專利名稱：新化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新化合物、它們的制備方法、包含它們的藥物組合物、制備這類藥物組合物的方法、以及它們在治療中的應(yīng)用。
P2X7受體(早先稱作P2Z受體)是一種配體門控離子通道，存在于多種大多都參與炎癥/免疫過程的細胞類型上，特別是巨噬細胞、肥大細胞和淋巴細胞(T和B)。P2X7受體被胞外核苷酸(特別是三磷酸腺苷)激活后能導致白細胞介素-1β(IL-1)釋放和巨細胞形成(巨噬細胞/小神經(jīng)膠質(zhì)細胞)、脫粒(肥大細胞)以及L-選擇蛋白脫落(淋巴細胞)。P2X7受體還位于抗原呈遞細胞(APC)、角質(zhì)化細胞、唾液腺泡細胞(腮腺細胞)和肝細胞上。
人們期望制備出能有效地作為P2X7受體拮抗劑而用于治療炎癥、免疫或心血管疾病的化合物，就這些疾病的病因?qū)W而言P2X7受體在其中起一定作用。
本發(fā)明提供了下述通式化合物或其可藥用的鹽和溶劑化物 其中X代表氧或硫原子，或代表基團NH，CH2，CH2CH2或OCH2；Y代表基團CH2或C=O；R1代表吡啶基(尤其是3-吡啶基或4-吡啶基)或嘧啶基；R2代表苯基，吡啶基或嘧啶基，它們各自可任選地被一個或多個獨立選自如下的取代基取代鹵原子或氨基，氰基，羥基，硝基，C1-C6-烷基，鹵代-C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基，(二)C1-C6-烷基氨基C1-C6-烷基羰基，C1-C6-烷氧基羰基，C1-C6-烷基亞硫?；?，C1-C6-烷基磺?；?，-NR3SO2R4或-SO2NR5R6基團，或基團-Z-(CH2)p-Z-(CH2)q-H，其中Z各自代表氮或氧原子，p為整數(shù)2-5，且q為0或整數(shù)1-5；R3和R4各自獨立地代表氫原子或C1-C6-烷基；和R5和R6各自獨立地代表氫原子或C1-C6-烷基，或者與它們所鍵連的氮原子一起形成吡咯烷基或哌啶基。
本說明書中，除非另有說明，烷基取代基或取代基基團中的烷基部分可以是直鏈或支鏈的，而且二烷基氨基取代基中的各烷基部分可以相同或不同。另外，當X代表基團OCH2時，氧原子位于環(huán)中羰基基團的鄰位。
基團R2優(yōu)選代表苯基、吡啶基或嘧啶基，它們各自可任選地被一個、兩個、三個或四個獨立選自如下的取代基取代鹵原子(如氟、氯、溴或碘)或氨基，氰基，羥基，硝基，C1-C6-烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)，鹵代-C1-C6-烷基(如三氟甲基)，C1-C6-烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基)，C1-C6-烷硫基(如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基或己硫基)，(二)C1-C6-烷基氨基(如甲氨基、二甲氨基、乙基氨基或二乙基氨基)，C1-C6-烷基羰基(如甲基-、乙基-、丙基-、丁基-、戊基-或己基羰基)，C1-C6-烷氧基羰基(如甲氧基-、乙氧基-、丙氧基-、丁氧基-、戊氧基-或己氧基羰基)，C1-C6-烷基亞硫?；?如甲基-、乙基-、丙基-、丁基-、戊基-或己基亞硫酰基)，C1-C6-烷基磺酰基(如甲基-、乙基-、丙基-、丁基-、戊基-或己基磺?；?，-NR3SO2R4或-SO2NR5R6基團，或基團-Z-(CH2)p-Z-(CH2)q-H，其中Z各自獨立地代表氮或氧原子，p為2-5整數(shù)和q為0或整數(shù)1-5。
較優(yōu)選R2代表苯基、吡啶基或嘧啶基，它們各自可任選地被一個、兩個或三個獨立選自如下的取代基取代鹵原子或氨基，氰基，羥基，硝基，C1-C4-烷基，鹵代-C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷硫基(二)C1-C4-烷基氨基，C1-C4-烷基羰基，C1-C4-烷氧基羰基，C1-C4-烷基亞硫?；珻1-C4-烷基磺?；?NR3SO2R4或-SO2NR5R6基團。
更優(yōu)選R2代表苯基、吡啶基或嘧啶基，它們各自可任選地被一個或兩個獨立選自如下的取代基取代鹵原子或氨基，氰基，硝基，C1-C4-烷基，鹵代-C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基或-SO2NR5R6基團。
最優(yōu)選R2代表被一個或兩個獨立選自如下的取代基任選取代的苯基或吡啶基基團氟或氯原子或氨基，氰基，硝基，三氟甲基，甲氧基或-SO2NR5R6基團。
優(yōu)選R3和R4各自獨立地代表氫原子或C1-C4-烷基(如甲基或乙基)。
優(yōu)選R5和R6各自獨立地代表氫原子或C1-C4-烷基(如甲基或乙基)，或者與它們所鍵連的氮原子一起形成吡咯烷基或哌啶基，尤其是吡咯烷基。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括(+/-)-(N-[1-(聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁基]吡咯烷-2，5-二酮，(+/-)-N-[1-(3′-甲氧基聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁基]吡咯烷-2，5-二酮，(+/-)-N-[1-(聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁基]噻唑烷-2，4-二酮，(+/-)-N-[1-(3′-氯聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁基]吡咯烷-2，5-二酮，(+/-)-N-[1-(3′-氟聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁基]吡咯烷-2，5-二酮，(+/-)-N-[1-(3′-