專利名稱：新的bispidine抗心律失?；衔锏闹谱鞣椒?br>
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及新的藥用化合物，特別是用于治療心律失常的化合物。
背景和現(xiàn)有技術(shù)心律失常定義為心搏動起始的頻率、節(jié)奏或位點(diǎn)的異?；蛘叨x為傳導(dǎo)障礙，這引起異常的激活結(jié)果。在臨床上通過假定的起博位點(diǎn)(site of origin)(即室上性包括前房性和房室性心律失常和室性心律失常)和/或通過心率(即緩慢性心律失常(緩慢)和快速心律失常(快速))來對心律失常進(jìn)行分類。
在心律失常的治療中，采用主要通過減緩傳導(dǎo)速率而起作用的“傳統(tǒng)”抗心律失常藥物(Ⅰ型抗心律失常藥物)的臨床試驗(yàn)的負(fù)性結(jié)果(例如參見NeW England Journal of Medicine(321，406(1989))中報(bào)道的心律失常抑制試驗(yàn)(CAST)的結(jié)果)已經(jīng)促進(jìn)了針對選擇性延緩心肌復(fù)極化從而延長QT間隔的化合物的藥物開發(fā)。Ⅲ型抗心律失常藥可以定義為延長跨膜動作電位時(shí)程(通過阻滯K+外流或增加離子內(nèi)流)和不應(yīng)期，而不影響心肌傳導(dǎo)的藥物。
迄今已知的、通過延遲復(fù)極化而起作用的藥物(Ⅲ型或其它型)的主要缺點(diǎn)之一是已知它們均顯示稱為torsades de pointes(扭轉(zhuǎn)型心動過速(turning of point))的獨(dú)特形式的前心律失常，有時(shí)它可以致命。從安全的角度出發(fā)，盡可能減少這種現(xiàn)象(也已經(jīng)證明給予非心臟藥物例如酚噻嗪、三環(huán)抗抑郁藥和抗生素可以顯示該現(xiàn)象)是在提供有效的抗心律失常藥中要解決的關(guān)鍵問題。
大多數(shù)的抗心律失常藥(包括Ⅲ型抗心律失常藥)具有3-12小時(shí)的作用持續(xù)時(shí)間。例如最近注冊的(同樣1997年12月在美國、瑞典、英國、丹麥、比利時(shí)、荷蘭、芬蘭、意大利和澳大利亞獲得批準(zhǔn))、選擇性的Ⅲ型抗心律失常藥ibutilide(Pharmacia Upjohn)當(dāng)靜脈給予人類患者時(shí)具有平均約6小時(shí)的消除半衰期。
在盡可能降低與抗心律失常藥有關(guān)的副作用(包括torsades depointes)的過程中，那些有效、然而短效(short acting)的化合物當(dāng)靜脈給藥時(shí)預(yù)期效果良好。因此，可以預(yù)計(jì)具有相對短的作用持續(xù)時(shí)間的化合物(此后稱為“短效化合物”)當(dāng)用于心律失常的快速轉(zhuǎn)化時(shí)具有臨床上的優(yōu)點(diǎn)，包括降低監(jiān)測和留院時(shí)間。所謂“短效”在本文中指如下試驗(yàn)中測定的半衰期(t1/2)為1-120分鐘，優(yōu)選為1-60分鐘，更優(yōu)選為1-30分鐘，特別是1-15分鐘。
基于bispidines(3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷)的抗心律失常藥尤其從國際專利申請WO 91/07405、歐洲專利申請306871、308843和655228和美國專利3962449、4556662、4550112、4459301和5468858以及期刊文章尤其包括J.Med.Chem.39，2559，(1996)、Pharmacol.Res.，24，149(1991)、Circulation，90，2032(1994)和Anal.Sci.9，429(1993)中可以得知。已知的基于bispidine的抗心律失?；衔锇╞isaramil(3-甲基-7-乙基-9α，4’-(Cl-苯甲酰氧基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷)、替地沙米(3’，7’-雙(環(huán)丙基甲基)螺-(環(huán)戊烷-1，9’-3，7]二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷)、SAZ-Ⅶ-22(3-(4-氯代苯甲?；?-7-異丙基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷)、SAZ-Ⅶ-23(3-苯甲?；?7-異丙基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3．3.1]壬烷)、GLG-Ⅴ-13(3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯甲?；鵠-7-異丙基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷)、KMC-Ⅳ-84(7-[4’-(1H-咪唑-1-基)苯磺?；鵠-3-異丙基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷二氫高氯酸鹽(dihydro-perchlorate))和氨巴利特(3-(4-氨基苯甲酰基)-7-芐基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷)。
我們驚奇地發(fā)現(xiàn)新的一類基于bispidine的化合物顯示電生理活性，優(yōu)選Ⅲ型電生理活性，尤其短效的Ⅲ型電生理活性，從而預(yù)計(jì)可用于治療心律失常。
本發(fā)明的公開根據(jù)本發(fā)明提供式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物 其中R1和R2獨(dú)立代表H、C1-4烷基或者一起形成-O-(CH2)2-O-、-(CH2)4-或-(CH2)5-；R9代表C1-12烷基、苯基、萘基、C1-3烷基苯基(這四個(gè)取代基均任選被一個(gè)或多個(gè)選自-OH、鹵代、氰基、硝基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基取代或封端)或-(CH2)qCy1R10代表H或-OH；R11代表H或C1-4烷基；R12代表選自O(shè)H、氰基、鹵代、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(H)S(O)2R16、-OS(O)2R16a、-N(H)C(O)N(H)R17-或-C(O)N(H)R18的一個(gè)或多個(gè)任選的取代基；A代表單鍵、C1-4亞烷基、-(CH2)nN(R20)-、-(CH2)nS(O)p-、-(CH2)nO-(在后三個(gè)基團(tuán)中，-(CH2)n-基團(tuán)與帶有R10和R11的碳原子相連接)、- C(O)N(R20)-(在后一個(gè)基團(tuán)中，-C(O)-基團(tuán)與帶有R10和R11的碳原子相連接)、-N(R20)C(O)O(CH2)n-、-N(R20)(CH2)n-(在后兩個(gè)基團(tuán)中，N(R20)基團(tuán)與帶有R10和R11的碳原子相連接)或-(CH2)mC(H)(OH)(CH2)n-(在后一個(gè)基團(tuán)中，-(CH2)m-基團(tuán)與帶有R10和R11的碳原子相連接)；B代表單鍵、C1-6亞烷基、-N(R23)(CH2)r-或-O(CH2)r-(在后兩個(gè)基團(tuán)中，-(CH2)r-基團(tuán)與bisidine的氮原子相連接)；m代表1、2或3；n和r獨(dú)立代表0、1、2、3或4；p代表0、1或2；q代表0、1、2或3；X代表O或S；Cy1代表含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的5-7元雜環(huán)，所述環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自C(O)R21或C(O)OR22的取代基取代；R16、R16a、R20和R23獨(dú)立代表H或C1-4烷基；和R17、R18、R21和R22獨(dú)立代表H或C1-6烷基。
藥學(xué)上可接受的衍生物包括鹽和溶劑化物?？梢蕴岬降柠}包括酸加成鹽。藥學(xué)上可接受的衍生物包括在bispidine氮上的C1-4烷基季銨鹽和N-氧化物，條件為當(dāng)N-氧化物存在于bispidine氮上時(shí)，X不代表S和/或A代表-(CH2)nS(O)p-時(shí)，p不代表0。
本發(fā)明的化合物顯示互變異構(gòu)現(xiàn)象。所有的互變異構(gòu)體及其混合物均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的化合物也可以含有一個(gè)或多個(gè)不對稱碳原子，從而可以顯示旋光性和/或非對映異構(gòu)現(xiàn)象。使用常規(guī)技術(shù)例如層析或分級結(jié)晶可以分離非對映異構(gòu)體。使用常規(guī)技術(shù)例如分級結(jié)晶或HPLC分離所述化合物的外消旋體或其它混合物可以分離各種立體異構(gòu)體?；蛘呖梢酝ㄟ^使合適的旋光性原料在不引起外消旋化或差向異構(gòu)化的條件下反應(yīng)，或者通過衍生化例如與純手性酸反應(yīng)然后通過常規(guī)方法(例如HPLC、硅膠層析)分離非對映的酯來制備所需的旋光性異構(gòu)體。所有的立體異構(gòu)體均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
R1、R2、R9、R11、R12、R16、R16a、R17、R18、R20、R21、R22和R23可以代表的所有烷基以及可以取代R9的烷基可以為線性或分支的，可以為飽和或不飽和的，可以為環(huán)狀、無環(huán)或部分環(huán)狀/無環(huán)的并且可以被氧間斷和/或被一個(gè)或多個(gè)氟或羥基取代。A和B可以代表的亞烷基以及A、B和R9(如合適時(shí))可以包括的-(CH2)m-、-(CH2)n-、-(CH2)q-和-(CH2)r-鏈可以為線性或分支的，可以為飽和或不飽和的，可以為環(huán)狀或無環(huán)的并且可以被氧所間斷。R12可以代表的烷氧基以及可以取代R9的烷氧基可以為線性或分支的，可以為飽和或不飽和的并且可以為環(huán)狀或無環(huán)。R9可以代表的烷基苯基可以為線性或分支的并且可以為飽和或不飽和的。
Cy1可以代表的雜環(huán)基在性質(zhì)上可以為芳族或非芳族。
R12可以代表的鹵代基以及可以取代R9的鹵代基包括氟代、氯代、溴代和碘代。
在本說明書結(jié)尾列出了縮寫詞。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括這樣的一些化合物其中R1代表H、C1-4烷基或者與R2一起代表-O-(CH2)2-O-或-(CH2)4-；R2代表H或者與R1一起代表-O-(CH2)2-O-或-(CH2)4-；R9代表任選取代的苯基、任選取代的C1-3烷基苯基、任選取代的、任選不飽和的、線性、分支或環(huán)狀的C1-12烷基(后一個(gè)也可以被氧原子間斷)或-(CH2)qCy1；R11代表H、CH3或CH2OH；R12不存在或代表選自氰基、OH、硝基、N(H)S(O)2R16、N(H)C(O)N(H)R17、C(O)N(H)R18、OS(O)2R16a、氨基或C1-6烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基；X代表O；A代表單鍵、O、-CH2-、-(CH2)2-、-CH2O-、-(CH2)2O-、-CH2S-、-CH2N(R20)-、-C(O)N(R20)-、-N(R20)C(O)O(CH2)n-、-CH2CH(OH)-或-N(R20)(CH2)n-；B代表任選不飽和、線性或分支的C1-4亞烷基(該基團(tuán)也任選被氧間斷)；當(dāng)帶有B的bispidine氮任選帶有C1-4烷基，從而形成季銨鹽時(shí)，所述烷基為甲基。
當(dāng)R12代表對位上的取代基時(shí)(例如當(dāng)在該位置上存在單個(gè)取代基時(shí))，優(yōu)選的取代基包括氰基、硝基和N(H)S(O)2R16(其中后一基團(tuán)R16代表C1-3烷基，特別是甲基、乙基或正丙基)。
當(dāng)R9代表-(CH2)qCy1時(shí)，優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括其中q為0、1或2，Cy1含有至少一個(gè)氮原子(例如Cy1代表含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子的六元環(huán))的那些化合物。可以由Cy1代表的優(yōu)選的環(huán)體系包括哌啶和哌嗪(例如哌啶-4-基和哌嗪一1-基)。在所述環(huán)上的優(yōu)選的、任選取代基包括其中R21和R22獨(dú)立代表C1-4烷基的取代基，優(yōu)選在相對連接-(CH2)q-的連接點(diǎn)的4位上取代。
本發(fā)明更優(yōu)選的化合物包括此后介紹的實(shí)施例1-74的化合物。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括這樣一些化合物其中R1代表H；R2代表H；R9代表線性或分支的C2-7烷基，特別是線性C3-6烷基和特別是分支的C3-6烷基(例如異丙基、異丁基或叔丁基)；R10代表-OH；R11代表H；R12代表氰基，特別是在相對A的對位上；A代表單鍵或-CH2O-；B代表-CH2-或-(CH2)2-。
制備根據(jù)本發(fā)明也提供制備式Ⅰ化合物的方法，該方法包括(a)使式Ⅱ化合物 其中，R1、R2、R10、R11、R12、A和B如前所定義，與式Ⅲ化合物R9XC(O)L1Ⅲ其中，L1代表離去基團(tuán)，例如Hal、咪唑基或-OC(O)XR9，Hal代表Cl、Br或I，R9和X如前所定義，例如在室溫下或高于室溫下，在合適的堿(例如氫氧化鈉、碳酸鉀水液或TEA)和適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(例如DCM、THF、乙腈、甲苯或這些溶劑的混合物)的存在下反應(yīng)；(b)對于其中B代表CH2和R10代表OH的式I化合物，可使式Ⅳ化合物 其中，R1、R2、R9和X如前所定義，與式Ⅴ化合物 其中，R11、R12和A如前所定義，例如在升高溫度下(例如60℃或回流溫度下)，在合適的有機(jī)溶劑(例如低級烷基醇(例如IPA)、乙腈或低級烷基醇和水的混合物)的存在下反應(yīng)；(c)使如前所定義的式IV化合物與式Ⅵ化合物 其中，L2代表離去基團(tuán)(例如甲磺?；?、甲苯磺?；騂al，其中Hal如前所定義)，以及R10、R11、R12、A和B如前所定義，例如在升高的溫度下(例如在35℃至回流溫度下)，在合適的堿(例如TEA或碳酸鉀)和適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(例如乙腈或DMSO)存在下反應(yīng)；(d)對于其中R11代表H的化合物而言，可在適合的還原劑和在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件下還原式Ⅷ化合物 其中R1、R2、R9、R12、A、B和X如前所定義，例如用于形成其中R10代表OH的式Ⅰ化合物的反應(yīng)條件下，還原可以在例如硼氫化鈉和適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(例如THF)存在下，在溫和的條件下進(jìn)行；以及用于形成其中R10代表H的式Ⅰ化合物的反應(yīng)條件下，還原可以通過在合適的還原劑(例如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉)和適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(例如低級烷基醇)存在下，用適當(dāng)?shù)脑噭?例如甲苯磺酰肼)活化所述C=O基團(tuán)而進(jìn)行；(e)對于其中R1和R2均代表H的式Ⅰ化合物而言，可在合適的還原劑(例如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉)和適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(例如低級烷基醇)存在下還原相應(yīng)的式Ⅸ化合物 其中R9、R10、R11、R12、X、A和B如前所定義，其中所述C=O基團(tuán)可以使用適當(dāng)?shù)脑噭├缂妆交酋ｋ禄罨?，?dāng)所述C=O被活化時(shí)，該活化步驟可以在室溫至回流溫度下，在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(例如低級烷基醇如甲醇、乙醇或IPA)的存在下進(jìn)行，此后可將所述還原劑加入到該反應(yīng)混合物中，還原在60℃至回流溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在合適的酸(例如乙酸)的存在下進(jìn)行；(f)對于其中R1和R2一起代表-O(CH2)2O-的式Ⅰ化合物而言，使如前所定義的相應(yīng)的式Ⅸ化合物在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件例如如果R9不代表叔丁基，則通過在p-TSA和適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(例如甲苯)存在下回流的條件下或者當(dāng)R9代表叔丁基時(shí)，在溫和的和/或非酸性的條件例如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下與乙-1，2-二醇反應(yīng)；(g)對于為bispidine-氮的N-氧化物衍生物的式Ⅰ化合物而言，可在合適的氧化劑(例如mCPBA)存在下，例如在合適的有機(jī)溶劑(例如DCM)存在下，于0℃氧化相應(yīng)的式Ⅰ化合物的相應(yīng)bispidine氮；(h)對于為C1-4烷基季銨鹽衍生物的式Ⅰ化合物而言，其中所述烷基在所述bispidine氮上與bispidine氮連接，使相應(yīng)的式Ⅰ化合物與式Ⅺ的化合物例如在室溫下，在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(例如DMF)存在下反應(yīng)RbHalⅪ其中，Rb代表C1-4烷基和Hal如前所定義，然后在合適的相反離子提供劑(例如乙酸銨)存在下純化(使用例如HPLC)；(ⅰ)對于其中R10和R11代表H，B代表C1-6亞烷基和A代表-N(R20)(CH2)n-的式Ⅰ化合物而言，可使式Ⅻ化合物 其中，Ba代表C1-6亞烷基，R1、R2、R9、R20和X如前所定義，與式ⅩⅢ化合物 其中，R12、n和Hal如前所定義，例如于40℃，在合適的有機(jī)溶劑(例如乙腈)存在下反應(yīng)；(ⅰ)使如前所定義的式Ⅱ化合物在1，1’-羰基二咪唑存在下，例如通過在合適的有機(jī)溶劑(例如THF)存在下回流的條件下與式ⅩⅣ化合物反應(yīng)R9XHⅩⅣ其中，R9和X如前所定義；或者(k)使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)將一個(gè)R12取代基轉(zhuǎn)化為另一個(gè)取代基。可以通過式ⅩⅤ化合物 其中，R1和R2如前所定義，與如前所定義的式Ⅵ化合物，在如前所述用于合成式Ⅰ化合物(工藝過程步驟(c))的條件下反應(yīng)，或者在其中B代表CH2，R10代表OH的式Ⅱ化合物的情況下，與如前所定義的式Ⅴ化合物在如前所述用于合成式Ⅰ化合物(工藝過程步驟(b))的條件下反應(yīng)來制備式Ⅱ化合物。
通過如前所述用于合成式Ⅰ化合物(工藝過程步驟(e))的條件下，還原式ⅩⅥ化合物可以制備其中R1和R2均代表H的式Ⅱ化合物 其中，R10、R11、R12、A和B如前所定義，其中所述C=O基團(tuán)可以使用適當(dāng)?shù)脑噭├缂妆交酋ｋ禄罨?br>
通過如前定義的式ⅩⅤ化合物在如前所述用于合成式Ⅰ化合物(工藝過程步驟(a))的條件下，與如前定義的式Ⅲ化合物反應(yīng)，可以制備式Ⅳ化合物。
或者通過如前定義的式ⅩⅤ化合物在如前所述用于合成式Ⅰ化合物(工藝過程步驟(j))的條件下，在1，1’-羰基二咪唑存在下，與如前定義的式ⅩⅣ化合物反應(yīng)來制備式Ⅳ化合物。
或者通過在如前所述用于合成式Ⅰ化合物(工藝過程步驟(e))的條件下，還原相應(yīng)的式ⅩⅧ化合物可以制備其中R1和R2均代表H的式Ⅳ化合物 其中，R9和X如前所定義，其中所述C=O基團(tuán)可以使用適當(dāng)?shù)脑噭├缂妆交酋ｋ禄罨?br>
根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)可以制備式Ⅴ化合物。例如，式Ⅴ化合物，其中(1)A代表-CH2O-，可以通過式ⅩⅨ化合物 其中，R12如前定義，例如在升高溫度下(在60℃至回流溫度下)，在合適的堿(例如碳酸鉀或氫氧化鈉)和適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(例如乙腈或甲苯水)存在下，或者在本領(lǐng)域已知的其它條件下與式ⅩⅩ化合物反應(yīng)來制備 其中，R11如前定義；(2)A代表-CH2O-，可以通過如前定義的式ⅩⅨ化合物，例如在室溫至升高溫度下(例如在40℃)，在合適的堿(例如碳酸鉀或乙醇鉀)和適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(例如乙腈或DMF)存在下，與式ⅩⅪ化合物反應(yīng)來制備 其中，R11如前所定義；(3)A代表單鍵和R11代表H，可以通過例如在-15℃至室溫下，在合適的還原劑(NaBH4)和適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(例如THF))存在下還原式ⅩⅫ化合物 其中R12如前定義，然后例如在室溫下，在合適的堿(例如碳酸鉀)和適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(例如乙腈)存在下消除生成的中間體來制備；或者(4)A代表C1-4亞烷基、-(CH2)nN(R20)-、-(CH2)nS(O)2-或-(CH2)nO-(在后三個(gè)基團(tuán)中，n代表1、2、3或4)或-(CH2)mC(H)(OH)(CH2)n-，可以通過在合適的氧化劑(例如mCPBA)存在下，例如在合適的有機(jī)溶劑(例如DCM)存在下回流，氧化式ⅩⅩⅢ化合物來制備 其中，Aa代表單鍵、C1-3亞烷基、-(CH2)n-1N(R20)-、-(CH2)n-1S(O)2-或-(CH2)n-1O-(在后三個(gè)基團(tuán)中，n代表1、2、3或4)或-(CH2)m-1C(H)(OH)(CH2)n-(在后一個(gè)基團(tuán)中n如前定義)。
通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)可以制備式Ⅵ化合物。例如式Ⅵ化合物，其中(1)A代表-(CH2)n-，可以通過使如前定義的式ⅩⅨ化合物與式ⅩⅩⅣ化合物偶合來制備L4-(CH2)n-C(R10)(R11)-B-L2ⅩⅩⅣ其中，L4代表合適的離去基團(tuán)(例如Hal)，Hal、n、R10、R11、B和L2如前定義；(2)A代表-C(O)N(R20)-，可以通過式ⅩⅩⅤ化合物 其中，R12和R20如前定義，與式ⅩⅩⅥ化合物偶合來制備L4-C(O)-C(R10)(R11)-B-L2ⅩⅩⅥ其中，L4、R10、R11、B和L2如前定義；或者(3)R10代表-OH和R11代表羥基取代的甲基，通過氧化式ⅩⅩⅥA化合物 其中，R12、A、B和L2如前定義，在上述所有三種情況下，反應(yīng)條件為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知(如下所述)。
通過在適當(dāng)量的合適的氧化劑(例如mCPBA)和適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑的存在下，氧化其中A代表-(CH2)nS-，其中n如前定義的相應(yīng)的式Ⅰ化合物可以制備其中A代表-(CH2)nS(O)-或-(CH2)nS(O)2-的式Ⅴ和Ⅵ化合物。
以類似于式Ⅰ化合物的方式(例如參見工藝過程步驟(a)或(c))，可以制備式Ⅷ化合物。
或者，通過如前定義的式Ⅳ化合物例如在室溫下，在合適的有機(jī)溶劑(例如乙醇)的存在下，與式ⅩⅩⅦ化合物反應(yīng)來制備其中B代表C2亞烷基的式Ⅷ化合物 其中，A和R12如前定義。
通過在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件下，由其中R10和R11均代表H，A代表-N(R20)C(O)O(CH2)-，B代表Ba并且Ba如前定義的相應(yīng)的的式Ⅰ化合物中除去任選取代的芐氧基羰基單元，可以制備式Ⅻ化合物。
