專利名稱：苯并[c]喹嗪衍生物及其作為5α－還原酶抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于通式(Ⅰ)所示苯并[c]喹嗪衍生物，其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽或酯，其制備方法，及其作為甾體5α-還原酶抑制劑的用途。 其中R1、R2、R3、R4、R6相同或不同，選自H，C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基，環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)，鹵素，CN，氮化物，NRR′，C1-8烷基氨基，芳基氨基，C1-8烷氧基，芳氧基，COOR，CONRR′，C(=O)R，其中的R和R′相同或不同，選自H，C1-8烷基，環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)，芳基C1-8烷基；R5選自H，C1-8烷基，C1-8烷基芳基，COOR，CN，芳基，雜環(huán)，C1-8烷基-雜環(huán)，C1-8烷基-雜環(huán)-核糖-磷酸酯；X選自O(shè)，C(=O)R，COOR，NO2，CONR′R，其中R和R′同上所述；Q選自單鍵，C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基，環(huán)烷基，CO，CONR，NR，其中的R同上所述；W選自H，C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基，環(huán)烷基，三氟甲基，C1-8烷氧基，C1-8烷氧基-C1-8烷基，芳基C1-8烷基，芳基，芳氧基，芳基氨基，C1-8烷基羰基，芳基羰基，芳基羧基，芳基羧基酰胺，鹵素，CN，NRR′，C1-8烷基氨基，雜環(huán)，其中的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)可被取代；n是1到4的整數(shù)；“……”表示相應(yīng)的a、b、c、d、e、f、g、h和i鍵是單鍵或雙鍵；條件是，當(dāng)b或f是雙鍵時(shí)，沒(méi)有R5。
現(xiàn)有技術(shù)甾體5α-還原酶(后文稱5α-還原酶)是由兩種同工酶(Ⅰ型或Ⅱ型，或5αR-Ⅰ和5αR-Ⅱ)構(gòu)成的一個(gè)系統(tǒng)，它將睪酮轉(zhuǎn)變成二氫睪酮，這是人體內(nèi)最強(qiáng)的雄激素。Ⅰ型同工酶(5αR-Ⅰ)主要存在于肝和皮膚，Ⅱ型同工酶(5αR-Ⅱ)主要存在于前列腺組織和雄性器官，其活性主要作用于外生殖器官分化的胎兒發(fā)育過(guò)程。二氫睪酮的產(chǎn)生與某些常見(jiàn)病理的發(fā)生有關(guān)，例如良性前列腺肥大，前列腺癌，男性禿發(fā)和痤瘡，以及女性多毛癥。更具體地說(shuō)，同工酶Ⅰ參與皮膚病理，同工酶Ⅱ參與前列腺病理。近來(lái)，世界上許多研究者希望分離出新的能夠抑制5α還原酶的化合物，以治療上述疾病，特別是，如果可能的話，分離出只選擇性地作用于兩同工酶之一的化合物。對(duì)5α-還原酶亦即同工酶5α-RⅠ和5α-RⅡ的抑制劑已有所說(shuō)明[參見(jiàn)，例如，J.Med．Chem36，4313-15(1993)，J.Med.Chem37，3871-74，J.Med.Chem40，1112(1997)，J.Med.Chem40，3466(1997)]；例如，非那司提(finasteride)已成功地用于治療良性前列腺肥大。這證明了開發(fā)新化合物的重要性，所述新化合物需能夠抑制5α-還原酶的作用，特別是能夠選擇性作用于造成男性禿發(fā)和女性多毛等高發(fā)性常見(jiàn)病的5αR-Ⅰ。
而且，還發(fā)現(xiàn)通式(Ⅰ)化合物能夠抑制植物中的甾體5α-還原酶，因此能夠在光照和暗條件下選擇性地調(diào)節(jié)植物的生長(zhǎng)，這也是本發(fā)明的目的之一。本發(fā)明化合物可用作農(nóng)用植物藥物以改善經(jīng)濟(jì)作物的形態(tài)和發(fā)育，或用作除草劑抑制有害植物的生長(zhǎng)。
本發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明涉及新的能夠抑制5α-還原酶的化合物，它們選擇性地抑制5αR-Ⅰ和5αR-Ⅱ之一，或?qū)@兩種同工酶都抑制，它們可用于治療所述酶介導(dǎo)的疾病，或作為植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑或除草劑用于農(nóng)業(yè)。
本發(fā)明化合物的通式為 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Q、W、n和“……”如前文所述。
本發(fā)明中，C1-8烷基、C2-8鏈烯基和C2-8炔基是直鏈或支鏈烴基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞異丁基、乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
環(huán)烷基是環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)辛烷、降冰片烷、莰烷(canphane)、金剛烷。
芳基是苯基、聯(lián)苯基和萘基。
具體地說(shuō)，雜環(huán)是含有一個(gè)或多個(gè)N原子的飽和雜環(huán)或芳香雜環(huán)，更具體地說(shuō)是吡啶、咪唑、吡咯、吲哚、三唑、吡咯烷、哌啶。
磷酸根指磷酸二氫根、磷酸氫根或磷酸根陰離子。
鹵素指氟、氯、溴、碘。
前文中W的取代基最好是鹵素、OR、苯基、NRR′、CN、COOR、CONRR′、C1-18烷基(R和R′同上所述)。
具體地說(shuō)，本發(fā)明優(yōu)選的通式Ⅰ化合物中R5=H、C1-18烷基芳基、COOR、CN、芳基、雜環(huán)、C1-18烷基-雜環(huán)；或C1-18烷基-雜環(huán)-核糖-磷酸酯。
X=O、COOH。
Q=單鍵、CO、CONR、NR(其中的R同上所述)。
W=H、F、Cl、Br、Me、叔丁基、C1-18烷氧基、2，5-二甲基己基、三氟甲基、2，5-二(三氟甲基)苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、苯基、苯基-C1-18烷基、C1-18烷基羰基、苯基羰基。
n=1和2。
R1、R2、R3、R4、R6=H、Me、CN、苯基、COOR、CONRR′(R和R′同上所述)。本發(fā)明藥學(xué)上認(rèn)可的酯和鹽包括鹽酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、磷酸鹽。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是