甲氧基聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(4-吡啶基)-2-丁基]吡咯烷-2，5-二酮，(+/-)-N-[1-(3′-甲氧基聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(4-吡啶基)-2-丁基]噻唑烷-2，4-二酮，(2R)-N-[1-(3′-氰基聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁基]噻唑烷-2，4-二酮，(2R)-N-[1-(3′-硝基聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁基]吡咯烷-2，5-二酮，(2R)-N-[1-(3′-氰基聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁基]吡咯烷-2，5-二酮，(+/-)-N-[1-(3′-硝基聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(4-吡啶基)-2-丁基]噻唑烷-2，4-二酮，(+/-)-N-[1-(3′-硝基聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(4-吡啶基)-2-丁基]吡咯烷-2，5-二酮，(+/-)-N-[1-(4′-氟聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(4-吡啶基)-2-丁基]吡咯烷-2，5-二酮，(+/-)-N-[1-(4′-氟聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(4-吡啶基)-2-丁基]噻唑烷-2，4-二酮，id="tilte4" font-size="5"> (+/-)-N-[1-(聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁基]噁唑烷-2-酮，(2R)-N-[1-(3′-氯-4′-氟聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁基]噻唑烷-2，4-二酮，(2R)-N-[1-(3′-氯-4′-氟聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁基]吡咯烷-2，5-二酮，(2R)-N-[1-(3′，5′-二氰基聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁基]噻唑烷-2，4-二酮，(+/-)-N-[1-(3′-硝基聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(4-吡啶基)-2-丁基]噁唑烷-2-二酮，(2R)-N-[1-(3′-氟聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁基]噻唑烷-2，4-二酮，(+/-)-N-[1-(3′-(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(4-吡啶基)-2-丁基]噻唑烷-2，4-二酮，(+/-)-N-[1-(2′-甲氧基聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(4-吡啶基)-2-丁基]噻唑烷-2，4-二酮，(+/-)-N-[1-(3′-硝基聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(4-吡啶基)-2-丁基]哌啶-2，6-二酮，(+/-)-N-[1-(3′-氨基聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(4-吡啶基)-2-丁基]噻唑烷-2，4-二酮，(+/-)-N-[1-(3′-硝基聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(4-吡啶基)-2-丁基]-[1，3]噁嗪烷-2-酮，(2S)-N-[1-(3′-氰基聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁基]噻唑烷-2，4-二酮，(2S)-N-[1-(3′-氨基聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(4-吡啶基)-2-丁基]噻唑烷-2，4-二酮，(2S)-N-[1-(3′-甲磺酰氨基聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁基]噻唑烷-2，4-二酮，(2S，3S)-N-[1-(3′-(吡咯烷-1-磺?；?聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-3-戊基]吡咯烷-2，5-二酮，(2S，3S)-N-[1-(3′-氰基-4′-氟聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-3-戊基]吡咯烷-2，5-二酮，(2S)-N-[1-(3′-氰基-4′-氟聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁基]噻唑烷-2，4-二酮，(+/-)-N-[1-(4′-氟-3′-氨磺?