式ⅩⅤ化合物為文獻(xiàn)中已知的或者使用已知的技術(shù)可以容易地得到。例如，其中R1和R2與其所連接的碳原子一起代表-O-(CH2)2-O-、-(CH2)4-或-(CH2)5-的式XV化合物可以通過在合適的還原劑(例如LiAlH4)的存在下，在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件下還原式ⅩⅩⅧ化合物來制備 其中R1a和R2a與其所連接的碳原子一起代表-O-(CH2)2-O-、-(CH2)4-或-(CH2)5-。
以類似于式Ⅰ化合物的方式可以制備式Ⅸ化合物。例如在如前所述用于合成式Ⅰ化合物的條件下(工藝過程步驟(a))，通過如前定義的式ⅩⅥ化合物與如前定義的式Ⅲ化合物反應(yīng)，可以制備式Ⅸ化合物。
優(yōu)選(如合適)通過(ⅰ)式ⅩⅩⅨ化合物 其中，R9和X如前定義，或者通過(ⅱ)4-哌啶酮(或其保護(hù)的衍生物)與(合適時(shí))(1)式ⅩⅩⅪ化合物 其中，R10、R11、R12、A和B如前定義，或者與(2)NH3(或其保護(hù)的衍生物(例如芐基))反應(yīng)可以制備式Ⅸ、ⅩⅥ和ⅩⅧ化合物，在上述所有情況下反應(yīng)均在甲醛(即合適的甲醛來源，例如低聚甲醛或福爾馬林溶液)存在下進(jìn)行。以此種方式，例如在室溫至回流溫度下(取決于反應(yīng)劑的濃度)，在合適的溶劑(例如乙醇或甲醇)的存在下，并且優(yōu)選在有機(jī)酸(例如C1-6羧酸，特別是乙酸)存在下，可以完成式Ⅸ、ⅩⅥ和ⅩⅧ化合物的形成反應(yīng)。我們有利地發(fā)現(xiàn)該方法可用于制備bispidine衍生物，包括加入直接來自于易得的原料的氨基甲酸酯基團(tuán)(-NC(O)XR9，其中N為所述bispidine氮之一)，從而避免耗時(shí)(long-winded)、多步驟的合成，涉及將-C(O)XR9基團(tuán)偶合到bispidine單元上(在形成后者后)，以及避免任何本身為需要的保護(hù)/去保護(hù)步驟。本領(lǐng)域的技術(shù)人員也可以理解其中R1和R2均代表H的式ⅩⅤ化合物也可以通過該方法(即通過4-哌啶酮(或其保護(hù)的衍生物)與NH3(或其保護(hù)的衍生物)在甲醛存在下的反應(yīng))來制備，條件為如此形成的中間體隨后在合適的反應(yīng)條件下被還原。
根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)可以制備式ⅩⅩⅧ化合物。例如其中R1a和R2a一起代表-(CH2)4-或-(CH2)5-的式ⅩⅩⅩⅢ化合物可以通過式ⅩⅩⅫ化合物 其中R1a’和R2a’一起代表-(CH2)4-或-(CH2)5-，與磷酸和硫酸的混合物例如在120℃下反應(yīng)來制備。
式ⅩⅩⅩⅠ化合物為文獻(xiàn)中已知的或使用已知的方法容易得到的。例如通過其中R11代表H的式Ⅴ化合物與氫氧化銨在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件下反應(yīng)可以制備其中R10代表OH，R11代表H和B代表CH2的式ⅩⅩⅩⅠ化合物。
式Ⅲ、Ⅺ、Ⅷ、ⅩⅣ、ⅩⅨ、ⅩⅩ、ⅩⅩⅠ、ⅩⅩⅡ、ⅩⅩⅢ、ⅩⅩⅣ、ⅩⅩⅤ、ⅩⅩⅥ、ⅩⅩⅥA、ⅩⅩⅦ、ⅩⅩⅨ和ⅩⅩⅫ化合物及其衍生物為商業(yè)上易得的，文獻(xiàn)中已知的或者可以通過類似于在此所述的方法或者通過常規(guī)合成方法，按照標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，由易得的原料，使用適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)劑和反應(yīng)條件得到。
在式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅻ、ⅩⅢ、ⅩⅣ、ⅩⅥ、ⅩⅧ、ⅩⅨ、ⅩⅫ、ⅩⅩⅢ、ⅩⅩⅤ、ⅩⅩⅥA、ⅩⅩⅦ、ⅩⅩⅨ和ⅩⅩⅪ化合物中的芳基(例如苯基)和(如果合適)雜環(huán)基上的取代基使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)可以轉(zhuǎn)化為其它所要求的取代基。例如可以將硝基苯還原為氨基苯，可以將羥基轉(zhuǎn)化為烷氧基，可以將烷氧基水解為羥基等。
使用常規(guī)技術(shù)可以由本發(fā)明反應(yīng)混合物中分離本發(fā)明化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，在上述方法中，可以通過保護(hù)基團(tuán)保護(hù)中間體化合物的官能團(tuán)。
需要保護(hù)的官能團(tuán)包括羥基、氨基和羧基。用于羥基的合適的保護(hù)基團(tuán)包括三烷基甲硅烷基和二芳基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)，四氫吡喃基和烷基羰基氧基(例如甲基羰基氧基和乙基羰基氧基)。用于氨基的合適的保護(hù)基團(tuán)包括芐基、叔丁基氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基或芐氧基羰基。用于羧基的合適的保護(hù)基團(tuán)包括C1-6烷基或芐基酯。
所述官能團(tuán)的保護(hù)和去保護(hù)可以在任何前述反應(yīng)步驟之前或之后進(jìn)行。
根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的和如前所述的技術(shù)可以除去保護(hù)基團(tuán)。
許多此前所述的中間體化合物的保護(hù)的衍生物為商業(yè)上可得到的。
保護(hù)基的用途詳細(xì)描述在JWF McOmie編輯的“有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)”(Plenum Press(1973))和“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)”(第2版，TW Greene&PGM Wutz，Wiley-Interscience(1991))中。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會理解，為了以一種可替代的、有時(shí)更方便的方式獲得本發(fā)明的化合物，在此所述的各個(gè)工藝過程步驟可以以不同的順序進(jìn)行和/或各個(gè)反應(yīng)可以在整個(gè)工藝路線的不同階段進(jìn)行(即取代基可以加入到與此前具體反應(yīng)有關(guān)的不同中間體中和/或在其上進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化)。這尤其取決于以下因素，例如在具體作用物中存在的其它官能團(tuán)的性質(zhì)、可利用的重要中間體和(如果需要)將采用的保護(hù)基團(tuán)的保護(hù)方式。顯然，所涉及的化學(xué)類型將影響在所述合成步驟中所使用的反應(yīng)劑的選擇，對所用的保護(hù)基團(tuán)的需要和類型以及完成所述合成的反應(yīng)順序。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員也可以理解，盡管某些可在最終去保護(hù)階段以前制備的式Ⅰ化合物的保護(hù)的衍生物可能不具有化合物本身的藥理活性，它們可以經(jīng)胃腸外或口服給藥，此后在體內(nèi)代謝形成具有藥理活性的本發(fā)明的化合物。從而，這類衍生物被稱為“前體藥物”。此外，我們發(fā)現(xiàn)某些式Ⅰ化合物可以作為其它式Ⅰ化合物的前體藥物。
所有式Ⅰ化合物的前體藥物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
部分此前提到的中間體為新的化合物。從而，按照本發(fā)明的另一個(gè)方面提供(a)如此前所定義的新的式Ⅳ化合物或其保護(hù)的衍生物；(b)如此前所定義的新的式Ⅸ化合物或其保護(hù)的衍生物；(c)如此前所定義的新的式ⅩⅥ化合物或其保護(hù)的衍生物；和(d)如此前所定義的新的式ⅩⅧ化合物或其保護(hù)的衍生物。
醫(yī)藥用途本發(fā)明化合物是有用的，因?yàn)樗鼈兙哂兴幚砘钚浴Ｒ蚨鼈兛梢杂米魉幬铩?br>
從而，根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面提供用作藥物的本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明化合物尤其顯示心肌電生理活性，例如在以下所述試驗(yàn)中所證明的那樣。
從而，預(yù)計(jì)本發(fā)明的化合物可以用于預(yù)防和治療心律失常，特別是房性和室性心律失常。
從而，本發(fā)明的化合物適用于治療或預(yù)防心臟病或者適用于與心臟病有關(guān)的、其中認(rèn)為心律失常起主要作用的疾病，包括局部缺血性心臟病、突發(fā)性心臟病、心肌梗塞、心力衰竭、心臟手術(shù)和血栓栓塞。
在心律失常的治療中，已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物選擇性延遲心肌復(fù)極，從而延長QT間隔，尤其顯示Ⅲ型活性。盡管已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物顯示Ⅲ型活性，尤其在治療心律失常的過程中，其活性模式不需要局限于該類型。
也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物是有效的，然而具有與現(xiàn)有技術(shù)中已知的化合物相比較短的作用持續(xù)時(shí)間(例如1-120，優(yōu)選1-60，更優(yōu)選1-30，特別是1-15分鐘，在如下所述的試驗(yàn)中測定)。因而，預(yù)計(jì)本發(fā)明的化合物具有此前作為短效化合物所提到的優(yōu)點(diǎn)。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供治療心律失常的方法，該方法包括給予患有或易感該疾病的人治療有效量的本發(fā)明的化合物。
藥用制劑一般經(jīng)皮下、靜脈、動脈內(nèi)、經(jīng)皮、鼻內(nèi)、吸入或通過任何其它的胃腸外途徑，以含有作為游離堿、藥學(xué)上可接受的離子交換劑或非毒性有機(jī)或無機(jī)酸加成鹽的活性成份的藥用制劑形式，以藥學(xué)上可接受的劑型給予本發(fā)明的化合物。根據(jù)所治療的疾病和患者以及給藥途徑，以不同劑量給予所述組合物。
本發(fā)明的化合物也可以與任何其它用于治療心律失常和/或其它心血管疾病的藥物聯(lián)合使用。
因而，根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供包含與藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體混合的本發(fā)明化合物的藥用制劑。
本發(fā)明化合物在治療人類患者中的合適的日劑量在胃腸外給藥時(shí)約為0.05-5.0 mg/kg體重。
本發(fā)明化合物具有有效治療心律失常的優(yōu)點(diǎn)。
也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物具有比現(xiàn)有技術(shù)中已知的化合物更短的作用持續(xù)時(shí)間，因而預(yù)計(jì)當(dāng)用于此前提到的心律失常的快速轉(zhuǎn)化時(shí)特別有用。
本發(fā)明的化合物也具有比現(xiàn)有技術(shù)中已知的化合物更有效、毒性更低、活性范圍更廣(包括顯示Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型和/或Ⅳ型活性(特別是除Ⅲ型活性外，還包括Ⅰ型、Ⅱ型和/或Ⅳ型活性)的任何組合)、更有效力、產(chǎn)生更少的副作用(包括前心律失常例如torsades de pointes的發(fā)病率更低)、更容易吸收的優(yōu)點(diǎn)或者它們可具有其它優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)中已知的化合物的其它有用的藥理性質(zhì)的優(yōu)點(diǎn)。
生物試驗(yàn)試驗(yàn)A在麻醉豚鼠中的初步電生理作用使用體重為660-1100g的豚鼠。在該實(shí)驗(yàn)前，所述動物至少關(guān)養(yǎng)一周，在此期間自由覓食飲水。
通過腹膜內(nèi)注射戊巴比妥(40-50 mg/kg)誘導(dǎo)麻醉，向一根頸動脈中(用于記錄血壓和采血)和一根頸靜脈中(用于輸入藥物)插入導(dǎo)管。將針狀電極置于置于用于記錄ECGs(導(dǎo)程Ⅱ)的肢體上。將熱敏電阻置于直腸中并且將該動物置于加熱板上，調(diào)節(jié)直腸溫度在37.5-38.5℃。
實(shí)施氣管切開術(shù)，使用小型動物通氣機(jī)，用室內(nèi)空氣給動物人工換氣，調(diào)節(jié)到保持血?dú)庠谒鑫锓N的正常范圍。為了降低自發(fā)影響，在頸部切斷兩側(cè)迷走神經(jīng)，并在開始所述實(shí)驗(yàn)前15分鐘靜脈給予0.5mg/kg普萘洛爾。
通過左側(cè)胸廓切開術(shù)暴露左心室外膜，將用于記錄單相動作電位(MAP)的定制抽吸電極施加到左心室游離壁上。只要能記錄到接收的信號，就將所述電極一直保持在一個(gè)位置上，否則將移到一個(gè)新的位置上。用于起博(pace)的雙極電極被夾在左前房上。起博(2ms持續(xù)時(shí)間，兩倍舒張閾值)采用定做的恒定電流刺激器進(jìn)行。將心臟起博在正好高于在整個(gè)研究中每5分鐘在1分鐘內(nèi)的正常竇性心率的頻率上。
在Mingograph噴墨記錄儀(Siemens-Elema，Sweden)上記錄血壓、MAP信號和導(dǎo)程Ⅱ ECG。在每一起博順序的最后10秒和竇性節(jié)律分鐘后的最后10秒中，在PC上收集所有信號(采樣頻率為1000 Hz)。使用開發(fā)用于獲取和分析在實(shí)驗(yàn)動物中測定的生理信號的定做程序來加工所述信號(參見Axenborg和Hirsch.Comput.Methods ProgramsBiomed.41，55(1993))。
所述試驗(yàn)方法包括在起博和竇性節(jié)律中取兩個(gè)基本控制記錄值、5分鐘間隔。在第二個(gè)控制值后，用30秒，以0.2ml的量將第一劑量的受試物質(zhì)輸注進(jìn)入頸靜脈導(dǎo)管。3分鐘后，開始起博并做新的記錄。在初始劑量后5分鐘，給予其次劑量的受試物質(zhì)。在每一實(shí)驗(yàn)中，給予6-10個(gè)連續(xù)劑量。
數(shù)據(jù)分析在該分析測定的許多變量中，選擇3個(gè)作為用于比較和選擇活性化合物的最重要的數(shù)據(jù)。所選擇的3個(gè)變量為在起博中75％復(fù)極時(shí)的MAP持續(xù)時(shí)間、房室傳導(dǎo)(AV)時(shí)間(定義為在前房起博點(diǎn)和在起博期間室性MAP起博之間的間隔)和心率(定義為竇性心率的RR間隔)。測定收縮和舒張血壓以便判斷麻醉動物的血流動力學(xué)狀態(tài)。此外，檢查作為心律失常和/或形態(tài)學(xué)變化的ECG。
設(shè)置兩個(gè)控制記錄值的平均值為零并將連續(xù)給予受試物質(zhì)后記錄的效果表示為由該值變化的百分?jǐn)?shù)。通過將這些百分?jǐn)?shù)值相對在每次記錄前給予的累積劑量作圖，可以構(gòu)建劑量-應(yīng)答曲線。以此方式，每個(gè)實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生三個(gè)劑量-應(yīng)答曲線，一個(gè)曲線為MAP持續(xù)時(shí)間，一個(gè)曲線為AV-傳導(dǎo)時(shí)間，一個(gè)曲線為竇性心率(RR間隔)。計(jì)算采用受試物質(zhì)進(jìn)行的所有實(shí)驗(yàn)的平均曲線，并由該平均曲線導(dǎo)出效能值。通過將所獲得的數(shù)據(jù)點(diǎn)線性連接構(gòu)建這些實(shí)驗(yàn)的所有劑量-應(yīng)答曲線。使用由基線延長MAP持續(xù)時(shí)間10％的累積劑量作為評價(jià)研究的藥物的Ⅲ型電生理效能的指標(biāo)(D10)。
試驗(yàn)B受試化合物的代謝穩(wěn)定性進(jìn)行體外篩選以便測定本發(fā)明化合物的代謝穩(wěn)定性。
使用采用NADPH作為輔因子的來自狗、人、兔和鼠的肝S-9組分。測試條件如下S-9(3 mg/ml)、NADPH(0.83 mM)、Tris-HCl緩沖液(50 mM)pH 7.4和10μM的受試化合物。
通過加入受試化合物開始反應(yīng)并且在提高樣品中的pH高于10(NaOH；1mM)的0、1、5、15和30分鐘后終止反應(yīng)。溶劑提取后，通過LC(熒光/紫外檢測)相對內(nèi)標(biāo)物測定受試化合物的濃度。
計(jì)算30分鐘后剩余受試化合物的百分比濃度(并從而得到t1/2)，并用作代謝穩(wěn)定性的測量值。
通過下列實(shí)施例說明本發(fā)明。
實(shí)施例通用實(shí)驗(yàn)方法在帶有電子噴霧界面的Finnigan MAT TSQ 700三節(jié)四極質(zhì)譜儀(FAB-MS)、帶有電子噴霧界面的VG Platform Ⅱ質(zhì)譜儀(LC-MS)和通過Hewlett Packard HP-5-MS GC柱連接到Hewlett Packard 5973A型質(zhì)譜儀的Hewlett Packard 6890型氣相色譜儀或Shimadzu QP-5000 GC/質(zhì)譜儀(CI，甲烷)上記錄質(zhì)譜。1H NMR和13C NMR測量在BRUKER ACP300和Varian UNITY加400和500光譜儀上進(jìn)行，在1H頻率分別為300、400和500 MHz和13C頻率分別為75.5、100.6和125.7 MHz下操作?；蛘?3CNMR測量在50.3 MHz頻率下，在BRUKER ACE200光譜儀上進(jìn)行。
根據(jù)光譜解釋的容易程度，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體可以在光譜中被說明或不被說明。除非特別指明，化學(xué)位移以ppm表示，并以所用溶劑作為內(nèi)標(biāo)。
中間體的合成實(shí)施例A4-(2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)芐腈將3-氯-1，2-環(huán)氧丙烷(800ml)和碳酸鉀(414 g)加入對氰基苯酚(238g)在2.0 L乙腈中的攪拌溶液中，在惰性氣體下將該反應(yīng)混合物回流2小時(shí)。過濾該熱溶液，濃縮濾液得到澄清的油狀物，將其從二異丙醚中結(jié)晶得到75％收率的產(chǎn)物。
13C NMR(CDCl3)δ 44.4，49.7，69.0，104.5，115.3，118.9，134.0，161.6實(shí)施例B2-{[(3-硝基苯基)磺酰氧基]甲基}環(huán)氧乙烷將間硝基苯磺酰氯(12.6 g，57mmol)加入到(R)-(+)-縮水甘油(5.5 g，74 mmol)和TEA(10．3ml，74 mmol)的冷(-20℃)溶液中。于-20℃將所述反應(yīng)混合物攪拌96小時(shí)。過濾該溶液，用酒石酸(10％w/w)、鹽水、水洗滌濾液并濃縮得到收率為97％的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ 2.62(dd，1H)，2.84(dd，1H)，3.22(m，1H)，4.07(dd，1H)，4.49(dd，1H)，7.80(t，1H)，8.25(m，1H)，8.52(m，1H)，8.78(m，1H)。
實(shí)施例C4[(2S)-環(huán)氧乙烷基甲氧基]芐腈根據(jù)以上實(shí)施例A中所述的方法，由(R)-(-)-3-氯-1，2-環(huán)氧丙烷開始，以收率90％制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例D4[(2R)-環(huán)氧乙烷基甲氧基]芐腈根據(jù)以上實(shí)施例A中所述的方法，由(S)-(-)-3-氯-1，2-環(huán)氧丙烷開始，制備標(biāo)題化合物。D20=-14.1°(c=1.0，丙酮)1H NMR(CDCl3)δ 2.79(1H，m)，2.98(1H，m)，3．39(1H，m)，3.98(1H，m)，4.37(1H，m)，6.99(2H，d)，7.60(2H，d)。
實(shí)施例E3-芐基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(a)3，7-二芐基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷根據(jù)J.Org.Chem.41，1593，(1976)中所述的方法，但是用3，7-二芐基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-9-酮(根據(jù)J.Org.Chem．41，1593，(1976)中所述的方法制備)代替N-芐基-N-甲基bispidone制備付標(biāo)題化合物。
(b)3-芐基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷將3，7-二芐基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(1.97g，6.4mmol，來自以上步驟(a))溶解于乙醇(95％)中并經(jīng)5％Pd／C在一個(gè)大氣壓下氫化直至薄層層析表明所述反應(yīng)完全。通過硅藻土墊過濾除去催化劑并減壓濃縮殘留物得到定量產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。
13C NMR(CDCl3)δ 30.1，33.4，36.0，52.5，59.6，64.3，126.9，128.3，128.7，138.8實(shí)施例F叔丁基3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(a)叔丁基7-芐基-9-氧基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯將低聚甲醛(4.00g，127mmol)加入芐胺(13.7g，126mmol)的乙醇(190ml)的溶液中。將該溶液加熱到60℃，用2小時(shí)加入在乙醇(160ml)中的乙酸(15.2g，252mmol)溶液。再攪拌1小時(shí)后，將該溶液冷卻到室溫。用2小時(shí)將該溶液加入到已經(jīng)預(yù)先加熱到60℃的1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(25.5g，127mmol)和低聚甲醛(4.80g，152mmol)的乙醇(270ml)的混合物中?；亓鬟^夜，使該溶液冷卻至室溫。蒸發(fā)除去乙醇。在甲苯水中進(jìn)行提取，經(jīng)硅膠過濾該物質(zhì)，采用甲苯乙酸乙酯體系。蒸發(fā)洗脫液得到固體物質(zhì)(37.4g)。其純度為90％(面積)(HPLC)，收率為60％。通過在異丙醇中結(jié)晶，得到純度為98％(面積)(HPLC)的化合物，收率為70％。
MS(EI，70eV)m/z 91(100％)，m/z 57(42％)，m/z 273(32％)，m/z330(5％)13C NMR(CDCl3)δ 28.72，47.71，49.91，50.60，58.83，59.16，61.96，80.18，127.37，128.45，128.89，137.57，154.89，213.66ppm，使用TMS作為參照物。
(b)叔丁基7-芐基-9-氧基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(替代制備方法)將芐胺(6.51g，60.2mmol)、乙酸(72.3g，1200mmol)、低聚甲醛(3.71g，120mmol)和1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(12.0g，60.2 mmol)加入乙醇(300ml)中。將該溶液加熱到65℃，于室溫下攪拌2小時(shí)。按照以上步驟(a)中所述相同的處理方法進(jìn)行處理，得到純度為92％(面積)(HPLC)的化合物，收率為70％。通過在異丙醇中重結(jié)晶，得到純度為94％(面積)(HPLC)的化合物，收率為54％。
