專利名稱：：吡唑并嘧啶和吡唑并三嗪的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及如下通式的吡唑并嘧啶和吡唑并三嗪和其藥用鹽其中R1表示被一個(gè)或多個(gè)低級烷基，鹵素，低級烷氧基任選取代的苯基，甲苯基，吡啶基，萘基或噻吩基；R2表示氫，低級烷基，低級烷硫基或羥基-低級烷氧基；R3表示氨基，低級烷基氨基，二低級烷基氨基，任選地被一個(gè)或多個(gè)低級烷基，芐基，苯基或羥基-低級烷基取代的哌嗪基，嗎啉基，咪唑基，(CH3)2N(CH3)nNH-,(CH3)2N(CH2)nO-或嗎啉基-(CH2)nO-其中n表示2或3；R4表示氫，低級烷基或羥基-低級烷基；R5表示氫，鹵素，低級烷基，C3-C6-環(huán)烷基，低級烷基-低級烷氧基，羥基-低級烷基-低級烷氧基，(CH3)2N(CH2)nNH-，哌嗪基，其任選地被低級烷基取代，甲基-哌嗪基，其任選地被低級烷基取代，嗎啉基，甲基嗎啉基，二-低級烷基氨基或二-低級烷基氨基-低級烷基，或R4和R5一起表示基團(tuán)-(CH2)m-或-CH2-S-CH2-,m=3或4。這些化合物出人意料地對5HT-6受體具有選擇性親和力。因而它們適合于治療和預(yù)防中樞神經(jīng)疾病，例如，精神病，精神分裂癥，躁狂抑郁癥(BryanL.Rothetal.，藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)治療雜志(J.Pharmacol.Exp.Ther.),268,p1403-1410(1994))，抑郁癥(DavidR.Sibleyetal.,分子藥理學(xué)(Mol.Pharmacol.),43,p320-327(1993))，神經(jīng)病(AnneBoursonetal.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,274,p173-180(1995)；R.P.Wardetal.,神經(jīng)科學(xué)(Neuroscience),64,p1105-1110(1995))，記憶減退，帕金森氏病，肌萎縮性側(cè)索硬化，阿爾茨海默氏疾病和亨廷頓氏舞蹈病(AndrewJ.Sleightetal.,神經(jīng)傳遞(Neurotransmissons),11,p1-5(1995))。本發(fā)明的主題是式Ⅰ-A和Ⅰ-B的新化合物和其藥用鹽，其作為治療活性物質(zhì)的用途，其生產(chǎn)，含有這些化合物的一種或多種(任選地以一種其藥用鹽的形式)的醫(yī)藥，以及這種醫(yī)藥的生產(chǎn)。對于上述用途，下列化合物是優(yōu)選的。特別優(yōu)選的通式Ⅰ-A化合物是其中R3表示氨基的化合物，例如3-苯磺?；?5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺，3-(4-異丙基-苯磺?；?-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺，5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(萘-2-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺，3-(4-氟-苯磺?；?-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺，3-苯磺?；?5-環(huán)丙基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺，3-苯磺酰基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-6,7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[d]吡唑并[1,5-a]嘧啶-8-基胺，3-苯磺?；?5-異丙基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺，5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(甲苯-2-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺，5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(甲苯-3-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺，3-苯磺?；?5-甲氧基甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基胺，3-苯磺?；?N5,N5-二甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺，3-苯磺?；?N5-(2-二甲基氨基-乙基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺，3-苯磺?；?5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺和3-苯磺?；?5-二甲基氨基甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺。而且，在式Ⅰ-A中R3表示哌嗪基的化合物是優(yōu)選的，例如，3-苯磺?；?5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶，3-(4-叔丁基苯磺?；?-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-l-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶，3-苯磺?；?5,6-二甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶，3-苯磺?；?2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-5-丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶，3-苯磺?；?5-環(huán)丙基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶，3-苯磺?；?2-甲硫基(methylsulphanyl)-8-哌嗪-1-基-6,7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[d]吡唑并[1,5-a]嘧啶，3-苯磺酰基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-8-哌嗪-1-基-5H,7H-吡唑并[1,5-a]噻吩并[3,4-d]嘧啶，5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-3-(噻吩-2-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶，3-苯磺?；?2-乙基-8-哌嗪-1-基-6,7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[d]吡唑并[1,5-a]嘧啶和5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-3-(甲苯-2-磺酰基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶。而且，已經(jīng)提到的之中，優(yōu)選其中R3表示甲基哌嗪基的式Ⅰ-A和Ⅰ-B的化合物，例如，3-苯磺?；?5-環(huán)丙基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶，3-苯磺?；?8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-6,7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[d]吡唑并[1,5-a]嘧啶，3-苯磺?；?8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-5H,7H-吡唑并[1,5-a]噻吩并[3,4-d]嘧啶，3-苯磺?；?5-異丙基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶和2-[3-苯磺?；?7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氧基]-乙醇。8-苯磺?；?7-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基胺和8-苯磺?；?2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪是其他優(yōu)選的通式Ⅰ-B的三嗪。用于本說明書中的術(shù)語“低級烷基”指1至7，優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的殘基，例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基和叔丁基。術(shù)語“低級烷氧基”指在上面定義的低級烷基通過氧原子連接，例如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基和叔丁氧基。術(shù)語“低級烷基氨基”指前面定義的低級烷基殘基通過NH連接，例如，甲基氨基和乙基氨基。術(shù)語“二-低級烷基氨基”指前面定義的相同或不同的低級烷基殘基通過氮原子連接，例如，二甲基氨基，二乙基氨基或甲基-乙基-氨基。術(shù)語“鹵素”包括氟，氯，溴和碘。術(shù)語“低級烷硫基”指前面定義的低級烷基通過硫原子連接。新化合物的生產(chǎn)可以由已知的方法進(jìn)行；式Ⅰ-A的生產(chǎn)在實(shí)施例1-123中描述，式Ⅰ-B的生產(chǎn)在實(shí)施例124-129中描述。而且，流程1-3提供了可用于制備這些新化合物一般概括，流程1中的式Ⅲ起始化合物是文獻(xiàn)中已知的，或可以類似于所述的方法制備的。式Ⅰ-A和Ⅰ-B化合物也包括其中氫可以被氚代替的化合物。式Ⅰ-A和Ⅰ-B化合物可以通過下式化合物或下式化合物與式HR3的化合物反應(yīng)而生產(chǎn)，其中R1-R5具有上述定義，并任選地將通式Ⅰ-A或Ⅰ-B的化合物轉(zhuǎn)化為藥用鹽。式Ⅹ或ⅩⅣ化合物與式HR3的化合物的反應(yīng)根據(jù)已知的方法進(jìn)行。式Ⅹ或ⅩⅣ化合物方便地被溶于DMF，并且取決于可以溶于DMF或一種醇中的反應(yīng)伙伴，在室溫或在所用溶劑的沸騰溫度反應(yīng)。對于式Ⅹ或ⅩⅣ化合物特別優(yōu)選的反應(yīng)伙伴是哌嗪，1-甲基哌嗪，NH3，甲胺，二甲基胺，嗎啉，咪唑，N-芐基哌啶，1-(2-羥基乙基)-哌嗪，1-苯基哌嗪，2-二甲基氨基乙基胺或順式-2,6-二甲基哌嗪。式Ⅰ-A和Ⅰ-B化合物可以隨后轉(zhuǎn)化為藥用鹽。不僅是與無機(jī)酸的鹽，而且與有機(jī)酸的鹽都可以考慮。大量的這類鹽的例子有鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，硝酸鹽，檸檬酸鹽，醋酸鹽，馬來酸鹽，琥珀酸鹽，甲磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽等等。這些鹽可以根據(jù)已知的本專業(yè)任何技術(shù)人員都熟悉的方法生產(chǎn)。流程1其中R1具有上面給出的定義。其中R1,R2,R3和R4具有上面給出的意義。其中R1,R2,R3和R5具有上面給出的意義。根據(jù)實(shí)施例1-123生產(chǎn)如下式Ⅰ-A化合物</tables></tables>如前面提到的，式Ⅰ-A和Ⅰ-B化合物是新的。它們具有藥理性質(zhì)，并且只具有低毒性。它們具有對5-HT6受體顯著的親和力的共同特征，在其對此受體作用的基礎(chǔ)上，適合于治療和預(yù)防中樞神經(jīng)疾病，例如，精神病，精神分裂癥，躁狂抑郁癥，神經(jīng)病，記憶減退，帕金森氏病，肌萎縮性側(cè)索硬化，阿爾茨海默氏疾病和亨廷頓舞蹈病。本發(fā)明式Ⅰ-A和Ⅰ-B化合物與5-HT6受體的結(jié)合如下測定。使用從已經(jīng)用大鼠的5-HT6受體轉(zhuǎn)染的HEK1293細(xì)胞獲得的膜。將細(xì)胞通過在磷酸緩沖液-氯化鈉溶液中兩倍離心(在3000g進(jìn)行10分鐘)而純化。將細(xì)胞質(zhì)懸浮于由50mmTris-HCl緩沖液，10mmMgCl2,0.5mmEDTA和O.1mm苯基甲磺酰氟組成的冰冷的溶液中并均化(Polytron均化器，以最大速度進(jìn)行15秒)。將均化物在37℃溫育10分鐘并隨后離心(以20000g進(jìn)行20分鐘)。將細(xì)胞質(zhì)再懸浮于前述Tris緩沖溶液中。所得的細(xì)胞濃度為4×107細(xì)胞/ml。將1ml均化物的等分試樣在-80℃冷凍。進(jìn)行替換實(shí)驗(yàn)以測定試驗(yàn)物質(zhì)與5-HT6受體的親和力。為了進(jìn)行試驗(yàn)，將均化物融化并懸浮于由50mmTris-HCl緩沖液，5mmMgCl2,10-5M甲丙芐胺和0.1％抗壞血酸組成的緩沖液(pH7.4)中。將100μl膜懸浮液，50μl[3H]-LSD(特異性活性85Ci/mMol，最終濃度1NM)和50μl試驗(yàn)物質(zhì)溶液在37℃溫育1小時(shí)。各個(gè)試驗(yàn)物質(zhì)以10-10M至10-4M的7種不同濃度進(jìn)行試驗(yàn)。試驗(yàn)物質(zhì)的結(jié)合反應(yīng)通過快速濾過WhatmannGF/B濾墊而終止。將濾墊用2×2mlTris-HCl緩沖液(50mmpH7.4)洗滌，濾墊的放射活性通過在2ml閃爍溶液中的閃爍光譜學(xué)測量。所有的試驗(yàn)都以三份進(jìn)行并重復(fù)三次。試驗(yàn)物質(zhì)的pKi值(pKi=-log10Ki)已經(jīng)被測定。Ki值通過下式定義Ki=IC501+[L]KD]]>其中IC50值是50％與受體結(jié)合的配體被置換時(shí)以NM表示的試驗(yàn)化合物的濃度。[L]是配體濃度，而KD值是配體的離解常數(shù)。本發(fā)明化合物對于5-HT6受體具有選擇性的親和力，其pKi值在6.5至9.5之間。式Ⅰ-A和Ⅰ-B化合物和式Ⅰ-A和Ⅰ-B化合物的藥用鹽可以，例如，以藥物制劑的形式用作醫(yī)藥。藥物制劑可以，例如以片劑，包衣片劑，糖丸，硬和軟膠囊，溶液，乳劑或懸浮劑形式口服給藥。但是，給藥也可以，例如，以栓劑形式直腸內(nèi)給藥，或，例如，以注射溶液的形式腸胃外給藥。為了生產(chǎn)藥物制劑，式Ⅰ-A和Ⅰ-B的化合物和式Ⅰ-A和Ⅰ-B化合物的藥用鹽可以用藥學(xué)上惰性的無機(jī)或有機(jī)載體加工。乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其鹽等等可以用作片劑，包衣片劑，糖丸，硬膠囊的載體。對于軟膠囊合適的載體有，例如，植物油，蠟，脂肪，半固體和液體多醇等等。但是，根據(jù)活性成分的性質(zhì)，在軟膠囊的情況下，經(jīng)常不需要載體。用于生產(chǎn)溶液和糖漿的合適載體有，例如，水，多醇，甘油，植物油等等。適于栓劑的載體有，例如天然或硬化的油，蠟，脂肪，半固體和液體多醇等等。進(jìn)一步地，藥物制劑可以含有防腐劑，增溶劑，穩(wěn)定劑，潤濕劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，調(diào)味劑，用于改變滲透壓的鹽，緩沖劑，遮蓋劑或抗氧化劑。它們還可以含有其他藥用物質(zhì)。含有式Ⅰ-A和Ⅰ-B或其藥用鹽和治療上惰性的載體的醫(yī)藥也是本發(fā)明的目標(biāo)，還有其生產(chǎn)方法，包括將一種或多種式Ⅰ化合物和/或其藥用酸加成鹽和，如果需要，一種或多種其他藥用物質(zhì)，與一種或多種治療惰性的載體以已知方式制成蓋侖給藥形式。根據(jù)本發(fā)明，通式Ⅰ-A和Ⅰ-B化合物及其藥用鹽可以用于治療和預(yù)防中樞神經(jīng)疾病，例如，抑郁癥，精神病，精神分裂癥，神經(jīng)病，記憶減退，帕金森氏病，肌萎縮性側(cè)索硬化，阿爾茨海默氏疾病和亨廷頓氏舞蹈病，并用于生產(chǎn)相應(yīng)的醫(yī)藥。劑量可以在較寬的范圍內(nèi)變化，當(dāng)然，在具體情況下，將與具體需要相適應(yīng)。在口服給藥的情況下，劑量分布在每劑量約0.1mg至約每天1000mg通式Ⅰ-A或Ⅰ-B化合物或相應(yīng)量的其藥用鹽，當(dāng)然，當(dāng)有指示時(shí)，該上限也可以被超過。下列實(shí)施例用于更詳細(xì)地舉例說明本發(fā)明。但是，它們不在任何方式上限制其范圍。實(shí)施例13-苯磺?；?5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶a)將6.30g(21mmol)4-苯磺酰基-5-甲硫基(methylsulphanyl)-2H-吡唑-3-基胺和3.24ml(25.8mmol)乙酰乙酸乙酯在20ml乙酸中的溶液加熱回流1.5小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至0℃并在此溫度下攪拌30分鐘。將析出的晶體抽濾，并在50℃/10Torr干燥。得到6.10g(87％)3-苯磺?；?5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇白色晶體，m.p.＞220℃。b)將3.0g(8.94mmol)3-苯磺?；?5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇在20mlPOCl3中的懸浮液加熱回流45分鐘。將反應(yīng)溶液冷卻至RT并在高真空下蒸發(fā)。殘余物用100ml冰水處理，用飽和碳酸氫鈉溶液將溶液的pH值調(diào)節(jié)至8。水相用100ml二氯甲烷提取三次，將有機(jī)相干燥(硫酸鎂)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物色譜分離(SiO2，二氯甲烷/乙酸乙酯19∶1)給出3.0g(94％)3-苯磺?；?7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶淺黃色晶體，m.p.163-165℃。c)將10mlDMF中的0.3g(3.4mmol)哌嗪加入0.6g(1.7mmol)3-苯磺酰基-7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶在10mlDMF中的溶液，并將混合物在60℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至RT并在高真空下蒸發(fā)。殘余物分配在2N氫氧化鈉和二氯甲烷之間。水相用二氯甲烷提取三次，將合并的有機(jī)相干燥(硫酸鎂)，過濾并蒸發(fā)。隨后色譜分離(SiO2，二氯甲烷/甲醇8∶1)并從乙醇結(jié)晶給出0.35g(51％)3-苯磺?；?5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶無色晶體，m.p.201-202℃。實(shí)施例23-苯磺酰基-5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶將10mlDMF中的0.15g(1.5mmol)1-甲基哌嗪加入0.45g(1.275mmol)3-苯磺?；?7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶在10mlDMF中的溶液，并在60℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至RT并在高真空下蒸發(fā)。殘余物分配在2N氫氧化鈉和二氯甲烷之間。水相用二氯甲烷提取三次，將合并的有機(jī)相干燥(硫酸鎂)，過濾并蒸發(fā)。隨后色譜分離(SiO2，二氯甲烷/甲醇15∶1)并從乙醇結(jié)晶給出0.40g(75％)3-苯磺?；?5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶無色晶體，m.p.209-210℃。實(shí)施例3(3-苯磺?