；?lián)苯-4-基氧基)-4-(4-吡啶基)-2-丁基]噁唑烷-2-酮，(+/-)-N-[1-(4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-苯氧基)-4-(4-吡啶基)-2-丁基]噁唑烷-2-酮，(+/-)-N-[1-(聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(4-吡啶基)-2-丁基]噁唑烷-2-酮，(+/-)-N-[1-(4′-氯聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(4-吡啶基)-2-丁基]噁唑烷-2-酮，(+/-)-N-[1-(4′-甲基聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(4-吡啶基)-2-丁基]噁唑烷-2-酮，(+/-)-N-[1-(4′-甲氧基聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(4-吡啶基)-2-丁基]噁唑烷-2-酮，(+/-)-N-[1-(3′，4′-二氯聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(4-吡啶基)-2-丁基]噁唑烷-2-酮，(+/-)-N-[1-(4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-苯氧基)-4-(4-吡啶基)-2-丁基]哌啶-2，6-二酮，(+/-)-N-[1-(3′-硝基聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(4-吡啶基)-2-丁基]咪唑烷-2，4-二酮，(+/-)-N-[1-(3′-硝基聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(4-吡啶基)-2-丁基]哌啶-2-酮，和(+/-)-N-[1-(3′-硝基聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(4-吡啶基)-2-丁基]吡咯烷-2-酮。
本發(fā)明進一步提供了上述式(Ⅰ)化合物的制備方法，該方法包括(a)使通式(Ⅱ)化合物
其中L代表離去基團(如羥基)，且R1和R2如上定義，與通式(Ⅲ)化合物反應(yīng) 其中X和Y如上定義，但當X為氧原子或OCH2時，則Y不能為CH2基團；或者(b)當X為氧原子和Y為CH2基團時，使通式(Ⅳ)化合物 其中R1和R2如上定義，與氯甲酸2-氯乙酯反應(yīng)；或者(c)當X為OCH2基團和Y為CH2基團時，使上面(b)中所述的式(Ⅳ)化合物在光氣存在下與3-氯丙醇反應(yīng)；或者(d)當X為CH2基團以及Y為CH2基團時，使上面(b)中所述的式(Ⅳ)化合物與4-氯丁酰氯反應(yīng)；或者(e)當X為CH2CH2基團和Y為CH2基團時，使上面(b)中所述的式(Ⅳ)化合物與5-戊酰氯反應(yīng)；或者(f)當X為氧原子或OCH2基團時，使通式(Ⅴ)化合物 其中X代表氧原子或OCH2基團，而Y和R1則如上定義，與通式(Ⅵ)R2-B(OH)2的化合物反應(yīng)，其中R2如上定義；或者(g)當X為氧原子或OCH2基團時，使通式(Ⅶ)化合物 其中X代表氧原子或OCH2基團，且Y和R1如上定義，與通式(Ⅷ)，R2-Br的化合物反應(yīng)，其中R2如上定義；并且任選地在(a)，(b)，(c)，(d)，(e)，(f)或(g)之后，將式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化為其它式(Ⅰ)化合物和/或形成式(Ⅰ)化合物的可藥用鹽或溶劑化物。
方法(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)和(g)可以很方便地在溶劑(如二氯甲烷、氯仿、乙腈、二氧六環(huán)或四氫呋喃)中于0-100℃的溫度范圍下進行，優(yōu)選溫度為10-80℃，尤其是環(huán)境溫度(20℃)。
式(Ⅱ)化合物可由WO97/20815和WO98/42670得知，或者可按照WO97/20815和WO98/42670所述的類似方法制備。
式(Ⅲ)、(Ⅵ)和(Ⅷ)化合物是已知或市售化合物，或者可按照本領(lǐng)域已知方法制備。
式(Ⅳ)化合物可按照本領(lǐng)域公知方法由式(Ⅱ)化合物制得。
式(Ⅴ)和(Ⅶ)化合物可按照上面(a)、(b)或(c)的類似方法使用相應(yīng)的含溴或含硼的式(Ⅱ)或(Ⅳ)化合物制備。
本領(lǐng)域技術(shù)人員不難理解，在本發(fā)明方法中，中間體化合物中的某些官能團如羥基或氨基可能需要用保護基加以保護。這樣，制備式(Ⅰ)化合物的最終階段可能包括除去一個或多個保護基步驟。
有關(guān)官能團的保護和脫保護的介紹參見《有機化學中的保護基》[J.W.F.McOmie編輯，Plenum Press(1973)]和《有機合成中的保護基》[第二版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)]。
應(yīng)用標準方法，可以將式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化為其它式(Ⅰ)化合物。例如，其中R2為硝基苯基的式(Ⅰ)化合物可按下所述轉(zhuǎn)化為式(Ⅰ)中R2為氨基苯基的化合物回流條件下，在乙醇或乙醇/水混合物中使用鐵粉和氯化銨進行還原。
上述式(Ⅰ)化合物可轉(zhuǎn)化為可藥用的鹽或其溶劑化物，優(yōu)選酸加成鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽或?qū)?甲苯磺酸鹽，或者為堿金屬鹽，如鈉鹽或鉀鹽。
一些式(Ⅰ)化合物能夠以立體異構(gòu)體形式存在。因此，應(yīng)當理解，本發(fā)明包括式(Ⅰ)化合物的所有幾何和光學異構(gòu)體及其包括外消旋體在內(nèi)的混合物。它們的互變異構(gòu)體及其混合物也構(gòu)成了本發(fā)明的一個方面。