2，3，4，4a，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十二氫-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2，3，4，4a，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十二氫-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，4，4a，5，6，6a，7，8，9，10，1a-十二氫-8-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，4，4a，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十二氫-4-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，4，4a，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十二氫-1-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-8-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；(4aα，6aβ，10aα)-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；(4aβ，6aβ，10aα)-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-8-甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4-甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1-甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4，8-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1，4-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4-甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4，8-二甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1-甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1，8-二甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-5-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-5-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-5，8-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4，5-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1，5-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-5-甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-5-甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-5，8-二甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4，5-二甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1，5-二甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4，5-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4，5，8-三甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1，5-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1，4，5-三甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4，5-二甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4，5，8-三甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1，5-二甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1，5，8-三甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-6-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-6-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-6，8-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4，6-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1，6-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-6-甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-6-甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-6，8-二甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4，6-二甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1，6-二甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4，6-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4，6，8-三甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1，6-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1，4，6-三甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4，6-二甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4，6，8-三甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1，6-二甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1，6，8-三甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-5，6-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-5，6-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-5，6，8-三甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4，5，6-三甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1，5，6-三甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-5，6-二甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-5，6-二甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-5，6，8-三甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4，5，6-三甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1，5，6-三甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4，5，6-三甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4，5，6，8-四甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1，5，6-三甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1，4，5，6-四甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4，5，6-三甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4，5，6，8-四甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1，5，6-三甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1，5，6，8-四甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；5，6，6a，7，8，9，10，10a-八氫-(3H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-5，6，6a，7，8，9，10，10a-八氫-(3H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；5，6，6a，7，8，9，10，10a-八氫-8-甲基-(3H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；5，6，6a，7，8，9，10，10a-八氫-4-甲基-(3H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-5，6，6a，7，8，9，10，10a-八氫-4-甲基-(3H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；5，6，6a，7，8，9，10，10a-八氫-4，8-二甲基-(3H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，7，8，9，10-八氫-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2，3，5，6，7，8，9，10-八氫-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，7，8，9，10-八氫-8-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，6a，7，8，9-八氫-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2，3，5，6，6a，7，8，9-八氫-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，6a，7，8，9-八氫-8-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；4a-芐基-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；4a-芐基-8-氯-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；4a-芐基-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-8-甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；4a-芐基-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4-甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；4a-芐基-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1-甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4a-(4-吡啶基)甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4a-(4-吡啶基)甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-8-甲基-4a-(4-吡啶基)甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4-甲基-4a-(4-吡啶基)甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1-甲基-4a-(4-吡啶基)甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；本發(fā)明沒(méi)有i和h雙鍵的十二氫-苯并[c]喹嗪-3-酮和十氫-苯并[c]喹嗪-3-酮可如方案1所示，按照專利WO97/29107中所述制備苯并[c]喹嗪-3-酮的總法來(lái)制備；具體地說(shuō)，可從例如通式2化合物開始 其中，R3、R4、W、Q和n同上所述。
化合物可以購(gòu)買，或按照已知技術(shù)制備。
如方案1所示，制備本發(fā)明化合物包括在碳酸氫銨存在下，120℃加熱化合物2的甲酸溶液，從而將酯2轉(zhuǎn)化為烯酰胺(enamide)3。(例如)pH4下以氰基氫硼化鈉將烯酰胺3還原成反式稠合酰胺4，然后以保護(hù)基，例如叔丁氧基羰基(Boc)，保護(hù)酰胺基，得到化合物5；將化合物5還原成化合物6，例如(當(dāng)R5是H時(shí))，以硼氫化鈉在乙醇(pH4)中還原，當(dāng)還原反應(yīng)在-78℃、THF中用LiEt3BH進(jìn)行，然后通過(guò)加HCl在無(wú)水乙醇中所成的2N溶液調(diào)節(jié)至pH4時(shí)，得率特別高。然后，所得化合物6與甲硅氧基二烯8反應(yīng)，甲硅氧基二烯8是乙烯基酮7(其中的R1、R2和R6同上所述)與硅烷化劑三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酐(TMSOTf)反應(yīng)而“就地”產(chǎn)生的，然后在例如碳酸氫鈉中水解，得到X=O的通式(Ⅰ)化合物。根據(jù)已知技術(shù)，從所得的相應(yīng)通式Ⅰ化合物開始，即可引入雙鍵和將X轉(zhuǎn)化為其他前文所述基團(tuán)。例如，二氯二氰基醌(DDQ)與相應(yīng)的甲硅烷基烯醇醚(silylenolether)反應(yīng)，或用乙酸汞氧化以上所得的飽和化合物，可在a和/或b處引入雙鍵。