(c)叔丁基7-芐基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯將4-甲苯磺酰肼(12.4mmol，2.30g)和叔丁基7-芐基-9-氧基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(10.1mmol，4.00g，83.3％，來自以上步驟(a))的混合物溶解于異丙醇(30ml)中，于回流溫度下加熱2小時(shí)。加入乙酸(2.5mmol，0.15g)和氰基硼氫化鈉(12.1mmol，0.76g)并于回流下再將該混合物加熱2小時(shí)。將該淤漿冷卻到室溫并過濾。將濾液濃縮，在甲苯∶水中進(jìn)行提取。濃縮甲苯溶液得到0.95g付標(biāo)題化合物，純度為90％(面積)(GC)，收率60％。
MS(EI，70eV)m/z 259(100％)，m/z 91(95％)，m/z 169(45％)，m/z57(35％)，m/z 316(25％)13C NMR(CDCl3)δ 28.67，28.95，31.11，47.55，48.38，58.70，58.96，63.46，78.71，126.57，128.00，128.53，138.94，155.20ppm，使用TMS作為參照物。
(d)叔丁基3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯將叔丁基7-芐基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(來自以上步驟(c))根據(jù)以上實(shí)施例E(b)中所述的方法去芐基化得到定量收率的標(biāo)題化合物。
13C NMR(CDCl3)δ 28.05，28.29，31.33，48.35，49.11，51.53，79.34，155.16實(shí)施例G4-[3-(3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-2-羥基丙氧基]芐腈將HCl-飽和的乙酸乙酯(600ml)加入到叔丁基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(62g，參見以下實(shí)施例2)的乙酸乙酯(600ml)溶液中，于室溫下將所述混合物攪拌4小時(shí)。減壓除去溶劑，將殘留物溶于乙腈(1.3L)中，加入碳酸鉀(100g)。將該懸浮液攪拌12小時(shí)，過濾。濃縮濾液得到收率為90％的標(biāo)題化合物。
13C NMR(CDCl3)δ 28.9，29.2，32.3，50.9，57.7，60.8，62.1，66.0，71.2，104.0，115.3，119.1，133.9，162．1(使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)也可以將標(biāo)題化合物穩(wěn)定地轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(也用作下列實(shí)施例中的中間體)。)實(shí)施例H異丙基3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(a)異丙基7-芐基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯將氫氧化鈉(6.0ml，10M)、水(10ml)和氯代甲酸異丙酯(55mmoL)加入到3-芐基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(10.8g，50mmol，見以上實(shí)施例E)的DCM(50ml)溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，然后分離各相。用水和鹽水洗滌有機(jī)相，干燥并濃縮得到收率為95％的付標(biāo)題化合物。
(b)異丙基3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯根據(jù)實(shí)施例E(b)中所述的方法，由異丙基7-芐基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(由以上步驟(a)制備標(biāo)題化合物。
FAB-MS(M+1)+213(m／z)13C NMR(CD3CN)δ 22.53，29.34，32.23，49.46，52.40，68.67，156.24實(shí)施例I叔丁基9-氧基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]-壬烷-3-羧酸酯將叔丁基7-芐基-9-氧基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]-壬烷-3-羧酸酯(1.2g，3.17mmol)和披鈀炭糊(0.10g，5％Pd/C，63％水)加入乙醇(20ml)中。通過施加4巴壓力的氫氣進(jìn)行氫化。在反應(yīng)結(jié)束后，過濾該懸浮液，濃縮并經(jīng)快速層析純化，得到0.20g純度為93％(面積)(GC)的物質(zhì)。
MS(EI，70eV)m/z 57(100％)，m/z 96(80％)，m/z 41(40％)，m/z140(35％)，m/z 110(30％)，m/z 183(30％)，m/z 240(15％)13C NMR(CDCl3)δ 28.52，49.36，50.48，55.48，80.96，154.87，213.41ppm使用TMS作為參照物。
實(shí)施例J乙基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]-壬烷-3-羧酸酯(a)3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙胺將[PA(300ml)加入4-(2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)芐腈(100g，571mmol，見以上實(shí)施例A)的氨水(500ml，濃)的攪拌的懸浮液中，于室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌3天。過濾沉淀物，濃縮殘留物并從乙腈中重結(jié)晶得到收率為46％的付標(biāo)題化合物。
(b)乙基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]-壬烷-3-羧酸酯在惰性氣體(N2)下，將乙酸(0.30g，5.0mmol)的甲醇(5ml)溶液、然后低聚甲醛(0.33g，11.0mmol)加入到3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙胺(0.96g，5.0mmol，來自以上步驟(a))的甲醇(5ml)溶液中。將其溫度升至55℃，加入1-乙氧基羰基-4-哌啶酮(0.86g，5.0mmol)的甲醇(5ml)溶液，將該反應(yīng)混合物攪拌6小時(shí)。過濾固體，濃縮濾液。將該固體殘留物分配于水和乙醚之間。收集水相，調(diào)節(jié)pH至10(4M氫氧化鈉)，用DCM提取。濃縮合并的有機(jī)相，用柱層析純化(DCM∶甲醇，19∶1)得到收率為30％的付標(biāo)題化合物。
13C NMR(CDCl3)δ 14.5，48.0，50.6，57.3，61.2，62.2，65.4，70.3，104.2，115.3，119.0，133.9，157.9，161.9，211.7式Ⅰ化合物的制備實(shí)施例1乙基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]-壬烷-3-羧酸酯將氯代甲酸乙酯(930mg，8.4mmol)加入4-[3-(3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-2-羥基丙氧基]芐腈(2.3g，7.6mmol，參見以上實(shí)施例G)和氫氧化鈉(1.5ml，10M)的DCM(60ml)的攪拌溶液中。于室溫下，將該溶液攪拌1小時(shí)，用水洗滌，分出有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)并濃縮。使用柱層析純化(DCM∶MeOH，19∶1)得到該標(biāo)題化合物(1.4g)。
13C NMR(CDCl3)δ 14.7，29.2，32.7，48.6，56.7，60.2，61.3，62.6，65.0，70.8，104.0，115.4，129.8，133.9，157.6，162.2實(shí)施例2叔丁基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3．3.1]-壬烷-3-羧酸酯將叔丁基3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]-壬烷-3-羧酸酯(2.3g，10mmol，參見以上實(shí)施例F)和4-(2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)芐腈(1.8g，10mmol，參見以上實(shí)施例A)在IPA(10ml)和水(1ml)中的混合物于60℃下攪拌12小時(shí)。減壓濃縮該反應(yīng)混合物，將殘留物溶于DCM中，用鹽水、水洗滌并濃縮。用柱層析純化(DCM∶MeOH，19∶1)得到收率為81％的標(biāo)題化合物。
13C NMR(CDCl3)δ 28.44，28.77，29.33，31.93，47.53，49.34，56.87，60.14，61.60，65.03，70.70，79.37，103.85，115.32，119.13，133.79，155.91，162.16實(shí)施例33，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸，7-[(2S)-3-(4-氰基-苯氧基)-2-羥基丙基]-1，1-二甲基乙酯將4-[(2S)-環(huán)氧乙烷基甲氧基]芐腈(5.19g，29.6mmol，參見以上實(shí)施例C)加入到叔丁基3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(6.7g，29.6mmol，參見以上實(shí)施例F)的IPA(30ml)和水(3ml)的攪拌的溶液中。于60℃將所述反應(yīng)混合物攪拌12小時(shí)，然后于室溫下攪拌48小時(shí)。濃縮該反應(yīng)混合物，將殘留物溶于DCM，硫酸鎂干燥并濃縮。使用柱層析純化該殘留物(己烷∶乙酸乙酯∶甲醇，50∶45∶5)得到收率為56％的為白色泡沫狀物的標(biāo)題產(chǎn)物(6.65g)。20D=16(c=1.0，MeOH)。
ESI-MS (M+1)+402(m/z)13C NMR(CDCl3)δ 28.44，28.77，29.33，31.93，47.53，49.34，56.87，60.14，61.60，65.03，70.70，79.37，103.85，115.32，119.13，133.79，155.91，162.16實(shí)施例4叔丁基7-[(2R)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯類似于以上實(shí)施例3所述的方法，由4-[(2R)-環(huán)氧乙烷基甲氧基]芐腈(0.98g，5.59mmol，參見以上實(shí)施例D)和叔丁基3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(1.26g，5.59mmol，參見以上實(shí)施例F)制備標(biāo)題化合物。在反應(yīng)結(jié)束后，將殘留物溶于DCM，用鹽水洗滌，分離，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。將殘留物溶于甲醇(10ml)并加入1 eq.酒石酸。冷凍干燥得到收率為88％的為相應(yīng)酒石酸鹽的產(chǎn)物(2.7g)。
13C NMR(CDCl3)δ 28.44，28.77，29.33，31.93，47.53，49.34，56.87，60.14，61.60，65.03，70.70，79.37，103.85，115.32，119.13，133.79，155.91，162.16實(shí)施例5異丙基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)-[3．3.1]壬烷-3-羧酸酯根據(jù)以上實(shí)施例1中所述的方法，采用氯代甲酸異丙酯作為原料制備。
ESI-MS(M+1)+388(m/z)13C NMR(CDCl3)δ 22.38，29.22，29.49，32.82，48.49，49.43，56.46，60.09，62.47，64.85，68.38，70.83，103.96，115.33，119.26，133.90，157.32，162.20
實(shí)施例6叔戊基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)-[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(a)叔戊基7-芐基-3，7-二-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯將二碳酸二叔戊酯(6.1ml，25mmol)加入到3-芐基-3，7-二氮雜雙環(huán)-[3.3.1]壬烷(5.41g，25mmol，參見以上實(shí)施例E)的THF(50ml)的攪拌溶液中。于室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌12小時(shí)并蒸發(fā)溶劑。
(b)叔戊基3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯將叔戊基7-芐基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(8.67g，得自以上實(shí)施例(a))溶于乙醇(45ml)中，于一個(gè)大氣壓下，經(jīng)5％Pd/C氫化10小時(shí)。過濾除去催化劑并將殘留物濃縮得到付標(biāo)題化合物。
(c)叔戊基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)-[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯將叔戊基3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(1.0g，4.16mmol，得自以上步驟(b))溶于IPA∶H2O(9∶1，4ml)中，加入4-(2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)芐腈(1.46g，8.32mmol，參見以上實(shí)施例A)至得到的溶液中。于60℃下將該反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，濃縮并將殘留物經(jīng)柱層析純化(DCM∶MeOH，梯度1∶0至68∶32)得到標(biāo)題化合物(1.45g)。
13C NMR(CDCl3)δ 8.2，25.8，28.6，31.8，33.8，47.4，49.2，56.6，59.9，61.3，64.8，70.6，81.5，103.6，115.2，119.0，133.6，155.7，162.0實(shí)施例7異丙基7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)-[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯根據(jù)以上實(shí)施例3中所述的方法，使用異丙基3，7-二氮雜雙環(huán)-[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(參見以上實(shí)施例H)制備標(biāo)題化合物。收率為90％。
ESI-MS (M+1)+388(m/z)13C NMR(CDCl3)δ 22.13，22.20，29.06，29.31，32.59，48.30，49.23，56.34，59.90，62.24，64.74，68.14，70.72，103.74，115.20，119.02，133.68，157.07，162.07實(shí)施例8異丁基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-3，7-二-氮雜雙環(huán)-[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯根據(jù)以下實(shí)施例47中所述的方法，使用氯代甲酸異丁酯和作為堿的1.5 eq.的碳酸鉀制備標(biāo)題化合物。
ESI-MS(M+1)+402(m/z)13C NMR(CDCl3)δ19.09，19.22，27.84，29.17，29.34，32.69，48.33，49.35，56.48，60.05，62.36，64.90，70.85，71.55，103.71，115.34，119.16，133.79，157.67，162.19實(shí)施例9環(huán)戊基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)-[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯根據(jù)以上實(shí)施例1中所述的方法，使用氯代甲酸環(huán)戊酯制備標(biāo)題化合物。
FAB-MS(M+1)+414(m/z)13C NMR(CD3OD；55℃)δ 23.56，23.70，29.18，29.46，32.70，32.95，33.42，48.28，49.50，56.35，60.09，62.38，64.94，70.84，77.86，103.92，115.32，119.32，133.65，157.44，162.21實(shí)施例10叔丁基7-{3-[(4-氰基-2-(環(huán)丙基氨基甲酰基)苯氧基]-2-羥基丙基}-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(a)5-溴代-2-羥基苯甲酸甲酯將Br2(52g)緩慢地加入到水楊酸甲酯(50g，330mmol)的300ml乙酸的攪拌溶液中。于室溫下，將所述反應(yīng)混合物攪拌10小時(shí)，傾入冰水中，自甲醇中重結(jié)晶形成的沉淀，得到收率為83％的付標(biāo)題化合物。
(b)5-氰基-2-羥基苯甲酸甲酯將5-溴代-2-羥基苯甲酸甲酯(190.8g，得自以上步驟(a))和CuCN(73.9g)在DMF(500ml)中回流7小時(shí)。使其溫度降至80℃，加入鹽酸(500ml)和三氯化鐵(165.0g)。將該反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，濃縮并在水和DCM間分配。干燥有機(jī)層，濃縮，自甲乙酮中重結(jié)晶殘留物得到收率為61％的付標(biāo)題化合物。
(c)N1-環(huán)丙基-5-氰基-2-羥基苯甲酰胺將環(huán)丙基胺(14.3g)和Na(100mg)加入到5-氰基-2-羥基苯甲酸甲酯(10.0g，得自以上步驟(b))的DMSO(40ml)的溶液中。將該反應(yīng)混合物于80℃在密閉的鋼容器中加熱過夜，用水稀釋，酸化并用乙酸乙酯提取，濃縮有機(jī)層后得到付標(biāo)題化合物(11.0g)。
(d)N1-環(huán)丙基-5-氰基-2(2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)苯甲酰胺根據(jù)以上實(shí)施例A中所述方法，自N1-環(huán)丙基-5-氰基-2-羥基苯甲酰胺(得自以上步驟(c))制備付標(biāo)題化合物。
(e)叔丁基7-{3-[(4-氰基-2-(環(huán)丙基氨基甲酰基)苯氧基]-2-羥基丙基}-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯根據(jù)以上實(shí)施例2中所述的方法，自N1-環(huán)丙基-5-氰基-2(2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)苯甲酰胺(得自以上步驟(d))制備標(biāo)題化合物。
13C NMR(CDCl3)δ 6.5，23.0，28.0，31.5，47.5，49.0，57.0，61.5，72.0，79.5，105.0，113.0，118.0，123.0，136.0，156.5，159.0，164.0實(shí)施例11叔丁基7-{3-[(4-氰基-2-(異丙基氨基甲?；?苯氧基]-2-羥基丙基}-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(a)N1-異丙基5-氰基-2-羥基苯甲酰胺將5-氰基-2-羥基苯甲酸甲酯(8.85g，50mmol，參見以上實(shí)施例10(b))和氰化鈉(250mg，5mmol)溶于DMSO(10ml)和甲醇(50ml)中，加入異丙胺(25ml)。在密閉的鋼容器中將該反應(yīng)混合物加熱(60℃)10小時(shí)，加壓除去甲醇，加入水(500ml)。用鹽酸酸化該溶(pH 1)，過濾并用水洗滌該沉淀得到收率為93％的付標(biāo)題化合物。
(b)N1-異丙基-5-氰基-2-(2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)苯甲酰胺根據(jù)以上實(shí)施例A中所述方法，自N1-異丙基-5-氰基-2-羥基苯甲酰胺(自以上步驟(a))制備付標(biāo)題化合物。
(c)叔丁基7-{3-[(4-氰基-2-(異丙基氨基甲?；?苯氧基]-2-羥基丙基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯根據(jù)以上實(shí)施例2中所述的方法，自N1-異丙基-5-氰基-2(2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)苯甲酰胺(得自以上步驟(b))制備標(biāo)題化合物。
13C NMR(CDCl3)δ 22.64，28.65，28.76，29.30，31.73，41.86，47.64，49.37，60.35，61.24，64.93，71.81，79.49，104.94，113.45，118.40，123.71，135.91，136.47，155.15，159.64，162.12實(shí)施例12叔丁基7-[2-羥基-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(a)2[(4-硝基苯氧基)甲基]環(huán)氧乙烷根據(jù)以上實(shí)施例A中所述的方法，自4-硝基苯酚制備付標(biāo)題化合物。
(b)叔丁基7-[2-羥基-3-(4-硝基苯氧基)丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯根據(jù)以上實(shí)施例2中所述的方法，自2[(4-硝基苯氧基)甲基]環(huán)氧乙烷(得自以上實(shí)施例(a))制備付標(biāo)題化合物。
13C NMR(CDCl3)δ 28.64，28.75，29.35，31.98，47.54，49.42，56.83，60.15，61.55，65.00，71.10，79.43，93.82，114.57，125.73，141.43，155.94，163.92實(shí)施例13叔丁基7-[3-(4-氨基苯氧基)-2-羥基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯使用經(jīng)5％Pd/C，在一個(gè)大氣壓下，在乙醇中催化氫化，由叔丁基7-[2-羥基-3-(4-硝基苯氧基)丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(參見以上實(shí)施例12)定量制備標(biāo)題化合物。
13C NMR(CDCl3)δ 28.64，28.82，29.36，30.97，31.78，47.61，49.28，58.19，60.30，62.07，65.28，71.15，79.41，115.71，116.29，140.02，152.04，155.15實(shí)施例14叔丁基7-{2-羥基-3-[4-(甲磺酰氨基)苯氧基]丙基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯將MsCl(0.50g，4.40mmol)加入到叔丁基7-[3-(4-氨基苯氧基)-2-羥基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(1.68g，4.29mmol，參見以上實(shí)施例13)的吡啶(20ml)的攪拌的溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌2.5小時(shí)，隨后濃縮。將其殘留物分配于DCM和碳酸氫鈉(飽和)之間，分離有機(jī)層，干燥并濃縮。使用柱層析純化(梯度為0-10％MeOH的DCM溶液)得到收率為87％的標(biāo)題化合物。