；?5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-甲基胺將10ml33％的甲胺乙醇溶液加入0.3g(0.85mmol)3-苯磺酰基-7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶在5mlDMF中的溶液，并在RT攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)溶液在高真空下蒸發(fā)。殘余物分配在2N氫氧化鈉和二氯甲烷之間。水相用二氯甲烷提取三次，將合并的有機(jī)相干燥(硫酸鎂)，過濾并蒸發(fā)。隨后色譜分離(SiO2，二氯甲烷/乙酸乙酯15∶1)并從乙醇結(jié)晶給出0.18g(60％)(3-苯磺?；?5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-甲基胺無色晶體，m.p.＞230℃。實(shí)施例4(3-苯磺酰基-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-胺將10ml50％的氨甲醇溶液加入0.40g(1.13mmol)3-苯磺?；?7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶在10mlDMF中的溶液，并在RT攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)溶液在高真空下蒸發(fā)并將殘余物分配在2N氫氧化鈉和二氯甲烷之間。水相用二氯甲烷提取三次，將合并的有機(jī)相干燥(硫酸鎂)，過濾并蒸發(fā)。隨后色譜分離(SiO2，二氯甲烷/乙酸乙酯7∶1)并從乙醇結(jié)晶給出0.25g(66％)(3-苯磺?；?5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)胺無色晶體，m.p.＞230℃。實(shí)施例5(3-苯磺?；?5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-二甲基胺加入0.30g(0.85mmol)3-苯磺?；?7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶在10mlDMF中的溶液，并在RT攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)溶液在高真空下蒸發(fā)并將殘余物分配在2N氫氧化鈉和二氯甲烷之間。水相用二氯甲烷提取三次，將合并的有機(jī)相干燥(硫酸鎂)，過濾并蒸發(fā)。隨后色譜分離(SiO2，二氯甲烷/乙酸乙酯15∶1)并從乙醇結(jié)晶給出0.18g(58％)(3-苯磺?；?5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-二甲基胺無色晶體，m.p.＞230℃。實(shí)施例63-苯磺酰基-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-嗎啉-4基-吡唑并[1,5-a]嘧啶將0.20g(2.2mmol)嗎啉加入0.25g(0.85mmol)3-苯磺?；?7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶在10mlDMF中的溶液，并在60℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至RT并在高真空下蒸發(fā)。殘余物分配在2N氫氧化鈉和二氯甲烷之間。水相用二氯甲烷提取三次，將合并的有機(jī)相干燥(硫酸鎂)，過濾并蒸發(fā)。隨后色譜分離(SiO2，二氯甲烷/甲醇25∶1)并從乙醇結(jié)晶給出0.20g(70％)3-苯磺酰基-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-嗎啉-4基-吡唑并[1,5-a]嘧啶無色晶體，m.p.206-208℃。實(shí)施例73-苯磺?；?7-咪唑-1-基-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶將0.08g(1.5mmol)甲醇鈉加入0.122g(1.8mmol)咪唑在30mlDMF中的懸浮液并在60℃攪拌15分鐘。隨后往此懸浮液中加入0.53g(1.5mmol)3-苯磺?；?7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶在10mlDMF中的溶液，并在60℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至RT并在高真空下蒸發(fā)。殘余物分配在2N氫氧化鈉和二氯甲烷之間。水相用二氯甲烷提取三次，將合并的有機(jī)相干燥(硫酸鎂)，過濾并蒸發(fā)。隨后色譜分離(SiO2，二氯甲烷/甲醇15∶1)并從乙醇結(jié)晶給出0.30g(51％)3-苯磺?；?7-咪唑-1-基-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶無色晶體，m.p.＞230℃。實(shí)施例83-苯磺?；?7-(4-芐基-哌嗪-1-基)-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶將0.35g(2mmol)N-芐基-哌啶加入0.35g(1mmol)3-苯磺酰基-7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶在5mlDMF中的溶液，并在60℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至RT并在高真空下蒸發(fā)。殘余物分配在2N氫氧化鈉和二氯甲烷之間。水相用二氯甲烷提取三次，將合并的有機(jī)相干燥(硫酸鎂)，過濾并蒸發(fā)。隨后色譜分離(SiO2，二氯甲烷/甲醇19∶1)并從乙醇結(jié)晶給出0.36g(73％)3-苯磺?；?7-(4-芐基-哌嗪-1-基)-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶無色晶體，m.p.156-158℃。實(shí)施例92-[4-(3-苯磺?；?5-甲基-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1.5-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-基]-乙醇將0.26g(2mmol)1-(2-羥基乙基)-哌嗪加入0.35g(1mmol)3-苯磺?；?7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶，并在60℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至RT并在高真空下蒸發(fā)。殘余物分配在2N氫氧化鈉和二氯甲烷之間。水相用二氯甲烷提取三次，將合并的有機(jī)相干燥(硫酸鎂)，過濾并蒸發(fā)。隨后色譜分離(SiO2，二氯甲烷/甲醇19∶1)并從乙醇結(jié)晶給出0.36g(73％)2-[4-(3-苯磺?；?5-甲基-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-基]-乙醇無色晶體，m.p.189-190℃。實(shí)施例103-苯磺酰基-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-(4-苯基-哌嗪-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶將0.16g(1mmol)N-苯基-哌嗪加入0.17g(0.5mmol)3-苯磺?；?7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶在3mlDMF中的溶液，并在60℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至RT并在高真空下蒸發(fā)。殘余物分配在2N氫氧化鈉和二氯甲烷之間。水相用二氯甲烷提取三次，將合并的有機(jī)相干燥(硫酸鎂)，過濾并蒸發(fā)。隨后色譜分離(SiO2，二氯甲烷/甲醇19∶1)并從乙醇結(jié)晶給出0.16g(67％)3-苯磺酰基-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-(4-苯基-哌嗪-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶無色晶體，m.p.＞230℃。實(shí)施例11N-(3-苯磺酰基-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-N’,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺將0.088g(1mmol)2-二甲基氨基乙胺加入0.17g(0.5mmol)3-苯磺?；?7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶在3mlDMF中的溶液，并在60℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至RT并在高真空下蒸發(fā)。殘余物分配在2N氫氧化鈉和二氯甲烷之間。水相用二氯甲烷提取三次，將合并的有機(jī)相干燥(硫酸鎂)，過濾并蒸發(fā)。隨后色譜分離(SiO2，二氯甲烷/甲醇19∶1)并從乙醇結(jié)晶給出0.23g(73％)N-(3-苯磺?；?5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-N’,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺無色晶體，m.p.190-191℃。實(shí)施例12(3R,5S)-3-苯磺酰基-7-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶將0.28g(2mmol)順式-2,6-二甲基哌嗪加入0.35g(1mmol)3-苯磺?；?7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶在5mlDMF中的溶液，并在60℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至RT并在高真空下蒸發(fā)。殘余物分配在2N氫氧化鈉和二氯甲烷之間。水相用二氯甲烷提取三次，將合并的有機(jī)相干燥(硫酸鎂)，過濾并蒸發(fā)。隨后色譜分離(SiO2，二氯甲烷/甲醇19∶1)并從乙醇結(jié)晶給出0.29g(67％)(3R,5S)-3-苯磺?；?7-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶無色晶體，m.p.220-221℃。實(shí)施例133-苯磺?；?5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶a)將7.08g(25mmol)5-甲硫基(methylsulphanyl)-4-(甲苯-4-磺?；?-2H-吡唑-3-基胺和4.0ml(31.25mmol)乙酰乙酸乙酯在30ml乙酸中的溶液加熱回流1.5小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至0℃并在此溫度下攪拌30分鐘。將析出的晶體抽濾，并在50℃/10Torr干燥。得到7.20g(82％)5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(甲苯-4-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇白色晶體，m.p.＞230℃。b)將3.8g(10.8mmol)5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(甲苯-4-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇在20mlPOCl3中的懸浮液加熱回流1小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至RT并蒸發(fā)。殘余物用100ml冰水處理，用飽和碳酸氫鈉溶液將溶液的pH值調(diào)節(jié)至8。水相用二氯甲烷提取三次，將有機(jī)相干燥(硫酸鎂)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物色譜分離(SiO2，二氯甲烷/乙酸乙酯25∶1)給出3.8g(95％)7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(甲苯-4-磺酰基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶淺黃色晶體，m.p.197-198℃。c)將10mlDMF中的0.3g(3.4mmol)哌嗪加入0.62g(1.7mmol)7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(甲苯-4-磺酰基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶在10mlDMF中的溶液，并將混合物在60℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至RT并在高真空下蒸發(fā)。殘余物分配在2N氫氧化鈉和二氯甲烷之間。水相用二氯甲烷提取三次，將合并的有機(jī)相干燥(硫酸鎂)，過濾并蒸發(fā)。隨后色譜分離(SiO2，二氯甲烷/甲醇6∶1)并從乙醇結(jié)晶給出0.30g(42％)3-苯磺?；?5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶無色晶體，m.p.137-139℃。實(shí)施例145-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(甲苯-4-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶以類似于實(shí)施例2所述的方法，從7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(甲苯-4-磺酰基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶和1-甲基哌嗪得到5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(甲苯-4-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶無色晶體，m.p.221-223℃。實(shí)施例15甲基-[5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(甲苯-4-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]胺以類似于實(shí)施例3所述的方法，從7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(甲苯-4-磺酰基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶和甲胺在乙醇中得到甲基-[5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(甲苯-4-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]胺無色晶體，m.p.＞230℃。實(shí)施例165-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(甲苯-4-磺酰基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺以類似于實(shí)施例4所述的方法，從7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(甲苯-4-磺酰基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶和氨在甲醇中得到5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(甲苯-4-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺無色晶體，m.p.＞230℃。實(shí)施例17二甲基-[5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(甲苯-4-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]胺以類似于實(shí)施例5所述的方法，從7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(甲苯-4-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶和二甲胺在乙醇中得到二甲基-[5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(甲苯-4-磺酰基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]胺無色晶體，m.p.＞230℃。實(shí)施例183-(4-異丙基-苯磺?；?-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶a)將1.8g(44.6mmol)NaH(在油中60％懸浮液)分批加入5g(22.3mmol)(4-異丙基-苯磺酰基)-乙腈和1.4mlCS2在14mlDMSO中的溶液中，并在室溫下攪拌45分鐘。隨后，將2.9ml(47mmol)碘代甲烷慢慢滴加入其中，并在RT攪拌2小時(shí)。加入30ml水后，抽濾析出的晶體，并從乙醇/二氯甲烷結(jié)晶。得到4.9g(67％)2-(4-異丙基-苯磺?；?-3,3-二-甲硫基(methylsulphanyl)-丙烯腈淺黃色晶體，m.p.87-。b)將0.36ml(7.3mmol)NH2NH2加入2.0g(6.1mmol)2-(4-異丙基-苯磺酰基)-3,3-二-甲硫基(methylsulphanyl)-丙烯腈在11ml乙醇中的溶液并加熱回流30分鐘。將淺褐色溶液蒸發(fā)并色譜分離(SiO2，二氯甲烷/甲醇9∶1)。得到1.82g(69％)4-(4-異丙基-苯磺?；?-5-甲硫基(methylsulphanyl)-2H-吡唑-3-基胺米色泡沫體。c)將1.80g(5.8mmol)4-(4-異丙基-苯磺?；?-5-甲硫基(methylsulphanyl)-2H-吡唑-3-基胺和1.13ml(8.8mmol)乙酰乙酸乙酯在l0ml乙酸中的溶液加熱回流1.5小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至0℃并在此溫度下攪拌30分鐘。濾出析出的結(jié)晶并在50℃/10Torr干燥。得到1.82g(83％)3-(4-異丙基-苯磺酰基)-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇白色晶體，m.p.＞230℃。d)將1.8g(4.8mmol)3-(4-異丙基-苯磺酰基)-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇在30mlPOCl3中的懸浮液加熱回流45分鐘。將反應(yīng)溶液冷卻至RT并蒸發(fā)。殘余物用100ml冰水處理，用飽和碳酸氫鈉溶液將溶液的pH值調(diào)節(jié)至8。水相用二氯甲烷提取三次，將有機(jī)相干燥(硫酸鎂)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物色譜分離(SiO2，二氯甲烷/乙酸乙酯19∶1)給出1.78g(93％)3-(4-異丙基-苯磺?；?-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇淺黃色晶體，m.p.183-184℃。e)以類似于實(shí)施例1c)所述的方法，從7-氯-3-(4-異丙基-苯磺?；?-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶和哌嗪得到3-(4-異丙基-苯磺酰基)-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶無色晶體，m.p.＞230℃。實(shí)施例193-(4-異丙基-苯磺?；?-5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶以類似于實(shí)施例2所述的方法，從7-氯-3-(4-異丙基-苯磺酰基)-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶和1-甲基哌嗪得到3-(4-異丙基-苯磺?