專利名稱：腸衣藥物組合物及其制備方法
發(fā)明簡介本發(fā)明涉及到一種腸衣藥物組合物，它含有一種酸不穩(wěn)定的高藥物負(fù)荷的藥物，該藥物對小于3的低pH環(huán)境敏感，例如ddl，該組合物是包括腸衣例如Eudragit L-30-D 55和增塑劑，但不需底衣的小珠或片劑；小珠也具有抗粘著層。在pH少于3時具有極佳的抗崩解性，但在pH大于4．5時具有極佳的藥物釋放性。本發(fā)明也公開了一種制備所述的藥物組合物的新方法。
背景技術(shù)：
腸衣已經(jīng)使用了許多年，以阻止口服劑型的藥物釋放。取決于該組合物和／或厚度，在其位于胃的底部或小腸的上部，開始崩解和允許藥物緩釋之前，腸衣在需要的一段時間內(nèi)抵抗胃酸。一些腸衣的實(shí)例在美國專利No．5，225，202公開了，在此作為參考。如美國專利No．5，225，202闡明的，先前采用的一些包衣的例子是蜂蠟和甘油基單硬脂酸酯；蜂蠟、蟲膠和纖維素。和鯨蠟醇、乳香和蟲膠，以及蟲膠和硬脂酸(美國專利No．2，809，918)；聚乙酸乙烯酯和乙基纖維素(美國專利No．3，835，221)；和聚甲基丙烯酸酯的中性共聚物(EudragitL30D)(F．W．Goodhart等人，Pharm．Tech．，64-71頁，1984．4月)；甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit)，或者含有硬脂酸金屬鹽的聚甲基丙烯酸酯的中性共聚物(Mehta等人，美國專利Nos．4，728，512和4，794，001)。
大多數(shù)腸衣聚合物在pH 5．5和以上開始易溶，在pHs大于6．5時溶解速率最大。
本領(lǐng)域公開了許多腸衣和／或長釋藥物組合物和制備這些組合物的方法。盡管這些先前公開的一些組合物制成了小珠或小球，除了藥物之外它們通常包括許多另外的組分，例如填充劑、緩沖劑、粘合劑和潤濕劑，所有這些組分添加到組合物中，并減少了組合物中可以含有的活性藥物的含量。制備上述藥物組合物的方法需要多個耗時的步驟，包括包底衣和外層包衣步驟。此外，這些藥物組合物中的許多預(yù)定輸入較低的消化道，即在結(jié)腸中，與腸的上部，即小腸部十二指腸相反。
美國專利No．5，225，202公開了采用中性的羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯聚合物(HPMCP)衣料包腸衣的藥物組合物。該藥物組合物公開了包含一種酸不穩(wěn)定的藥心、崩解劑、除腸衣之外的一種或多種增強(qiáng)胃保護(hù)的緩沖劑，以及腸衣料和增塑劑。該藥物組合物也可包含一種或多種乳糖、糖或淀粉填充劑。按照本發(fā)明參考文獻(xiàn)公開的，當(dāng)含藥的藥心與腸衣層不相容時，可采用額外的作為藥心和外腸衣層之間物理屏障的底衣，以阻止酸不穩(wěn)定藥物和酸性腸衣的相互作用。pH 5．0時HPMCP腸衣開始其溶解過程。制備該藥物組合物的方法需要很多包衣步驟，以便包底衣然后包腸衣。
美國專利No．5，026，560公開了一種藥物組合物和制備所述藥物組合物的方法，其中該藥物組合物包含一種獨(dú)特的藥心，它是由蔗糖包上玉米淀粉衣，用粘著劑水溶液或乙醇噴此藥心并噴含有藥物的粉和低取代的羥丙基纖維素，接著包腸衣。
美國專利No．4，524，060敘述了一種緩釋藥物組合物，它提供了一種治療高血壓的持續(xù)釋放的組合物，它包含微粉化的吲哚拉明或其藥學(xué)上可接受的鹽、排水劑(water-channeling agent)、潤濕劑、崩解劑，該混合物劑型為非壓縮的小球，并且包有腸衣或者對胃與腸液可滲透的持續(xù)釋放衣。
美國專利No．5，536，507涉及到一種具有延釋衣或腸衣的藥物組合物，在大腸的放口附近或內(nèi)部和在pH大約6．4-7．0時，其中組合物中的活性劑易于釋放主要劑量的藥物。
含有在酸性環(huán)境例如胃中不穩(wěn)定的和未充分緩沖的藥物的藥物組合物，需要腸保護(hù)衣以阻止該藥物在到達(dá)腸道之前釋放。
ddl，(也稱之為地丹諾辛或2’，3’-雙去氧肌苷，由Bristol-MyersSquibb Co．銷售，商標(biāo)為Videx_)，是一種酸不穩(wěn)定的藥物，其化學(xué)式為 它顯示對攜有導(dǎo)致AIDS的HIV病毒的患者治療有效。該組合物和以2’，3’-雙去氧肌苷抑制HIV復(fù)制的方法已經(jīng)被報道。參見美國專利No．4，861，759，5，254，539和5，616，566，在此作為參考。新近，Videx_已經(jīng)廣泛用作用于治療AIDS的新雞尾酒治療的成分。它也是一種對低pH環(huán)境敏感并在胃中會降解的酸不穩(wěn)定藥物。