13C NMR(CDCl3)δ 28.70，28.70，28.84，29.09，29.42，31.93，38.77，47.64，49.42，57.01，60.29，61.84，65.20，70.79，79.50，115.48，116.32，124.53，129.40，155.94，157.28實(shí)施例15叔丁基7-[3-(4-氰基-2-甲基苯氧基)-2-羥基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(a)2-甲基-4-氰基苯酚根據(jù)以上實(shí)施例10(b)中所述的方法由2-甲基-4-溴代苯酚制備付標(biāo)題化合物。
(b)3-甲基-4-(2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)芐腈根據(jù)以上實(shí)施例A中所述的方法，由2-甲基-4-氰基苯酚(來自以上實(shí)施例(a))制備付標(biāo)題化合物。
(c)叔丁基7-[3-(4-氰基-2-甲基苯氧基)-2-羥基丙基]-3，7-二-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯根據(jù)以上實(shí)施例2中所述的方法，由3-甲基-4-(2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)芐腈(來自以上步驟(b))制備付標(biāo)題化合物。
13C NMR(CDCl3)δ 22.84，28.52，28.70，28.89，32.06，47.61，49.51，56.96，60.28，62.00，65.14，68.32，70.65，79.5，103.53，111.26，119.44，128.25，131.85，133.87，156.01，160.40實(shí)施例16叔丁基7-[3-(2-氨基-4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(a)3-硝基-4-(2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)芐腈將4-氰基-2-硝基苯酚(0.80g，4.9mmol)和碳酸鉀(0.68g，4.9mmol)在乙腈(40ml)中回流1小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上去除溶劑，將殘留物溶于DMF(10ml)中。向得到的溶液中加入2-{[(3-硝基苯基)磺酰氧基]甲基}環(huán)氧乙烷(1.2g，4.9mmol，參見以上實(shí)施例B)。于40℃將該溶液攪拌12小時(shí)并過濾。用水洗滌沉淀物得到收率為65％的付標(biāo)題化合物。
(b)叔丁基7-[3-(4-氰基-2-硝基苯氧基)-2-羥基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯將3-硝基-4-(2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)芐腈(2.9g，13.2mmol，得自以上步驟(a))加入叔丁基3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(3g，13.2mmol，參見以上實(shí)施例F)的IPA∶H2O(12.5ml，9∶1)的攪拌的溶液中，將該反應(yīng)混合物回流3小時(shí)。濃縮該反應(yīng)混合物，經(jīng)柱層析(DCM∶MeOH，15∶1)純化得到標(biāo)題化合物，收率54％13C NMR(CDCl3)δ 28.4，31.8，47.4，49.8，56.7，59.8，60.5，65.0，71.9，79.2，103.7，116.1，116.7，129.3，137.3，139.3，155.4，155.8(c)叔丁基7-[3-(2-氨基-4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯根據(jù)以上實(shí)施例13中所述的方法，由叔丁基7-[3-(4-氰基-2-硝基苯氧基)-2-羥基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(得自以上步驟(b))以98％的收率制備標(biāo)題化合物。
13C NMR(CDCl3)δ 28.2，31.7，47.3，49.2，56.7，59.9，61.3，65.4，71.0，79.2，103.8，111.5，116.5，119.6，122.6，137.4，149.3，155.7實(shí)施例17叔丁基7-{3-[4-氰基-2-(甲磺酰氨基)苯氧基]-2-羥基丙基}-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯根據(jù)以上實(shí)施例14中所述的方法，由叔丁基7-[3-(2-氨基-4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(參見以上實(shí)施例16)以80％的收率制備標(biāo)題化合物。
13C NMR(CDCl3)δ 28.2，28.5，30.6，39.4，57.1，59.4，59.6，64.9，71.2，77．4，79.8，104.3，112.2，118.4，124.6，129.5，152.6，155.7實(shí)施例18叔丁基7-[3-(4-氰基-2-{[(乙基氨基)羰基]氨基}苯氧基]-2-羥基丙基}-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(a)N-(5-氰基-2-羥基苯基)-N’-乙脲將異氰酸乙酯(7.1g，100mmol)加入2-氨基-4-氰基苯酚(13.4g，100mmol)的乙腈(250ml)的攪拌溶液中，將所得溶液攪拌12小時(shí)。濾出所述沉淀，干燥(真空)得到收率為70％的付標(biāo)題化合物。
(b)N-[5-氰基-2-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)苯基]-N’-乙脲根據(jù)以上實(shí)施例16(a)中所述的方法，由N-(5-氰基-2-羥基苯基)-N’-乙脲(得自以上步驟(a))以52％的收率制備付標(biāo)題化合物。
(c)叔丁基7-[3-(4-氰基-2-{[(乙基氨基)羰基]氨基)苯氧基]-2-羥基丙基}-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯根據(jù)以上實(shí)施例16(b)中所述的方法，由N-[5-氰基-2-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)苯基]-N’-乙脲(得自以上步驟(b))以收率為40％制備標(biāo)題化合物。
13C NMR(CDCl3)δ 15.28，28.63，31.66，34.73，47.60，49.42，57.23，59.70，60.24，65.79，72.54，79.71，105.00，113.17，119.58，121.22，125.75，131.44，149.84，155.50
實(shí)施例19叔丁基7-[3-(3，4-二氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(a)4-(2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)鄰苯二甲腈將4-羥基鄰苯二甲腈(3.5g，24.3mmol)、碳酸鉀(4.03g，29.2mmol)和2-{[(3-硝基苯基)磺酰氧基]甲基)-環(huán)氧乙烷(6.50g，25.0mmol，參見以上實(shí)施例B)的乙腈(170ml)中的攪拌的懸浮液回流1.5小時(shí)。過濾冷卻的反應(yīng)混合物，濃縮該濾液并自IPA中重結(jié)晶其固體殘留物得到付標(biāo)題化合物。
(b)叔丁基7-[3-(3，4-二氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯根據(jù)以上實(shí)施例2中所述的方法(采用乙腈作為溶劑)，由4-(2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)鄰苯二甲腈(得自以上步驟(a))以收率55％制備標(biāo)題化合物。
13C NMR(CDCl3)δ 28.8，29.35，31.96，47.55，49.45，56.75，60.12，61.19，65.14，71.5，79.47，107.14，115.19，115.65，117.15，119.60，120.06，135.04，155.98，162.18實(shí)施例20叔丁基7-[2-(苯基氨基甲?；?乙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(a)N1-苯基丙烯酰胺于0℃，將丙烯酰氯(28.5ml，350mmol)加入苯胺(30ml，320mmol)和TEA(56ml，400mmol)的THF(1L)的攪拌溶液中。攪拌該反應(yīng)混合物3小時(shí)，傾入鹽水中，用乙醚萃取。干燥有機(jī)層，濃縮并從己烷∶乙酸乙酯(3∶1)中重結(jié)晶得到收率為79％的副標(biāo)題化合物。
(b) N1-苯基-3-(7-芐基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)丙酰胺將N1-苯基丙烯酰胺(1.0g，6.8mmol，得自以上步驟(a))加入3-芐基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(1.5g，6.8mmol，參見以上實(shí)施例E)的乙醇(7ml)攪拌的溶液中。攪拌該反應(yīng)混合物10小時(shí)并濃縮得到收率為97％的副標(biāo)題化合物。
(c)叔丁基7-[2-(苯基氨基甲?；?乙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯將N1-苯基-3-(7-芐基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)丙酰胺(2.5g，6.8mmol，得自以上步驟(b)和二碳酸二叔丁酯(3.3g，15mmol)的乙醇(25ml)溶液經(jīng)5％Pd/C，于一個(gè)大氣壓下氫化20分鐘，通過硅藻土墊過濾并濃縮。經(jīng)柱層析(DCM∶MeOH，19∶1)純化得到收率為90％的所述標(biāo)題化合物。
13C NMR(CDCl3)δ 28.55，30.29，35.84，48.00，49.14，55.08，58.09，79.29，120.15，123.79，128.87，138.47，156.07，171.41實(shí)施例21叔丁基7-[3-(4-氰基苯氧基丙基)]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(a)4-(3-溴代丙氧基)芐腈將1，3-二溴代丙烷(1.02L，10mol)加入對氰基苯酚(238g，2mol)、碳酸鉀(276.4g，2mol)的乙腈(2.7L)的攪拌懸浮液中。將該反應(yīng)混合物回流4小時(shí)，過濾并濃縮。將殘留物自異丙醚中重結(jié)晶得到收率69％的副標(biāo)題化合物。
(b)叔丁基7-[3-(4-氰基苯氧基丙基)]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯于60℃，將4-(3-溴代丙氧基)芐腈(1.2g，52mmol，得自以上步驟(a))、TEA(0.35ml)和叔丁基3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(1.17g，52mmol，參見以上實(shí)施例F)的DMSO(2ml)的攪拌的溶液加熱12小時(shí)。將該反應(yīng)混合物分配于碳酸鈉(aq.)和DCM之間，分離有機(jī)層，干燥并經(jīng)柱層析(DCM∶MeOH，22∶1)得到收率為74％的標(biāo)題化合物。
FAB-MS(M+1)+386(m／z)
13C NMR(CDCl3)δ 26.47，28.52，28.87，31.31，47.54，48.72，55.21，58.29，59.26，66.56，78.46，103.42，115.19，119.2l，133.78，154.98，162.28實(shí)施例22叔丁基7-{2-[(4-氰基苯基)氨基甲酰基]乙基}-3，7-二氮雜雙環(huán)-[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(a)N1-(4-氰基苯基)-3-氯代丙酰胺將3-氯代丙酰氯(1.08g，8.5mmol)加入4-氰基苯胺(1.0g，8.5mmol)和吡啶(0.69ml，8.5mmol)的DCM(40ml)的冷卻(10℃)溶液中，于室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。用鹽酸(2N)萃取該反應(yīng)混合物，用水洗滌，干燥并濃縮得到收率為81％的副標(biāo)題化合物。
(b)叔丁基7-{2-[(4-氰基苯基)氨基甲?；鵠乙基}-3，7-二氮雜雙環(huán)-[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯根據(jù)以上實(shí)施例21(b)中所述的方法，由N1-(4-氰基苯基)-3-氯代丙酰胺(得自以上步驟(a))以收率74％制備標(biāo)題化合物。
13C NMR(CDCl3)δ 28.5，30.5，36.5，48.1，49.3，55.1，59.0，79.5，106.4，119.1，120.0，133.1，142.7，156.3，172.1實(shí)施例23叔丁基7-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯將LiBH4(300mg，13.6mmol)加入叔丁基7-{2-[(4-氰基苯基)氨基甲酰基]乙基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(1.36g，3.41mmol，參見以上實(shí)施例22)的甲苯(10ml)和THF(5ml)的攪拌溶液中，并將該反應(yīng)混合物攪拌45分鐘。除去溶劑，將殘留物分配于DCM和碳酸氫鈉(aq.)之間。濃縮有機(jī)層并使其經(jīng)柱層析(DCM∶MeOH，9∶1)得到收率為10％的標(biāo)題化合物。
13C NMR(CDCl3)δ 25.5，28.6，31.2，41.1，47.7，48.8，56.9，59.0，79.0，97.4，111.8，120.7，133.6，151.7，155.3
實(shí)施例24異丙基7-[2-(4-氰基苯基)-2-羥基乙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(a)4-(2-環(huán)氧乙烷基)芐腈將NaBH4(1.6g，40mmol)加入到4-氰基苯甲酰甲基溴(8.8g，40mmol)的THF(100ml)的攪拌溶液中，攪拌該反應(yīng)混合物直到薄層層析顯示反應(yīng)完成。蒸發(fā)溶劑，將殘留物分配于DCM和水之間，分離有機(jī)層，干燥并濃縮。于室溫下用碳酸鉀(0.08mol)的乙腈(85ml)溶液處理該殘留物過夜。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑，將殘留物分配于二氯甲烷和水之間。用水(2×100ml)洗滌有機(jī)層，分離并干燥得到收率為90％的副標(biāo)題化合物。
(b)異丙基7-[2-(4-氰基苯基)-2-羥基乙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯根據(jù)以上實(shí)施例7中所述的方法，將得自以上步驟(a)的反應(yīng)混合物粗品與異丙基3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(5.2g，參見以上實(shí)施例H)縮合得到總收率為73％的標(biāo)題化合物。
FAB-MS(M+1)+358(m/z)13C NMR(CDCl3)δ 22.39，29.18，32.76，48.50，49.38，56.17，59.90，68.06，68.46，110.84，119.03，126.58，132.04，148.37，157.32實(shí)施例25異丙基7-(4-氰基苯乙基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(a)4-氰基苯乙基甲磺酸酯于0℃，將MsCl(18.6g，164mmol)加入到4-(2-羥基乙基)芐腈(20g，136mmol)和TEA(20.6g，204mmol)的DCM(200ml)的攪拌溶液中。于室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌至薄層層析顯示反應(yīng)完全。加入水(200ml)并分離有機(jī)層，干燥并濃縮得到為定量產(chǎn)率的副標(biāo)題化合物。
(b)異丙基7-(4-氰基苯乙基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯在惰性氣氛下(N2)，將異丙基3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(1.06g，5mmol，參見以上實(shí)施例H)加入4-氰基苯乙基甲磺酸酯(1.13g，5mmol，得自以上步驟(a))和碳酸鉀(0.96g，7mmol)的乙腈(5ml)的攪拌溶液中，將該反應(yīng)混合物攪拌10小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，并將殘留物分配于DCM和碳酸氫鈉(aq.)之間。分離有機(jī)層，干燥并濃縮。使用柱層析純化(DCM∶MeOH，19∶1)得到收率為88％的標(biāo)題化合物。
FAB-MS(M+1)+342(m/z)13C NMR(CDCl3)δ 22.61，22.67，30.12，30.16，32.20，34.02，49.02，49.18，58.99，59.68，60.98，68.26，110.21，119.89，130.57，132.99，148.19，156.33實(shí)施例26叔丁基7-(2-{[(芐氧基)羰基]氨基)乙基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(a)芐基-N-(2-溴代乙基)氨基甲酸酯在Schotten-Bauman的條件下，將CBz-Cl(7.7ml，54mmol)的二氧六環(huán)(5ml)溶液加入到2-溴代乙胺氫溴酸鹽(10.0g，49mmol)的40ml 1MNaOH∶二氧六環(huán)(3∶1)的冷卻的(0℃)攪拌溶液中。使該反應(yīng)混合物達(dá)到室溫并用氯仿提取。分離有機(jī)層，濃縮并經(jīng)柱層析純化(氯仿)得到收率為92％的副標(biāo)題化合物。
(b)叔丁基7-(2-{[(芐氧基)羰基]氨基)乙基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯根據(jù)實(shí)施例25(b)中的方法，使用芐基-N-(2-溴代乙基)氨基甲酸酯(得自以上步驟(a))以收率44％制備標(biāo)題化合物。
13C NMR(CDCl3)δ 28.64，31.96，37.89，47.67，49.38，57.72，59.30，66.30，79.11，127.71，128.05，128.30，137.08，155.77，156.88實(shí)施例27叔丁基7-{2-[4-氰基芐基氨基]乙基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
(a)叔丁基7-[2-氨基乙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯根據(jù)實(shí)施例E(b)中所述的方法，以定量的產(chǎn)率由叔丁基7-(2-{[(芐氧基)羰基]氨基)乙基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(參見以上實(shí)施例26)制備副標(biāo)題化合物。
(b)叔丁基7-{2-[4-氰基芐基氨基]乙基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯將對氰基芐基溴(0.765g，3.9mmol)加入叔丁基7-[2-氨基乙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(1.04g，3.9mmol，得自以上步驟(a))的乙腈(15ml)的攪拌溶液中，于40℃將該反應(yīng)混合物攪拌32小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，使殘留物經(jīng)柱層析(乙酸乙酯)得到收率為74％的標(biāo)題化合物。
13C NMR(CD3OD)δ 27.65，29.17，31.06，51.92，57.34，58.4l，78.86，110.41，118.41，129.23，131.89，145.74，155.91實(shí)施例28(R，R)-和(R，S)或(S，R)-和(S，S)-叔丁基7-[4-(4-氰基苯基)-2，4-二羥基丁基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(a)4-乙酰氧基-4-(對氰基苯基)-1-丁烯根據(jù)J.Am.Chem.Soc.，110，3601(1988)中所述的方法制備副標(biāo)題化合物。
(b)1-(4-氰基苯基)-2-(2-環(huán)氧乙烷基)乙基乙酸酯將mCPBA(2.86g，70％)加入4-乙酰氧基-4-(對氰基苯基)-1-丁烯(2.5g，11.6mmol，來自以上步驟(a))的DCM(20ml)的攪拌溶液中，將該反應(yīng)混合物回流3小時(shí)，然后冷卻。通過過濾除去間氯苯甲酸，用碳酸氫鈉(aq.)洗滌濾液，然后用水洗滌，分離各相，干燥，濃縮并經(jīng)柱層析純化(DCM)得到收率為50％的副標(biāo)題化合物。
(c)叔丁基7-[4-(4-氰基苯基)-2-羥基-4-(甲基羰基氧基)-丁基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯根據(jù)以上實(shí)施例2中所述的方法，使用1-(4-氰基苯基)-2-(2-環(huán)氧乙烷基)乙基乙酸酯(得自以上步驟(b))，以收率82％制備副標(biāo)題化合物。
FAB-MS(M+1)+458(m/z)13C NMMR(CDCl3)δ 21.04，28.57，29.34，31.81，41.88，47.58，56.97，60.51，62.43，65.46，72.47，79.41，111.36，118.59，126.82，32.22，145.85，155.99，169.83(d)(R，R)-和(R，S)或(S，R)-和(S，S)-叔丁基7-[4-(4-氰基苯基)-2,4-二羥基丁基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯將叔丁基7-[4-(4-氰基苯基)-2-羥基-4-(甲基羰基氧基)丁基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(1.88g，4.12mmol，得自以上步驟(c))如下所示去保護(hù)將氫氧化鈉(0.21g，5mmol)的甲醇(2ml)溶液加入保護(hù)的中間體的甲醇(2ml)的攪拌的溶液中。將該反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，分配于乙醚和水之間，分離有機(jī)層，干燥，濃縮并經(jīng)柱層析(DCM∶MeOH，49∶1)得到收率為88％的兩個(gè)分開的非對映體對。分離為低極性的非對映立體異構(gòu)體的所述標(biāo)題化合物。
ESI-MS(M+1)+417(m/z)13C NMR(CDCl3)δ 28.25，28.88，30.69，31.54，43.18，47.19，48.31，49.02，56.29，59.68，64.65，66.34，72.97，79.13，110.09，118.55，126.10，131.57，149.93，155.59實(shí)施例29(S，R)-和(S，S)-或(R，R)-和(R，S)-叔丁基7-[4-(4-氰基苯基)-2，4-二羥基丁基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯自以上實(shí)施例28的產(chǎn)物中分離為更大極性的非對映異構(gòu)體的標(biāo)題化合物。