本發(fā)明化合物的優(yōu)越之處在于它們具有藥理活性。由此說明它們可作為藥物用于治療或預防下述疾病類風濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，牛皮癬，變應(yīng)性皮炎，哮喘，氣道過度反應(yīng)，敗血癥性休克，腎小球性腎炎，過敏性腸病，Crohn病，潰瘍性結(jié)膜炎，動脈粥樣硬化，惡性細胞的生長與轉(zhuǎn)移，心肌缺血，心臟再灌注損傷，腦缺血，中風，成肌細胞性白血病，糖尿病，Alzheimer病，骨質(zhì)疏松癥，燒傷，中風，靜脈曲張和腦膜炎。
因此，本發(fā)明提供了用于治療的上述式(Ⅰ)化合物，或其可藥用的鹽和溶劑化物。
另一方面，本發(fā)明提供了上述式(Ⅰ)化合物、或其可藥用的鹽或溶劑化物在制備治療用藥物方面的應(yīng)用。
本發(fā)明進一步提供了產(chǎn)生免疫抑制的方法(例如在治療類風濕性關(guān)節(jié)炎，過敏性腸病，動脈粥樣硬化或牛皮癬的過程中)，該方法包括對患者施用治療有效量的上述式(Ⅰ)化合物、或其可藥用的鹽或溶劑化物。
對于上述治療應(yīng)用，給藥劑量當然隨所用化合物、給藥方式、所期望的治療效果以及所治病癥而變化。
式(Ⅰ)化合物及其可藥用的鹽和溶劑化物可以以其原有形式使用，但通常以藥物組合物形式使用，其中式(Ⅰ)化合物/鹽/溶劑化物(活性成分)與可藥用的輔助劑、稀釋劑或載體相結(jié)合。依據(jù)給藥方式，藥物組合物優(yōu)選包括0.05-99％w(重量百分數(shù))，更優(yōu)選0.10-70％w活性成分，和1-99.95％w(更優(yōu)選30-99.90％w)可藥用的輔助劑、稀釋劑或載體，所有重量百分數(shù)均以組合物總重量為基礎(chǔ)。
為此，本發(fā)明還提供了藥物組合物，其中包括上述式(Ⅰ)化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物以及可藥用的輔助劑、稀釋劑或載體。
本發(fā)明進一步提供了本發(fā)明藥物組合物的制備方法，它包括將上述式(Ⅰ)化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物與可藥用的輔助劑、稀釋劑或載體混合。
本發(fā)明的藥物組合物可以以溶液、混懸液、七氟烷烴氣霧劑以及干粉制劑形式局部施用(如施于肺臟和/或氣道或施于皮膚)；或全身性施用，如通過片劑、膠囊劑、糖漿、粉劑或顆粒劑形式口服給藥，或者通過溶液或混懸液形式非腸道給藥，或通過皮下給藥或者以栓劑形式直腸給藥或者透皮給藥。
參照下列實施例對本發(fā)明作進一步了解。各例中的術(shù)語MS、NMR和DMSO分別表示質(zhì)譜、核磁共振和二甲亞砜。
向(2R)-1-(3′-氰基聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(5μmol)[按照WO97/20815中實施例37所述方法制備]中加入三苯膦(50μl，0.2M四氫呋喃溶液)，接著再加入2，4-噻唑烷二酮(50μl，0.2M四氫呋喃溶液)。隨后加入偶氮二羧酸二乙酯(2μl)，密封反應(yīng)混合物，在室溫下攪拌過夜。減壓濃縮混合物后得到一殘留物。然后將所得殘留物溶于二甲亞砜，得到10mM二甲亞砜溶液形式標題化合物，在50mm x 3.9mm，5μm粒徑Waters Symmetry C8柱上進行HPLC分析，以0.1％乙酸銨水溶液洗脫。MS(APCI+ve)444(M+H)+.
后處理之后，將殘留物通過硅膠柱色譜純化,依次用二氯甲烷∶乙醇(95∶5)和二氯甲烷∶乙醇(90∶10)洗脫，得到固體形式標題化合物(0.034g)。熔點89-91℃MS(APCI+ve)486(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)δ8.46(2H,d)，7.95(1H,dd)，7.91-7.86(1H,m)，7.72(2H,s)，7.60(2H,d)，7.48(1H,t)，7.29(2H,d)，7.07(2H,d)，4.29-4.19(2H,m)，4.14(2H,d)，4.08-4.00(1H,m)，3.63-3.47(2H,m)，2.72-2.60(2H,m)，1.99-1.90(2H,m).
后處理之后，殘留物用NPHPLC純化，以0-10％乙醇/二氯甲烷梯度洗脫，得到油狀標題化合物(0.082g)。MS(APCI+ve)420(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)δ8.46(2H,dd)，8.04(2H,d)，7.73(1H,t)，7.48(1H,d)，7.30(2H,dd)，7.04(2H,d)，6.70(1H,d)，4.29-4.22(2H,m)，4.15(2H,d)，4.09-4.02(1H,m)，3.94(3H,s)，3.60-3.50(2H,m)，2.73-2.59(2H,m)，1.94(2H,q).
后處理之后，將殘留物通過NPHPLC純化，以0-10％乙醇/二氯甲烷梯度洗脫，從而得到固體形式標題化合物(0.012g)。熔點116-117℃MS(APCI+ve)389(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)δ8.46(2H,d)，7.60(4H,t)，7.43(2H，t)，7.30(3H,d)，7.03(2H，d)，4.31-4.20(2H,m)，4.13(2H,d)，4.07-4.00(1H,m)，3.62-3.48(2H,m)，2.72-2.59(2H,m)，1.94(2H,q)
經(jīng)后處理后，將殘留物通過NPHPLC純化，以0-10％乙醇/二氯甲烷梯度洗脫，從而得到固體形式標題化合物(0.038g)。熔點103-105℃MS(APCI+ve)423(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)δ8.46(2H,d)，7.62(4H,q)，7.47(2H,d)，7.29(2H,d)，7.03(2H,d)，4.30-4.20(2H,m)，4.13(2H,d)，4.07-4.00(1H,m)，3.62-3.48(2H,m)，2.70-2.58(2H,m)，1.94(2H,q).