Videx_通常用于各種口服劑型，咀嚼／分散的緩沖片含有25，50，100或150mg地丹諾辛。每片以碳酸鈣和氫氧化鎂緩沖。Videx_片也含阿司帕坦、山梨醇、微晶纖維素、Polyplasdone_、橙黃-橙調(diào)味劑和硬脂酸鎂?？诜河玫腣idex_緩沖粉，以含有100，167或250mg地丹諾辛的單次量包裝口服給藥。每個藥品濃度的包裝也含有檸檬酸和磷酸緩沖劑(由磷酸氫二鈉、檸檬酸鈉和檸檬酸組成)以及蔗糖。口服液用Videx_兒科粉也是可買到的，它以分別含有2或4克地丹諾辛的4-或8-盎司玻璃瓶口服給藥，在口服之前與商用抗酸劑混合。
片劑特別要強(qiáng)調(diào)，無論單獨(dú)攝取或作為聯(lián)合(“雞尾酒”)治療的一部分，從患者容易使用的觀點(diǎn)，目前的可咀嚼／可分散的緩沖片并不容易使用。盡管作為AIDS雞尾酒治療藥品的其它產(chǎn)品是膠囊或片劑并容易吞咽。Videx_(這里指“ddl”)可咀嚼／可分散的緩沖片必須完全咀嚼、用手碾碎、或給藥前均勻地分散在水里。由于ddl在酸性pH下迅速降解，ddl，在其可咀嚼／可分散的劑型和其用于口服液的緩沖粉中，含有緩沖劑，并且與兒科粉劑中的抗酸劑一起給藥。然而，制劑中大量抗酸劑組分的存在可導(dǎo)致顯著的消化失調(diào)，如嚴(yán)重的腹瀉。許多患者也抱怨咀嚼大的ddl片(劑量=2片，每片2．1g)、ddl的味道或需要分散片劑的時間，以及劑量需要的液體容積(4盎斯)。這些因素，結(jié)合其它的以一種更方便的劑型(即膠囊或小片)銷售的核苷類藥物，使容易吞咽并不會引起不適的副作用的ddl創(chuàng)新劑型的發(fā)展成為必需。
目前200mg一天二次或每天400mg的成人劑量，需要非常高的藥物負(fù)荷珠或顆粒，以便400mg劑量可裝入單個膠囊中。低藥物負(fù)荷制劑需要多膠囊／劑量，從患者定量給藥的觀點(diǎn)上這將是不便的。
于是，這里提供一種包衣，它可阻止藥物在胃中的釋放并允許藥物在小腸釋放，因此無需長期使用會引起消化失調(diào)的抗酸劑。如此，包含在例如胃的酸性環(huán)境不穩(wěn)定的藥物的藥物組合物需要這樣一種保護(hù)包衣，以阻止該藥物到達(dá)腸道之前釋放。


圖1是介紹制備本發(fā)明的腸衣藥物組合物方法的流程圖。
發(fā)明的描述按照本發(fā)明，提供一種包腸衣、高藥物負(fù)荷的藥物組合物，和一種制備所述藥物組合物的方法，該藥物組合物包括一種在低pH環(huán)境下可降解的、但由腸衣保護(hù)的藥物。本發(fā)明的藥物組合物，劑型為小珠、小球或片劑，它包括藥心，該藥心含有一種對低pH環(huán)境敏感的藥物，例如ddl，和一種任意的粘合劑，崩解劑或膨脹劑，以及填充劑。該藥心進(jìn)一步含有圍繞藥心的腸衣，腸衣含有甲基丙烯酸共聚物和增塑劑。該藥物組合物進(jìn)一步包括抗粘著劑。
本發(fā)明的新的腸衣藥物可對該藥物或治療活性劑，例如ddl，在pH’s小于3時(例如胃中)提供保護(hù)，但會允許在pH4．5或高于4．5時(例如腸的上部)釋放藥物。
于是，本發(fā)明的藥物組合物通常包括酸性環(huán)境中化學(xué)性能不穩(wěn)定的藥物。本發(fā)明的藥物組合物在強(qiáng)酸環(huán)境(pH＜3)具有極佳的保護(hù)，同時在pH大于4的區(qū)域，無論是在腸的上部還是在十二指腸，都不延緩藥物的迅速釋放。
本領(lǐng)域公知的許多腸衣材料是酸性的，因而當(dāng)與酸不穩(wěn)定的組分接觸時可引起化學(xué)性能不穩(wěn)定性。在含水包衣過程中，經(jīng)歷高的溫度和濕度條件，這尤其明顯。為了減小酸引起的不穩(wěn)定性，一般在顆粒、小珠、小球等和腸衣之間包上保護(hù)的包衣或底衣。該保護(hù)包衣物理上將酸不穩(wěn)藥物與酸性腸衣分隔開，因而增強(qiáng)了該制劑的穩(wěn)定性。
因此描述了一種方法，通過該方法含酸不穩(wěn)定藥物的片劑、小珠、小丸和顆粒劑可成功地包上含水腸衣，并且不具有保護(hù)衣或底衣。該方法包括通過采用堿性劑提高腸衣混懸液的pH。腸衣混懸液的pH提高至失去聚合物腸衣完整性之下。在此腸衣制劑中，該方法也包括粘合劑，例如羧基甲基纖維素鈉，填充劑，例如微晶纖維素，崩解劑，例如羥基乙酸淀粉鈉，和其它的賦形劑，例如二氧化鎂，它是天然的相對堿性的。這些步驟提供一種對藥心中酸不穩(wěn)定藥物更穩(wěn)定的組合物。作為結(jié)果，在酸不穩(wěn)定藥物和酸性腸衣之間不會不相容，也無需保護(hù)性底衣。該方法不僅消除昂貴的額外的包底衣步驟，而且由于添加的底衣層延緩了藥物的釋放而允許迅速釋放藥物。
