(nèi)(均勻)混入塑料相中是優(yōu)選的。為此目的可以使用固體形式或溶液或分散體形式的活性成分。
在生產(chǎn)過(guò)程中各組分一般原樣使用。但是，也可使用液態(tài)形式，即溶液、懸浮液或分散液。
液態(tài)形式組分的適宜溶劑基本為水或水溶性有機(jī)溶劑或其與水的混合物。但是，也可以使用不溶于水或溶于水的有機(jī)溶劑。適宜的水溶性溶劑特別為C1-C4-鏈烷醇如乙醇、異丙醇或正丙醇，多元醇如乙二醇、甘油和聚乙二醇。適宜的不溶于水的溶劑為烷如戊烷或己烷、酯如乙酸乙酯或乙酸丁酯、氯代烴如二氯甲烷、及芳烴如甲苯和二甲苯。另一種可用的溶劑為液態(tài)CO2。
各種情況下所用溶劑依賴(lài)于所采用的組分及其性能。例如，藥物活性成分通常以一般溶于水的鹽形式使用。因此水溶性活性成分可作為水溶液使用，或優(yōu)選在粘合劑的水溶液或分散液中使用。如果所用組分的液態(tài)形式是基于有機(jī)溶劑的，則相應(yīng)的敘述適用于可溶解在上述溶劑之一中的活性成分。
如果需要和/或必須加入適當(dāng)?shù)闹鷦┤缛榛瘎瑒t必要時(shí)可用在上述溶劑中的溶解、懸浮或分散來(lái)替代熔融。隨后一般除去溶劑以在適當(dāng)?shù)脑O(shè)備，例如擠出機(jī)中形成熔體。這部分將包括在隨后的混合階段。
熔融和/或混合在基于此目的的常規(guī)設(shè)備中進(jìn)行。特別適宜者為擠出機(jī)或可加熱(適當(dāng)時(shí))且?guī)в袛嚢杵鞯娜萜?，例如捏和機(jī)(如下面將要提到的類(lèi)型)。
特別適宜的混合設(shè)備為塑料工藝中混合所用者。適宜的設(shè)備描述于例如“Mischen beim Herstellen und Verarbeiten vonKunststoffen”，H.Pahl，VDI-Verlag，1986。特別適宜的混和設(shè)備為擠出機(jī)和動(dòng)態(tài)及靜態(tài)混合機(jī)、以及攪拌容器、具有脫模功能的單軸攪拌器，特別是糊料混合機(jī)、多軸攪拌器，特別是PDSM混合機(jī)、固體混合機(jī)、以及優(yōu)選的混合/捏和反應(yīng)器(例如由List提供的ORP，CRP，AP，DTB或由Krauss-Maffei提供的Reactotherm或由Buss提供的Ko-Kneter)、槽式混合機(jī)和密煉機(jī)或轉(zhuǎn)子/定子體系(例如由IKA提供的Dispax)。
在敏感活性成分的情況下，優(yōu)選將聚合物粘合劑在擠出機(jī)中熔融并隨后將活性成分在混合機(jī)/捏和機(jī)中混合。另一方面，對(duì)于較不敏感的活性成分，可以使用轉(zhuǎn)子/定子體系來(lái)有力地分散活性成分。
混合設(shè)備可根據(jù)其設(shè)計(jì)以常規(guī)方式連續(xù)或分批進(jìn)料。粉末組分可由分離進(jìn)料，例如通過(guò)定量供給裝置引入。塑料組合物可直接從擠出機(jī)或通過(guò)齒輪泵進(jìn)料，如果粘度和壓力都很高時(shí)，齒輪泵是特別有利的。液態(tài)介質(zhì)可通過(guò)適當(dāng)?shù)谋迷O(shè)備計(jì)量加入。
通過(guò)混合和/或熔融粘合劑、活性成分及必要時(shí)的添加劑而獲得的混合物為糊狀至粘稠狀(塑料)或流體，因此是可擠塑的?；旌衔锏牟ＡЩD(zhuǎn)變溫度低于混合物中存在的所有組分的分解溫度。優(yōu)選粘合劑在生理介質(zhì)中應(yīng)能溶解或溶脹。