ESI-MS(M+1)+416(m/z)13C NMR(CDCl3)δ 28.35，29.00，30.78，31.62，42.07，47.24，48.32，49.13，56.34，59.86，63.16，64.27，70.15，79.23，110.00，118.73，126.15，131.68，150.59，155.68實(shí)施例30叔丁基7-[4-(4-氰基苯基)-4-羥基丁基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]-壬烷-3-羧酸酯(a)4-1(-{[1-(叔丁基)-1，1-二甲基甲硅烷基]氧基}-3-丁烯基)芐腈將咪唑(11.5g，170mmol)加入1-(對氰基苯基)-3-丁烯-1-醇(11.5g，87mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(12g，80mmol)的DMF(50ml)的攪拌的溶液中，將該反應(yīng)混合物在氮?dú)?g)下攪拌10小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘留物分配于水和乙醚之間。分離有機(jī)層，干燥，濃縮并使其經(jīng)柱層析(DCM)得到收率為86％的副標(biāo)題化合物。
(b)4-1(-{[1-(叔丁基)-1，1-二甲基甲硅烷基]氧基}-4-羥基丁基)芐腈將硼烷-二甲硫復(fù)合物(13ml，2M，26mmol)加入4-1(-{[1-(叔丁基)-1，1-二甲基甲硅烷基]氧基}-3-丁烯基)芐腈(15.2g，53mmol，得自以上步驟(a))的THF(100ml)冷卻的(0℃)溶液中。將其溫度升到室溫并攪拌直到薄層層析顯示原料完全消耗。將該溫度降低至0℃并加入過硼酸鈉的四水合物(19g，123mmol)的水(55ml)溶液中，于室溫下，將得到的反應(yīng)混合物攪拌12小時(shí)。加入鹽水(100ml)和乙醚(150ml)并分離出有機(jī)層，干燥，濃縮并使其經(jīng)柱層析(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)得到收率為85％的副標(biāo)題化合物。
(c)4-{[-1-(叔丁基)-1，1-二甲基甲硅烷基]氧基}-4-(4-氰基苯基)丁基甲磺酸酯根據(jù)以上實(shí)施例25(a)中所述的方法，由4-1(-{[1-(叔丁基)-1，1-二甲基甲硅烷基]氧基}-4-羥基丁基)芐腈(自以上步驟(b))以98％的收率制備副標(biāo)題化合物。
(d)叔丁基7-[4-(4-氰基苯基)-4-{[1-(叔丁基)-1，1-二甲基甲硅烷基]氧基}丁基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯根據(jù)以上實(shí)施例25(b)中所述的方法，由4-{[-1-(叔丁基)-1，1-二甲基甲硅烷基]氧基}-4-(4-氰基苯基)丁基甲磺酸酯(自以上步驟(c))和叔丁基3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(參見以上實(shí)施例F)。
(e)叔丁基7-[4-(4-氰基苯基)-4-羥基丁基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]-壬烷-3-羧酸酯將四丁基氟化銨(0.95mmol)加入叔丁基7-[4-(4-氰基苯基)-4-{[-1-(叔丁基)-1，1-二甲基甲硅烷基]氧基}丁基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(0.44g，0.85mmol，得自以上步驟(d))的THF(5ml)中的攪拌溶液中，將所得的反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，使殘留物經(jīng)柱層析(MeCN∶MeOH，梯度0-10％MeOH)得到收率為70％的標(biāo)題化合物。
ESI-MS(M+1)+400(m／z)13C NMR(CDCl3)δ 22.26，28.37，30.10，37.26，37.63，47.68，48.53，57.73，58.34，59.12，72.49，78.95，110.03，119.05，126.59，131.71，151.05，155.58實(shí)施例31異丙基7-[4-(4-氰基苯基)-4-羥基丁基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]-壬烷-3-羧酸酯(a)3-(4-氰基苯基)-4-羥基丁基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷將HCl-飽和的乙酸乙酯(200ml)加入叔丁基7-[4-(4-氰基苯基)-4-{[-1-(叔丁基)-1，1-二甲基甲硅烷基]氧基}丁基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(4.60g，參見以上實(shí)施例30(d))的乙酸乙酯(50ml)的攪拌的溶液中，將該反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘留物溶于乙醇中，使其經(jīng)過離子交換樹脂(Amberlyst IRA 400)，濃縮并冷凍干燥得到定量收率的副標(biāo)題化合物。
(b)異丙基7-[4-(4-氰基苯基)-4-羥基丁基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]-壬烷-3-羧酸酯根據(jù)以上實(shí)施例H(a)中所述的方法，由3-(4-氰基苯基)-4-羥基丁基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(得自以上步驟(a))以收率為77％制備標(biāo)題化合物。
FAB-MS(M+1)+386(m/z)13C NMR(CDCl3)δ 22.33，23.02，28.57，28.71，30.78，37.35，48.21，57.91，58.50，58.89，59.46，68.13，72.54，73.07，110.17，119.21，126.61，131.84，151.26，156.03
實(shí)施例32異丙基7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]-壬烷-3-羧酸酯(a)[(2S)-2-甲基環(huán)氧乙烷-2-基]甲基3-硝基-1-苯磺酸酯根據(jù)實(shí)施例B中所述的方法，由R-(+)-2-甲基縮水甘油制備副標(biāo)題化合物。
(b)4-([(2S)-甲基環(huán)氧乙烷-2-基]甲氧基}芐腈將[(2S)-2-甲基環(huán)氧乙烷-2-基]甲基3-硝基-1-苯磺酸酯(37.7g，138mmol，得自以上步驟(a))、碳酸鉀(28g)和對氰基苯酚(23.8g，200mmol)的乙腈(300ml)中的懸浮液回流20小時(shí)。將該反應(yīng)混合物過濾并減壓濃縮濾液，溶于乙醚中，用2M氫氧化鈉、然后鹽水洗滌。將有機(jī)層濃縮，并使其經(jīng)柱層析(石油醚∶乙酸乙酯，3∶1)得到副標(biāo)題化合物。
(c)異丙基7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]-壬烷-3-羧酸酯根據(jù)以上實(shí)施例7中所述的方法，由4-{[(2S)-甲基環(huán)氧乙烷-2-基]甲氧基)芐腈(得自以上步驟(b))制備標(biāo)題化合物。
13C NMR(CDCl3)δ 22.38，22.80，29.20，29.56，31.11，48.09，60.93，61.78，64.19，68.83，71.32，72.24，103.91，115.42，119.25，134.01，155.26，161.94實(shí)施例33叔丁基7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯根據(jù)以上實(shí)施例2中所述的方法，由4-{[(2S)-甲基環(huán)氧乙烷-2-基]甲氧基)芐腈(得自以上實(shí)施例32(b))制備標(biāo)題化合物。
ESI-MS(M+1)+416(m/z)13C NMR(CDCl3)δ 22.55，28.57，29.51，30.92，47.93，48.62，60.82，62.04，63.84，71.41，80.0，104.01，119.23，134.09，154.74，161.92
實(shí)施例342-羥基-1，1-二甲基乙基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(a)乙基-2-(氯代羰基氧基)-2-甲基丙酸酯根據(jù)Zh.Org.Khim.，7，1875(1971)中所述的方法制備副標(biāo)題化合物。
(b)2-乙氧基-1，1-二甲基-2-氧基甲基7-芐基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯將3-芐基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(23.8g，110mmol，參見以上實(shí)施例E)的甲苯(100ml)溶液加入到乙基-2-(氯代羰基氧基)-2-甲基丙酸酯(100mmol)的甲苯(25ml)的攪拌的溶液中。將該反應(yīng)混合物冷卻到0℃，加入TEA(25ml，180mmol)。2小時(shí)后，濾出該鹽，濃縮殘留物，溶于DCM并用碳酸氫鈉(aq.)洗滌。分出有機(jī)層，干燥并濃縮得到收率為90％的副標(biāo)題化合物。
(c)2-羥基-1，1-二甲基乙基7-芐基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]-壬烷-3-羧酸酯LiBH4(0.6g，26.7mmol)加入到2-乙氧基-1，1-二甲基-2-氧基甲基7-芐基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]-壬烷-3-羧酸酯(5g，13.35mmol，得自以上步驟(b))的THF(30ml)和甲苯(20ml)的攪拌的溶液中。加入水(10ml)和碳酸氫鈉(aq.)并用DCM萃取該溶液。用水(3×100ml)洗滌有機(jī)層，分離，干燥，濃縮并使其經(jīng)柱層析(DCM∶用NH3飽和的MeOH，35∶1)得到收率為20％的副標(biāo)題化合物。
(d)2-羥基-1，1-二甲基乙基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯根據(jù)以上實(shí)施例E(b)中所述的方法，將2-羥基-1，1-二甲基乙基7-芐基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]-壬烷-3-羧酸酯(得自以上步驟(c))脫芐基化，隨后根據(jù)以上實(shí)施例2中所述的方法使其與4-(2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)芐腈(參見以上實(shí)施例A)反應(yīng)得到收率為88％的標(biāo)題化合物。
ESI-MS(M+1)+418(m/z)13C NMR(CDCl3)δ26.02，26.66，29.25，29.47，32.73，48.91，49.65，56.52，60.07，62.27，65.08，69.85，70.63，72.86，104.08，115.33，119.17，133.90，157.68，162.12實(shí)施例351-氰基-1-甲基乙基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(a)1-氰基-1-甲基乙基氯代甲酸酯于-15℃，將丙酮羥腈(5g，59mmol)的吡啶(5ml)的溶液加入到COCl2(30ml，1.92M，59mmol)的攪拌的溶液中。將該溫度升至室溫，并將該反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。濾出沉淀并濃縮濾液，不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步反應(yīng)。
(b)1-氰基-1-甲基乙基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯將l-氰基-1-甲基乙基氯代甲酸酯(0.4g，1.65mmol，得自以上步驟(a))加入4-[3-(3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-2-羥基丙氧基]芐腈(0.5g，1.65mmol，參見以上實(shí)施例G)和碳酸鉀(0.7g)的乙腈(25ml)的攪拌的溶液中。濾出該鹽并濃縮濾液，使其經(jīng)柱層析(DCM∶MeOH，19∶1)得到收率為59％的標(biāo)題化合物。
ESI-MS(M+1)+413(m/z)13C NMR(CDCl3)δ 27.29，27.78，28.60，29.13，31．31，48.30，49.22，57.90，60.29，61.52，65.66，68.90，70.67，104.101，115.46，119.22，120.29，133.96，153.58，162.19實(shí)施例363，4-二甲氧基苯乙基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(a)3，4-二甲氧基苯乙基7-芐基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯將3，4-二甲氧基苯乙醇(3.64g，20mmol)加入1，1’-羰基二咪唑(3.24g，20mmol)的THF(20ml)的攪拌的溶液中，將該混合物回流12小時(shí)。加入3-芐基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(4.33g，20mmol，參見以上實(shí)施例E)的THF(20ml)溶液，將該反應(yīng)混合物回流過夜。除去溶劑，并將殘留物溶于硫酸(2M，25ml)并用乙醚提取。加入氫氧化鈉(3.5ml，SM)并用DCM萃取水相。分離有機(jī)層，干燥并使其經(jīng)柱層析(DCM∶MeOH，梯度為0-30％MeOH)得到收率為29％的副標(biāo)題化合物。
(b)3，4-二甲氧基苯乙基3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯根據(jù)以上實(shí)施例E(b)中所述的方法，由3，4-二甲氧基苯乙基7-芐基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(得自以上步驟(a))以收率70％制備副標(biāo)題化合物。
(c)3，4-二甲氧基苯乙基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯根據(jù)以上實(shí)施例2中所述的方法，由3，4-二甲氧基苯乙基3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(得自以上步驟(b))，以收率45％制備標(biāo)題化合物。
13C NMR(CDCl3)δ 28.9，32.3，34.8，48.3，49.0，55.5，56.2，59.5，62.0，64.6，65.7，70.6，103.6，111.0，112.2，115.0，118.8，120.7，130.8，133.5，147.3，148.5，157.1，161.8實(shí)施例37苯基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯將氯甲酸苯酯(0.36ml，2.9mmol)和氫氧化鈉(0.52ml，10M，5.2mmol)加入4-[3-(3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-2-羥基-丙氧基]芐腈(0.796g，2.6mmol，參見以上實(shí)施例G)的甲苯(5ml)的攪拌的溶液中。于室溫下，將該反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。加入DCM并分離有機(jī)層，干燥，濃縮并自IPA中重結(jié)晶得到收率為86％的標(biāo)題化合物。
13C NMR(CDCl3)δ 28.8，29.2，32.0，48.6，49.6，56.9，60.0，62.1，65.1，70.5，103.7，115.2，119.0，121.6，124.9，128.9，133.6，151.1，154.9，162.0實(shí)施例38芐基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯根據(jù)以上實(shí)施例1中所述的方法，由CBz-OSu，使用TEA代替氫氧化鈉作為堿，以定量收率制備標(biāo)題化合物。
ESI-MS(M+1)+436(m/z)13C NMR(CDCl3)δ 29.31，32.70，48.88，49.55，56.77，60.21，62.47，65.13，67.28，70.86，104.04，115.40，119.23，127.93，128.43，133.94，136.91，157.39，166.22實(shí)施例39叔丁基7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-(1，2-亞乙二氧基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(a)3，7-二芐基9-(1，2-亞乙二氧基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷將3，7-二芐基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-9-酮(10.0g，29.8mmol，(Bionet)、乙二醇(20g)和p-TSA(12.5g，65.7mmol)的甲苯(200ml)中的溶液在Dean-Stark裝置中回流12小時(shí)。加入氫氧化鈉(200ml，2M)，分離有機(jī)層，干燥并濃縮得到定量收率的副標(biāo)題化合物。
(b)叔丁基7-芐基-9-(1，2-亞乙二氧基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯根據(jù)以上實(shí)施例20(c)中所述的方法，由3，7-二芐基9-(1，2-亞乙二氧基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(得自以上步驟(a))，以收率92％制備副標(biāo)題化合物。
(c)叔丁基9-(1，2-亞乙二氧基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯根據(jù)以上實(shí)施例E(b)中所述的方法，由叔丁基7-芐基-9-(1，2-亞乙二氧基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(得自以上步驟(b))，以定量收率制備副標(biāo)題化合物。
(d)叔丁基7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-(1，2-亞乙二氧基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯根據(jù)以上實(shí)施例3中所述的方法，由叔丁基9-(1，2-亞乙二氧基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(得自以上步驟(c))，以44％的收率制備標(biāo)題化合物。
13C NMR(CDCl3)δ 28.78，37.71，38.37，46.00，47.42，53.83，57.81，60.81，64.40，65.45，70.80，79.81，104.06，106.95，115.44，119.24，133.93，156.24，162.27實(shí)施例40叔丁基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9，9-五亞甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(a)N-(氰基乙?；?芐酰胺將芐胺(150ml，1.4mol)和氰基乙酸甲酯(130ml，1.4mol)的混合物于100℃攪拌16小時(shí)，同時(shí)連續(xù)除去甲醇。使該反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，濾出沉淀，用冷的乙醇洗滌得到收率為78％的副標(biāo)題化合物。
(b)乙基(2-亞環(huán)戊基)氰基乙酸酯類似于有機(jī)合成(39，25(1959))中所述的方法，由環(huán)戊酮和氰基乙酸乙酯以收率為69％制備副標(biāo)題化合物。
(c)8-芐基-7，9-二氧代-8-氮雜螺[4，5]癸烷-6，10-二腈(dicarbonitrile)將N-(氰基乙?；?芐酰胺(2.30g，13.2mmol，得自以上步驟(a))和乙基(2-亞環(huán)戊基)氰基乙酸酯(2.36g，13.2mmol，得自以上步驟(b))加入乙醇鈉(13mmol)的乙醇(20ml)的攪拌的溶液中，于室溫下攪拌該反應(yīng)混合物96小時(shí)。加入水(16ml)和鹽酸(5ml，濃)并濾出沉淀，用水洗滌，真空干燥得到收率為55％的副標(biāo)題化合物。
(d)3-芐基-9，9-五亞甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-2，4，6，8-四酮于120℃，將8-芐基-7，9-二氧代-8-氮雜螺[4，5]癸烷-6，10-二腈(4.0g，13mmol，得自以上步驟(c))在硫酸(20ml，濃)和磷酸(85％)中攪拌40分鐘。將該熱的反應(yīng)混合物傾入冰水中，濾出沉淀，用乙醇洗滌并真空干燥得到收率為43％的副標(biāo)題化合物。
(e)3-芐基-9，9-五亞甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷使用標(biāo)準(zhǔn)方法將3-芐基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-2，4，6，8-四酮(得自以上步驟(d))用LiAlH4的二氧六環(huán)溶液還原得到定量收率的副標(biāo)題化合物。
(f)叔丁基7-芐基-9，9-五亞甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯將二碳酸二叔丁酯(0.92g，4.2mmol)加入3-芐基-9，9-五亞甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(1.15g，4.2mmol，得自以上步驟(e))的THF(50ml)溶液中，將該反應(yīng)混合物攪拌到薄層層析顯示反應(yīng)已經(jīng)完全為止。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑得到收率為79％的副標(biāo)題化合物。
13C NMR(CDCl3)δ 23.80，28.64，30.26，34.87，35.21，37.40，42.43，46.09，46.68，55.92，56.46，62.80，78.58，126.53，128.00，128.32，139.53，155.37(g)叔丁基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9，9-五亞甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯根據(jù)以上實(shí)施例E(b)和2中所述的方法，由叔丁基7-芐基-9，9-五亞甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(得自以上步驟(f)以53％的總收率制備該標(biāo)題化合物。
13C NMR(CDCl3)δ 23.83，28.68，35.13，37.30，42.77，45.82，46.84，47.02，54.26，57.90，61.04，65.34，70.77，79.32，104.03，115.44，119.17，133.85，156.00，162.34實(shí)施例417-(叔丁基氧基羰基)-3-[3-(4-氰基苯氧基)-2S-羥基丙基]-3-甲基-7-氮雜-3-氮鎓雙環(huán)[3.3.1]壬烷乙酸酯將甲基碘(1.5mmol)加入到叔丁基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(0.5g，1.24mmol，參見以上實(shí)施例2)的DMF(4ml)的攪拌溶液中，然后于室溫下攪拌該反應(yīng)混合物48小時(shí)。然后加入甲苯，真空除去溶劑。將殘留物使用HPLC純化(MeCN∶H2O，70∶30等度洗脫，乙酸銨緩沖液，C8柱)。通過冷凍干燥合適的組分得到生成物的鹽。