根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施例，可以通過(guò)產(chǎn)物6和8(其中的R1是OCH3，R2和R6是H)在路易斯酸TiCl4或TMSOTf存在下反應(yīng)，直接在a處得到雙鍵(此時(shí)，產(chǎn)物8是購(gòu)得的)。通過(guò)該反應(yīng)，還可以決定最終產(chǎn)物中4a位置上氫原子(R5=H)的立體化學(xué)特性。具體地說(shuō)，使用TiCl4時(shí)，得到該氫原子與10a位上氫原子位于同側(cè)的化合物；用TMSOTf時(shí)，該氫原子位于10a位上氫原子的對(duì)側(cè)。
基團(tuán)X的轉(zhuǎn)化可在雙乙酸鈀、三苯基膦和合適的親核試劑(醇、胺、硝基)存在下，通過(guò)相應(yīng)的烯醇三氟甲磺酸酯(enoltriflate)羰基化來(lái)進(jìn)行。
有雙鍵i或h和b的本發(fā)明化合物可如方案2所示，從例如通式2化合物開始制備。
該過(guò)程的關(guān)鍵步驟是異噁唑啉-5-螺環(huán)丙烷14熱重排-環(huán)化成最終產(chǎn)物1。該過(guò)程已被用于合成其他氮橋頭多環(huán)化合物，例如J.Org.Chem.1988，53，2426和J.Med.Chem.1997，40，1112中所報(bào)道的。
如方案2所示，合成本發(fā)明化合物包括在酸催化劑存在下用(例如)乙二醇以縮酮的形式保護(hù)化合物2(R3和R4同上所述)的羰基，然后(例如)在-78℃用DIBAL選擇性還原化合物9中的酯基，得到醛化合物10。通過(guò)在吡啶中與鹽酸羥胺反應(yīng)，醛10轉(zhuǎn)化為肟11，然后，肟11與次氯酸鈉和三乙胺反應(yīng)，就地產(chǎn)生的該氧化腈與亞甲基環(huán)丙烷12(其中的R1、R2和R6同上所述)環(huán)加成。然后，異噁唑啉-5-螺環(huán)丙烷13在酸催化劑存在下去保護(hù)，經(jīng)DMF中煮沸3-6小時(shí)而熱重排成化合物1。
通式1的八氫苯并[c]喹嗪-3-酮中，R1、R2、R3、R4、R6是H，QW是H或-CH2CONHtBu(在8位)，n=1，同時(shí)有雙鍵b和h(或i)，它可從R3、R4是H，QW是H或5-(N-叔丁基)乙酰氨基且n-1的化合物2開始制備。
然后，邊攪拌，邊向冷卻至-60℃的蒸餾過(guò)的草酰氯(10.9ml，125mmol)的CH2Cl2(270ml)溶液中緩慢加入DMSO(15ml，211mmol)，然后緩慢(25分鐘)加入以上所得粗制油的CH2Cl2(260ml)溶液。15分鐘后，用15分鐘緩慢加入Et3N(56ml)。攪拌5分鐘后，將混合物加熱至室溫，用水(535ml)洗滌；相分離后，用CH2Cl2萃取(3×250ml)水相，合并有機(jī)相，用Na2SO4干燥。過(guò)濾并蒸發(fā)去除溶劑后，得到醛的粗制油[化合物10，其中QW=5-(N-叔丁基)乙酰氨基，n=1，R3=R4=H]，不純化，直接用于下一步反應(yīng)。
將該醛(14.6g)的吡啶(210ml)溶液加入NH2OH·HCl(13.7g，196.9mmol)的吡啶(107ml)溶液，所得混合物室溫下攪拌20小時(shí)。將該混合物倒入CH2Cl2(800ml)中，用水洗滌；相分離后，用CH2Cl2萃取(3×200ml)水相，合并有機(jī)相，用Na2SO4干燥。過(guò)濾并蒸發(fā)去除溶劑后，得到粗制肟[化合物11，其中QW=5-(N-叔丁基)乙酰氨基，n=1，R3=R4=H](11.3g)。層析純化先以CHCl3-MeOH，50∶1，1％Et3N洗脫，然后以CHCl3-MeOH，3∶1，1％Et3N(Rf=0.32)洗脫，得到純的肟[化合物11其中QW=5-(N-叔丁基)乙酰氨基，n=1，R3=R4=H](7.41g，35％，油)，這是E/Z兩種立體異構(gòu)體的1∶1混合物。
向0℃的化合物6的溶液[其中(QW)n=H，R3=R4=H](500mg，1.76mmol，溶于10ml CH2Cl2)中緩慢滴加1-甲氧基-3-三甲基硅甲烷氧基-1，3-丁二烯[化合物8，其中R1=MeO，R2=H，R6=H](608mg，3.53mmol)、NEt3(0.5ml，3.53mmol)和TMSOTf(4.4mmol，0.85ml)，攪拌30分鐘，讓該混合物升至室溫。然后，該混合物用NaHCO3(飽和)攪拌處理24小時(shí)。常規(guī)處理后，快速層析純化產(chǎn)物，得到油狀的4ab異構(gòu)體(+/-)(4aβ，6aβ，10aα)-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮[化合物1，其中(QW)n=H，R1=R2=R3=R4=R6=H，a=雙鍵]，得率為20％。
如下制備4aα異構(gòu)體在0℃，向化合物6[其中(QW)n=H，R3=R4=H](200mg，0.71mmol，溶于5mlCH2Cl2)和1-甲氧基-3-三甲基硅甲烷氧基-1，3-丁二烯[化合物8，其中R1=MeO，R2=H，R6=H](244mg，1.42mmol)的溶液中滴加TiCl4(0.155ml，2M的CH2Cl2溶液)，攪拌1小時(shí)，讓該混合物升至室溫。然后，該混合物用NaHCO3(飽和)攪拌處理30分鐘。常規(guī)處理后，快速層析純化產(chǎn)物，得到油狀的4aa異構(gòu)體(+/-)(4aα，6aβ，10aα)-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮[化合物1，其中(QW)n=H，R1=R2=R3=R4=R6=H，a=雙鍵]，得率為16％。
活性試驗(yàn)用表達(dá)人同工酶2和1的細(xì)胞系統(tǒng)(例如CHO細(xì)胞)測(cè)定所得化合物抑制5α-還原酶的同工酶2和1的能力。在氚標(biāo)記的睪酮存在下培養(yǎng)細(xì)胞，測(cè)定沒(méi)有和有抑制劑存在下帶標(biāo)記二氫睪酮的量。化合物表現(xiàn)出對(duì)5α-還原酶的強(qiáng)抑制力(尤其對(duì)同工酶1)，濃度為10-100nM時(shí)的抑制超過(guò)50％。
例如，實(shí)施例6制備的2，3，5，6，7，8，9，10-八氫-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮[化合物1，其中(QW)n=H，R1=R2=R3=R4=R6=H，h=雙鍵]和2，3，5，6，6a，7，8，9-八氫-(3H)-苯并[c]喹嗪-3-酮[化合物1，其中(QW)n=H，R1=R2=R3=R4=R6=H，i=雙鍵]的10∶1混合物是1型同工酶的選擇性抑制劑，IC50為58nM，對(duì)2型同工酶的IC50測(cè)不到。
為了用于治療給藥，將本發(fā)明化合物制備成藥物組合物的形式，其中含活性主要成分和適合口服、腸胃外或局部給藥的有機(jī)或無(wú)機(jī)賦形劑。因此，藥物組合物的形式可以是固體(糖衣丸劑、栓劑、乳膏劑、油膏)和液體(溶液、懸浮液、乳液)，還可含穩(wěn)定劑、防腐劑、保濕劑、乳化劑、用于平衡滲透壓的緩沖液或鹽，這些都是本領(lǐng)域所常用的。通常，按照用于同目的已知藥物的給予方式和劑量，并考慮患者的年齡等情況來(lái)給予本發(fā)明的化合物。
權(quán)利要求