一般地，通過擠壓成線或面條狀的濕材制成藥粒。這些濕材以高速旋轉(zhuǎn)板自旋，該旋轉(zhuǎn)板粉碎這些至小段，并通過公知的方法例如成粒機(jī)使最終產(chǎn)物成圓顆粒。該成粒機(jī)產(chǎn)生離心力。在這些離心力下，如果顆粒不具有足夠的吸濕劑，水分將由顆粒中逸出(至表面)，這會引起結(jié)塊。微晶纖維素是一種良好的吸濕劑，因而是一種優(yōu)良的成粒助劑。通常需要大于15％，更通常大于30％，以得到良好的?；匦浴?br> 業(yè)已觀察到，在團(tuán)成粒狀期間，當(dāng)水分跑到表面時，可噴射干燥粉至顆粒上吸收水分和防止結(jié)塊。發(fā)明人相信，該方法可用于徹底消除制劑中吸濕劑的應(yīng)用，以制備高藥物負(fù)荷藥粒。發(fā)明人更進(jìn)一步地確信，具有干燥粘合劑的藥物(如果需要)和可混合任意的崩解劑。該干燥混合物的主要部分可被濕化，擠出，殘留的干燥混合物用于球磨期間吸收表面水分。該技術(shù)允許極高藥學(xué)負(fù)荷并且不會改變藥粒的組成，不用考慮用于噴粉的干燥混合物的量。
本發(fā)明的方法允許小珠劑型具有極高藥物負(fù)荷直至100％，通常包括具有或不具有微量適合的粘合劑的粉末藥物和任意的崩解劑的干燥混合物的制劑。該藥本身，藥物／干燥粘合劑混合物，或藥物／干燥粘合劑／崩解劑混合物能夠因潤濕而變粘。該混合物的主要部分(70-95％)被濕聚集、擠出并球化，如小球制劑領(lǐng)域常規(guī)實(shí)施的。少量部分(5-30％)的混合物留出以噴粉用。如球化方法進(jìn)行的，擠出段中止并且圓化顆粒結(jié)束。在此方法中，水分由這些顆粒中擠出。早期留出的部分干燥混合物噴在濕粒上以吸引表面的水分。這使得顆粒相對干燥并易于以常規(guī)劑型流動。相應(yīng)地，小球的球化進(jìn)程不伴隨結(jié)塊。
通常，制備適用于膠囊劑型口服釋放藥物的腸衣或緩釋小珠或顆粒劑。口服攝取膠囊殼溶解，膠囊內(nèi)含物釋放至胃部。由于胃中液體的存在，暴露的顆粒變得濕潤。如果潤濕的顆粒不能粘著一起，基于大小分布和其它影響胃通過時間的因素，它們將分散到胃部，開始進(jìn)入十二指腸。然而，如果由于潤濕顆粒變得發(fā)粘，它們會粘著一起作為一個或多個結(jié)塊。這種情況下，這些結(jié)塊表現(xiàn)為大顆粒，并且取決于形成結(jié)塊的大小和強(qiáng)度它們的胃排空時間會改變。這種情況下，這樣一種劑型不會表現(xiàn)為多顆粒系統(tǒng)。為了解決這個問題，按照本發(fā)明的方法，腸衣小珠、小球、顆粒劑或片劑裝入膠囊之前包上疏水性材料。疏水性包衣的量保持于膠囊殼溶解后足以抑制顆粒粘著的水平，但不能多至阻礙溶解。通過這種簡單的方法，顆粒表現(xiàn)為單獨(dú)的顆粒，胃通過時間接近于設(shè)計劑型大小顆粒的預(yù)期時間，因而導(dǎo)致可更準(zhǔn)確預(yù)計并較少變動的劑型。
本發(fā)明的方法介紹了一種高(接近于100％)效能(未包衣)的小珠，它采用含水方法，適用于酸不穩(wěn)定藥物，例如ddl。不需要特定的裝置，常規(guī)擠出和球化設(shè)備對小珠制劑是勝任地。采用一種堿性粘合劑，例如羧甲基纖維素鈉，并在球化期間噴上一種干燥的混合物，該混合物含有藥物、任意地粘合劑和崩解劑，增強(qiáng)了該藥劑的化學(xué)穩(wěn)定性并增大了藥物負(fù)荷。本發(fā)明的方法導(dǎo)致高收率(＞90％)的小粒度的小珠。
本發(fā)明特別適用于含有ddl作為藥物的藥物組合物，例如小珠、小球或片劑，優(yōu)選小珠。包衣的小珠組合物ddl含量大約接近100％。
包衣的小珠首先通過胃。胃的通過時間大約2小時，此區(qū)的pH大約為1至3。腸衣成分允許該藥心保持充分地惰性，從而阻止藥學(xué)上活性物質(zhì)在該區(qū)域釋放，或者阻止酸滲入小珠藥心。小珠然后通過小腸，在這里大多數(shù)的腸衣成分溶解并釋放藥物活性物質(zhì)。按正常的流向，小腸由十二脂腸、空腸和回腸組成。小腸的通過時間大約2-4小時，這些區(qū)域的pH大約5至7．2。
這里使用的“腸衣”，是一種包藥心的聚合物材料或者其混合物。本發(fā)明的聚合物腸衣材料并不含有任何本發(fā)明的活性化合物，即任何治療上的活性劑。優(yōu)選地，大量的或全部腸衣聚合物包衣材料，在藥物或治療活性劑從劑型釋放之前溶解，以致于延緩藥心的溶解。一種適合的pH-敏感聚合物在高pH水平(pH大于4．5)溶于腸液，例如在小腸內(nèi)，因此允許藥學(xué)活性物在小腸區(qū)域釋放，而不是在消化道上部，例如胃。
聚合物包衣材料選自那些當(dāng)劑型到達(dá)小腸或pH大于pH 4．5的區(qū)域時可釋放治療活性劑的物質(zhì)。優(yōu)選的包衣pH-敏感材料在患者胃的低pH環(huán)繞下保持惰性，但是在小腸的普通pH下崩解或溶解。在大約pH 4．5至大約5．5之間，聚合物腸衣材料在水溶液里開始溶解。本發(fā)明的聚合物腸衣的pH-溶解行為是這樣的，即聚合物腸衣有效的溶解不會發(fā)生，直到劑型從胃中排空。小腸的pH逐漸地增高，在十二指腸球部由大約4．5至大約6．5，在小腸(回腸)的末端增至大約7．2。相對于小腸3小時的通過時間，為了提供可預(yù)見的溶解并允許在那里重復(fù)釋放，包衣應(yīng)該在十二指導(dǎo)腸的pH范圍內(nèi)開始溶解，并繼續(xù)在小腸的pH范圍內(nèi)溶解。因此，聚合物腸衣的量應(yīng)該使其在小腸內(nèi)大約3小時的通過時間內(nèi)能充分溶解。