FAB-MS(M+1)+416(m/z)13C NMR(CD3OD)δ 25.88，27.24，27.66，57.76，64.42，66.18，70.48，81.93，104.18，115.40，118.52，133.84，156.04，162.12實(shí)施例427-(叔丁基氧基羰基)-3-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-7-氮雜-3-氮鎓雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-醇酸酯(olate)于0℃，將mCPBA(300mg，70％，1.22mmol)加入叔丁基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]-壬烷-3-羧酸酯(490mg，1.22mmol，參見以上實(shí)施例2)的DCM(10ml)的攪拌溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后用碳酸氫鈉(aq.)洗滌。分離有機(jī)層，干燥，濃縮并使其經(jīng)柱層析(DCM∶MeOH，19∶1)得到收率為98％的標(biāo)題化合物。
FAB-MS(M+1)+418(m/z)13C NMR(CDCl3)δ 27.63，28.52，46.16，65.30，68.45，70.53，72.03，72.53，78.98，104.23，115.28，119.04，133.96，155.51，161.68實(shí)施例43根據(jù)以上實(shí)施例42中所述的方法，由3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸，7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-1，1-二甲基乙酯(參見以上實(shí)施例3)，以收率70％制備標(biāo)題化合物。
FAB-MS(M+1)+417(m/z)實(shí)施例447-(環(huán)戊基氧基羰基)-3-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-7-氮雜-3-氮鎓雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-醇酸酯根據(jù)以上實(shí)施例42中所述的方法，由環(huán)戊基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)-[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(參見以上實(shí)施例9)，以收率為86％制備標(biāo)題化合物。
FAB-MS(M+1)+430(m/z)13C NMR(CDCl3)δ 23.68，27.41，32.61，45.80，65.21，68.29，70.30，72.17，72.71，77.60，104.43，115.10，115.21，118.95，133.83，134.11，156.10，161.45實(shí)施例457-(叔丁基氧基羰基)-3-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-7-氮雜-3-氮鎓雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-醇酸酯根據(jù)以上實(shí)施例42中所述的方法，由叔丁基7-(3-氰基苯氧基丙基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(參見以上實(shí)施例21)，以收率80％制備標(biāo)題化合物。
FAB-MS(M+1)+402(m/z)13C NMR(CDCl3)δ 22.40，27.12，27.31，28.50，46.00，66.04，69.46，70.58，79．41，104.23，115.15，119.05，134.03，155.54，161.68實(shí)施例467-(叔丁基氧基羰基)-3-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-7-氮雜-3-氮鎓雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-醇酸酯根據(jù)以上實(shí)施例42中所述的方法，由叔丁基7-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(參見以上實(shí)施例23)，以收率為6％制備標(biāo)題化合物。
FAB-MS(M+1)+401(m/z)13C NMR(CDCl3)δ 18.5，22.3，25.4，27.3，27.4，28.6，72.8，79.2，97.3，112.1，121.0，13.6，152.0，155.5實(shí)施例47正丁基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯將4-[3-(3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-2-羥基丙氧基]芐腈鹽酸鹽(1g，2.96mmol，參見以上實(shí)施例G)懸浮在二氯甲烷(20ml)和飽和的碳酸氫鈉(40ml)中。加入氯甲酸正丁酯(1.12eq.，3.33mmol)并在氮?dú)庀?，將該反?yīng)物于室溫下攪拌過夜(18-20小時(shí))。將該粗產(chǎn)物在3cm×18cm硅膠柱上層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脫。合并所有含有所需物質(zhì)的組分得到420mg(1.20mmol，收率41％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ 7.58(d，2H)，6.95(d，2H)，4.40-3.90(m，8H)，3.30-2.85(m，4H)，2.60-1.20(m，12H)，0.95 (t，3H)13C NMR(CDCl3)δ 162.0，157.5，133.0，119.0，115.5，104.0，71.0，70.5，66.0，65.5，65.0，62.5，62.0，61.0，60.0，58.0，56.5，49.5，48.5，33.0，32.0，31.0，29.5，29.0，19.0，13.5CI-MS(M+1)+402(m/z)實(shí)施例482-氯代乙基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯根據(jù)以上實(shí)施例47中所述方法，使用2-氯代乙基氯甲酸酯制備，得到783mg(2.03mmol，收率69％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ 7.55(d，2H)，6.95(d，2H)，4.50-4.10(m，6H)，4.10-3.90(m，3H)，3.90-3.60(m，2H)，3.30-3.00(m，5H)，2.65-2.29(m，3H)，2.20-2.05(m，2H)，1.95-1.65(m，5H)13C NMR(CDCl3)δ 162.0，134.0，119.0，115.5，71.0，70.5，66.2，65.0，62.5，62.0，61.0，60.0，58.0，56.5，49.5，48.5，48.4，43.0，42.5，32.7，32.0，29.5，29.0CI-MS(M+1)+408(m/z)mp 104-105℃實(shí)施例49烯丙基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯根據(jù)以上實(shí)施例47中所述的方法，使用氯甲酸烯丙酯制備，得到828mg(2.15mmol，收率73％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ 7.52-7.40(d，2H)，6.95-6.80(d，2H)，5.90-5.75(m，1H)，5.25-5.05(M，2H)，4.75-4.40(m，2H)，4.40-3.80(m，6H)，3.20-2.80(m，4H)，2.60-1.50(m，8H)13C NMR(CDCl3)δ 162.0，134.0，133.5，119.0，117.0，115.0，104.5，71.0，70.5，66.0，65.5，62.5，62.0，60.0，58.0，57.0，49.0，48.0，32.0，31.5，29.5CIMS(M+1)+386(m/z)實(shí)施例50正丙基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯根據(jù)以上實(shí)施例47中所述的方法，使用氯甲酸正丙酯制備，得到780mg(2.01mmol，收率68％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ 7.65-7.55(d，2H)，7.05-6.95(d，2H)，4.45-3.90m，9H)，3.30-2.85(m，4H)，2.60-2.00(m，4H)，1.95-1.60(m，5H)，1.00-0.90(t，3H)13C NMR(CDCl3)δ 162.0，134.0，119.0，117.0，114.0，71.5，67.5，65.5，63.0，61.5，57.5，49.5，49.0，33.0，32.0，29.5，22.0，11.0CIMS(M+1)+388(m/z)實(shí)施例514-硝基芐基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯根據(jù)以上實(shí)施例47中所述的方法，使用4-硝基芐基氯甲酸酯制備，得到958mg(2.00mmol，收率68％)為黃色結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ 8.25-8.15(d，2H)，7.65-7.45(m，4H)，7.05-6.90(d，2H)，5.40-5.10(m，2H)，4.48-4.15(m，3H)，4.05-3.85(m，3H)，3.34-2.90(m，5H)，2.63-2.30(m，4H)，2.00-1.69(m，4H)13C NMR(CDCl3)δ 162.0，144.5，134.0，128.0，123.5，119.0，115.5，71.5，71.0，66.1，66.0，65.0，62.5，62.0，61.0，60.05，58.0，56.5，49.5，49.0，32.5，31.8，29.5，29.0CIMS(M+1)+481(m/z)mp 165-166℃
實(shí)施例524-氟代苯基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯根據(jù)以上實(shí)施例47中所述的方法，使用4-氟代苯基氯甲酸酯制備，得到886mg(2.02mmol，收率68％)為白色結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ 7.60-7.50(m，2H)，7.15-6.88(m，6H)，4.51-4.25(m，2H)，4.20-3.90(m，6H)，3.45-3.00(m，4H)，2.65-2.15(m，4H)，2.00-1.70(m，4H)，1.55(s，2H)13C NMR(CDCl3)δ 161.8，147.5，134.0，123.5，119.0，116.0，115.5，71.0，66.0，65.5，62.5，61.8，60.5，58.5，57.0，50.0，49.5，49.0，43.0，32.5，31.5，29.5，29.0CI-MS(M+1)+440(m/z)mp 145-146℃實(shí)施例534-甲基苯基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯根據(jù)以上實(shí)施例47中所述的方法，使用對甲苯基氯甲酸酯制備，得到790mg(1.81mmol，收率為61％)的為白色結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ 7.60-7.55(m，2H)，7.15-6.80(m，6H)，4.50-4.30(m，2H)，4.20-3.85(m，3H)，3.35-3.00(m，5H)，2.65-2.15(m，7H)，2.00-1.55(m，4H)13C NMR(CDCl3)δ 162.3，134.6，133.9，133.2，129.6，121.5，119.2，115.5，104.0，70.9，66.2，65.5，62.5，61.6，60.3，59.9，58.6，57.3，49.8，48.8，48.7，32.3，31.6，29.5，29.1，20.8CI-MS(M+1)+436(m/z)mp 125-126℃實(shí)施例544-甲氧基苯基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯根據(jù)以上實(shí)施例47中所述的方法，使用4-甲氧基苯基氯甲酸酯制備，得到655mg(1.45mmol，收率為49％)的為細(xì)白色結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ 7.60-7.45(m，2H)，7.10-6.70(m，6H)，4.55-4.20(m，3H)，4.20-3.85(m，4H)，3.75(d，3H)，3.60-3.00(m，4H)，2.75-1.60(m，7H)13C NMR(CDCl3)δ 162.5，162.3，157.1，155.8，154.8，145.2，134.1，133.5，123.5，122.9，119.4，115.7，114.4，104.3，71.1，66.4，65.7，62.7，61.8，60.5，60.3，58.7，55.8，50.0，49.4，49.1，32.5，31.7，29.8，29.4，CI-MS(M+1)+452(m/z)mp 110-111℃實(shí)施例55(-)基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯根據(jù)以上實(shí)施例47中所述的方法，使用(-)基氯甲酸酯制備，得到270mg(0.56mmol，收率為19％)的為白色結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ 7.65-7.50(d，2H)，7.05-6.90 (t，2H)，4.70-3.90(m，8H)，3.50-2.85(m，5H)，2.60-1.20(m，18H)，1.20-0.60(m，1H)13C NMR(CDCl3)δ 162.4，157.4，134.0，119.3，115.6，104.1，75.8，74.9，71.4，71.1，65.1，64.9，62.4，60.3，60.1，56.7，56.5，49.7，48.7，48.4，48.3，47.6，41.9，41.5，34.6，32.9，32.8，31.4，31.2，29.7，29.3，26.4，23.7，23.3，22.4，22.2，21.6，21.1，17.0，16.7CI-MS(M+1)+484(m/z)mp 111-112℃實(shí)施例56新戊基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯根據(jù)以上實(shí)施例47中所述的方法，使用新戊基氯甲酸酯制備，得到960mg(2.31mmol，收率為78％)的為白色結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ 7.65-7.50(d，2H)，7.00-6.90(d，2H)，4.45-3.60(m，8H)，3.30-2.90(m，4H)，2.55-2.30(m，2H)，2.15-2.00(m，2H)，1.90-1.60(m，4H)，1.10-0.90(s，9H)13C NMR(CDCl3)δ 162.5，158.1，134.1，119.4，115.6，104.3，75.3，71.1，70.7，66.8，65.2，62.9，62.3，60.9，60.4，58.5，49.7，49.0，48.7，33.1，32.1，31.7，29.8，29.6，26.8，CI-MS(M+1)+416(m/z)mp 146-147℃實(shí)施例572-甲氧基乙基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯根據(jù)以上實(shí)施例47中所述的方法，使用2-甲氧基乙基氯甲酸酯制備，得到420mg(1.04mmol，收率為35％)的為淡黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ 7.60-7.50(d，2H0，7.00-6.90(d，2H)，4.40-4.10(m，5H)，4.05-3.90(m，3H)，3.65-3.55(m，2H)，3.40-3.35(s，3H)，3.30-2.90(m，4H)，2.60-2.10(m，4H)，1.90-1.60(m，4H)13C NMR(CDCl3)δ 162.4，157.6，134.1，133.4，119.3，115.5，104.3，71.2，71.0，70.7，66.4，65.3，64.6，62.7，62.1，60.8，60.3，58.9，58.2，56.9，49.7，48.9，32.8，31.9，29.8，29.7，29.5CI-MS(M+1)+404(m/z)實(shí)施例58叔丁基7-[3-(4-叔丁基苯氧基)-2-羥基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(a)4-叔丁基-1-(2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)苯將表氯醇(15.3g，0.165mmol)、4-叔丁基苯酚(5.0g，0.033mmol)和碳酸鉀(6.9g，0.050mol)的乙腈(50ml)中的混合物回流5小時(shí)。將所得的多相混合物冷卻到回流溫度以下，通過多孔玻璃(fritted glass)真空過濾。濃縮有機(jī)物得到為液體的粗品產(chǎn)物(7.9g)。經(jīng)硅膠快速層析(二氯甲烷∶乙酸乙酯，19∶1)得到為液體的所需產(chǎn)物(5.2g，76％)。
1H NMR(CDCl3)δ 1.33(s，9H)，2.78(m，1H)，2.92(t，1H)，3.36(m，1H)，3.97(dd，1H)，4.2l(dd，1H)，6.88(d，2H)，7.32(d，2H)(b)叔丁基7-[3-(4-叔丁基苯氧基)-2-羥基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯將叔丁基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(2.2g，9.70mmol，參見以上實(shí)施例F)和4-叔丁基-1-(2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)苯(2.0g,9.70mmol，得自以上步驟(a))的2-丙醇(10ml)和水(1ml)中的混合物于60℃下攪拌18小時(shí)。濃縮該反應(yīng)混合物得到油狀物，將其溶于己烷并使其靜置直至形成固體。收集固體，干燥得到為白色固體的所需產(chǎn)物(0.28g，7％)。
mp 75-77℃1H NMR(CDCl3)δ 1.32(s，9H)，1.47(s，9H)，1.62-1.78(m，2H)，1.79-1.96(m，2H)，2.13-2.38(m，2H)，2.42-2.57(m，2H)，2.87-3.25(m，4H)，3.82-4.30(m，5H)，6.86(d，2H)，7.3l(d，2H)13C NMR(CDCl3)δ 28.9，29.1，29.4，29.7，31.3，31.7，32.1，34.3，47.9，48.1，48.9，49.6，57.4，58.1，60.6，61.9，62.5，65.5，65.9，70.7，77.4，79.7，114.3，126.4，143.6，155.8，156.2，156.8CI-MS(M+1)+433(m/z)實(shí)施例59叔丁基7-[3-(苯氧基)-2-羥基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(a)1-(2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)苯根據(jù)以上實(shí)施例58(a)中所述的方法，使用苯酚(5.0g，0.053mmo)制備，得到7.8g(98％)為液體的副標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ 2.77(m，1H)，2.90 (t，1H)，3.37(m，1H)，3.98(dd，1H)，4.24(dd，1H)，6.87-7.03(m，3H)，7.22-7.35(m，2H)
(b)叔丁基7-[3-(苯氧基)-2-羥基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯根據(jù)以上實(shí)施例58(b)中所述的方法，由l-(2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)苯(2.0g，13.3mmol，得自以上步驟(a))制備，得到為白色固體的副標(biāo)題化合物2.4g(48％)。
mp 86-88℃1H NMR(CDCl3)δ 1.47(s，9H)，1.58-1.97(m，4H)，2.14-2.38(m，2H)，2.43-2.58(m，2H)，2.87-3.26(m，4H)，3.84-4.32(m，5H)，6.89-6.98(m，3H)，7.22-7.33(m，2H)13C NMR(CDCl3)δ 28.9，29.1，29.3，29.6，31.3，32.1，47.9，48.8，49.6，57.4，58.1，60.5，61.8，62．3，65.5，65.8，70.6，79.6，114.8，120.9，129.5，155.6，156.0，159.1CI-MS(M+1)+377(m/z)實(shí)施例60叔丁基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9，9-二甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(a)乙基(2，2’-二亞甲基)氰基乙酸酯將丙酮(30.8g，0.530mol)、氰基乙酸乙酯(50.0g，0.442mol)、乙酸銨(6.80g，88.4mmol)和冰乙酸(21.2g，0.354mol)的苯(100ml)中的混合物在回流下加熱9小時(shí)，同時(shí)共沸除去水。用水(3×50ml)洗滌該混合物，用乙酸乙酯(50ml)萃取該水層。經(jīng)硫酸鈉干燥合并的有機(jī)萃取物，蒸發(fā)為橙色油，于70-75℃，在0.5mm Hg下真空蒸餾該油得到為無色液體的副標(biāo)題化合物(43.1g，64％)。
1H NMR(CDCl3)δ 4.20(q，J=7.9Hz，2H)，2.33(s，3H)，2.25(s，3H)，1.30(t，J=7.9Hz，3H)(b)1-芐基-3，5-二氰基-4，4-二甲基-2，6-二氧代哌啶酮于25℃，氮?dú)庀聦⒔饘兮c(6.1g，0.264mol)破碎后加入無水乙醇(375ml)中。在所有的鈉溶解后，順序加入N-(氰基乙?；?芐酰胺(46.9g，0.270mol，參見以上實(shí)施例40(a))和乙基(2，2’-二亞甲基)氰基乙酸酯(41.3g，0.270mol，得自以上步驟(a))。于25℃，將深橙色混合物攪拌3天，傾入水(300ml)中，然后加入濃鹽酸(100ml)，此后沉淀出固體。經(jīng)多孔玻璃漏斗過濾收集固體得到為褐色固體的副標(biāo)題化合物(39.5g，52％)。
mp 140-145℃1H NMR(DMSO-d6)δ 7.20-7.38(m，5H)，5.08(s，2H)，4.90(s，2H)，1.37(s，3H)，1.18(s，3H)(c)3-芐基-9，9-二甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-2，4，6，8-四酮將1-芐基-3，5-二氰基-4，4-二甲基-2，6-二氧代哌啶酮(9.5g，43.5mmol，得自以上步驟(b))的磷酸(50ml)和硫酸(50ml)的混合物于120℃下加熱1小時(shí)。冷卻該混合物，并傾入冰水(100ml)中。用氯仿(3 × 100ml)萃取該混合物，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)為白色殘留物，使其從甲醇中重結(jié)晶得到為白色固體的副標(biāo)題化合物(980mg，8％)。