1．完全或部分還原的通式(Ⅰ)苯并[c]喹嗪化合物及其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽和酯 其中R1、R2、R3、R4、R6相同或不同，選自H，C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基，環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)，鹵素，CN，氮化物，NRR′，C1-8烷基氨基，芳基氨基，C1-8烷氧基，芳氧基，COOR，CONRR′，C(=O)R，其中的R和R′相同或不同，選自H，C1-8烷基，環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)，芳基C1-8烷基；R5選自H，C1-8烷基，C1-8烷基芳基，COOR，CN，芳基，雜環(huán)，C1-8烷基-雜環(huán)，C1-8烷基-雜環(huán)-核糖-磷酸酯；X選自O(shè)，C(=O)R，COOR，NO2，CONR′R，其中R和R′同上所述；Q選自單鍵，C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基，環(huán)烷基，CO，CONR，NR，其中的R同上所述；W選自H，C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基，環(huán)烷基，三氟甲基，C1-8烷氧基，C1-8烷氧基-C1-8烷基，芳基C1-8烷基，芳基，芳氧基，芳基氨基，C1-8烷基羰基，芳基羰基，芳基羧基，芳基羧基酰胺，鹵素，CN，NRR′，C1-8烷基氨基，雜環(huán)，其中的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)可被取代；n是1到4的整數(shù)；“……”表示相應(yīng)的a、b、c、d、e、f、g、h和i鍵是單鍵或雙鍵；條件是，當(dāng)b或f是雙鍵時(shí)，沒(méi)有R5。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(Ⅰ)苯并[c]喹嗪化合物，其中，R5=H，C1-8烷基芳基，COOR，CN，芳基，雜環(huán)，C1-8烷基-雜環(huán)，C1-8烷基-雜環(huán)-核糖-磷酸酯；X=O，COOH；Q=單鍵，CO，CONR，NR(其中的R同上所述)，W=H，F(xiàn)，Cl，Br，Me，叔丁基，C1-8烷氧基，2，5-二甲基己基，三氟甲基，2，5-二(三氟甲基)苯基，4-甲氧基苯基，4-氟苯基，苯基，苯基-C1-8烷氧基，C1-8烷基羰基，苯基羰基；n=1和2；R1、R2、R3、R4、R5、R6=H，Me，CN，苯基，COOR，CONRR′(其中R和R′的同上所述)。
3．根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯并[c]喹嗪化合物，其分子式為2，3，4，4a，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十二氫-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2，3，4，4a，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十二氫-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，4，4a，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十二氫-8-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，4，4a，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十二氫-4-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，4，4a，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十二氫-1-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-8-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；(4aα，6aβ，10aα)-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-(4aH)苯并[c]喹嗪-3-酮；(4aβ，6aβ，10aα)-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-8-甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4-甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1-甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4，8-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1，4-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4-甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4，8-二甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1-甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1，8-二甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-5-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-5-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-5，8-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4，5-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1，5-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-5-甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-5-甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-5，8-二甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4，5-二甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1，5-二甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4，5-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4，5，8-三甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1，5-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