在該方法中混合和熔融步驟可在同一個(gè)設(shè)備或在兩個(gè)或多個(gè)分別運(yùn)行的設(shè)備中進(jìn)行。預(yù)混物的制備可在上述常規(guī)混合設(shè)備之一中進(jìn)行。然后可將這類(lèi)預(yù)混物例如直接加入到擠出機(jī)中并隨后擠出，適當(dāng)時(shí)可加入其它組分。
在此新方法中可以使用單螺桿機(jī)、嚙合螺桿機(jī)或其它多螺桿擠出機(jī)，特別是同向旋轉(zhuǎn)或反向旋轉(zhuǎn)的雙螺桿擠出機(jī)(適當(dāng)時(shí)可裝配捏和盤(pán))作為擠出機(jī)。如果在擠出時(shí)必須蒸走溶劑，則擠出機(jī)一般裝配有蒸發(fā)部分。特別優(yōu)選的擠出機(jī)為來(lái)自Werner ＆ Pfleiderer的ZKS。
根據(jù)本發(fā)明也可以通過(guò)共擠塑生產(chǎn)多層藥物劑型，在這種情況下將上述組分的許多混合物一起加入到擠出機(jī)模具中以得到多層藥物劑型所要求的層結(jié)構(gòu)。優(yōu)選使用不同的粘合劑作不同的層。
多層藥物劑型優(yōu)選包括二或三層。它們可以是開(kāi)放或封閉式的，特別是開(kāi)放或封閉的多層片劑。
至少一層包括至少一種藥物活性成分。另一種活性成分也可以存在于另一層中。這樣的優(yōu)點(diǎn)是可加工兩個(gè)互不相容的活性成分或者可以控制活性成分的釋放特性。
成型是通過(guò)共擠塑即將來(lái)自各擠出機(jī)或其它設(shè)備的混合物加入到共擠塑模具中并擠塑而進(jìn)行的。共擠塑模具的形狀依賴(lài)于所要求的藥物劑型。適宜的模具實(shí)例為具有扁平?？椎哪＞?，即縫型模具和具有環(huán)形模孔的模具。模具的設(shè)計(jì)依賴(lài)于所用聚合物粘合劑和所要求的藥物劑型。
所得混合物優(yōu)選不含溶劑，即它既不含水也不含有機(jī)溶劑。
通常塑料混合物要經(jīng)過(guò)最終成型。根據(jù)模具及成型模式可得到大量形狀。例如，如果使用擠出機(jī)，則擠出物可在帶和輥之間、兩個(gè)帶或兩個(gè)輥之間成型，如EP-A-358 105所述，或者在帶有兩個(gè)模塑輥的壓延機(jī)中通過(guò)壓延成型，見(jiàn)例如EP-A-240 904。可通過(guò)擠塑并將擠出物熱切或冷切而得到其它形狀，例如小顆粒及均一形狀的粒丸。熱切造粒通常得到直徑為1-10mm的透鏡狀劑型(片劑)，而剝離造粒通常得到長(zhǎng)徑比為1-10且直徑為0.5-10mm的圓筒形產(chǎn)物。因此可以生產(chǎn)單層劑型而且也可以通過(guò)使用共擠塑生產(chǎn)開(kāi)放或封閉式多層劑型，例如長(zhǎng)方形片劑、涂敷片劑、錠劑和丸劑。也可將所得顆粒研磨成粉末并以常規(guī)方法壓成片劑。微錠劑可通過(guò)Rotoform-Sandvik方法生產(chǎn)。這些劑型可在后繼加工步驟中通過(guò)常規(guī)方法包敷和/或包圍上涂層。適于涂膜的材料實(shí)例為聚丙烯酸酯如Eudragit型、纖維素酯如羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯、及纖維素醚如乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素。
在特殊情況下可以形成固體溶液。術(shù)語(yǔ)固體溶液是技術(shù)工人所熟悉的，例如由開(kāi)始時(shí)所引文獻(xiàn)中可知。在活性成分溶于聚合物的固體溶液中，活性成分是以分子分散體的形式溶于聚合物中的。
下列實(shí)施例旨在說(shuō)明而非限制本新方法。
部分148℃部分288℃部分3131℃部分4112℃部分5109℃模具 100℃通過(guò)USP劃槳方法(pH變化)研究活性成分從片劑中的釋放情況。8小時(shí)后釋放55％。