mp 243-245℃1H NMR(CDCl3)δ 7.22-7.37(m，3H)，7.10-7.18(m，2H)，4.82(s，2H)，3.83(s，2H)，1.12(s，3H)，1.08(s，3H)(d)3-芐基-9，9-二甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷于0℃，將3-芐基-9，9-二甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-2，4，6，8-四酮(980mg，3.26mmol，得自以上步驟(c))的1，4-二氧六環(huán)(25ml)中的溶液滴加到氫化鋰鋁(990mg，26.1mmol)的1，4-二氧六環(huán)(30ml)的懸浮液中。將該混合物回流過夜，冷卻到0℃，此后順序加入水(1.0ml)、15％氫氧化鈉水溶液(1.0ml)和再加入水(3.0ml)。于0℃下攪拌1小時(shí)后，通過小的硅藻土墊過濾該混合物，用乙酸乙酯(100ml)洗滌硅藻土濾餅。蒸發(fā)濾液得到為無色油狀物的副標(biāo)題化合物(676mg，85％粗品)，不經(jīng)進(jìn)一步純化將其直接使用。
1H NMR(CDCl3)δ 7.15-7.38(m，5H)，3.52-3.80(m，2H)，3.40(s，2H)，3.18-3.30(m，2H)，2.53-2.89(m，5H)，1.10-1.32(m，2H)，1.14(s，3H)，1.10(s，3H)
13C NMR(CDCl3)δ 138.8，128.6，128.3，126.9，77.4，63.6，55.0，48.5，39.5，26.8，26.1CI-MS(M+1)+245(m/z)(e)叔丁基7-芐基-9，9-二甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯于25℃，將3-芐基-9，9-二甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(650mg，2.66mmol，得自以上步驟(d))和二碳酸二叔丁酯(580mg，2.66mmol)的THF(8.0ml)中的混合物攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)該混合物得到為淡黃色油狀物的副標(biāo)題化合物(940mg，104％粗品收率)，不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
1H NMR(CDCl3)δ 7.18-7.40(m，5H)，3.84-3.96(m，2H)，3.66-3.77(m，1H)，3.35-3.60(m，4H)，2.57-2.75(m，4H)，1.50(s，9H)，1.25-1.43(m，2H)，1.08(s，6H)13C NMR(CDCl3)δ 173.8，155.2，139.4，128.3，128.1，126.6，78.7，62.6，55.4，54.8，46.5，46．0，38.5，30.0，28.7，27．4，25.6，CI-MS(M+1)+345(m/z)(f)叔丁基-9，9-二甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯在一個(gè)大氣壓的氫氣下，將叔丁基-7-芐基-9，9-二甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(900mg，2.61mmol，得自以上步驟(e))和10％披鈀炭(w／w，90mg)的無水乙醇(12ml)中的混合物攪拌過夜。通過硅藻土墊過濾除去催化劑，用乙酸乙酯(50ml)洗滌硅藻土。將該濾液濃縮為油狀物，使其經(jīng)硅膠層析，用甲醇∶二氯甲烷(1∶10)洗脫得到為淡黃色油狀物的副標(biāo)題化合物(326mg，50％)。
1H NMR(CDCl3)δ 3.68-3.83(m，2H)，3.37-3.48(m，2H)，3.15-3.29(m，2H)，2.80-2.90(m，2H)，2.56(bs，1H)，1.40(s，9H)，1.18-1.30(m，2H)，1.14(s，3H)，1.04(s，3H)13C NMR(CDCl3)δ 155.6，79.7，48.3，37.8，30.3，28.5，26.9，25.7，24.4CI-MS(M+1)+255(m/z)
(g)叔丁基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9，9-二甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯將叔丁基-9，9-二甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(306mg1.20mmol，得自以上步驟(f)和4-(2一環(huán)氧乙烷基甲氧基)芐腈(211mg，1.20mmol，參見以上實(shí)施例A)的異丙醇∶水(2.0ml，9∶1)的混合物于60℃加熱20小時(shí)。濃縮該混合物為油狀物，將其分配于水(15ml)和二氯甲烷(2×20ml)之間。分離有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)為油狀物，使其經(jīng)硅膠層析純化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)洗脫。合并含有所需產(chǎn)物的組分并濃縮得到為無色油狀物的標(biāo)題化合物(220mg,43％)。
1H NMR(CDCl3)δ 7.55(d，J=9.7Hz，2H)，6.97(d，J=9.7Hz)，3.71-3.99(m，8H)，2.42-2.99(m，6H)，1.45-1.50(m，2H)，1.42(s，9H)，1.13(s，6H)13C NMR(CDCl3)δ 162.0，155.5，133.7，118.9，115.3，103.8，79.1，70.5，65.2，60.5，60.0，56.5，53.8，53.2，46.3，38.2，38.0，28.3，25.8，25.4CI-MS(M+1)+430(m/z)實(shí)施例61叔丁基7-[[3-(4-氰基苯氧基)-1，1-二甲基-2-羥基]丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(a)2，3-環(huán)氧乙烷基-3-甲基-1-丁醇于0℃，將mCPBA(56％，33.75g，1.leq.)加入到3-甲基-2-丁烯-1-醇(8.6g，100mmol，10.2ml)的氯仿(500ml)的溶液中。然后，于室溫下將該反應(yīng)物攪拌40分鐘，用飽和碳酸鉀溶液(200g)猝滅并攪拌2小時(shí)。分離有機(jī)層，經(jīng)碳酸鉀干燥，真空濃縮得到澄清、無色油狀物(8.6g，84％)。在下一步驟中直接使用該油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ 3.87(dd，1H)，3.67(dd，1H)，3.00(m，1H)，1.37(s，3H)，1.32(s，3H)(b)2，3-環(huán)氧乙烷基-3-甲基-1-丁基對甲苯磺酸酯將對甲苯磺酰氯(20.7g，110mmol)在二氯甲烷(300ml)中的溶液滴加到2，3-環(huán)氧乙烷基-3-甲基-1-丁醇(8.60g，84.3mmol，得自以上步驟(a))和三乙胺(21ml，150mmol)的二氯甲烷(300ml)的0℃的溶液中。于0℃將該反應(yīng)物攪拌1小時(shí)并于-10℃的冷凍器中儲存36小時(shí)。間歇將反應(yīng)容器移出冷凍器，振搖，然后再放回冷凍器中。用鹽水(250ml)洗滌該反應(yīng)混合物并分離二氯甲烷層。用二氯甲烷(4×75ml)萃取該水層。經(jīng)硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層并真空濃縮得到橙色殘留物。使該殘留物經(jīng)硅膠柱層析，用乙酸乙酯的己烷溶液(1∶9-1∶4)梯度洗脫得到21.34g(98％)的無色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ 7.82(d，2H)，7.37(d，2H)，4.13(m，2H)，2.98(m，1H)，2.46(s，3H)，1.31(s，3H)，1.23(s，3H)(c)4-(3-甲基-2，3-環(huán)氧乙烷基丁氧基)芐腈將4-氰基苯酚(10.41g，87mmol)的干燥DMF(100ml)中的溶液滴加到氫化鈉(2.08g，87mmol)的干燥DMF(200ml)的懸浮液中。于室溫下將該溶液攪拌1小時(shí)，然后加入2，3-環(huán)氧乙烷基-3-甲基-1-丁基對甲苯磺酸酯(21.34g，83mmol，得自以上步驟(b))的干燥DMF(100ml)的溶液中。于室溫下將該反應(yīng)物攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物小心地傾入冰水(400ml)中，然后用氯仿(1×500ml，3×100ml)萃取。經(jīng)硫酸鈉干燥合并的有機(jī)萃取物并真空濃縮得到灰白色固體。自異丙醚結(jié)晶分離所需的產(chǎn)物(8.88g，53％)。
1H NMR(CDCl3)δ 7.60(d，2H)，7.00(d，2H)，4.23(dd，1H)，4.09(dd，1H)，3.15(m，1H)，1.42(s，3H)，1.39(s，3H)(d)叔丁基-7-[[3-(4-氰基苯氧基)-1，1-二甲基-2-羥基]丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯將4-(3-甲基-2,3-環(huán)氧乙烷基丁氧基)芐腈(0.956g，4.70mmol，得自以上步驟(c))和叔丁基3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(1.06g，4.70mmol，參見以上實(shí)施例F)的混合物在異丙醇∶水(10∶1，10ml)中回流5天。真空濃縮該反應(yīng)混合物。將殘留物溶于二氯甲烷(150ml)中，用水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮得到淡黃色油狀物。經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷∶甲醇(80∶1)洗脫得到0.540g(27％)的標(biāo)題化合物。
Rf0.43(二氯甲烷∶甲醇，25∶1)1H NMR(CDCl3)δ 7.61(d，2H)，6.98(d，2H)，3.88-4.62(m，5H)，3.65(brs，1H)，2.89-3.33(m，6H)，2.78(m，2H)，1.66(brs，1H)，1.48(s，9H)，1.26(s，3H)，1.17(s，3H)CI-MS(M+1)+430(m/z)實(shí)施例62叔丁基7-[3-(4-氰基-2-羥基苯氧基)丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(a)4-(3-氯代丙氧基)-3-羥基芐腈將氫化鈉(0.20g，8.14mmol)加入3,4一二羥基芐腈(1.00g，7.40mmol)的DMF溶液中。攪拌15分鐘后，將1-溴代-3-氯代丙烷(1.3g，8.14mmol)加入該混合物中。于室溫下，將該反應(yīng)物攪拌40小時(shí)，然后用水猝滅并用乙酸乙酯(100ml)萃取。用鹽水(4×100ml)洗滌該乙酸乙酯萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。使所得的粗品經(jīng)硅膠柱層析(5 cm×18cm)純化，用乙酸乙酯和己烷的混合物(1∶4)洗脫。合并含有所需產(chǎn)物的組分并真空濃縮得到為油狀物的副標(biāo)題化合物(0.5g，32％)。
CI-MS(M+1)+212(m/z)1H NMR(CDCl3)δ 2.34(m，2H)，3.78(t，2H)，4.25(t，2H)，6.37(brs，1H)，6.92(d，1H)，7.17(m，2H)(b)叔丁基7-[3-(4-氰基-2-羥基苯氧基)丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯將4-(3-氯代丙氧基)-3-羥基芐腈(0.50g，2.36mmol，得自以上步驟(a))和叔丁基3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(0.80g，3.54mmol，參見以上實(shí)施例F)的乙腈(20ml)中的溶液于47℃下攪拌20小時(shí)。真空濃縮該反應(yīng)物，使殘留物經(jīng)硅膠柱層析(4 cm×24 cm)純化，用二氯甲烷和甲醇(98∶2)的混合物洗脫。在用上述洗脫劑洗脫1升后，將二氯甲烷與甲醇的比例改為95∶5。合并含有所需產(chǎn)物的組分并真空濃縮得到為半固體的0.49g產(chǎn)物。將該物質(zhì)與己烷一起制成淤漿得到為灰白色固體的標(biāo)題化合物(0.40g，42％)。
mp 127-130℃CI-MS(M+1)+402(m/z)1H NMR(CDCl3)δ 1.42(s，9H)，1.65(brs，2H)，1.92(m，4H)，2.25(m，4H)，3.01(m，4H)，4.12(m，4H)，6.91(d，1H)，7.18(m，2H)13C N-MR(CDCl3)δ 26.2，28.5，31.2，47.9，49.2，55.1，58.2，59.1，67.5，79.6，104.2，102.5，118.2，119.5，125.3，146.8，150.5，155.8實(shí)施例63叔丁基7-[4-(4-氰基苯基)-2-羥基丁基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(a)4-(3-丁烯基)芐腈將氯化鋅(15.0g，110mmol)用噴氣燈在真空下加熱約20分鐘至熔化。冷卻到室溫后，加入鎂屑(2.7g，110mmol)并再次加熱直至氯化鋅再次部分熔化(約5分鐘)。將該混合物冷卻到室溫，置于氮?dú)庀?，加入干燥的THF(100ml)。然后，加入4-溴代-1-丁烯(11.0ml，110mmol)，超聲處理該混合物，溫?zé)?小時(shí)，然后，于室溫下攪拌1.5天。向該混合物中加入Pd(Ph3P)4(6.00g，5.19mmol)的THF(60ml)溶液，然后，加入4-溴代芐腈(20.0g，110mmol)的THF(100ml)溶液。于室溫下將該混合物攪拌24小時(shí)。通過加入3N鹽酸(500ml)猝滅該反應(yīng)物，用乙醚(2×400ml)萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥該有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)得到20.1g油/固體混合物。使殘留物經(jīng)濕法裝柱的硅膠純化(6.5×40cm，10％乙酸乙酯/己烷)，用10％乙酸乙酯/已烷洗脫。在500ml初流分后，收集每份200ml的組分。合并組分3-6并蒸發(fā)得到13.6g(79％)澄清的半固體。1HNMR分析表明存在副標(biāo)題化合物和4-溴代芐腈(大約2.2/1的比例)。該物質(zhì)可直接用于下一步驟。
(b)4-(3-環(huán)氧乙烷基丁基)芐腈將mCPBA(49.0g，288mmol)加入到來自以上步.驟(a)的產(chǎn)物(13.6g，57.7mmol)的二氯甲烷(550ml)的溶液中。于室溫下將該溶液攪拌2天。向該溶液中加入二氯甲烷(200ml)，用飽和碳酸氫鈉(500ml)、10％硫代硫酸鈉(2×400ml)、飽和的碳酸氫鈉(400ml)和鹽水(200ml)洗滌有機(jī)層。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，蒸發(fā)濾液得到13.9g半固體。1H NMR分析表明存在副標(biāo)題化合物和4-溴代芐腈。該物質(zhì)直接用于下一步驟。
(c)叔丁基7-[4-(4-氰基苯基)-羥基丁基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯于60℃，將得自以上步驟(b)的產(chǎn)物混合物(400mg，2.31mmol)在叔丁基3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(374mg，1.65mmol，參見以上實(shí)施例F)的2-丙醇(5ml)溶液存在下加熱7小時(shí)。于室溫下，將該溶液攪拌2天。蒸發(fā)溶劑，使殘留物經(jīng)濕法裝柱的硅膠(3.5×24 cm，1∶1乙酸乙酯/己烷)純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫。在50ml初流分后，收集每份15ml的組分。合并組分66-70并蒸發(fā)得到433mg(66％)的為灰白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物。
mp88-93℃CI-MS(M+1)+400(m/z)1H NMR(CDCl3)δ 7.56(d，J=8.2Hz，2H)，7.31(d，J=8.2Hz，2H)，3.99-4.32(m，2H)，3.60-3.69(m，1H)，3.5(br s，1H)，2.69-3.15(m，6H)，2.47(m，1H)，1.75-2.4(m，6H)，1.54-1.72(m，3H)，1.47(s，9H)13C NMR(CDCl3)δ 148.5，132.3，129.5，119.3，109.7，79.6，65.6，65.2，60.7，57.7，57.1，49.5，48.8，47.8，36.2，32.2，32.1，31.4，29.6，29.0，28.9實(shí)施例64叔丁基7-[4-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丁基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
(a)4-(2-環(huán)氧乙烷基乙氧基)芐腈將mCPBA(15.9g，65mmol)加入4-(4’-氰基苯氧基)丁-1-烯(7.5g，56mmol，如J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，9(1992)1145-1148中所述的方法制備)的二氯甲烷(175ml)的攪拌的溶液中，于室溫下攪拌該反應(yīng)混合物4小時(shí)。用碳酸氫鈉(aq.)洗滌該反應(yīng)混合物，分離有機(jī)層，干燥并濃縮得到副標(biāo)題化合物(7.23g，38mmol)。
(b)叔丁基7-[4-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丁基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯將4-(2-環(huán)氧乙烷基乙氧基)芐腈(0.946g，5.0mmol，得自以上(a))加入叔丁基3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(1.13g，5.0mmol，參見以上實(shí)施例F)的乙腈(50ml)攪拌的溶液中，于75℃攪拌該反應(yīng)混合物72小時(shí)。濃縮該反應(yīng)混合物，使殘留物經(jīng)柱層析純化(二氯甲烷∶甲醇，15∶1)得到收率為88％的標(biāo)題化合物(1.84g，4.42mmol)。
FAB-MS(M+1)+416(m/z)13C NMR(CDCl3)δ 28.74，29.53，32.22，34.31，47.13，49.44，56.92，60.45，62.89，65.38，79.96，104.01，115.22，119.36，134.03，156.06，162.41實(shí)施例65叔丁基7-{3-[(4-氰基苯基)硫代]-2-羥基丙基}-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯根據(jù)以上實(shí)施例64中所述的方法，使用(4-氰基苯基磺?；谆?環(huán)氧乙烷(根據(jù)以上實(shí)施例A中所述的方法由對氰基苯硫酚制備)制備該標(biāo)題化合物。
FAB-MS(M+1)+418(m/z)13C NMR(CDCl3)δ 29.79，30.54，33.10，37.80，48.70，50.52，58.05，59.07，61.32，65.12，66.36，80.66，109.24，120.03，128.08，133.18，146.14，156.93實(shí)施例66叔丁基7-[4-(4-氰基苯氧基)-2-丁烯基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(a)4-(4-氰基苯氧基)-1-氯代-2-丁烯將1，4-二氯丁烯(750g，5mol)加入4-氰基苯酚(119.12g，1mol)和碳酸鉀(345g，2.5mol)的乙腈(1000ml)的攪拌懸浮液中，將該反應(yīng)混合物回流4小時(shí)。將該殘留物溶于二異丙基醚(200ml)中，24小時(shí)后，濾出沉淀。濃縮濾液得到為黃色油狀物的副標(biāo)題化合物，放置后固化(186g，0.89mol)。
(b)叔丁基7-[4-(4-氰基苯氧基)-2-丁烯基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯將叔丁基3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(1.13g，5.0mmol，參見以上實(shí)施例F)加入到4-(4-氰基苯氧基)-1-氯代-2-丁烯(1.04g，5mmol，得自以上步驟(a))的乙腈(25ml)的攪拌溶液中，于室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過夜。濃縮該反應(yīng)混合物并使其分配于乙醚和硫酸氫鉀(0.3M)之間。用氫氧化鈉(2M)處理水層，隨后用二氯甲烷萃取。用水洗滌有機(jī)層，干燥，濃縮并使用柱層析純化(二氯甲烷∶甲醇，95∶5)得到標(biāo)題化合物(0.84g，2.1mmol)。
13C NMR(CDCl3)δ 28.75，32.18，47.90，49.04，58.19，59.05，60.76，68.77，78.49，103.93，115.65，119.37，125.66，133.95，155.39，161.96實(shí)施例67叔丁基7-{2-[2-(4-氰基苯氧基)乙氧基]乙基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(a)4-(2-溴代乙氧基)芐腈根據(jù)J.Chem.Soc.，(1942)103，114中所述的方法，但是使用碳酸鉀作為堿制備副標(biāo)題化合物。
(b)2-(4-氰基苯氧基)乙氧基]乙醇將乙二醇(12ml，220mmol)加入氰化鈉(2.8g，66mmol)的DMF(10ml)的懸浮液中，將該反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。加入4-(2-溴代乙氧基)芐腈(5g，22mmol，得自以上步驟(a))，將該反應(yīng)混合物于80℃下攪拌3小時(shí)并于室溫下攪拌過夜。過濾該反應(yīng)混合物并使其經(jīng)柱層析(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)純化得到收率為50％的副標(biāo)題化合物。
(c)叔丁基7-{2-[2-(4-氰基苯氧基)乙氧基]乙基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯將甲磺酰氯(2.9g，29mmol)加入2-(4-氰基苯氧基)乙氧基]乙醇(5.0g，24mmol，得自以上步驟(b))的二氯甲烷(50ml)的-5℃的攪拌溶液中，于室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。用水洗滌該反應(yīng)混合物，分離有機(jī)層，干燥并濃縮。將該油狀殘留物的一部分(2.0g，7mmol)溶于乙腈(50ml)和碳酸鉀(1.5g，10.5mmol)的溶液中，加入叔丁基3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(1.6g，7.0mmol，參見以上實(shí)施例F)。將該懸浮液回流過夜并濾出鹽。濃縮濾液并使用柱層析純化(乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物(1.0g，2.4mmol)。
ESI-MS(M+1)+417(m/z)13C NMR(CDCl3)δ 28.66，29.13，31.54，47.74，48.88，58.15，58.72，59.54，67.73，69.07，69.90，78.51，104.01，115.35，119.24，133.93，155.2實(shí)施例68叔丁基7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(a)2-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]丙二酸二甲醚將氰化鈉(3.05g，127mmol)于0℃下加入丙二酸二甲酯(17g，129mmol)的乙腈(225ml)的攪拌的溶液中。加入4-氰基苯乙基甲磺酸酯(9.7g，43.1mmol，參見以上實(shí)施例25(a))的乙腈(50ml)中溶液，回流該反應(yīng)混合物過夜。加入碳酸氫鈉(3g)，過濾該淤漿并濃縮。將殘留物分配于乙醚和水之間，分出有機(jī)層，干燥并濃縮。使用柱層析純化該殘留物(甲苯∶二異丙醚，1∶3)得到副標(biāo)題化合物(14.6g，混有丙二酸二甲酯)。該產(chǎn)物可不經(jīng)進(jìn)一步純化而直接使用。