1，4，5-三甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4，5-二甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4，5，8-三甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1，5-二甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1，5，8-三甲基-(4H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-6-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-6-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-6，8-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4，6-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1，6-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-6-甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-6-甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-6，8-二甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4，6-二甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1，6-二甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4，6-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4，6，8-三甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1，6-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1，4，6-三甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4，6-二甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4，6，8-三甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1，6-二甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1，6，8-三甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-5，6-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-5，6-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-5，6，8-三甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4，5，6-三甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1，5，6-三甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-5，6-二甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-5，6-二甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-5，6，8-三甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4，5，6-三甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1，5，6-三甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4，5，6-三甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4，5，6，8-四甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1，5，6-三甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1，4，5，6-四甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4，5，6-三甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4，5，6，8-四甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1，5，6-三甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1，5，6，8-四甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；5，6，6a，7，8，9，10，10a-八氫-(3H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-5，6，6a，7，8，9，10，10a-八氫-(3H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；5，6，6a，7，8，9，10，10a-八氫-8-甲基-(3H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；5，6，6a，7，8，9，10，10a-八氫-4-甲基-(3H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-5，6，6a，7，8，9，10，10a-八氫-4-甲基-(3H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；5，6，6a，7，8，9，10，10a-八氫-4，8-二甲基-(3H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，7，8，9，10-八氫-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2，3，5，6，7，8，9，10-八氫-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，7，8，9，10-八氫-8-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，6a，7，8，9-八氫-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2，3，5，6，6a，7，8，9-八氫-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2，3，5，6，6a，7，8