藥心里的藥物是一種酸不穩(wěn)定藥物，例如ddl、普伐他汀、紅霉素、地高辛、胰酶、ddA、ddC和類似物。本發(fā)明并不局限于這些藥物和其他的可使用的藥物。
藥心里的一種或多種粘合劑的含量范圍按組合物重量計是0至大約10％，優(yōu)選地是大約1％。羧甲基纖維素鈉是優(yōu)選的最適于這里使用的粘合劑。其它的可使用的粘合劑的例子包括AvicelTMPH101、AvicelTMRC591、AvicelTMCL-661、(FMC公司)，MethocelTME-5(Dow公司)，淀粉1500(Colorcon有限公司)，羥基丙基甲基纖維素(HPMC)(Shin-Etsu化學(xué)有限公司)，聚乙烯吡咯烷酮、藻酸鉀和藻酸鈉。
本發(fā)明組合物的藥心也可包括一種或多種崩解劑或膨脹劑，用量為組合物重量的大約1％至大約4％，例如，市場上的商標(biāo)為EXPLOTAB的羥基乙酸淀粉鈉(Edward Mendell公司)、Ac-Di-So1(交聯(lián)的羧基甲基纖維素鈉)(FMC公司)、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、玉米淀粉，或者交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮。
本發(fā)明的藥物組合物采用的藥心可制成直徑為大約0．5至大約5mm，優(yōu)選大約1至大約2mm的小珠或小球。藥心優(yōu)選小珠或小球。
制備本發(fā)明的腸衣藥物組合物，可采用一種Eudragit L-30-D 55腸衣溶液。Eudragit L-30-D 55是一種丙烯酸樹脂水分散劑，一種由甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯以游離羧基與酯基大約1∶1的比例衍生的陰離子共聚物，其平均分子量大約250，000，它作為一種含有30％ w／w的干燥涂料的水分散體提供，并由德國Rohm-Pharma有限公司銷售。作為一種水基的包衣，它可以采用無害或者不損害環(huán)境的有機(jī)溶劑。
盡管Eudragit優(yōu)選聚合物包衣，本發(fā)明并不限于這方面，本領(lǐng)域公知的其它的腸衣聚合物，例如由Shin Etsu化學(xué)得到的羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯HP50(HPMCP-HP50)(USP／NF220824)、HP55(HPMCP-HP55)(USP／NF型200731)和HP55S，CoatericTM(鄰苯二甲酸聚乙酸乙烯酯)(Colorcon有限公司)、SuretericTM(鄰苯二甲酸聚乙酸乙烯酯)(Colorcon有限公司)，或者AquatericTM(鄰苯二甲酸醋酸纖維素)(FMC公司)和類似物可采用。
含有增塑劑的腸衣也是優(yōu)選的，該增塑劑優(yōu)選鄰苯二甲酸二乙基酯，盡管本發(fā)明并不限于這方面，并且也可采用其它的增塑劑，例如檸檬酸三乙基酯(Citroflex-2)、甘油三乙酸酯、三丁基sebecate，或者聚乙二醇。在小珠或小球包衣后，可采用任意的抗粘著劑(抗附凝聚劑)，其是有益的疏水材料，例如滑石、硬脂酸鎂或煅制氧化硅，滑石是優(yōu)選的。
采用的腸衣比先前報道的包衣系統(tǒng)易于加工，并且尤其有利于具有最小加工問題(結(jié)塊)的小直徑、細(xì)顆粒的(小珠)包衣，且不需要有機(jī)溶劑。
以腸衣溶液固體內(nèi)含物的重量為基準(zhǔn)，上面的腸衣包括大約5％-30％的甲基丙烯酸共聚物，優(yōu)選10％-20％，增塑劑的用量按重量計大約為1％-6％，優(yōu)選2％-3％。
上述所有重量以腸液溶液／懸浮液的固體的總濃度為基準(zhǔn)。
因而，腸衣按重量計含有大約5％至大約35％的固體，以及按重量計大約65％至大約95％的水。
一般地，藥心含有與腸衣層不相容的藥物，可包括一種或多種成膜劑或增塑劑的底衣層，該底衣層作為藥心與外部腸衣之間的物理屏障而被采用。然而，不像先前報道的包衣，例如U．S．專利No．5，225，202公開的，由于通過以一種堿性劑和pH 5的含水包衣穩(wěn)定的小珠消除了對這樣一種隔離層的需要，本發(fā)明的新藥物組合物，作為在本發(fā)明的組合物和包衣的pH調(diào)節(jié)劑制備中采用的新方法的結(jié)果，不需要包底衣。由于設(shè)計包衣在pH 5．5時崩解，pH 5時所用腸衣在小腸中相對迅速地崩解，故僅僅需要少量的額外的堿性以提高pH至5．5。
為了在小腸釋放藥物，腸衣對藥心的重量比在大約5％至大約30％的范圍之內(nèi)，但是，為了在結(jié)腸釋放，可增加至大約60％。
下面是一種優(yōu)選的腸衣小珠制劑