；?-5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶無色晶體，m.p.218-219℃。實(shí)施例203-(4-異丙基-苯磺?；?-5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶以類似于實(shí)施例4所述的方法，從7-氯-3-(4-異丙基-苯磺?；?-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶和氨在甲醇中得到3-(4-異丙基-苯磺?；?-5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶無色晶體，m.p.＞230℃。實(shí)施例21[3-(4-異丙基-苯磺酰基)-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-二甲基胺以類似于實(shí)施例5所述的方法，從7-氯-3-(4-異丙基-苯磺酰基)-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶和二甲胺在乙醇中得到[3-(4-異丙基-苯磺?；?-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-二甲基胺無色晶體，m.p.222-224℃。實(shí)施例223-(4-叔丁基-苯磺?；?-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶a)以類似于實(shí)施例18a)至d)所述的方法，從(4-叔丁基-苯磺?；?-乙腈開始，得到3-(4-叔丁基-苯磺?；?-7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶米色泡沫。b)以類似于實(shí)施例1c)所述的方法，從3-(4-叔丁基-苯磺酰基)-7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶和哌嗪得到3-(4-叔丁基-苯磺?；?-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-l-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶無色晶體，m.p.178-180℃。實(shí)施例233-(4-叔丁基-苯磺?；?-5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶以類似于實(shí)施例2所述的方法，從3-(4-叔丁基-苯磺?；?-7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶和1-甲基哌嗪得到3-(4-叔丁基-苯磺?；?-5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶無色晶體，m.p.238-239℃。實(shí)施例243-(4-叔丁基-苯磺?；?-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺以類似于實(shí)施例4所述的方法，從3-(4-叔丁基-苯磺?；?-7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶和氨在甲醇中得到3-(4-叔丁基-苯磺?；?-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺無色晶體，m.p.＞230℃。實(shí)施例253-(4-氯-苯磺?；?-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶a)以類似于實(shí)施例18a)至d)所述的方法，從(4-氯-苯磺?；?-乙腈開始，得到7-氯-3-(4-氯-苯磺?；?-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶無色泡沫。b)以類似于實(shí)施例1c)所述的方法，從7-氯-3-(4-氯-苯磺?；?-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶和哌嗪得到3-(4-氯-苯磺?；?-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶無色晶體，m.p.214-217℃。實(shí)施例263-(4-氯-苯磺酰基)-5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶以類似于實(shí)施例2所述的方法，從7-氯-3-(4-氯-苯磺?；?-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶和1-甲基哌嗪得到3-(4-氯-苯磺?；?-5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶無色晶體，m.p.200-201℃。實(shí)施例273-(4-氯-苯磺?；?-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺以類似于實(shí)施例4所述的方法，從7-氯-3-(4-氯-苯磺?；?-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶和氨在甲醇中得到3-(4-氯-苯磺?；?-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺無色晶體，m.p.＞230℃。實(shí)施例28[3-(4-氯-苯磺酰基)-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-二甲基胺以類似于實(shí)施例5所述的方法，從7-氯-3-(氯-苯磺酰基)-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶和二甲胺在乙醇中得到[3-(氯-苯磺?；?-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-二甲基胺無色晶體，m.p.221-223℃。實(shí)施例293-(2,4-二氯-苯磺?；?-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶a)以類似于實(shí)施例18a)至d)所述的方法，從(2,4-二氯-苯磺酰基)-乙腈開始，得到7-氯-3-(2,4-二氯-苯磺?；?-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶無色泡沫體。b)以類似于實(shí)施例1c)所述的方法，從7-氯-3-(2,4-二氯-苯磺?；?-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶和哌嗪得到3-(2,4-二氯-苯磺酰基)-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶無色晶體，m.p.＞230℃。實(shí)施例303-(2,4-二氯-苯磺酰基)-5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶以類似于實(shí)施例2所述的方法，從7-氯-3-(2,4-二氯-苯磺酰基)-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶和1-甲基哌嗪得到3-(2,4-二氯-苯磺?；?-5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶無色晶體，m.p.＞230℃。實(shí)施例313-(2,4-二氯-苯磺?；?-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺以類似于實(shí)施例4所述的方法，從7-氯-3-(2,4-二氯-苯磺酰基)-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶和氨在甲醇中得到3-(2,4-二氯-苯磺?；?-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺無色晶體，m.p.＞230℃。實(shí)施例323-(4-溴-苯磺?；?-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶a)以類似于實(shí)施例18a)至d)所述的方法，從(4-溴-苯磺酰基)-乙腈開始，得到3-(4-溴-苯磺?；?-7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶無色泡沫體。b)以類似于實(shí)施例1c)所述的方法，從3-(4-溴-苯磺酰基)-7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶和哌嗪得到3-(4-溴-苯磺?；?-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶無色晶體，m.p.212-214℃。實(shí)施例333-(4-溴-苯磺?；?-5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶以類似于實(shí)施例2所述的方法，從3-(4-溴-苯磺?；?-7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶和1-甲基哌嗪得到3-(4-溴-苯磺?；?-5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶無色晶體，m.p.202-203℃。實(shí)施例343-(4-溴-苯磺?；?-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺以類似于實(shí)施例4所述的方法，從3-(4-溴-苯磺?；?-7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶和氨在甲醇中得到3-(4-溴-苯磺?；?-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺無色晶體，m.p.＞230℃。實(shí)施例353-(4-甲氧基-苯磺?；?-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶a)以類似于實(shí)施例18a)至d)所述的方法，從(4-甲氧基-苯磺?；?-乙腈開始，得到7-氯-3-(4-甲氧基-苯磺?；?-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶無色泡沫體。b)以類似于實(shí)施例1c)所述的方法，從7-氯-3-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶和哌嗪得到3-(4-甲氧基-苯磺?；?-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶無色晶體，m.p.176-177℃。實(shí)施例363-(4-甲氧基-苯磺?；?-5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶以類似于實(shí)施例2所述的方法，從7-氯-3-(4-甲氧基-苯磺?；?-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶和1-甲基哌嗪得到3-(4-甲氧基-苯磺?；?-5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶無色晶體，m.p.212-213℃。實(shí)施例373-(4-甲氧基-苯磺?；?-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺以類似于實(shí)施例4所述的方法，從7-氯-3-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶和氨在甲醇中得到3-(4-甲氧基-苯磺?；?-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺無色晶體，m.p.＞230℃。實(shí)施例385-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(萘-2-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶a)以類似于實(shí)施例18a)至d)所述的方法，從(萘-2-磺?；?-乙腈開始，得到7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(萘-2-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶無色泡沫體。b)以類似于實(shí)施例2)所述的方法，從7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(萘-2-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶和1-甲基哌嗪得到5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(萘-2-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶無色晶體，m.p.＞230℃。實(shí)施例39二甲基-[5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(萘-2-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-胺以類似于實(shí)施例6所述的方法，從7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(萘-2-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶和二甲胺在乙醇中得到二甲基-[5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(萘-2-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-胺無色晶體，m.p.＞230℃。實(shí)施例405-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(萘-2-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺以類似于實(shí)施例4所述的方法，從7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(萘-2-磺酰基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶和氨在甲醇中得到5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(萘-2-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺無色晶體，m.p.＞230℃。實(shí)施例415-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-3-(4-三氟甲氧基-苯磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶a)以類似于實(shí)施例18a)至d)所述的方法，從(4-三氟甲氧基-苯磺?；?-乙腈開始，得到7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(4-三氟甲氧基-苯磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶無色泡沫體。b)以類似于實(shí)施例1c)所述的方法，從7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶和哌嗪得到5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-3-(4-三氟甲氧基-苯磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶無色晶體，m.p.203-204℃。實(shí)施例425-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶以類似于實(shí)施例2所述的方法，從7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶和1-甲基哌嗪得到5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(4-三氟甲氧基-苯磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶無色晶體，m.p.213-214℃。實(shí)施例433-(4-氟-苯磺?；?-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶a)以類似于實(shí)施例18a)至d)所述的方法，從(4-氟-苯磺?；?-乙腈開始，得到7-氯-3-(4-氟-苯磺?；?-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶無色泡沫體。b)以類似于實(shí)施例1c)所述的方法，從7-氯-3-(4-氟-苯磺?；?-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶和哌嗪得到3-(4-氟-苯磺?；?-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶無色晶體，m.p.180-181℃。實(shí)施例443-(4-氟-苯磺酰基)-5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶以類似于實(shí)施例2所述的方法，從7-氯-3-(4-氟-苯磺?；?-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶和1-甲基哌嗪得到3-(4-氟-苯磺酰基)-5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶無色晶體，m.p.197-198℃。實(shí)施例453-(4-氟-苯磺?；?-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺以類似于實(shí)施例4所述的方法，從7-氯-3-(4-氟-苯磺?；?-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶和氨在甲醇中得到3-(4-氟-苯磺?；?-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺無色晶體，m.p.＞230℃。實(shí)施例463-(4-碘-苯磺?；?-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺a)以類似于實(shí)施例18a)至d)所述的方法，從(4-碘-苯磺?；?-乙腈開始，得到7-氯-3-(4-碘-苯磺?；?-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶無色泡沫體。b)以類似于實(shí)施例4)所述的方法，從7-氯-3-(4-碘-苯磺?；?-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶和氨在甲醇中得到3-(4-碘-苯磺?；?-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺無色晶體，m.p.＞230℃。實(shí)施例473-苯磺?；?5,6-二甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶a)以類似于實(shí)施例1a,b)所述的方法，從4-苯磺酰基-5-甲硫基(methylsulphanyl)-2H-吡唑-3-基胺和2-甲基乙酰乙酸乙酯開始，得到3-苯磺?；?7-氯-5,6-二甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶無色泡沫體。