，9-八氫-8-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；4a-芐基-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；4a-芐基-8-氯-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；4a-芐基-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-8-甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；4a-芐基-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4-甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；4a-芐基-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1-甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4a-(4-吡啶基)甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4a-(4-吡啶基)甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-8-甲基-4a-(4-吡啶基)甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-4-甲基-4a-(4-吡啶基)甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮；3，4，5，6，6a，7，8，9，10，10a-十氫-1-甲基-4a-(4-吡啶基)甲基-(4aH)-苯并[c]喹嗪-3-酮。
4．一種制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，其中通式(2)化合物 (其中R3、R4和(WQ)n與權(quán)利要求1中的相同)的酯基被環(huán)化成烯酰胺(3) (其中R3、R4和(WQ)n與權(quán)利要求1中的相同)然后，烯酰胺(3)還原成酰胺(4) (其中R3、R4和(WQ)n與權(quán)利要求1中的相同)然后，用保護(hù)基Boc保護(hù)酰胺(4)，得到化合物(5) (其中R3、R4和(WQ)n與權(quán)利要求1中的相同)化合物(5)還原成化合物(6) (其中R3、R4、R5和(WQ)n與權(quán)利要求1中的相同)化合物(6)與甲硅烷基醚(8)反應(yīng) (其中R1、R2和R6與權(quán)利要求1中的相同)化合物(8)是乙烯基-酮(7) (其中R1、R2、R6和同上所述)與硅烷化劑如三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酐(TMSOTf)反應(yīng)“就地”生成的，最后經(jīng)如碳酸氫鈉水解，得到X=O的通式(Ⅰ)化合物。
5．根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，通過(guò)二氯二氰基醌(DDQ)與相應(yīng)的甲硅烷基烯醇醚(silylenolether)反應(yīng)，或用乙酸汞氧化以上所得的飽和化合物，在a或b處引入雙鍵；在雙乙酸鈀、三苯基膦和合適的親核試劑(醇、胺、硝基)存在下，通過(guò)相應(yīng)的烯醇三氟甲磺酸酯(enoltriflate)羰基化來(lái)轉(zhuǎn)化基團(tuán)X。
6．根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中化合物(6)和甲硅烷基醚(8)的反應(yīng)是在TiCl4存在下進(jìn)行的。
7．根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中化合物(6)和甲硅烷基醚(8)的反應(yīng)是在TMSOTf存在下進(jìn)行的。
8．一種制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，保護(hù)通式(2)化合物的羰基成為縮酮，得到化合物(9) (其中，R3、R4、QW和n同上所述) (其中，R3、R4、QW和n同上所述)用DIBAL將化合物(9)還原成相應(yīng)的醛(10) (其中，R3、R4、QW和n同上所述)將所述醛轉(zhuǎn)化為肟(11) (其中，R3、R4、QW和n同上所述)肟(11)與亞甲基環(huán)丙烷衍生物(12)反應(yīng)， (其中，R1、R2、R6同上所述)得到異噁唑啉(13) (其中，R1、R2、R3、R4、R6、QW和n同上所述)，異噁唑啉(13)去保護(hù)后得到相應(yīng)的異噁唑啉(14) (其中，R1、R2、R3、R4、R6、QW和n同上所述)，異噁唑啉(14)重排后得到通式(Ⅰ)所示的最終產(chǎn)物，其中X=O，i或h是雙鍵，其他取代基同上所述。
9．一種通式(6)所示的化合物 其中的W、Q、R3、R4、R5與權(quán)利要求1中的相同。
10．一種藥物組合物，其中的活性主要成分是權(quán)利要求1所述的通式(Ⅰ)化合物或它們的混合物，與之混合的是合適的藥學(xué)上認(rèn)可的賦形劑。
11．根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物，它被用于抑制5αR-Ⅰ和/或5αR-Ⅱ同工酶。
12．根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的藥物組合物，其形式適合局部使用。
13．治療5α-還原酶相關(guān)性疾病的方法，是通過(guò)給予患者藥學(xué)活性量的權(quán)利要求10所述藥物組合物。
14．根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所治的疾病是男性痤瘡、禿發(fā)、前列腺癌和前列腺肥大和女性多毛。
15．權(quán)利要求1所述通式(Ⅰ)化合物的用途，它被作為植物內(nèi)甾體5α還原酶的抑制劑。
16．一種用于調(diào)節(jié)植物生長(zhǎng)的農(nóng)用組合物，它含有權(quán)利要求1所述通式(Ⅰ)化合物或其混合物作為活性成分，與之混合的是農(nóng)用常規(guī)添加劑。
17．一種調(diào)節(jié)植物生長(zhǎng)的方法，它包括對(duì)種子和/或植物施用有效量的權(quán)利要求16所述組合物。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于通式(Ⅰ)所示完全和部分飽和的苯并[c]喹嗪衍生物,及其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽,它們可用于制藥和農(nóng)業(yè),能夠抑制5α－還原酶,或者選擇性地作用于5αR－Ⅰ和5αR－Ⅱ之一,或者共同作用于這兩種同工酶。
文檔編號(hào)A61P17/14GK1284954SQ98813702
公開日2001年2月21日 申請(qǐng)日期1998年12月21日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月23日
發(fā)明者A·瓜爾內(nèi)雅, M·塞里奧 申請(qǐng)人:應(yīng)用研究系統(tǒng)Ars股份公司