通過一種方法可制備小珠或小球型的腸衣藥物組合物，該方法包括，首先通過制備干燥混合物制備未包衣的小珠，該混合物含有一種酸不穩(wěn)定藥物、粘合劑，例如NaCMC，和一種崩解劑，例如羥基乙酸淀粉鈉，采用滾筒型混合機(jī)、行星式的混合器，或者高剪切混合機(jī)。為以后的成球噴粉留出數(shù)量大約為5％-30％的干燥混合物，優(yōu)選10％-20％。然后加水至剩余的70％-95％干燥混合物中，采用行星式或高速剪切混合機(jī)造粒制成適合的濕材。擠出濕材，例如，采用Nica或其它型號的擠出機(jī)以制成擠出物，然后將其置入成球機(jī)例如Caleva、Nica或其他型號中，以制成濕小珠，在成球期間噴粉預(yù)先留出的5％-30％的干燥混合物。小珠過網(wǎng)篩以得到設(shè)計大少的小珠。然后通過噴霧干燥或流化床干燥小珠。圖1圖解地介紹了采用ddl作為酸不穩(wěn)定藥物的本發(fā)明的方法。
然后干燥的小珠或小球以一種含有Eudragit L-30-D和增塑劑(鄰苯二甲酸二乙酯)的腸膜衣懸浮液包衣，采用流化床包衣機(jī)，例如Wurster噴霧包衣系統(tǒng)或其它的合適的包衣系統(tǒng)，接著干燥。在制備薄膜衣懸浮液期間，NaOH溶液加至該懸浮液中直到得到pH 5．0±0．1。以粘合劑和腸薄膜衣懸浮液調(diào)節(jié)至pH 5的小珠的穩(wěn)定作用消除了包底衣或者隔離層的需要。優(yōu)點(diǎn)是由于僅需要少量的堿性提高pH至5．5，故小腸內(nèi)的腸衣在pH 5時可相對迅速的崩解。
為阻止薄膜衣小珠的凝集，于是加入一種疏水性抗粘著劑(滑石)至包衣的小珠中并混合。
所制成的小珠或小球然后可填充至硬殼膠囊中，例如取決于期望藥物劑量的不同型號的明膠膠囊。
實(shí)施例代表本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案。下例實(shí)施例進(jìn)一步描述了為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明采用的材料和方法，并且僅起說明性的目的，并不以任何方式限制本發(fā)明或權(quán)利要求的范圍或精神。除非另有指示所有的溫度以攝氏度表示，并且所有粒度是美國標(biāo)準(zhǔn)ASTM。
實(shí)施例1一種具有下列組合物的包腸衣的小珠劑型的ddl制劑，按如下所述制備。

ddl小珠的制備從ddl、羥基乙酸淀粉鈉和羧基甲基纖維素鈉的混合物過篩和混合開始。所得的混合物然后再過篩并再混合。接著取出大約10％-20％的第二次混合物，以備成球期間噴粉。采用行星式或高速剪切混合機(jī)造粒，將剩下的混合物最終制成適合的濕材?；旌蠒r每1kg的干燥混合物加入大約200-360g的水，直至得到適合擠出的濕材。采用一種擠出機(jī)(Nica Model E140，給料速1，攪拌速1)通過適合的篩網(wǎng)擠出濕材，團(tuán)成球狀前該擠出機(jī)得到大約10／18篩分的小珠。擠出物轉(zhuǎn)送至適合的成球機(jī)(500rpm Caleva 15型，或者700rpm Q-400 MarumerizeTM)，采用交叉的擠壓板或輻射狀設(shè)計的擠壓板中速成球大約1-5分鐘。然后留出的10％-20％的先前制備的干燥混合物噴粉至小珠上以防止結(jié)塊。在適當(dāng)?shù)某汕驎r間后，產(chǎn)品分裝入適合的容器。
成球過的濕小珠接著通過#10和#18目大小的篩以收集10／18目產(chǎn)物。超過10目和18目以下的顆粒反還至擠出機(jī)以再擠出和再成球。持續(xù)該方法直至得到至少90％的產(chǎn)物。然后采用熱空氣盤式干燥器或流化床型干燥器干燥10／18目產(chǎn)物，至預(yù)先指定的濕含量。干燥的小珠以#10和#20目篩過篩，以清除任何結(jié)塊或不要的小珠。干燥過的10／20目產(chǎn)物轉(zhuǎn)至適合的襯有聚乙烯袋的容器中。測定凈重，計算％收率和小珠制備方法的可行性。
為制備足夠量的薄膜衣懸浮液以給小珠成批包衣，Eudragit L-30-D 55通過#60目篩過篩以清除其中的小塊。過篩后的Eudragit稱重，然后邊攪拌邊加入含有所需量一半水的涂焦油的容器。該混合物持續(xù)攪拌5分鐘或者直至視覺上明顯是均勻的混合物。連續(xù)攪拌時，鄰苯二甲酸二乙酯加入該容器內(nèi)并連續(xù)攪拌20分鐘，或者直至視覺上明顯是均勻的混合物。采用pH 4和pH 7標(biāo)準(zhǔn)化一個pH計。連續(xù)攪拌，向該容器加入NaOH溶液直至pH為5．0+0．1。采用水調(diào)整包衣懸浮液的配制量并連續(xù)攪拌10分鐘。
在小珠包衣過程中，設(shè)立Wurstev噴霧包衣系統(tǒng)或者其它適合的包衣系統(tǒng)的流化床處理器。噴霧包衣系統(tǒng)的理想?yún)?shù)包括AeromaticSTREA-1，300g裝料，0．8mm噴嘴，8g／分噴速，噴壓1．0巴，入口溫度64℃，出口溫度42℃；具有Wurster柱的Glatt GPCG-5，1500g，1．2mm噴嘴，20g／分噴速，噴壓1．0巴，入口溫度65℃，產(chǎn)品溫度48℃，出口溫度42℃。