b)以類似于實(shí)施例1c)所述的方法，從3-苯磺?；?7-氯-5,6-二甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶和哌嗪得到3-苯磺酰基-5,6-二甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶無色晶體，m.p.159-160℃。實(shí)施例483-苯磺?；?5,6-二甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶用與實(shí)施例1c)相似的方法，從3-苯磺?；?7-氯-5,6-二甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶和1-甲基哌嗪制備得到3-苯磺?；?5,6-二甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色晶體，m.p.183-185℃。實(shí)施例493-苯磺酰基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-5-丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(a)用與實(shí)施例1a,b)相似的方法，從4-苯磺酰基-5-甲硫基(methylsulphanyl)-2H-吡唑-3-基胺和丁酰乙酸乙酯制備得到3-苯磺?；?7-氯-2-甲硫基(methylsulphanyl)-5-丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色泡沫。(b)用與實(shí)施例1c)相似的方法，從3-苯磺酰基-7-氯-2-甲硫基(methylsulphanyl)-5-丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶和哌嗪制備得到3-苯磺?；?2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-5-丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色晶體，m.p.197-199℃。實(shí)施例503-苯磺酰基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-5-丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶用與實(shí)施例2相似的方法，從3-苯磺?；?7-氯-2-甲硫基(methylsulphanyl)-5-丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶和1-甲基哌嗪制備得到3-苯磺酰基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-5-丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色晶體，m.p.207-209℃。實(shí)施例513-苯磺?；?5-環(huán)丙基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(a)用與實(shí)施例1a,b)相似的方法，從4-苯磺酰基-5-甲硫基(methylsulphanyl)-2H-吡唑-3-基胺和3-環(huán)丙基-3-氧代-丙酸乙酯制備得到3-苯磺?；?7-氯-5-環(huán)丙基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色泡沫。(b)用與實(shí)施例1c)相似的方法，從3-苯磺?；?7-氯-5-環(huán)丙基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶和哌嗪制備得到3-苯磺酰基-5-環(huán)丙基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色晶體，m.p.214-215℃。實(shí)施例523-苯磺酰基-5-環(huán)丙基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶用與實(shí)施例2相似的方法，從3-苯磺酰基-7-氯-5-環(huán)丙基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶和1-甲基哌嗪制備得到3-苯磺?；?5-環(huán)丙基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色晶體，m.p.162-164℃。實(shí)施例533-苯磺?；?5-環(huán)丙基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺用與實(shí)施例4相似的方法，從3-苯磺酰基-7-氯-5-環(huán)丙基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶和NH3的甲醇溶液制備得到3-苯磺?；?5-環(huán)丙基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺，為無色晶體，m.p.＞230℃。實(shí)施例543-苯磺?；?2-甲硫基(methylsulphanyl)-8-哌嗪-1-基-6,7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[d]吡唑并[1,5-a]嘧啶a)用與實(shí)施例la,b)相似的方法，從4-苯磺?；?5-甲硫基(methylsulphanyl)-2H-吡唑-3-基胺和環(huán)戊酮-2-羧酸乙酯制備得到3-苯磺酰基-8-氯-2-甲硫基(methylsulphanyl)-6,7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[d]吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色泡沫。b)用與實(shí)施例1c)相似的方法，從3-苯磺?；?8-氯-2-甲硫基(methylsulphanyl)-6,7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[d]吡唑并[1,5-a]嘧啶和哌嗪制備得到3-苯磺?；?2-甲硫基(methylsulphanyl)-8-哌嗪-1-基-6,7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[d]吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色晶體，m.p.221-222.5℃。實(shí)施例553-苯磺?；?8-(4-甲基-哌嗪-l-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-6,7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[d]吡唑并[1,5-a]嘧啶用與實(shí)施例2相似的方法，從3-苯磺酰基-8-氯-2-甲硫基(methylsulphanyl)-6,7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[d]吡唑并[1,5-a]嘧啶和l-甲基-哌嗪制備得到3-苯磺?；?8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-6,7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[d]吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色晶體，m.p.228-229.5℃。實(shí)施例563-苯磺酰基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-6,7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[d]吡唑并[1,5-a]嘧啶-8-基胺用與實(shí)施例4相似的方法，從3-苯磺?；?8-氯-2-甲硫基(methylsulphanyl)-6,7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[d]吡唑并[1,5-a]嘧啶和NH3的甲醇溶液制備得到3-苯磺?；?2-甲硫基(methylsulphanyl)-6,7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[d]吡唑并[1,5-a]嘧啶-8-基胺，為無色晶體，m.p.＞230℃。實(shí)施例573-苯磺酰基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-9-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫-吡唑并[5,1-b]喹唑啉a)用與實(shí)施例1a,b)相似的方法，從4-苯磺?；?5-甲硫基(methylsulphanyl)-2H-吡唑-3-基胺和環(huán)己酮-2-羧酸乙酯制備得到3-苯磺?；?9-氯-2-甲硫基(methylsulphanyl)-5,6,7,8-四氫-吡唑并[5,1-b]喹唑啉，為無色泡沫。b)用與實(shí)施例1c)相似的方法，從3-苯磺?；?9-氯-2-甲硫基(methylsulphanyl)-5,6,7,8-四氫-吡唑并[5,1-b]喹唑啉和哌嗪制備得到3-苯磺?；?2-甲硫基(methylsulphanyl)-9-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫-吡唑并[5,1-b]喹唑啉，為無色晶體，m.p.121-123℃。實(shí)施例583-苯磺酰基-9-(4-甲基-哌嗪-l-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-5,6,7,8-四氫-吡唑并[5,1-b]喹唑啉用與實(shí)施例2相似的方法，從3-苯磺?；?9-氯-2-甲硫基(methylsulphanyl)-5,6,7,8-四氫-吡唑并[5,1-b]喹唑啉和1-甲基-哌嗪制備得到3-苯磺酰基-9-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-5,6,7,8-四氫吡唑并[5,1-b]喹唑啉，為無色晶體，m.p.198-200℃。實(shí)施例593-苯磺酰基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-8-哌嗪-1-基-5H,7H-吡唑并[1,5-a]噻吩并[3,4-d]嘧啶a)用與實(shí)施例1a,b)相似的方法，從4-苯磺?；?5-甲硫基(methylsulphanyl)-2H-吡唑-3-基胺和4-氧代-四氫-噻吩-3-羧酸甲酯制備得到3-苯磺?；?8-氯-2-甲硫基(methylsulphanyl)-5H,7H-吡唑并[1,5-a]噻吩并[3,4-d]嘧啶，為無色泡沫。b)用與實(shí)施例1c)相似的方法，從3-苯磺?；?8-氯-2-甲硫基(methylsulphanyl)-5H,7H-吡唑并[1,5-a]噻吩并[3,4-d]嘧啶和哌嗪制備得到3-苯磺?；?2-甲硫基(methylsulphanyl)-8-哌嗪-1-基-5H,7H-吡唑并[1,5-a]噻吩并[3,4-d]嘧啶，為無色晶體，m.p.＞230℃。實(shí)施例603-苯磺?；?8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-5H,7H-吡唑并[1,5-a]噻吩并[3,4-d]嘧啶用與實(shí)施例2相似的方法從3-苯磺酰基-8-氯-2-甲硫基(methylsulphanyl)-5H,7H-吡唑并[1,5-a]噻吩并[3,4-d]嘧啶和1-甲基哌嗪制備得到3-苯磺?；?8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-5H,7H-吡唑并[1,5-a]噻吩并[3,4-d]嘧啶，為無色晶體，m.p.＞230℃。實(shí)施例615-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-3-(噻吩-2-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶a)用與實(shí)施例18a)至d)相似的方法，從噻吩-2-基磺?；译骈_始制備得到7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(噻吩-2-磺酰基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色固體。b)用與實(shí)施例1c)相似的方法，從7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(噻吩-2-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶和哌嗪制備得到5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-3-(噻吩-2-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色晶體，m.p.229-230℃。實(shí)施例625-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(噻吩-2-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶用與實(shí)施例2相似的方法，從7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(噻吩-2-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶和1-甲基-哌嗪制備得到5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(噻吩-2-磺酰基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色晶體，m.p.＞230℃。實(shí)施例635-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(噻吩-2-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺用與實(shí)施例4相似的方法，從7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(噻吩-2-磺酰基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶和NH3的甲醇溶液制備得到5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(噻吩-2-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺，為無色晶體，m.p.＞230℃。實(shí)施例643-苯磺酰基-5-異丙基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶a)用與實(shí)施例1a,b)相似的方法，從4-苯磺酰基-5-甲硫基(methylsulphanyl)-2H-吡唑-3-基胺和異丁酰乙酸乙酯制備得到3-苯磺?；?7-氯-5-異丙基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色泡沫。b)用與實(shí)施例2)相似的方法，從3-苯磺?；?7-氯-5-異丙基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶和1-甲基哌嗪制備得到3-苯磺?；?5-異丙基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色晶體，m.p.212-214℃。實(shí)施例653-苯磺?；?5-異丙基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺用與實(shí)施例4相似的方法，從3-苯磺?；?7-氯-5-異丙基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶和NH3的甲醇溶液制備得到3-苯磺酰基-5-異丙基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺，為無色晶體，m.p.210-211℃。實(shí)施例663-苯磺?；?5-叔丁基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶a)將2g(7.4mmol)4-苯磺?；?5-甲硫基(methylsulphanyl)-2H-吡唑-3-基胺和2.91ml(18.3mmol)新戊酰基乙酸乙酯加到27g多磷酸中并將其加熱至120℃5小時(shí)。冷卻后緩緩加入100ml水然后將混合物用CH2Cl2萃取三次。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。色譜分離(SiO2,CH2Cl2/EtOAc)后得到1.34g(48％)3-苯磺?；?5-叔丁基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇，為無色泡沫。b)將1.34g(3.5mmol)3-苯磺?；?5-叔丁基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇的20mlPOCl3懸浮液加熱回流30分鐘。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫并蒸發(fā)。將殘余物用100ml冰水處理并用飽和NaHCO3溶液調(diào)PH值至8。將水相用CH2Cl2萃取三次并將有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行色譜分離(硅膠，CH2Cl2/EtOAc19∶1)得到1.23g(78％)3-苯磺?；?5-叔丁基-7-氯-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為淺黃色泡沫。c)將0.67g(7.7mmol)哌嗪的10mlDMF溶液加到1.23g(3.1mmol)3-苯磺?；?5-叔丁基-7-氯-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶的10mlDMF溶液中并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)溶液蒸發(fā)并將殘余物在2NNaOH和CH2Cl2之間分配。將水相用CH2Cl2萃取三次后將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。然后進(jìn)行色譜分離(SiO2,CH2Cl2/MeOH19∶1)并用EtOH結(jié)晶得到0.25g(18％)3-苯磺酰基-5-叔丁基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色晶體，m.p.236-237℃。實(shí)施例673-苯磺?；?2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶a)用與實(shí)施例66a),b)相似的方法，從4-苯磺?；?5-甲硫基(methylsulphanyl)-2H-吡唑-3-基胺和4,4,4-三氟乙酸乙酯制備得到3-苯磺酰基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-5-三氟甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇，為無色泡沫。b)用與實(shí)施例1c)相似的方法，從3-苯磺?；?2-甲硫基(methylsulphanyl)-5-三氟甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇和哌嗪制備得到3-苯磺酰基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色晶體，m.p.＞230℃。實(shí)施例683-苯磺?；?7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-5-三氟甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶用與實(shí)施例2相似的方法，從3-苯磺?