后處理之后，殘留物通過NPHPLC純化，以0-10％乙醇/二氯甲烷梯度洗脫，從而得到固體形式標題化合物(0.033g)。熔點109-110℃MS(APCI+ve)403(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)δ8.46(2H,d)，7.56(2H,d)，7.50(2H,d)，7.29(2H,d)，7.23(2H,d)，7.01(2H,d)，4.30-4.20(2H,m)，4.12(2H,d)，4.07-4.01(1H,m)，3.62-3.48(2H,m)，2.72-2.59(2H,m)，1.94(2H,q).
后處理之后，將殘留物通過NPHPLC純化，以0-10％乙醇/二氯甲烷梯度洗脫，從而得到固體形式標題化合物(0.026g)。熔點114-115℃MS(APCI+ve)419(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)δ8.46(2H,d)，7.53(4H,dd)，7.29(2H,d)，6.99(4H,dd)，4.30-4.20(2H,m)，4.11(2H,d)，4.06-4.01(1H,m)，3.32(3H,s)，3.61-3.48(2H,m)，2.70-2.59(2H,m)，1.94(2H,q).
后處理之后，將殘留物通過NPHPLC純化，以0-10％乙醇/二氯甲烷梯度洗脫，從而得到固體形式標題化合物(0.010g)。熔點92-93℃MS(APCI+ve)4.57/459/461(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)δ8.46(2H,d)，7.89(1H,d)，7.68-7.62(4H,m)，7.29(2H,d)，7.04(2H,d)，4.30-4.20(2H,m)，4.13(2H,d)，4.07-4.01(1H,m)，3.62-3.48(2H,m)，2.72-2.59(2H,m)，1.94(2H,q).
殘留物用硅膠色譜純化，以二氯甲烷∶乙酸乙酯(5∶1)洗脫，從而得到固體形式小標題化合物(19.34g)。熔點73-75℃MS(APCI+ve)436/438(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)δ8.50(2H,dd)，7.49(2H,dd)，7.27(2H,d)，6.94(2H,dd)，4.13-4.02(2H,m)，3.93-3.86(1H,m)，2.82-2.68(2H,m)，1.97-1.79(2H,m)，0.91(9H,s)，0.12(3H,s)，0.09(3H,s).b)(+/-)-4-[4-(4-吡啶基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁氧基]苯硼酸按照實施例18b)所述方法，使用步驟a)得到的(+/-)-1-(4-溴苯氧基)-4-(4-吡啶基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁烷(10.0g)、叔丁基鋰(1.7M己烷溶液，27ml)和硼酸三異丙酯(6ml)在無水四氫呋喃(200ml)中進行制備。
后處理之后，殘留物通過硅膠柱色譜純化，依次用乙酸乙酯∶己烷(2∶1)和乙酸乙酯洗脫，從而得到小標題化合物，為-泡沫體(4.38g)。MS(APCI+ve)402(M+H)+1H NMR(DMSO-d6+D2O)δ8.45(2H,dd)，7.71(2H,d)，7.24(2H,q)，6.87(2H,d)，4.04-3.82(3H,m)，2.79-2.66(2H,m)，1.97-1.75(2H,m)，0.87(9H,s)，0.14(3H,s)，0.08(3H,s).c)(+/-)-4-[4-(4-吡啶基)-2-丁氧基]苯硼酸在步驟b)制得的(+/-)-1-(4-溴苯氧基)-4-(4-吡啶基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁烷(4.38g)的甲醇(200ml)溶液內(nèi)加入稀鹽酸(2M，65ml)。室溫攪拌混合物2小時，然后減壓濃縮。將殘留物分配到乙醚和水之內(nèi)。水層用碳酸氫鈉水溶液堿化，然后用乙酸乙酯提取。合并的有機提取液以無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮，從而得到粉狀小標題化合物。MS(APCI+ve)288(M+H)+1H NMR(DMSO-d6+D2O)δ8.43(2H,d)，7.71(2H,d)，7.31(2H,d)，6.92(2H,d)，3.92(2H,d)，3.84-3.78(1H,m)，2.87-2.64(2H,m)，1.89-1.74(2H,m).d)(+/-)-1-[4-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯氧基]-4-(4-吡啶基)-2-丁醇按照實施例6c)所述方法，使用步驟c)制得的(+/-)-4-[4-(4-吡啶基)-2-丁氧基]苯硼酸(0.20g)、2-溴-6-甲氧基吡啶(J.Org.Chem_55，(1990)，69-73，0.26g)、乙醇(3ml)、碳酸氫鈉水溶液(2M，0.7ml)和四(三苯膦)合鈀(O)(0.020g)進行制備。