在薄膜衣懸浮液開始使用之前，小珠可任意地預(yù)熱至大約50℃近5分鐘。采用前面描述的包衣參數(shù)包16％-22％ w／w薄膜衣。在薄膜包衣結(jié)束后，入口的溫度降至保持大約50℃的產(chǎn)品溫度，然后干燥小珠25±10分鐘。測定薄膜包衣小珠的凈重。計算薄膜衣對小珠的百分比。確定基于小珠凈重加入的滑石的重量。薄膜衣的實(shí)際％得率取決于包衣操作的效率?？烧{(diào)整包衣量以達(dá)到包衣的目標(biāo)重量。接著稱重滑石的確切重量。包上薄膜衣的小珠與滑石放入適合的滾筒型攪拌機(jī)，混合15±5分鐘。然后小珠轉(zhuǎn)移至襯有兩層聚乙烯袋的適合的容器中并確定凈重。
然后這樣制備的小珠裝入膠囊或包殼，例如易于吞咽的明膠膠囊。
所制備的腸衣ddl產(chǎn)品可很好地防胃酸(pH為3)，但在pH’s超過5時有極好的ddl釋放性。
實(shí)施例2優(yōu)選的腸衣小珠型ddl制劑如下制備。將ddl(0．7774kg)，羥基乙酸淀粉鈉(0．0327kg)和NaCMC(0．0082kg)置入合適攪拌機(jī)／混合器。如果采用滾筒型攪拌機(jī)，混合物攪拌10±2分鐘。如果采用行星式混合器，混合物混合10±2分鐘。如果采用高剪切攪拌機(jī)，混合物混合5±2分鐘。如果采用滾筒型攪拌機(jī)或行星型混合器，混合物通過配有前向鐵錘#1板的Fitzmill中速碾磨。然后將磨碎的原料放入滾筒型攪拌機(jī)或行星式混合器，并攪拌10±2分鐘。攪拌之前，如果任何組分不需要混在一起，它們須過#20目不銹鋼篩。
接著取出大約10％-20％的第二混合物，以備成球期間噴粉。采用行星式或高速剪切攪拌機(jī)造粒，將剩下的混合物最終制成適合的濕材。混合時每1kg干燥混合物加入大約200-360g水，直至得到適合擠出的濕材。采用一種擠出機(jī)(Nica Model E140，進(jìn)料速1，攪拌速1)通過適合的篩網(wǎng)擠出濕材，在球磨上得到大約10／18目的小珠。擠出物轉(zhuǎn)送至適合的成球機(jī)(500rpm Caieva 15型，或者700rpm Q-400MarumerizerTM)，采用交叉的擠壓板(0．3mm-0．4mm)或輻射狀設(shè)計的擠壓板中速團(tuán)成球狀大約1-5分鐘。留出的10％-20％的先前制備的干燥混合物然后噴射至小珠上以防止結(jié)塊。在適當(dāng)?shù)某汕驎r間后，產(chǎn)品分裝入適合的容器。
團(tuán)成球狀的濕小珠接著過#10和#18目大小的篩以收集10／18目產(chǎn)物。超過10目和18目以下的碎粒反還至擠出機(jī)以再擠出和再成球。持續(xù)該方法直至得到至少90％的產(chǎn)物。然后采用55℃至60℃熱空氣盤式干燥器或流化床型干燥器干燥10／18目產(chǎn)物(例如，Glatt GPC-5，入口溫度60℃，產(chǎn)品溫度50℃，出口溫度42℃)，至預(yù)期的指定濕含量。干燥的小珠過#10和#20目篩，以清除任何塊或不要的小珠。干燥過的10／20目產(chǎn)物轉(zhuǎn)至適合的被有兩層聚乙烯袋的容器中。測定凈重，計算小珠制備方法的％收率和可行性。
為制備足夠量的薄膜衣，給1kg的小珠成批包衣，1kg小珠用Eudragit L-30-D 55的固體量是0．1562kg。1kg小珠用鄰苯二甲酸二乙酯的量是0．0234kg。Eudragit L-30-D 55過#60目篩以清除其中的小塊。過篩后的Eudragit(0．1562kg，干重)然后邊攪拌邊加入含有一半量所需水的涂焦油的容器。該混合物持續(xù)攪拌5分鐘或者直至視覺上明顯是均勻的混合物。連續(xù)攪拌時，鄰苯二甲酸二乙酯(0．0234kg)加入該容器內(nèi)并連續(xù)攪拌20分鐘或者直至視覺上明顯是均勻的混合物。采用pH 4和pH 7緩沖劑標(biāo)準(zhǔn)化pH計。連續(xù)攪拌，向該容器加入NaOH溶液直至pH為5．0±0．1。用水調(diào)整包衣懸浮液的配制量并連續(xù)攪拌10分鐘。
然后采用Wurster噴霧包衣系統(tǒng)對小珠包衣。噴霧包衣系統(tǒng)的理想的參數(shù)包括Aeromatic STREA-1，300g裝料，0．8mm噴嘴，8g／分噴速，噴壓1．4巴，入口溫度64℃，出口溫度42℃；具有Wurster柱的Glatt GPCG-5，1500g，1．2mm噴嘴，20g／分噴速，噴壓1．0巴，入口溫度65℃，產(chǎn)品溫度48℃，出口溫度42℃。
在薄膜衣懸浮液開始使用之前，小珠可任意地預(yù)熱至大約50℃近5分鐘，并干燥25±10分鐘。采用前面確立的包衣參數(shù)包16％-20％ w／w薄膜衣。在薄膜包衣結(jié)束后，入口的溫度降至保持大約50℃的產(chǎn)品溫度，然后干燥小珠25±10分鐘。確定薄膜包衣小珠的凈重。計算薄膜衣相對小珠的百分比。