；?2-甲硫基(methylsulphanyl)-5-三氟甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇和1-甲基-哌嗪制備得到3-苯磺?；?7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-5-三氟甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色晶體，m.p.＞230℃。實(shí)施例693-苯磺?；?2-乙基-5-甲基-7-哌嗪-1-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶a)將0.2ml冰醋酸加到5.0g(27.6mmol)苯磺?；译娴?7.6ml(88.6mmol)原丙酸三乙酯的懸浮液中隨后加熱至140℃。連續(xù)蒸餾除去產(chǎn)生的EtOH。1.5小時(shí)后，將混合物冷卻至室溫并高真空蒸發(fā)至干。得到7.3g(100％)(E)-和(Z)-2-苯磺酰基-3-乙氧基-戊-2-烯腈，為無色油狀物。b)將5.2g(19.6mmol)的(E)-和(Z)-2-苯磺?；?3-乙氧基-戊-2-烯腈和1.24ml(25.5mol)NH2NH2的50mlEtOH溶液加熱回流1小時(shí)。將棕色反應(yīng)溶液冷卻至室溫，蒸發(fā)并色譜分離(SiO2,CH2Cl2/MeOH19∶1)。得到2.9g(59％)4-苯磺?；?5-乙基-2H-吡唑-3-基胺，為米色油狀物。c)將2.9g(11.5mmol)4-苯磺?；?5-乙基-2H-吡唑-3-基胺和1.8ml(13.8mmol)乙酰乙酸乙酯的10ml乙酸溶液加熱回流3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并蒸發(fā)。將殘余物在CH2Cl2和H2O中分配并將水相用150mlCH2Cl2洗滌三次。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。用乙酸乙酯結(jié)晶得到2.6g(71％)3-苯磺?；?2-乙基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧喧-7-醇，為無色晶體。d)將2.0g(6.3mmol)3-苯磺?；?2-乙基-5-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇的30mlPOCl3溶液加熱回流45分鐘。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫并蒸發(fā)。將殘余物用100ml冰水處理并用飽和NaHCO3溶液調(diào)PH值至8。將水相用100mlCH2Cl2萃取三次并將有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行色譜分離(SiO2,CH2Cl2/MeOH49∶1)得到2.0g(94％)3-苯磺酰基-7-氯-2-乙基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色晶體。e)將0.64g(7.4mmol)哌嗪的10mlDMF溶液加到1.0g(3mmol)3-苯磺酰基-7-氯-2-乙基-5-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶的10mlDMF溶液中并在60℃攪拌2小時(shí)。高真空蒸發(fā)DMF，將殘余物在2NNaOH和CH2Cl2中分配。將水相用50mlCH2Cl2萃取三次將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。然后進(jìn)行色譜分離(SiO2,CH2Cl2/MeOH9∶1)，從EtOH中結(jié)晶得到0.32g(27％)3-苯磺酰基-2-乙基-5-甲基-7-哌嗪-1-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色結(jié)晶，m.p.150-150.8℃。實(shí)施例703-苯磺?；?2-乙基-5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶用與實(shí)施例2相似的方法，從3-苯磺?；?7-氯-2-乙基-5-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶和1-甲基-哌嗪制備得到3-苯磺?；?2-乙基-5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色晶體，m.p.171-172℃。實(shí)施例71N-(3-苯磺?；?2-乙基-5-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-N’,N’-二甲基-乙烷-1,2-二胺用與實(shí)施例11)相似的方法，從3-苯磺酰基-7-氯-2-乙基-5-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶和2-二甲基氨基乙胺制備得到N-(3-苯磺?；?2-乙基-5-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-N’,N’-二甲基-乙烷-1,2-二胺。實(shí)施例723-(4-溴-苯磺酰基)-2-乙基-5-甲基-7-哌嗪-1-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶a)用與實(shí)施例64a)至d)相似的方法，從(4-溴-苯磺酰基)-乙腈制備得到3-(4-溴-苯磺?；?-7-氯-2-乙基-5-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色結(jié)晶。b)用與實(shí)施例1c)相似的方法，從3-(4-溴-苯磺酰基)-7-氯-2-乙基-5-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶和哌嗪制備得到3-(4-溴-苯磺?；?-2-乙基-5-甲基-7-哌嗪-1-基吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色結(jié)晶，m.p.196-197℃。實(shí)施例733-(4-溴-苯磺?；?-2-乙基-5-甲基-7-哌嗪-1-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶用與實(shí)施例2相似的方法，從3-(4-溴-苯磺?；?-7-氯-2-乙基-5-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶和1-甲基-哌嗪制備得到3-(4-溴-苯磺?；?-2-乙基-5-甲基-7-哌嗪-1基-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色結(jié)晶，m.p.215-216℃。實(shí)施例74N-[3-(4-溴-苯磺?；?-2-乙基-5-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-N’,N’-二甲基-乙烷-1,2-二胺用與實(shí)施例11相似的方法，從3-(4-溴-苯磺酰基)-7-氯-2-乙基-5-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶和2-二甲基氨基乙胺制備得到N-[3-(4-溴-苯磺?；?-2-乙基-5-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-N’,N’-二甲基-乙烷-1,2-二胺，為無色結(jié)晶，m.p.210-211℃。實(shí)施例752-乙基-3-(4-甲氧基-苯磺?；?-5-甲基-7-哌嗪-1-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶a)用與實(shí)施例69a)至d)相似的方法，從(4-甲氧基-苯磺?；?-乙腈制備得到7-氯-2-乙基-3-(4-甲氧基-苯磺?；?-5-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色結(jié)晶。b)用與實(shí)施例1c)相似的方法，從7-氯-2-乙基-3-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶和哌嗪制備得到2-乙基-3-(4-甲氧基-苯磺?；?-5-甲基-7-哌嗪-1-基吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色結(jié)晶，m.p.196-197℃。實(shí)施例762-乙基-3-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶用與實(shí)施例2相似的方法，從7-氯-2-乙基-3-(4-甲氧基-苯磺?；?-5-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶和1-甲基-哌嗪制備得到2-乙基-3-(4-甲氧基-苯磺?；?-5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色結(jié)晶，m.p.178-188℃。實(shí)施例772-乙基-3-(4-甲氧基-苯磺?；?-5-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺用與實(shí)施例4相似的方法，從7-氯-2-乙基-3-(4-甲氧基-苯磺?；?-5-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶和NH3的MeOH溶液制備得到2-乙基-3-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺，為無色結(jié)晶，m.p.186-188℃。實(shí)施例78(3R,5S)-7-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-2-乙基-3-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶用與實(shí)施例12相似的方法，從7-氯-2-乙基-3-(4-甲氧基-苯磺?；?-5-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶和順-2,6-二甲基哌嗪制備得到(3R,5S)-7-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-2-乙基-3-(4-甲氧基-苯磺?；?-5-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色結(jié)晶，m.p.151-152℃。實(shí)施例793-苯磺?；?2-乙基-8-哌嗪-1-基-6,7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[d]吡唑并[1,5-a]嘧啶a)用與實(shí)施例69c)d)相似的方法，從4-苯磺?；?5-乙基-2H-吡唑-3-基胺和環(huán)戊酮-2-羧酸乙酯制備得到3-苯磺?；?8-氯-2-乙基-6,7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[d]吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色泡沫。b)用與實(shí)施例1c)相似的方法，從3-苯磺?；?8-氯-2-乙基-6,7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[d]吡唑并[1,5-a]嘧啶和哌嗪制備得到3-苯磺酰基-2-乙基-8-哌嗪-1-基-6,7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[d]吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色結(jié)晶，m.p.200-201℃。實(shí)施例803-苯磺酰基-2-乙基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6,7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[d]吡唑并[1,5-a]嘧啶用與實(shí)施例2相似的方法，從3-苯磺?；?8-氯-2-乙基-6,7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[d]吡唑并[1,5-a]嘧啶和1-甲基-哌嗪制備得到3-苯磺?；?2-乙基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6,7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[d]吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色結(jié)晶，m.p.235-236℃。實(shí)施例813-苯磺?；?2-乙基-6,7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[d]吡唑并[1,5-a]嘧啶-8-基胺用與實(shí)施例4相似的方法，從3-苯磺酰基-8-氯-2-乙基-6,7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[d]吡唑并[1,5-a]嘧啶和NH3的MeOH溶液制備得到3-苯磺?；?2-乙基-6,7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[d]吡唑并[1,5-a]嘧啶-8-基胺，為無色結(jié)晶，m.p.＞230℃。實(shí)施例82(3R,5S)-3-苯磺?；?8-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-2-乙基-6,7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[d]吡唑并[1,5-a]嘧啶用與實(shí)施例12相似的方法，從3-苯磺?；?8-氯-2-乙基-6,7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[d]吡唑并[1,5-a]嘧啶和順-2,6-二甲基哌嗪制備得到(3R,5S)-3-苯磺?；?8-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-2-乙基-6,7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[d]吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色結(jié)晶，m.p.220-221℃。實(shí)施例833-苯磺酰基-5-甲基-7-哌嗪-1-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶a)在冰冷卻下將6.88mlN,N-二甲基甲酰胺縮二甲醇加到7.0g(38.6mmol)的苯磺?；译娴?0ml己烷懸浮液中，然后在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。過濾分離的晶體得到9.08g(99％)2-苯磺?；?3-二甲氨基丙烯腈，為米色結(jié)晶，m.p.108-110℃。b)將2.05ml(40.9mmol)NH2NH2加到9.08g(38.3mmol)的2-苯磺?；?3-二甲氨基-丙烯腈的60mlEtOH溶液中并在40℃攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)溶液蒸發(fā)并將殘余物在H2O和CH2Cl2中分配，將水相用CH2Cl2洗滌三次，將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。進(jìn)行色譜分離(SiO2,CH2Cl2/MeOH10∶1)得到2.5g(30％)4-苯磺?；?1H-吡唑-3-基胺，為米色粉末，m.p.159-161℃。c)將1.0g(4.47mmol)4-苯磺酰基-1H-吡唑-3-基胺和0.6ml(5.37mmol)乙酰乙酸乙酯的8ml乙酸溶液加熱回流1.5小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫并蒸發(fā)。將殘余物在CH2Cl2和H2O中分配，將水相用150mlCH2Cl2洗滌三次，將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。進(jìn)行色譜分離(SiO2,CH2Cl2/MeOH20∶1)得到0.91g(70％)3-苯磺?；?5-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為米色結(jié)晶。d)將0.91g(3.14mmol)3-苯磺酰基-5-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶的15mlPOCl3懸浮液加熱回流1小時(shí)，將反應(yīng)溶液冷卻至室溫并蒸發(fā)。將殘余物用30ml冰水處理并用飽和NaHCO3溶液調(diào)PH至8。將水相用20mlCH2Cl2萃取三次，將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行色譜分離(SiO2,CH2Cl2/AcOEt19∶1)得到0.84g(87％)3-苯磺酰基-7-氯-5-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為米色固體。e)用與實(shí)施例1c)相似的方法，從3-苯磺?；?7-氯-5-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶和哌嗪制備得到3-苯磺酰基-5-甲基-7-哌嗪-1-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色結(jié)晶，m.p.180-181℃。實(shí)施例843-苯磺?；?5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶用與實(shí)施例2相似的方法，從3-苯磺?；?7-氯-5-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶和1-甲基-哌嗪制備得到3-苯磺?；?5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色結(jié)晶，m.p.＞230℃。實(shí)施例855-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-3-(甲苯-2-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶a)用與實(shí)施例18a)至d)相似的方法，從(甲苯-2-磺酰基)-乙腈開始制備得到7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(甲苯-2-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色泡沫。b)用與實(shí)施例1c)相似的方法，從7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(甲苯-2-磺酰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶和哌嗪制備得到5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-3-(甲苯-2-磺?；?-吡唑并[1,5]嘧啶，為無色結(jié)晶，m.p.215-215.5℃。所用的(甲苯-2-磺?；?-乙腈用下列方制備將2.2ml(34.5mmol)氯乙腈加到4.5g(28.8mmol)甲苯-2-亞磺酸鈉鹽的100mlDMF懸浮液中并在100℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)溶液蒸發(fā)并將殘余物在H2O和CH2Cl2之間分配。水相用CH2Cl2洗滌三次。將合并的有機(jī)相用H2O洗滌一次，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。