后處理之后，將殘留物通過NPHPLC純化，以0-10％乙醇/二氯甲烷梯度洗脫，得到油狀小標題化合物(0.15g)。MS(APCI+ve)351(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)δ8.45(2H,d)，8.03(2H,dd)，7.73(1H,t)，7.47(1H,d)，7.26(2H,dd)，7.03(2H,dd)，6.70(1H,d)，5.08(1H,d)，3.95(2H,d)，3.83-3.78(1H,m)，3.32(3H,s)，2.85-2.77(1H,m)，2.72-2.64(1H,m)，1.91-1.83(1H,m)，1.78-1.70(1H,m)e)(+/-)-N-[1-(4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-苯氧基)-4-(4-吡啶基)-2-丁基]哌啶-2，6-二酮按照實施例1的方法，使用步驟d)得到的(+/-)-1-[4-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯氧基]-4-(4-吡啶基)-2-丁醇(0.15g)、戊二酰亞胺(0.1g)、三苯膦(0.22g)和偶氮二羧酸二乙酯(0.14ml)進行制備。
后處理之后，將殘留物通過NPHPLC純化，以0-10％乙醇/二氯甲烷梯度洗脫，得到油狀標題化合物(0.10g)。MS(APCI+ve)446(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)δ8.44(2H,dd)，8.01(2H,dd)，7.73(1H,t)，7.47(1H,d)，7.21(2H,dd)，6.97(2H,d)，6.70(1H,d)，5，07-5.02(1H,m)，4.42-4.28(2H,m)，3.94(3H,s)，2.62-2.51(6H,m)，2.35-2.24(1H,m)，2.12-2.01(1H,m)，1.78-1.70(2H,m).
后處理之后，將殘留物通過NPHPLC純化，以0-10％乙醇/二氯甲烷梯度洗脫，得到固體形式標題化合物(0.03g)。熔點143-145℃MS(APCI+ve)447(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)δ8.45(2H,d)，8.38(1H,s)，8.17-8.07(3H,m)，7.74-7.70(3H,m)，7.24(2H,d)，7.03(2H,d)，4.51-4.45(1H,m)，4.38-4.23(2H,m)，3.87(2H,s)，2.69-2.60(2H,m)，2.38-2.22(1H,m)，2.16-2.00(1H,m).
向再溶于無水四氫呋喃(10ml)的殘留物溶液內(nèi)加入叔丁醇鉀(1M四氫呋喃溶液，1.5ml)。室溫下反應(yīng)30分鐘后，減壓濃縮混合物。加入水并將混合物用乙酸乙酯提取。合并的有機提取液用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。
殘留物通過NPHPLC純化，以0-10％乙醇/二氯甲烷梯度洗脫，得到油狀標題化合物(0.03g)。MS(APCI+ve)446(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)δ8.45(2H,d)，8.38(1H,t)，8.18-8.09(2H,m)，7.75-7.69(3H,m)，7.26(2H,d)，7.07(2H,d)，4.86-4.76(1H,m)，4.19-4.07(2H,m)，3.25-3.14(2H,m)，2.73(2H,t)，2.28-2.22(2H,m)，2.00-1.87(2H,m)，1.64(4H,bd).
后處理之后，將殘留物通過NPHPLC純化，以0-10％乙醇/二氯甲烷梯度洗脫，從而得到油狀標題化合物(0.035g)。MS(APCI+ve)432(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)δ8.45(2H,dd)，8.38(1H,t)，8.18-8.09(2H,m)，7.75-7.69(3H,m)，7.28(2H,dd)，7.07(2H,dd)，4.34-4.27(1H,m)，4.11(2H,d)，3.38-3.26(2H,m)，2.61-2.55(2H,m)，2.24(2H,t)，1.97-1.85(4H,m).