確定基于小珠凈重加入的滑石的重量(于0．2％)。接著稱重確定重量的滑石。包上薄膜衣的小珠與滑石放入適合的滾筒型攪拌機(jī)，混合15±5分鐘。然后小珠轉(zhuǎn)移至適合的襯有兩層聚乙烯袋的容器并確定凈重。
然后這樣制備的小珠裝入膠囊或包殼，例如易于吞咽的明膠膠囊。
所制備的腸衣ddl產(chǎn)品發(fā)現(xiàn)可很好地防胃酸(pH為3)，但在pH’s超過4．5時有極好的ddl釋放性。
權(quán)利要求
1.一種腸衣藥物組合物，其含有小珠、小球、小?；蝾w粒狀的藥心并且所述的藥心包腸衣，所述的藥心含有一種按所述組合物的重量計含量為大約50至大約100％的酸不穩(wěn)藥物，一種按所述組合物的重量計含量為大約0至大約10％的粘合劑，一種按所述組合物的重量計含量為大約0至大約10％的崩解劑，和含有甲基丙烯酸共聚物的所述的腸衣和增塑劑，所述的腸衣給予所述的藥心保護(hù)，以致在3或小于3的低pH環(huán)境保護(hù)所述的藥心，而在pH 5或更高時能釋放藥物，所述的藥物組合物也含有一種含量為大約0．1至大約4．0重量％的抗粘著劑。
2.按照權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的藥心是小珠或小球劑型。
3.按照權(quán)利要求2的藥物組合物，其中所述的藥心是小珠劑型。
4.按照權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的腸衣與藥心的重量比是大約0．05∶1至大約0．6∶1。
5.按照權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的腸衣包括含量為大約5至30重量％的甲基丙烯酸共聚物，和含量為大約0．5至大約6重量％的所述的增塑劑，上面所有％均以所述腸衣的固體成分為基準(zhǔn)。
6.按照權(quán)利要求5的藥物組合物，其中所述的甲基丙烯酸共聚物是Eudragit L-30-D 55。
7.按照權(quán)利要求5的藥物組合物，其中所述的增塑劑是鄰苯二甲酸二乙酯，檸檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯、三丁基sebecate，或者聚乙二醇。
8.按照權(quán)利要求7的藥物組合物，其中所述的增塑劑是鄰苯二甲酸二乙酯。
9.按照權(quán)利要求8的藥物組合物，其中所述的腸衣含有甲基丙烯酸共聚物和鄰苯二甲酸二乙酯。
10.按照權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的抗粘著劑是疏水性材料。
11.按照權(quán)利要求10的藥物組合物，其中所述的抗粘著劑是滑石、硬脂酸鎂或煅制氧化硅。
12.按照權(quán)利要求11的藥物組合物，其中所述的抗粘著劑是滑石。
13.按照權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的抗粘著劑的含量是大約0．1至大約4．0重量％，上面所有％均以所述腸衣的固體成分為基準(zhǔn)。
14.按照權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的酸性腸衣的pH以堿性劑調(diào)節(jié)，以增強(qiáng)所述的酸不穩(wěn)定藥物在所述的藥心和所述的酸性腸衣中的穩(wěn)定性。
15.按照權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述的酸性腸衣pH的調(diào)節(jié)消除了所述藥心中所述酸不穩(wěn)定藥物和所述的酸性腸衣的不相容性。
16.按照權(quán)利要求15的藥物組合物，其中所述的酸性腸衣pH的調(diào)節(jié)消除了所述藥心中所述酸不穩(wěn)定藥物和所述的酸性腸衣之間對保護(hù)底衣的需要。
17.按照權(quán)利要求16的藥物組合物，其中所述的保護(hù)底衣的消除允許所述藥心中所述的酸不穩(wěn)定藥物的迅速釋放。
18.按照權(quán)利要求1的藥物組合物，其中未包衣時所述的藥物在所述的藥心組合物中的含量大約為藥心組合物的50至100％。
19.按照權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的藥物是ddl。
20.按照權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的藥物是普伐他汀、紅霉素、地高辛、胰酶、ddA或ddc。
21.按照權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的藥心含有含量為大約0至10．0重量％的崩解劑。