進(jìn)行色譜分離(SiO2,CH2Cl2)得到2.9g(50％)(甲苯-2-磺酰基)-乙腈，為無色油狀物。實(shí)施例865-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(甲苯-2-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶用與實(shí)施例2)相似的方法，從7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(甲苯-2-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶和1-甲基-哌嗪制備得到5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-l-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(甲苯-2-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色結(jié)晶，m.p.199-200℃。實(shí)施例875-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(甲苯-2-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺用與實(shí)施例4)相似的方法，從7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(甲苯-2-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶和NH3的MeOH溶液制備得到5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(甲苯-2-磺酰基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺，為無色結(jié)晶，m.p.＞250℃。實(shí)施例885-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-3-(甲苯-2-磺酰基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶a)用與實(shí)施例18a)至d)相似的方法，從(甲苯-3-磺酰基)-乙腈開始制備得到7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(甲苯-3-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色泡沫。b)用與實(shí)施例1c)相似的方法，從7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(甲苯-2-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶和哌嗪制備得到5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-3-(甲苯-2-磺酰基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色結(jié)晶，m.p.165-165.5℃。所用的(甲苯-3-磺?；?-乙腈用下列方法制備將2.65ml(42mmol)氯乙腈加到7.5g(42mmol)甲苯-3-亞磺酸鈉鹽的80mlDMF懸浮液中并在100℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)溶液蒸發(fā)并將殘余物在H2O和CH2Cl2之間分配。水相用CH2Cl2洗滌三次，將合并的有機(jī)相用H2O洗滌一次，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。進(jìn)行色譜分離(SiO2,CH2Cl2)得到2.06g(25％)(甲苯-3-磺?；?-乙腈，為無色油狀物。實(shí)施例895-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(甲苯-3-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶用與實(shí)施例2)相似的方法，從7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(甲苯-3-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶和1-甲基-哌嗪制備得到5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(甲苯-3-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色結(jié)晶，m.p.183-184℃。實(shí)施例905-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(甲苯-3-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺用與實(shí)施例4)相似的方法，從7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(甲苯-3-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶和NH3的MeOH溶液制備得到5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(甲苯-3-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺，為無色結(jié)晶，m.p.＞250℃。實(shí)施例915-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-3-(吡啶-3-磺酰基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶a)用與實(shí)施例18a)至d)相似的方法，從(吡啶-3-磺酰基)-乙腈開始制備得到7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(吡啶-3-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色泡沫。b)用與實(shí)施例1c)相似的方法，從7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(吡啶-3-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶和哌嗪制備得到5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-3-(吡啶-3-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色結(jié)晶，m.p.222-223℃。所用的(吡啶-3-磺?；?-乙腈用下列方法制備將2.1ml(33.4mmol)氯乙腈加到4.6g(42mmol)吡啶-3-亞磺酸鈉鹽的50mlDMF懸浮液中并在90℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)溶液蒸發(fā)，并將殘余物在H2O和CH2Cl2之間分配。將水相用CH2Cl2洗滌三次。將合并的有機(jī)相用H2O洗滌一次，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。進(jìn)行色譜分離(SiO2,AcOEt/己烷2∶1)得到4.1g(80％)(吡啶-3-磺?；?-乙腈，為米色固體。實(shí)施例925-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(吡啶-3-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶用與實(shí)施例2)相似的方法，從7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(吡啶-3-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶和1-甲基-哌嗪制備得到5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(吡啶-3-磺酰基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色結(jié)晶，m.p.188.4-189℃。實(shí)施例935-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(吡啶-3-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺用與實(shí)施例4)相似的方法，從7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(吡啶-3-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶和NH3的MeOH溶液制備得到5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(吡啶-3-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺，為無色結(jié)晶，m.p.226.8-227.5℃。實(shí)施例942-[3-苯磺?；?5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]-乙醇a)將2.69g(10mmol)4-苯磺?；?5-甲硫基(methylsulphanyl)-2H-吡唑-3-基胺和1.28g(10mmol)2-乙?；?nèi)酯的10ml乙酸溶液加熱回流1.5小時(shí)。冷卻至室溫后將混合物用50mlH2O處理并用CH2Cl2萃取三次。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行色譜分離(SiO2,CH2Cl2/MeOH2O1)得到1.5g(36％)2-(3-苯磺?；?7-羥基-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-乙酸乙酯，為無色泡沫。b)將1.5g(3.56mmol)2-(3-苯磺?；?7-羥基-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-乙酸乙酯的30mlPOCl3的懸浮液加熱回流4小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫并蒸發(fā)。將殘余物用100ml冰水處理并用飽和NaHCO3溶液調(diào)PH值至8。將水相用70mlCH2Cl2萃取三次。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行色譜分離(SiO2,CH2Cl220∶1)得到1.0g(94％)2-(3-苯磺酰基-7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-乙酸乙酯，為淺黃色固體。c)將0.1g(1mmol)1-甲基-哌嗪的5mlDMF溶液加到0.35g(0.8mmol)2-(3-苯磺?；?7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-乙酸乙酯的15mlDMF溶液中并在60℃攪拌2小時(shí)。高真空蒸發(fā)DMF，將殘余物在2NNaOH和CH2Cl2之間分配，將水相用CH2Cl2萃取三次。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。然后進(jìn)行色譜分離(SiO2,CH2Cl2/MeOH10∶1)得到0.34g黃色泡沫，將其溶解在50ml四氫呋喃/二噁烷/H2O1∶1∶1的混合物中。加入4ml2NNaOH后將混合物在45℃攪拌12小時(shí)，用100mlH2O處理后用60mlCH2Cl2萃取三次。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。進(jìn)行色譜分離(SiO2,CH2Cl2/MeOH8∶1)得到0.18mg(48％)2-[3-苯磺?；?5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]-乙醇，為無色泡沫。實(shí)施例952-[3-苯磺?；?5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基氧基]-乙醇a)將0.88g(22mmol)NaOH粉末加到2g(1lmmol)苯磺?；译娴?0ml乙腈溶液中，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后，在5℃將1.14ml(11mmol)的氯甲酸2-氯乙酯的4ml乙腈溶液滴加其中，并將混合物加熱回流1小時(shí)。冷卻至室溫后過濾除去沉淀并將濾液蒸發(fā)。將這樣得到的棕色油狀物溶解在50mlEtOH中并用0.54ml(11mmol)NH2NH2處理然后加熱回流1小時(shí)。將反應(yīng)溶液蒸發(fā)后，進(jìn)行色譜分離(SiO2,CH2Cl2/MeOH/NH4OH110∶10∶1)得到1.4g(45％)2-(5-氨基-4-苯磺?；?1H-吡唑-3-基氧基)乙醇，為無色固體。b)將0.75ml乙酰乙酸乙酯加到1.14g(4.9mol)2-(5-氨基-4-苯磺?；?1H-吡唑-3-基氧基)-乙醇的10ml乙酸溶液并加熱回流3小時(shí)。冷卻至室溫后將混合物用50mlH2O處理并用CH2Cl2萃取三次。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行色譜分離(SiO2,CH2Cl2/MeOH19∶1)得到0.8g(42％)2-(3-苯磺?；?7-羥基-5-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基氧基)-乙酸乙酯，為無色油狀物。c)將0.8g(2mmol)2-(3-苯磺酰基-7-羥基-5-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基氧基)-乙酸乙酯的20mlPOCl3溶液加熱回流4小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫并蒸發(fā)。將殘余物用80ml冰水處理并用飽和NaHCO3溶液調(diào)pH值至8。將水相用70mlCH2Cl2萃取三次。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行色譜分離(SiO2,CH2Cl2/MeOH40∶1)得到0.56g(68％)2-[3-苯磺?；?5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基氧基]-乙酸乙酯，為無色固體。d)將0.38ml(3.4mmol)1-甲基-哌嗪的50mlDMF溶液加到0.56g(1.4mmol)2-[3-苯磺酰基-5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基氧基]-乙酸乙酯的l0mlDMF溶液中并在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。高真空蒸發(fā)DMF，將殘余物在2NNaOH和CH2Cl2之間分配。將水相用CH2Cl2萃取三次。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行色譜分離(硅膠，CH2Cl2/MeOH19∶1)得到0.61g(92％)2-[3-苯磺酰基-5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基氧基]-乙酸乙酯，為無色泡沫。e)將0.126gKOH的5mlH2O溶液加到0.61mg2-[3-苯磺?；?5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基氧基]-乙酸乙酯的20ml二噁烷/THF1∶1溶液中并在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并將殘余物在H2O和CH2Cl2之間分配。將水相用30mlCH2Cl2萃取三次，將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行色譜分離(SiO2,CH2Cl2/MeOH9∶1)并用EtOH結(jié)晶得到0.18g(18％)2-[3-苯磺?；?5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基氧基]-乙醇，為無色結(jié)晶。m.p.177.5-178℃。實(shí)施例963-苯磺?；?5-(2-甲氧基-乙基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶a)將2.69g(10mmol)4-苯磺酰基-5-甲硫基(methylsulphanyl)-2H-吡唑-3-基胺和1.6g(10mmol)5-甲氧基-3-氧代-戊酸甲酯的10ml乙酸溶液加熱回流4小時(shí)。將反應(yīng)溶液蒸發(fā)并將殘余物在H2O和CH2Cl2之間分配。將水相用80mlCH2Cl2萃取三次。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行色譜分離(SiO2,CH2Cl2/MeOH20∶1)得到2.40g(61％)3-苯磺酰基-5-(2-甲氧基-乙基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇，為米色粉末。b)將2.3g(6.0mmol)3-苯磺?；?5-(2-甲氧基-乙基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑[1,5-a]嘧啶-7-醇的40mlPOCl3和20ml二乙基苯胺懸浮液加熱回流1小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫并蒸發(fā)。將殘余物用100ml冰水處理，并用飽和NaHCO3溶液調(diào)PH值至8。將水相用l00mlCH2Cl2萃取三次。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行色譜分離(SiO2,CH2Cl2/MeOH200∶1)得到1.8g(75％)3-苯磺?；?7-氯-5-(2-甲氧基-乙基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為淺黃色粉末。c)將0.4g(4.8mmol)哌嗪的3mlDMF溶液加到0.35g(0.8mmol)3-苯磺酰基-7-氯-5-(2-甲氧基-乙基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶的10mlDMF溶液中并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)溶液蒸發(fā)。將殘余物在2NNaOH和CH2Cl2之間分配。將水相用CH2Cl2萃取三次。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。然后進(jìn)行色譜分離(SiO2,CH2Cl2/MeOH8∶1)并用EtOH結(jié)晶得到0.25g(62％)3-苯磺?；?5-(2-甲氧基-乙基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色結(jié)晶，m.p.155-156℃。實(shí)施例973-苯磺?；?5-(2-甲氧基-乙基)-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(mathylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶將0.5g(5mmol)1-甲基-哌嗪的3mlDMF溶液加到0.45g(1.13mmol)3-苯磺?；?7-氯-5-(2-甲氧基-乙基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶的20mlDMF溶液并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)溶液蒸發(fā)。將殘余物在2NNaOH和CH2Cl2之間分配。