(b)4-(4-氰基苯氧基)丁酸甲酯將2-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]丙二酸二甲醚(11.07g，42.4mmol，得自以上步驟(a))、氯化鈉(2.64g，45mmol)、水(1.62g，90mmol)和DMSO(35ml)的混合物回流36小時(shí)。加入水(400ml)并用乙醚萃取該混合物。用水洗滌該有機(jī)層，干燥并濃縮。使用柱層析純化該殘留物(甲苯∶二異丙醚，1∶3)得到副標(biāo)題化合物(5.04g，24.8mmol)。
(c)4-(4-氰基苯氧基)-1-丁醇將LiBH4(1.5g，71.1mmol)加入4-(4-氰基苯氧基)丁酸甲酯(9.63g，47.4mmol，得自以上步驟(b))、甲醇(2.87ml，71.1mmol)和乙醚(158ml)的攪拌的溶液中，將該反應(yīng)混合物攪拌過夜。收集乙醚相，用乙醚(3×50ml)萃取殘留物。干燥合并的有機(jī)層，濃縮并使用柱層析純化(乙酸乙酯∶己烷，1∶3)得到副標(biāo)題化合物(3.86g，21.8mmol)。
(d)甲磺酸4-(4-氰基苯氧基)-丁酯將甲磺酰氯(2.32ml，30mmol)加入4-(4-氰基苯氧基)-1-丁醇(5.2g，29.7mmol，得自以上步驟(c))和TEA(4.35ml)在二氯甲烷(50ml)的于0℃的攪拌的溶液中，攪拌該反應(yīng)混合物4小時(shí)。加入水(150ml)，分離有機(jī)層，干燥并濃縮得到不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用的副標(biāo)題化合物。
(e)叔丁基7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯根據(jù)以上實(shí)施例25(b)中所述的方法，由甲磺酸4-(4-氰基苯氧基)-丁基酯和叔丁基3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]-壬烷-3-羧酸酯(得自以上步驟(d)，以收率為73％制備標(biāo)題化合物。
13C NMR(CDCl3)δ 26.23，28.72，29.09，31.56，36.01，47.67，48.72，58.31，58.81，59.19，78.39，109.38，119.19，129.17，129.42，131.91，132.16，148.41，155.05實(shí)施例697-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁基酯將叔丁基3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(3.62g，16mmol，參見以上實(shí)施例F)加入到4-(2-溴代乙氧基)芐腈(3.62g，16mmol，參見以上實(shí)施例67(a))和TEA(3.34ml，24mmol)的乙腈(70ml)的攪拌的溶液中，于60℃攪拌該反應(yīng)混合物過夜，然后于室溫下儲存48小時(shí)。濾出固體，用IPA(2×100ml)洗滌并濃縮濾液。將該殘留物分配于DCM和碳酸氫鈉(飽和)之間，分出有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。使該油狀殘留物經(jīng)柱層析(DCM∶MeOH，25∶1)純化得到收率為72％的標(biāo)題化合物。
13C NMR(CDCl3)δ 29.73，30.25，30.44，32.73，48.83，50.00，58.24，59.71，60.48，68.04，79.67，104.48，116.37，120.65，135.04，156.35，163.23實(shí)施例707-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]-壬烷-3-羧酸酯根據(jù)以上實(shí)施例1中所述的方法，由氯甲酸甲酯開始制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例717-[2-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]-壬烷-3-羧酸1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基酯將N-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶醇(470mg，2.3mmol，Tetrahedron Lett．；37；36(1996)6439-6442)加入到羰基二咪唑(379mg，2.3mmol)的乙腈的攪拌的溶液中，將該反應(yīng)混合物攪拌48小時(shí)。一次性加入4-[3-(3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-2-羥基丙氧基]芐腈(692mg，2.3mmol，參見以上實(shí)施例G)并將該反應(yīng)混合物回流2小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑并將該殘留物分配于DCM和碳酸氫鈉(飽和)之間。收集有機(jī)層，干燥，濃縮并使其經(jīng)柱層析(DCM∶MeOH，25∶1)純化得到收率為74％的標(biāo)題化合物。
13C NMR(CDCl3)δ 29.51，30.23，30.52，32.05，33.75，49.66，50.60，54.53，57.56，59.45，61.26，61.84，62.56，63.47，65.98，67.27，71.04，71.51，71.92，80.59，106.52，116.42，120.25，134.98，155.84，157.74，163.26FAB-MS(M+1)+529.1(m/z)
實(shí)施例727-[3-(4-氰基苯氧基)-2(S)一羥基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]-壬烷-3-羧酸環(huán)丙基甲基酯將環(huán)丙烷甲醇(1.8g，25mmol)的THF(7ml)中的冷卻的溶液加入到CDI(4.05g，25mmol)的THF(15ml)的于0℃的攪拌的懸浮液中，將該反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。將一份該溶液(3.75ml，4.35mmol)加入到4-[3-(3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]-壬-3-基)-2(S)-羥基丙氧基)芐腈(2.25g，6.0mmol，二鹽酸鹽，由3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸和7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-1，1-二甲基乙基醚，類似于以上實(shí)施例G中所述的方法制備)和碳酸鉀(2.0g，14.5mmol)在THF(10ml)中的懸浮液中。將該反應(yīng)混合物在密封容器中加熱(85℃)24小時(shí)，然后濃縮，將殘留物分配于DCM和水之間。收集有機(jī)層，干燥，濃縮并使其經(jīng)柱層析(DCM∶MeOH，95∶5)得到收率為29％的標(biāo)題化合物。
FAB-MS(M+1)+400.0(m/z)實(shí)施例737-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]-壬烷-3-羧酸2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙酯(a)1-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]乙酮將乙酸酐(5.1g，50mmol)加入到N-(2-羥基乙基)哌嗪(6.5g，50mmol)的DCM (5ml)的攪拌的溶液中。攪拌該反應(yīng)混合物直至該放熱反應(yīng)完成。蒸發(fā)溶劑，與甲苯共蒸發(fā)該殘留物。不經(jīng)進(jìn)一步純化使用該粗品副標(biāo)題化合物。
(b)7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]-壬烷-3-羧酸2-(4-乙?；哙?1-基)乙酯將CDI(0.5g，3.1mmol)的DCM(20ml)中的溶液加入到1-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]乙酮(0.5g，2.9mmol，得自以上步驟(a))的DCM(5ml)的攪拌溶液中，攪拌該反應(yīng)混合物1小時(shí)。加入水，收集有機(jī)層，干燥并濃縮得到收率為80％的imidazolide。將4-[3-(3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-2-羥基丙氧基]芐腈(375mg，1.25mmol，參見以上實(shí)施例G)的乙腈(25ml)中的溶液加入一份imidazolide(333mg，1.25mmol)和碳酸鉀(s)的乙腈(10ml)的溶液中，將該反應(yīng)混合物攪拌15小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑，將殘留物分配于DCM和水之間。收集有機(jī)層，干燥，濃縮并使其經(jīng)柱層析(DCM∶MeOH，95∶5)得到收率為35％的標(biāo)題化合物。
FAB-MS(M+1)+499.4(m/z)實(shí)施例747-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-羥甲基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(a)4-(2-氯代甲基烯丙基氧基)芐腈將4-氰基苯酚(11.9g，0.1mol)的1，2-二甲氧基乙烷(100ml)中的溶液緩慢加入到氫化鈉(4.0g，0.1mol，55％分散液)的1，2-二甲氧基乙烷(250ml)中的攪拌和冷卻(0℃)的懸浮液中。將該反應(yīng)混合物回流1小時(shí)，然后使其冷卻至室溫。一次性加入3-氯代-2-氯代甲基-丙烯(20g，0.16mol)并將該反應(yīng)混合物于45℃攪拌40小時(shí)。將該反應(yīng)混合物分配于DCM和碳酸氫鈉(飽和)之間，收集有機(jī)層，干燥，濃縮并使用柱層析(DCM∶MeOH，50∶1)純化得到收率為66％的副標(biāo)題化合物。
(b)4-(3-氯代-2－羥基-2-羥基甲基丙氧基)芐腈將N-甲基嗎啉N-氧化物(490mg，3.64mmol)和四氧化鋨(80μl，4wt％的水溶液)加入到4-(2-氯代甲基烯丙基氧基)芐腈(630mg，3，0mmol，得自以上步驟(a))的10ml含水丙酮(12％水分)的攪拌的溶液中。于室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌36小時(shí)。加入硫代硫酸鈉(1.0g)，1小時(shí)后，濾出固體。濃縮濾液，使殘留物經(jīng)柱層析(DCM∶MeOH，50∶1)純化得到收率為50％的副標(biāo)題化合物。
(c)7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-羥甲基丙基]-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯將4-(3-氯代-2-羥基-2-羥基甲基丙氧基)芐腈(180mg，0.74mmol，得自以上步驟(b))和叔丁基3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(230mg，1.0mmol，參見以上實(shí)施例F)和碳酸鉀(140mg，1.0mmol)的乙腈(5ml)中的混合物回流48小時(shí)。過濾該反應(yīng)混合物，濃縮濾液。將殘留物溶于乙醚中，使用硫酸氫鉀(aq.)酸化該溶液。收集水層并加入碳酸氫鈉(飽和)，然后用乙醚萃取。收集有機(jī)層，干燥，濃縮并使其經(jīng)柱層析(DCM∶MeOH，20∶1)純化得到收率為31％的副標(biāo)題化合物。
13C NMR D2O(甲醇作為內(nèi)標(biāo)物)δ 28.49，29.05，30.46，47.81，48.55，60.25，60.94，61.19，65.15，69.41，70.08，72.93，79.78，104.13，115.31，119.03，133.91，154.98，161.72實(shí)施例75在以上試驗(yàn)A中檢測上述實(shí)施例1-74的標(biāo)題化合物，并且均發(fā)現(xiàn)顯示大于6.0的D10值。
縮寫AcOH=乙酸ADDP=1，1’-(偶氮二羰基)哌啶aq.= 含水a(chǎn)tm.=大氣壓CBz= 芐氧基羰基CDI= 羰基二咪唑Bu= 丁基DCM= 二氯甲烷DMF= 二甲基甲酰胺DMSO=二甲亞砜Et= 乙基EtOAc= 乙酸乙酯EtOH=乙醇ESI= 電子噴霧界面eq.= 當(dāng)量FAB=快速原子轟擊h= 小時(shí)IPA=異丙醇i-PrOH= 異丙醇LC= 液相層析HPLC= 高效液相層析mCPBA= 間氯過苯甲酸Me= 甲基MeCN= 乙腈MeOH= 甲醇mesyl= 甲磺酸酯min.= 分鐘Ms= 甲磺酸酯MS= 質(zhì)譜NADPH= 煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯，還原形式NMR=核磁共振OSu=O-琥珀?；鵓d/C= 披鈀炭pTSA= 對甲基苯磺酸rt.=室溫satd.= 飽和TEA=三乙胺THF=四氫呋喃tlc=薄層層析TMS=四甲基硅烷前綴n、s、i和t具有其通常的含義正、異、仲和叔。
權(quán)利要求
1．式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物 其中R1和R2獨(dú)立代表H、C1-4烷基或者一起形成-O-(CH2)2-O-、-(CH2)4-或-(CH2)5-；R9代表C1-12烷基、苯基、萘基、C1-3烷基苯基(這四個(gè)取代基均任選被一個(gè)或多個(gè)選自-OH、鹵代、氰基、硝基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基取代或封端)或-(CH2)qCy1R10代表H或-OH；R11代表H或C1-4烷基；R12代表選自O(shè)H、氰基、鹵代、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(H)S(O)2R16、-OS(O)2R16a、-N(H)C(O)N(H)R17-或-C(O)N(H)R18的一個(gè)或多個(gè)任選的取代基；A代表單鍵、C1-4亞烷基、-(CH2)nN(R20)-、-(CH2)nS(O)p-、-(CH2)nO-(在后三個(gè)基團(tuán)中，-(CH2)n-基團(tuán)與帶有R10和R11的碳原子相連接)、-C(O)N(R20)-(在后一個(gè)基團(tuán)中，-C(O)-基團(tuán)與帶有R10和R11的碳原子相連接)、-N(R20)C(O)O(CH2)n-、-N(R20)(CH2)n-(在后兩個(gè)基團(tuán)中，N(R20)基團(tuán)與帶有R10和R11的碳原子相連接)或-(CH2)mC(H)(OH)(CH2)n-(在后一個(gè)基團(tuán)中，-(CH2)m-基團(tuán)與帶有R10和R11的碳原子相連接)；B代表單鍵、C1-6亞烷基、-N(R23)(CH2)r-或-O(CH2)r-(在后兩個(gè)基團(tuán)中，-(CH2)r-基團(tuán)與bisidine的氮原子相連接)；m代表1、2或3；n和r獨(dú)立代表0、1、2、3或4；p代表0、1或2；q代表0、1、2或3；X代表O或S；Cy1代表含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子5-7元雜環(huán)，所述環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自C(O)R21或C(O)OR22的取代基取代；R16、R16a、R20和R23獨(dú)立代表H或C1-4烷基；和R17、R18、R21和R22獨(dú)立代表H或C1-6烷基。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中R1代表H、C1-4烷基或者與R2一起代表-O(CH2)2O-或-(CH2)4-。
3．權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中R2代表H或者與R1一起代表-O(CH2)2O-或-(CH2)4-。
4．前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R9代表任選取代的苯基、任選取代的C1-3烷基苯基、任選取代的、任選不飽和的、線性、支鏈或環(huán)狀的C1-12烷基(后一個(gè)基團(tuán)也可以被O原子間斷)或-(CH2)qCy1。
5．權(quán)利要求4的化合物，其中R9代表線性或支鏈的C2-7烷基。
6．前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R10代表-OH。
7．前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R11代表H、CH3或CH2OH。
8．前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R12不存在或代表一個(gè)或多個(gè)選自氰基、OH、硝基、N(H)SO2R16、N(H)C(O)N(H)R17、C(O)N(H)R18、OS(O)2R16a、氨基和C1-6烷基的取代基。
9．權(quán)利要求8的化合物，其中當(dāng)R12在對位時(shí)，它代表氰基、硝基或N(H)S(O)2R16(其中R16代表C1-3烷基)。
10．前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中X代表O。
11．前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中A代表單鍵、O、-CH2-、-(CH2)2-、-CH2O-、-(CH2)2O-、-CH2S-、-CH2N(R20)-、-C(O)N(R20)-、-N(R20)C(O)O(CH2)n-、-CH2CH(OH)-或N(R20)(CH2)n-。
12．前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中B代表任選不飽和、線性或支鏈的C1-4亞烷基(該基團(tuán)也任選被O所間斷)。
13．前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中當(dāng)所述帶有B的bispidine也帶有C1-4烷基從而形成季銨鹽時(shí)，所述烷基為甲基。
14．前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中當(dāng)R9代表-(CH2)qCy1時(shí)，q代表0、1或2，Cy1含有至少一個(gè)氮原子。
15．包含與藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體混合的權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物的藥用制劑。
16．用于預(yù)防或治療心律失常的藥用制劑，該制劑包含權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物。
17．權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物用作藥物。
18．權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物用于預(yù)防或治療心律失常。
19．權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物作為制備用于預(yù)防或治療心律失常的藥物中的活性成分的用途。
20．權(quán)利要求19的用途，其中所述心律失常為房性或室性心律失常。
21．預(yù)防或治療心律失常的方法，該方法包括給予患有或易感該疾病的人治療有效量的權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物。
22．制備權(quán)利要求1中所定義的式Ⅰ化合物的方法，該方法包括(a)使式Ⅱ化合物 其中，R1、R2、R10、R11、R12、A和B如權(quán)利要求1中所定義，與式Ⅲ化合物反應(yīng)R9XC(O)L1Ⅲ其中，L1代表離去基團(tuán)，R9和X如權(quán)利要求1中所定義；(b)對于其中B代表CH2和R10代表OH的式Ⅰ化合物，可使式Ⅳ化合物 其中，R1、R2、R9和X如權(quán)利要求1中所定義，與式Ⅴ化合物反應(yīng) 其中，R11、R12和A如權(quán)利要求1中所定義；(c)使如前所定義的式Ⅳ化合物與式Ⅵ化合物反應(yīng) 其中，L2代表離去基團(tuán)和R10、R11、R12、A和B如權(quán)利要求1中所定義；(d)對于其中R11代表H的化合物，可還原式Ⅷ化合物 其中R1、R2、R9、R12、A、B和X如權(quán)利要求1中所定義；(e)對于其中R1和R2均代表H的式Ⅰ化合物，可還原相應(yīng)的式Ⅸ化合物 其中R9、R10、R11、R12、X、A和B如權(quán)利要求1中所定義，其中所述C=O基團(tuán)可以被活化；(f)對于其中R1和R2一起代表-O(CH2)2O-的式Ⅰ化合物，可使如前所定義的相應(yīng)的式Ⅸ化合物與乙-1，2-二醇反應(yīng)；(g)對于為bispidine-氮的N-氧化物衍生物的式Ⅰ化合物，可氧化相應(yīng)的式Ⅰ化合物的相應(yīng)bispidine氮；(h)對于為C1-4烷基季銨鹽衍生物的式Ⅰ化合物而言，其中所述烷基在所述bispidine氮上與bispidine氮連接，使相應(yīng)的式Ⅰ化合物與式Ⅺ的化合物反應(yīng)RbHalⅪ其中，Rb代表C1-4烷基和Hal代表Cl、Br或I；(Ⅰ)對于其中R10和R11代表H，B代表C1-6亞烷基和A代表-N(R20)(CH2)n-的式Ⅰ化合物，可使式Ⅶ化合物 其中，Ba代表C1-6亞烷基，R1、R2、R9、R20和X如權(quán)利要求1中所定義，與式Ⅷ化合物反應(yīng) 其中，R12和n如權(quán)利要求1中所定義，Hal如前所定義；(ⅰ)使如前所定義的式Ⅱ化合物在1，1’-羰基二咪唑存在下與式ⅩⅣ化合物反應(yīng)R9XHⅩⅣ其中，R9和X如權(quán)利要求1中所定義；或者(k)將一個(gè)R12取代基轉(zhuǎn)化為另一個(gè)取代基。
23．如權(quán)利要求22中所定義的式Ⅳ化合物或其保護(hù)的衍生物。
24．如權(quán)利要求22中所定義的式Ⅸ化合物或其保護(hù)的衍生物。
25．式ⅩⅥ的化合物 其中，R10、R11、R12、A和B如權(quán)利要求1中所定義，或其保護(hù)的衍生物。
26．式ⅩⅧ的化合物 其中，R9和X如權(quán)利要求1中所定義，或其保護(hù)的衍生物。
27．制備式Ⅸ、ⅩⅥ或ⅩⅧ的化合物的方法，該方法包括(在合適的情況下)使(ⅰ)式ⅩⅩⅨ化合物 其中，R9和X如權(quán)利要求1中所定義；或者(ⅱ)4-哌啶酮(在合適的情況下)與(1)式ⅩⅩⅩⅠ化合物 其中，R10、R11、R12、A和B如權(quán)利要求1中所定義；或者與(2)NH3反應(yīng)，以上反應(yīng)均在甲醛存在下進(jìn)行。
28．權(quán)利要求27的方法，其中所述反應(yīng)在有機(jī)酸的存在下進(jìn)行。
29．權(quán)利要求28的方法，其中所述有機(jī)酸為乙酸。
全文摘要
本發(fā)明提供式(Ⅰ)化合物,其中R
文檔編號A61P9/06GK1284956SQ9881357
公開日2001年2月21日 申請日期1998年12月10日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月17日
發(fā)明者G·斯特蘭德倫, C·阿斯特馬克, A·比約斯納, M·比約雷, M·弗蘭特斯, T·哈爾瓦森, K·J·霍夫曼恩, E·L·林德斯特德, M·波拉 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司