22.按照權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的崩解劑是羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、玉米淀粉，或者交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮。
23.按照權(quán)利要求22的藥物組合物，其中所述的崩解劑是羥基乙酸淀粉鈉。
24.按照權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的藥心含有含量為大約0至10．0重量％的粘合劑。
25.按照權(quán)利要求24的藥物組合物，其中所述的粘合劑是羧甲基纖維素鈉、AvicelTMPH101、AvicelTMRC591、AvicelTMCL-661、MethocelTME-5，淀粉1500，羥基丙基甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮、藻酸鉀或藻酸鈉。
26.按照權(quán)利要求24的藥物組合物，其中所述的粘合劑是羧甲基纖維素鈉。
27.按照權(quán)利要求24的藥物組合物，其中所述的粘合劑是堿性的。
28.按照權(quán)利要求27的藥物組合物，其中所述的含有酸不穩(wěn)定藥物的所述藥心通過包埋所述的堿性粘合劑變得更穩(wěn)定。
29.按照權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的含有酸不穩(wěn)定藥物的所述的藥心通過包埋所述的堿性粘合劑例如氧化鎂變得更穩(wěn)定。
30.按照權(quán)利要求1的藥物組合物，，具有下列組合物
31.一種含有小珠或小球藥心的包腸衣ddl，其ddl含量占所述藥心的大約50至大約100重量％，并且腸衣中含有甲基丙烯酸共聚物。
32.如權(quán)利要求31描述的ddl，劑型為小珠。
33.如權(quán)利要求32描述的ddl，其中的腸衣含有甲基丙烯酸共聚物和增塑劑。
34.如權(quán)利要求33描述的ddl，進(jìn)一步含有抗粘著劑。
35.一種包腸衣藥物組合物的制備方法，包括下列步驟(a)制備含有藥物、粘合劑和崩解劑的干燥混合物，并留出部分所述的干燥混合物；(b)由步驟(a)剩余的未留出的干燥混合物制備濕材；(c)擠出所述的濕材形成擠出物，以步驟(a)所述留出部分的干燥混合物噴粉該濕材，將所述的濕材擠出形成擠出物并使該擠出物團(tuán)成珠狀；(d)以一種水介質(zhì)中的腸衣聚合物和增塑劑給所述小珠包衣；(e)以抗粘著劑混合所述包衣小珠。
36.按照權(quán)利要求35的方法，進(jìn)一步包括下列步驟，以#10和#18目篩分離步驟(c)形成的所述成球的高效能小珠，在所述的包衣步驟(d)之前制成小珠粒度為10／18目的產(chǎn)品。
37.按照權(quán)利要求35的方法，其中所述的藥物是一種酸不穩(wěn)定藥物。
38.按照權(quán)利要求37的方法，其中所述的酸不穩(wěn)定藥物選自ddl、普伐他汀、紅霉素、地高辛、胰酶、ddA或ddC。
39.按照權(quán)利要求38的方法，其所述的藥物是ddl。
40.按照權(quán)利要求35的方法，其中所述的粘合劑是羧甲基纖維素鈉。
41.按照權(quán)利要求35的方法，其中所述的崩解劑是羥基乙酸淀粉鈉。
42.按照權(quán)利要求35的方法，其中所述的濕材通過外加的造粒溶劑制成。
43.按照權(quán)利要求42的方法，其中所述的造粒溶劑是水。
44.按照權(quán)利要求35的方法，其中所述的增塑劑是鄰苯二甲酸二乙酯。
45.按照權(quán)利要求44的方法，其中所述的腸衣含有甲基丙烯酸共聚物和鄰苯二甲酸二乙酯。
46.按照權(quán)利要求45的方法，其中所述的甲基丙烯酸聚合物是Eudragit L-30-D 55。
47.按照權(quán)利要求35的方法，其中所述的抗粘著劑是滑石。
48.按照權(quán)利要求35的方法，進(jìn)一步提供將步驟(e)制備的包衣小珠填充入可溶膠囊的步驟。
全文摘要
提供一種高藥物負(fù)荷的腸衣藥物組合物,它包括藥芯,該藥芯含有對小于3的低pH環(huán)境敏感的藥劑,例如ddl,該組合物優(yōu)選為小珠的劑型,這種小珠具有甲基丙烯酸共聚物、增塑劑和含有抗粘著劑的另外包衣制成的腸衣。所謂的小珠在pH小于3時具有極佳的抗崩解性,但在pH大于4.5時具有極佳的釋放性。本發(fā)明也公開了一種制備所述藥物組合物的新方法。
文檔編號A61K47/32GK1294509SQ98814060
公開日2001年5月9日 申請日期1998年8月4日 優(yōu)先權(quán)日1998年5月22日
發(fā)明者I·烏拉, G·J·維利 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司