將水相用CH2Cl2萃取三次。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。然后進(jìn)行色譜分離(硅膠，CH2Cl2/MeOH12∶1)并用EtOH結(jié)晶得到0.255g(67％)3-苯磺?；?5-(2-甲氧基-乙基)-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色結(jié)晶，m.p.160-161℃。實(shí)施例983-苯磺?；?5-(2-甲氧基-乙基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺將10ml50％NH3的MeOH溶液加到0.50g(1.25mmol)3-苯磺?；?7-氯-5-(2-甲氧基-乙基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶的10mlDMF溶液室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)溶液高真空蒸發(fā)并將殘余物在2NNaOH和CH2Cl2之間分配。將水相用CH2Cl2萃取三次。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。然后進(jìn)行色譜分離(SiO2,CH2Cl2/MeOH10∶1)并用EtOH結(jié)晶得到0.30g(63％)3-苯磺?；?5-(2-甲氧基-乙基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺，為無色結(jié)晶，m.p.186-187℃。實(shí)施例993-苯磺?；?5-(2-甲氧基-乙基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶a)將2.69g(10mmol)4-苯磺?；?5-甲硫基(methylsulphanyl)-2H-吡唑-3-基胺和1.46g(10mmol)4-甲氧基-乙酰乙酸乙酯的10ml乙酸溶液加熱回流3小時(shí)。將反應(yīng)溶液蒸發(fā)并將殘余物在H2O和CH2Cl2之間分配。將水相用80mlCH2Cl2萃取三次。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。然后進(jìn)行色譜分離(SiO2,CH2Cl2/MeOH25∶1)得到3.1g(85％)3-苯磺?；?5-甲氧基甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇，為米色粉末，m.p.175-155℃。b)2.5g(6.8mmol)3-苯磺?；?5-甲氧基甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇的40mlPOCl3溶液和20ml二乙基苯胺的懸浮液加熱回流1小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫并蒸發(fā)。將殘余物用l00ml冰水處理并用飽和NaHCO3溶液調(diào)PH值至8。將水相用100mlCH2Cl2萃取三次。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。進(jìn)行色譜分離(SiO2,CH2Cl2/MeOH20∶1)得到2.1g(79％)3-苯磺?；?7-氯-5-甲氧基甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為淺黃色粉末，m.p.194-197℃。c)將0.4g(4.8mmol)哌嗪的3mlDMF溶液加到0.50g(1.13mmol)3-苯磺?；?7-氯-5-甲氧基甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶的15mlDMF溶液中并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)溶液蒸發(fā)并將殘余物在2NNaOH和CH2Cl2之間分配。將水相用CH2Cl2萃取三次。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。然后進(jìn)行色譜分離(SiO2,CH2Cl2/MeOH8∶1)并用EtOH結(jié)晶得到0.42g(74％)3-苯磺?；?5-(2-甲氧基-乙基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色結(jié)晶，m.p.170-171℃。實(shí)施例1003-苯磺?；?5-甲氧基甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶將0.50g(5mmol)1-甲基-哌嗪的3m1DMF溶液加到0.5g(1.3mmol)的3-苯磺酰基-7-氯-5-甲氧基甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶的15mlDMF溶液中并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)溶液蒸發(fā)并將殘余物在2NNaOH和CH2Cl2之間分配。將水相用CH2Cl2萃取三次。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。然后進(jìn)行色譜分離(SiO2,CH2Cl2/MeOH10∶1)并用EtOH結(jié)晶得到0.42g(72％)3-苯磺酰基-5-甲氧基-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色結(jié)晶，m.p.207-208℃。實(shí)施例1013-苯磺酰基-5-甲氧基甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺將10ml50％NH3的MeOH溶液加到0.50g(1.3mmol)3-苯磺?；?7-氯-5-甲氧基甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶的10mlDMF溶液中并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)溶液蒸發(fā)并將殘余物在2NNaOH和CH2Cl2之間分配。將水相用CH2Cl2萃取三次，將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4),過濾并蒸發(fā)。然后進(jìn)行色譜分離(SiO2,CH2Cl2/MeOH10∶1)并用EtOH結(jié)晶得到0.38g(80％)3-苯磺?；?5-甲氧基甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺，為無色結(jié)晶，m.p.＞230℃。實(shí)施例1023-苯磺?；?5-氯-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶a)先將5.38g(20mmol)4-苯磺酰基-5-甲硫基(methylsulphanyl)-2H-吡唑-3-基胺然后將9ml(60mmol)丙二酸二乙酯加到新制備的乙醇鈉的EtOH(從0.89g(77mmol)鈉的100mlEtOH溶液制備)溶液中并將混合物加熱回流48小時(shí)。冷卻至室溫后將混合物傾倒至140ml冰水中。過濾除去所得沉淀后在50℃高真空干燥。這樣得到6.5g(96％)3-苯磺?；?2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇，為米色粉末，m.p.＞230℃。b)將3.0g(8.89mmol)3-苯磺?；?2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇的40mlPOCl3加熱回流1小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫并蒸發(fā)。將殘余物用100ml冰水處理并用飽和NaHCO3溶液調(diào)PH值至8。將水相用90mlCH2Cl2萃取三次，將有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行色譜分離(SiO2,CH2Cl2/AcOEt1.5∶1)得到1.8g(54％)3-苯磺酰基-5,7-二氯-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色結(jié)晶，m.p.193-197℃。c)將0.1g(1mmol)1-甲基-哌嗪的3mlCH2Cl2溶液加到0.37g(1mmol)3-苯磺?；?5,7-二氯-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶的20mlCH2Cl2溶液中并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將混合物傾倒入冰水中并用飽和NaHCO3溶液調(diào)PH值至8然后用30mlCH2Cl2萃取三次。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。然后進(jìn)行色譜分離(硅膠，CH2Cl2/MeOH4∶1)得到0.38g(86％)3-苯磺?；?5-氯-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色結(jié)晶，m.p.＞230℃。實(shí)施例1033-苯磺?；?7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶將0.15gPd/C(10％)和0.3mlNEt3加到0.189g(0.4mmol)3-苯磺?；?5-氯-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶的30mlEtOH中并在室溫氫化12小時(shí)。將反應(yīng)混合物在Dicalite上過濾，并將濾液蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行色譜分離(SiO2,CH2Cl2/MeOH20∶1)得到0.08g(49％)3-苯磺?；?7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色結(jié)晶，m.p.107-109℃。實(shí)施例1042-[3-苯磺?；?7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氧基]-乙醇將0.115g(5mmol)鈉加到20ml1,2-乙二醇中并將該溶液用0.22g(0.5mmol)3-苯磺?；?5-氯-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶處理然后在80℃攪拌1小時(shí)。冷卻至室溫后將反應(yīng)溶液傾倒入70ml冰水中并用50mlAcOEt萃取三次。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行色譜分離(SiO2,CH2Cl2/MeOH/NH4OH110∶10∶1)并用EtOH結(jié)晶得到0.16g(69％)2-[3-苯磺酰基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氧基]-乙醇，為無色結(jié)晶，m.p.187-189℃。實(shí)施例1053-苯磺?；?5-氯-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺將10ml50％NH3的MeOH溶液加到0.35g(0.935mmol)3-苯磺?；?5,7-二氯-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶的l0mlDMF溶液中，并在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。高真空蒸發(fā)DMF并將殘余物在2NNaOH和CH2Cl2之間分配。將水相用CH2Cl2萃取三次，將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。然后進(jìn)行色譜分離(硅膠，CH2Cl2/AcOEt15∶1)并用EtOH結(jié)晶得到0.28g(84％)3-苯磺酰基-5-氯-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺，為無色結(jié)晶，m.p.＞230℃。實(shí)施例1063-苯磺酰基-N5,N5-二甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺和3-苯磺?；?N5-(2-二甲氨基-乙基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺將0.26g(3mmol)2-二甲氨基乙胺的5mlDMF溶液加到0.4g(1mmol)3-苯磺?；?5-氯-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺的10mlDMF溶液中并在90℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)溶液蒸發(fā)并將殘余物在H2O和CH2Cl2之間分配。將水相用50mlCH2Cl2萃取三次。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。然后進(jìn)行色譜分離(硅膠，CH2Cl2/MeOH8∶1)得到0.20g(48％)3-苯磺?；?N5,N5-二甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺，為無色結(jié)晶，m.p.＞230℃，和0.08g(17％)的3-苯磺?；?N5-(2-二甲氨基-乙基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺，為無色結(jié)晶，m.p.210-212℃。實(shí)施例1073-苯磺?；?5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺將0.1g(1mmol)1-甲基哌嗪加到0.14g(0.4mmol)3-苯磺酰基-5-氯-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺的5mlDMF溶液中并在90℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)溶液蒸發(fā)并將殘余物在H2O和CH2Cl2之間分配。將水相用50mlCH2Cl2萃取三次，將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。然后進(jìn)行色譜分離(硅膠，CH2Cl2/MeOH9∶1)并用EtOH結(jié)晶得到0.1g(59％)3-苯磺?；?5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺，為無色結(jié)晶，m.p.＞230℃。實(shí)施例1083-苯磺?；?5-氯-2-乙基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶a)依次將7.90g(31.4mmol)4-苯磺?；?5-乙基-2H-吡唑-3-基胺和14.3ml(94.3mmol)丙二酸二乙酯加到新制備的乙醇鈉的EtOH溶液(用2.7g(119.5mmol)鈉在320mlEtOH中制備)并加熱回流48小時(shí)。冷卻至室溫后將混合物傾倒入140ml冰水中。將所得沉淀過濾并在50℃高真空干燥。這樣得到4.8g(48％)3-苯磺?；?2-乙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇，m.p.＞230℃。b)將2.8g(8.8mmol)3-苯磺?；?2-乙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇的30mlPOCl3溶液加熱回流1小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫并蒸發(fā)。將殘余物用100ml冰水處理并用飽和NaHCO3溶液調(diào)PH值至8。將水相用100mlCH2Cl2萃取三次，將有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行色譜分離(SiO2,CH2Cl2)得到1.1g(35％)3-苯磺?；?5,7-二氯-2-乙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色固體。c)將0.86g(7.7mmol)1-甲基-哌嗪的3mlCH2Cl2溶液加到2.5g(7mmol)3-苯磺?；?5,7-二氯-2-乙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶的20mlCH2Cl2溶液中并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒入冰水中并用飽和NaHCO3溶液調(diào)PH值至8然后用CH2Cl2萃取三次。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。然后進(jìn)行色譜分離(硅膠，CH2Cl2/MeOH4∶1)并用EtOH結(jié)晶得到2.5g(85％)3-苯磺?；?5,7-二氯-2-乙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色結(jié)晶，m.p.166-167℃。實(shí)施例1093-苯磺酰基-2-乙基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶將0.1gPd/C(10％)加到0.267g(0.63mmol)3-苯磺酰基-5-氯-2-乙基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶的40mlEtOH中并將混合物在室溫氫化4小時(shí)。將反應(yīng)混合物在Dicalite上過濾并蒸發(fā)。將殘余物在CH2Cl2和飽和NaHCO3溶液之間分配。將水相用CH2Cl2萃取三次。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行色譜分離(SiO2,CH2Cl2/MeOH19∶1)并用EtOH結(jié)晶得到0.2g(53％)淺米色結(jié)晶，m.p.206-207℃。實(shí)施例1103-苯磺?；?2-乙基-5,7-雙-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶將0.33ml(3mmol)1-甲基哌嗪的5mlDMF溶液加到0.50g(1.2mmol)3-苯磺酰基-5-氯-2-乙基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶的15mlDMF溶液中并在100℃攪拌1小時(shí)。冷卻至室溫后將反應(yīng)溶液蒸發(fā)并將殘余物在2NNaOH和CH2Cl2之間分配。將水相用CH2Cl2萃取三次。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。然后進(jìn)行色譜分離(SiO2,CH2Cl2/MeOH/NH4OH110∶10∶1)并用EtOH結(jié)晶得到0.04g(69％)3-苯磺?；?2-乙基-5,7-雙-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色結(jié)晶，m.p.232-235℃。實(shí)施例1113-苯磺?；?2-乙基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-嗎啉-4-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶將0.26ml(3mmol)嗎啉的5mlDMF溶液加到0.50g(1.2mmol)的3-苯磺?；?5-氯-2-乙基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶的15mlDMF溶液中并在100℃攪拌1小時(shí)。冷卻至室溫后將反應(yīng)溶液蒸發(fā)并將殘余物在2NNaOH和CH2Cl2之間分配。將水相用CH2Cl2萃取三次。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。然后進(jìn)行色譜分離(SiO2,CH2Cl2/MeOH15∶1)并用EtOH結(jié)晶得到0.45g(80％)3-苯磺?