按此方式測試實施例1-42的各標題化合物在P2X7受體上的拮抗活性。例如，試驗在96孔平底微量滴定板內(nèi)進行，各孔加入由200μl含10-4M溴化3，8-二氨基-5-乙基-6-苯基菲啶鎓的THP-1細胞懸液(2.5x106細胞／ml)、25μl含10-5M bbATP的高鉀緩沖液、和25μl含3x10-5M受試化合物的高鉀緩沖液組成的250μl溶液。滴定板用塑料板覆蓋，37℃溫育1小時。然后將滴定板在Perkin-Elmer熒光板讀數(shù)器上讀數(shù)，激發(fā)520nm，發(fā)射595nm，狹縫寬度Ex15nm，Em20nm。為了比較，分別在試驗中使用bbATP(一種P2X7激動劑)和吡哆醛5-磷酸(一種P2X7拮抗劑)作為對照物。根據(jù)所得讀數(shù)，計算每一化合物的IC50值，該值為降低50％bbATP激動活性所需的受試化合物的負對數(shù)濃度。實施例1-42的每一化合物都證明具有拮抗活性，它們具有＞4.50的IC50值。
權(quán)利要求
1．通式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物 其中X代表氧或硫原子，或代表基團NH，CH2，CH2CH2或OCH2；Y代表基團CH2或C=O；R1代表吡啶基或嘧啶基；R2代表苯基，吡啶基或嘧啶基，它們各自可任選地被一個或多個獨立選自如下的取代基取代鹵原子或氨基，氰基，羥基，硝基，C1-C6-烷基，鹵代-C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基，(二)C1-C6-烷基氨基，C1-C6-烷基羰基，C1-C6-烷氧基羰基，C1-C6-烷基亞硫?；?，C1-C6-烷基磺酰基，-NR3SO2R4或-SO2NR5R6基團，或基團-Z-(CH2)p-Z-(CH2)q-H，其中Z各自代表氮或氧原子，p為整數(shù)2-5，且q為0或整數(shù)1-5；R3和R4各自獨立地代表氫原子或C1-C6-烷基；和R5和R6各自獨立地代表氫原子或C1-C6-烷基或者與它們所鍵連的氮原子一起形成吡咯烷基或哌啶基。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X代表硫原子或基團CH2。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中Y代表基團C=O。
4．根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中R1代表吡啶基。
5．根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的化合物，其中R2代表苯基、吡啶基或嘧啶基，它們各自可任選地被一個、兩個或三個獨立選自如下的取代基取代鹵原子或氨基，氰基，羥基，硝基，C1-C4-烷基，鹵代-C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷硫基，(二)C1-C4-烷基氨基，C1-C4-烷基羰基，C1-C4-烷氧基羰基，C1-C4-烷基亞硫?；?，C1-C4-烷基磺酰基，-NR3SO2R4或-SO2NR5R6基團。
6．根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的化合物，其中R2代表苯基、吡啶基或嘧啶基，它們各自可任選地被一個或兩個獨立選自如下的取代基取代鹵原子或氨基，氰基，硝基，C1-C4-烷基，鹵代-C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基或-SO2NR5R6基團。
7．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為(+/-)-(N-[1-(聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁基]吡咯烷-2，5-二酮，(+/-)-N-[1-(3′-甲氧基聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁基]吡咯烷-2，5-二酮，(+/-)-N-[1-(聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁基]噻唑烷-2，4-二酮，(+/-)-N-[1-(3′-氯聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁基]吡咯烷-2，5-二酮，(+/-)-N-[1-(3′-氟聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁基]吡咯烷-2，5-二酮，(+/-)-N-[1-(3′-甲氧基聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(4-吡啶基)-2-丁基]吡咯烷-2，5-二酮，(+/-)-N-[1-(3′-甲氧基聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(4-吡啶基)-2-丁基]噻唑烷-2，4-二酮，(2R)-N-[1-(3′-氰基聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁基]噻唑烷-2，4-二酮，(2R)-N-[1-(3′-硝基聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁基]吡咯烷-2，5-二酮，(2R)-N-[1-(3′-氰基聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁基]吡咯烷-2，5-二酮，(+/-)-N-[1-(3′-硝基聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(4-吡啶基)-2-丁基]噻唑烷-2，4-二酮，(+/-)-N-[1-(3′-硝基聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(4-吡啶基)-2-丁基]吡咯烷-2，5-二酮，(+/-)-N-[1-(4′-氟聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(4-吡啶基)-2-丁基]吡咯烷-2，5-二酮，(+/-)-N-[1-(4′-氟聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(4-吡啶基)-2-丁基]噻唑烷-2，4-二酮，(+/-)-N-[1-(聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁基]噁唑烷-2-酮，(2R)-N-[1-(3′-氯-4′-氟聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁基]噻唑烷-2，4-二酮，(2R)-N-[1-(3′-氯-4′-氟聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁基]吡咯烷-2，5-二酮，(2R)-N-[1-(3′，5′-二氰基聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁基]噻唑烷-2，4-二酮，(+/-)-N-[1-(3′-硝基聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(4-吡啶基)-2-丁基]噁唑烷-2-酮，(2R)-N-[1-(3′-氟聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁基]噻唑烷-2，4-二酮，(+/-)-N-[1-(3′-(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(4-吡啶基)-2-丁基]噻唑烷-2，4-二酮，(+/-)-N-[1-(2′-甲氧基聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(4-吡啶基)-2-丁基]噻唑烷-2，4-二酮，(+/-)-N-[1-(3′-硝基聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(4-吡啶基)-2-丁基]哌啶-2，6-二酮，(+/-)-N-[1-(3′-氨基聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(4-吡啶基)-2-丁基]噻唑烷-2，4-二酮，(+/-)-N-[1-(3′-硝基聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(4-吡啶基)-2-丁基]-[1，3]噁嗪烷-2-酮，(2S)-N-[1-(3′-氰基聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁基]噻唑烷-2，4-二酮，(2S)-N-[1-(3′-氨基聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(4-吡啶基)-2-丁基]噻唑烷-2，4-二酮，(2S)-N-[1-(3′-甲磺酰氨基聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁基]噻唑烷-2，4-二酮，(2S，3S)-N-[1-(3′-(吡咯烷-1-磺?；?聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-3-戊基]吡咯烷-2，5-二酮，(2S，3S)-N-[1-(3′-氰基-4′-氟聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-3-戊基]吡咯烷-2，5-二酮，(2S)-N-[1-(3′-氰基-4′-氟聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁基]噻唑烷-2，4-二酮，(+/-)-N-[1-(4′-氟-3′-氨磺?；?lián)苯-4-基氧基)-4-(4-吡啶基)-2-丁基]噁唑烷-2-酮，(+/-)-N-[1-(4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-苯氧基)-4-(4-吡啶基)-2-丁基]噁唑烷-2-酮，(+/-)-N-[1-(聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(4-吡啶基)-2-丁基]噁唑烷-2-酮，(+/-)-N-[1-(4′-氯聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(4-吡啶基)-2-丁基]噁唑烷-2-酮，(+/-)-N-[1-(4′-甲基聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(4-吡啶基)-2-丁基]噁唑烷-2-酮，(+/-)-N-[1-(4′-甲氧基聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(4-吡啶基)-2-丁基]噁唑烷-2-酮，(+/-)-N-[1-(3′，4′-二氯聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(4-吡啶基)-2-丁基]噁唑烷-2-酮，(+/-)-N-[1-(4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-苯氧基)-4-(4-吡啶基)-2-丁基]哌啶-2，6-二酮，(+/-)-N-[1-(3′-硝基聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(4-吡啶基)-2-丁基]咪唑烷-2，4-二酮，(+/-)-N-[1-(3′-硝基聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(4-吡啶基)-2-丁基]哌啶-2-酮，或(+/-)-N-[1-(3′-硝基聯(lián)苯-4-基氧基)-4-(4-吡啶基)-2-丁基]吡咯烷-2-酮．
8．制備權(quán)利要求1所述式(Ⅰ)化合物的方法，該方法包括(a)使通式(Ⅱ)化合物 其中L代表離去基團，且R1和R2如式(Ⅰ)所定義，與通式(Ⅲ)化合物反應(yīng) 其中X和Y如式(Ⅰ)中定義，只是當X為氧原子或OCH2時，則Y不能為CH2基團；或者(b)當X為氧原子和Y為CH2基團時，使通式(Ⅳ)化合物 其中R1和R2如式(Ⅰ)中定義，與氯甲酸2-氯乙酯反應(yīng)；或者(c)當X為OCH2基團和Y為CH2基團時，使上面(b)中所定義的式(Ⅳ)化合物在光氣存在下與3-氯丙醇反應(yīng)；或者(d)當X為CH2基團以及Y為CH2基團時，使上面(b)中所定義的式(Ⅳ)化合物與4-氯丁酰氯反應(yīng)；或者(e)當X為CH2CH2基團和Y為CH2基團時，使上面(b)中所定義的式(Ⅳ)化合物與5-戊酰氯反應(yīng)；或者(f)當X為氧原子或OCH2基團時，使通式(Ⅴ)化合物 其中X代表氧原子或OCH2基團，且Y和R1如式(Ⅰ)定義，與通式(Ⅵ)R2-B(OH)2的化合物反應(yīng)，其中R2如式(Ⅰ)定義；或者(g)當X為氧原子或OCH2基團時，使通式(Ⅶ)化合物 其中X代表氧原子或OCH2基團，且Y和R1如式(Ⅰ)定義，與通式(Ⅷ)，R2-Br的化合物反應(yīng)，其中R2如式(Ⅰ)定義；并且任選地在(a)，(b)，(c)，(d)，(e)，(f)或(g)之后，將式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化為其它式(Ⅰ)化合物和/或形成式(Ⅰ)化合物的可藥用鹽或溶劑化物。
9．藥物組合物，它包括權(quán)利要求1-7中任一項所述的式(Ⅰ)化合物、或其可藥用的鹽或溶劑化物以及可藥用的輔助劑、稀釋劑或載體。
10．權(quán)利要求9所述的藥物組合物的制備方法，該方法包括將權(quán)利要求1-7中任一項所述的式(Ⅰ)化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物與可藥用的輔助劑、稀釋劑或載體混合。
11．治療用的權(quán)利要求1-7中任一項所述的式(Ⅰ)化合物、或其可藥用的鹽或溶劑化物。
12．權(quán)利要求1-7中任一項所述的式(Ⅰ)化合物、或其可藥用的鹽或溶劑化物在制備治療用的藥物中的應(yīng)用。
13．產(chǎn)生免疫抑制的方法，該方法包括對患者施用治療有效量的權(quán)利要求1-7中任一項所述的式(Ⅰ)化合物、或其可藥用的鹽或溶劑化物。
全文摘要
本發(fā)明提供了新的化合物,它們的制備方法,包含它們的藥物組合物、制備這類藥物組合物的方法、以及它們在治療中的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/4545GK1284074SQ98813490
公開日2001年2月14日 申請日期1998年12月1日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月5日
發(fā)明者A·巴克斯特, D·徹施雷, T·麥因納利, M·莫蒂莫雷, D·克拉丁貝爾 申請人:阿斯特拉曾尼卡英國有限公司