部分160℃
部分298℃部分3110℃部分4115℃部分5112℃模具 100℃得到透明的、X射線(xiàn)下為無(wú)定形的水分散型顆粒。
權(quán)利要求
1．一種制備固體劑型的方法，所述方法如下進(jìn)行通過(guò)混合至少一種聚合物粘合劑、至少一種活性成分及必要時(shí)的常規(guī)添加劑形成塑料混合物并將該混合物成型，其中所用聚合物粘合劑是式Ⅰ的N-乙烯基內(nèi)酰胺和帶有疏水基團(tuán)且可與N-乙烯基內(nèi)酰胺共聚的單體的共聚物 其中n為1，2或3。
2．權(quán)利要求1所要求的方法，其中使用了包括N-乙烯基吡咯烷酮單元的共聚物。
3．權(quán)利要求1所要求的方法，其中使用的共聚物包括式Ⅱ的化合物單元作為帶有疏水基團(tuán)的共聚單體 其中R1為氫原子或甲基；X為O，NH或NR2，R2為C1-C30-烷基，并且R3為C8-C30-烷基、C8-C30-環(huán)烷基或C8-C30-烯基、或脂族C8-C30-羧酸乙烯基酯或其混合物。
4．權(quán)利要求3所要求的方法，其中共聚物包括式Ⅱ的化合物單元，其中XR3為OC8-C18-烷基、NHC8-C18-烷基或N(C8-C18-烷基)2。
5．權(quán)利要求1所要求的方法，其中共聚物包括選自丙烯酸的或異丁烯酸的乙基己基酯、月桂基酯、肉豆蔻基酯、鯨蠟基酯、硬脂基酯、油基酯或山萮酯的單體單元作為式Ⅱ的化合物。
6．前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所要求的方法，其中共聚物包括50-99wt％，特別是70-99wt％的N-乙烯基內(nèi)酰胺單元。
7．前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所要求的方法，其中共聚物另外包括選自α，β-烯鍵式不飽和C3-C8-單和二羧酸、其酸酐、與C1-C4-鏈烷醇、C1-C4-二醇或二-(C1-C4)-烷基氨基-C1-C4-鏈烷醇的二酯及單酯、這些羧酸的酰胺和腈、脂族C1-C4-羧酸的乙烯基酯及其鹽或季銨化產(chǎn)物的其它單體單元。
8．前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所要求的方法，其中塑料混合物的形成是通過(guò)在擠出機(jī)中混合和/或熔融各組分而進(jìn)行的。
9．前述權(quán)利要求之任意一項(xiàng)所要求的方法，其中所述方法用于生產(chǎn)藥物劑型、植物處理組合物、動(dòng)物食物添加劑和添加物及人類(lèi)食品添加物。
10．由權(quán)利要求1-9任意一項(xiàng)所要求的方法獲得的固體劑型。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過(guò)混合至少一種聚合物粘合劑、至少一種活性成分及任選的常規(guī)添加劑形成塑料混合物并將該混合物成型得到固體劑型,使用N－乙烯基內(nèi)酰胺和帶有疏水基團(tuán)的共聚單體的共聚物作為聚合物粘合劑制備固體劑型的方法。以簡(jiǎn)單且低成本的方法得到緩慢釋放活性成分的劑型。
文檔編號(hào)A61K9/22GK1283993SQ98813423
公開(kāi)日2001年2月14日 申請(qǐng)日期1998年11月30日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月1日
發(fā)明者S·科斯拉德, H·梅菲爾特, G·貝恩德?tīng)? A·恩斯特, A·桑納 申請(qǐng)人:Basf公司