；?2-乙基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-嗎啉-4-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色結(jié)晶，m.p.＞250℃。實(shí)施例1122-[3-苯磺?；?2-乙基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基-氧基]-乙醇將0.274g(12mmol)鈉加到40ml1,2-乙二醇中并將該溶液用0.50g(1.2mmol)3-苯磺?；?5-氯-2-乙基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶處理然后在80℃攪拌1小時(shí)。冷卻至室溫后將反應(yīng)溶液傾倒入70ml冰水中并用50mlAcOEt萃取三次。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行色譜分離(SiO2,CH2Cl2/MeOH9∶1)并用EtOH結(jié)晶得到0.24g(44％)2-[3-苯磺?；?2-乙基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基-氧基]-乙醇，為無色結(jié)晶，m.p.153-154℃。實(shí)施例113[3-苯磺?；?2-乙基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-二甲胺和N-[3-苯磺?；?2-乙基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-N’,N’-二甲基-乙烷-1,2-二胺將0.72g(6.5mmol)2-二甲氨基乙胺的5mlDMF溶液加到1.1g(2.6mmol)3-苯磺酰基-5-氯-2-乙基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶的20mlDMF溶液中并在90℃攪拌1小時(shí)。冷卻至室溫后將反應(yīng)溶液蒸發(fā)并將殘余物在2NNaOH和CH2Cl2之間分配。將水相用80mlCH2Cl2萃取三次。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。然后進(jìn)行色譜分離(硅膠，CH2Cl2/MeOH/NH4OH65∶10∶1)得到0.20g(13％)[3-苯磺?；?2-乙基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-二甲胺，為無色結(jié)晶，m.p.211-212℃，和0.30g(24％)N-[3-苯磺酰基-2-乙基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-N’,N’-二甲基-乙烷-1,2-二胺，為無色結(jié)晶，m.p.163-164℃。實(shí)施例1143-苯磺酰基-5-氯-2-乙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺將20ml50％NH3的MeOH溶液加到1.1g(3.1mmol)3-苯磺?；?2-乙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇的10mlDMF溶液中并在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。將反應(yīng)溶液蒸發(fā)，并將殘余物在2NNaOH和CH2Cl2之間分配。將水相用CH2Cl2萃取三次。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物用5mlEtOH處理并將所得結(jié)晶過濾。這樣得到0.80g(77％)3-苯磺?；?5-氯-2-乙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺，為無色結(jié)晶，m.p.＞220℃。實(shí)施例1153-苯磺?；?2-乙基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺將0.33ml(3mmol)1-甲基-哌嗪加到0.4g(1.2mmol)3-苯磺?；?5-氯-2-乙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺的5mlDMF溶液中并在90℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)溶液蒸發(fā)并將殘余物在H2O和CH2Cl2之間分配。將水相用50mlCH2Cl2萃取三次。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。然后進(jìn)行色譜分離(硅膠，CH2Cl2/MeOH9∶1)并用EtOH結(jié)晶得到0.24g(50％)3-苯磺?；?2-乙基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺，為無色結(jié)晶，m.p.＞250℃。實(shí)施例1163-苯磺酰基-2-乙基-N5,N5-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺和3-苯磺?；?N5-(2-二甲氨基-乙基)-2-乙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺將0.73g(6.68mmo1)2-二甲氨基乙胺的5mlDMF溶液加到0.45g(1.3mmol)3-苯磺酰基-5-氯-2-乙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺的10mlDMF溶液中并在90℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)溶液蒸發(fā)并將殘余物在H2O和CH2Cl2之間分配。將水相用80mlCH2Cl2萃取三次，將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。然后進(jìn)行色譜分離(硅膠，CH2Cl2/MeOH/NH4OH65∶10∶1)得到0.12g(26％)3-苯磺酰基-2-乙基-N5,N5-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺，為無色結(jié)晶，m.p.228-230℃，和0.09g(17％)3-苯磺?；?N5-(2-二甲氨基-乙基)-2-乙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺，為無色結(jié)晶，m.p.149.5-150.5℃。實(shí)施例1173-苯磺?；?5-二甲氨基甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺a)將6.8ml(50mmol)4-氯-乙酰乙酸乙酯加到13.5ml(50mmol)4-苯磺?；?5-甲硫基(methylsulphanyl)-2H-吡唑-3-基胺的80ml乙酸溶液中并加熱回流1.5小時(shí)。冷卻至室溫后將所得晶體過濾，用EtOH洗滌并在50℃高真空干燥。這樣得到10.5g(56％)3-苯磺酰基-5-氯甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇，為無色粉末，m.p.215-217℃。b)將5ml33％二甲胺的EtOH溶液加到1.4g(3.7mmol)3-苯磺酰基-5-氯甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇的20m1DMF溶液中并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)溶液蒸發(fā)，將殘余物在0.5NNaOH和CH2Cl2之間分配。將水相用CH2Cl2萃取三次。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。然后進(jìn)行色譜分離(SiO2,CH2Cl2/MeOH4∶1)得到1.3g(92％)3-苯磺酰基-5-二甲氨基甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇，為米色粉末，m.p.＞220℃。c)將1.3g(3.43mmol)3-苯磺?；?5-二甲氨基甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇的50mlPOCl3懸浮液加熱回流3小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫并蒸發(fā)。將殘余物用100ml冰水處理并用飽和NaHCO3溶液調(diào)PH值至8。將水相用100mlCH2Cl2萃取三次，將有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行色譜分離(SiO2,CH2Cl2/AcOEt1∶1)得到1.2g(88％)(3-苯磺?；?7-氯-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基甲基)-二甲基-胺，為無色泡沫。d)將20ml50％NH3的MeOH溶液加到1.20g(3mmol)(3-苯磺?；?7-氯-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基甲基)-二甲基-胺的30mlDMF溶液并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)溶液蒸發(fā)并將殘余物在2NNaOH和CH2Cl2之間分配。將水相用CH2Cl2萃取三次。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。然后進(jìn)行色譜分離(硅膠，CH2Cl2/MeOH6∶1)得到0.90g(78％)3-苯磺?；?5-二甲氨基甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺，為無色結(jié)晶，m.p.216-218℃。實(shí)施例1183-苯磺?；?5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺a)將1.57ml(15.70mmol)1-甲基-哌嗪加到2.9g(7.84mmol)3-苯磺酰基-5-氯甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇的20mlDMF溶液中并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)溶液蒸發(fā)，將殘余物在0.5NNaOH和CH2Cl2之間分配。將水相用CH2Cl2萃取三次。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。然后進(jìn)行色譜分離(SiO2,CH2Cl2/MeOH4∶1)得到1.85g(53％)3-苯磺酰基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇，為米色粉末，m.p.＞220℃。b)將4.0g(9mmol)3-苯磺?；?5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇的100mlPOCl3懸浮液加熱回流3小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫并蒸發(fā)。將殘余物用100ml冰水處理并用飽和NaHCO3溶液調(diào)PH值至8。將水相用150mlCH2Cl2萃取三次。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行色譜分離(SiO2,CH2Cl2/MeOH10∶1)得到4.0g(98％)3-苯磺?；?7-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為淺棕色粉末，m.p.113-116℃。c)將10ml50％NH3的MeOH溶液加到0.8g(1.77mmol)3-苯磺?；?7-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶的20mlDMF溶液并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)溶液蒸發(fā)，將殘余物在2NNaOH和CH2Cl2之間分配。將水相用CH2Cl2萃取三次。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。然后進(jìn)行色譜分離(SiO2,CH2Cl2/MeOH/NH4OH90∶10∶1)得到0.59g(77％)3-苯磺?；?5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺，為無色結(jié)晶，m.p.203-205℃。實(shí)施例1193-苯磺酰基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶將0.4g(4mmol)1-甲基-哌嗪加到0.8g(1.77mmol)3-苯磺?；?7-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶的20mlDMF溶液中并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)溶液蒸發(fā)，將殘余物在2NNaOH和CH2Cl2之間分配。將水相用CH2Cl2萃取三次。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。然后進(jìn)行色譜分離(SiO2,CH2Cl2/MeOH/NH4OH80∶10∶1)并用EtOH結(jié)晶得到0.75g(82％)3-苯磺?；?7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色結(jié)晶，m.p.193-195℃。實(shí)施例1203-苯磺?；?5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺a)1ml(6mmol)嗎啉加到2.0g(5.40mmol)3-苯磺?；?5-氯甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇的20mlDMF溶液中并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)溶液蒸發(fā)，將殘余物在0.5NNaOH和CH2Cl2之間分配。將水相用CH2Cl2萃取三次。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。然后進(jìn)行色譜分離(SiO2,CH2Cl2/MeOH10∶1)得到2.0g(88％)3-苯磺?；?2-甲硫基(methylsulphanyl)-5-嗎啉-4-基甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇，為米色泡沫。b)將2.0g(4.75mmol)3-苯磺酰基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-5-嗎啉-4-基甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇的30mlPOCl3懸浮液加熱回流3小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫并蒸發(fā)。將殘余物用100ml冰水處理并用飽和NaHCO3溶液調(diào)PH值至8。將水相用70mlCH2Cl2萃取三次并將有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行色譜分離(SiO2,CH2Cl2/MeOH10∶1)得到1.8g(86％)3-苯磺酰基-7-氯-2-甲硫基(methylsulphanyl)-5-嗎啉-4-基甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為淺棕色粉末，m.p.174-176℃。c)將10ml50％NH3的MeOH溶液加到0.9g(2mmol)3-苯磺?；?7-氯-2-甲硫基(methylsulphanyl)-5-嗎啉-4-基甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶的20mlDMF溶液中并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。高真空蒸發(fā)DMF并將殘余物在2NNaOH和CH2Cl2之間分配。將水相用CH2Cl2萃取三次。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4),過濾并蒸發(fā)。然后進(jìn)行色譜分離(硅膠，CH2Cl2/MeOH/NH4OH80∶10∶1)并用EtOH結(jié)晶得到0.70g(83％)3-苯磺?；?5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺，為無色結(jié)晶，m.p.224-226℃。實(shí)施例1213-苯磺?；?7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-5-嗎啉-4-基甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶將0.4g(4mmol)1-甲基-哌嗪加到0.9g(2mmol)3-苯磺?；?7-氯-2-甲硫基(methylsulphanyl)-5-嗎啉-4-基甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶的20mlDMF溶液中并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)溶液蒸發(fā)并將殘余物在2NNaOH和CH2Cl2之間分配。將水相用CH2Cl2萃取三次。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4),過濾并蒸發(fā)。然后進(jìn)行色譜分離(SiO2,CH2Cl2/MeOH/NH4OH80∶1∶1)并用EtOH結(jié)晶得到0.80g(77％)3-苯磺?；?7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-5-嗎啉-4-基甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為無色結(jié)晶，m.p.199-201℃。實(shí)施例122[2-(3-苯磺?；?5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氧基)-乙基]-二甲胺將0.28ml(2.38mmol)2-二甲氨基乙醇和3.68gCs2CO3加到0.8g(2.26mmol)3-苯磺?；?7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶的40ml乙腈溶液中并將懸浮液在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒入半濃的氯化鈉水溶液中并用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。然后進(jìn)行色譜分離得到0.65g(70％)2-(3-苯磺?；?5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氧基)-乙基]-二甲胺，為淺黃色固體，m.p.176-178℃。實(shí)施例1233-苯磺?；?5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶用與實(shí)施例122相似的方法，從3-苯磺酰基-7-氯-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶和N-(2-羥基-乙基)-嗎啉制備得到3-苯磺?；?5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶，為淺黃色固體。實(shí)施例1248-苯磺酰基-7-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基胺將0.10g(0.37mmol)5-氨基-3-甲硫基-4-苯磺?；?吡唑與0.25g(2.55mmol)N-氰基-甲酸乙酯(ethylN-cyano-methanimate)混合并在100℃攪拌16小時(shí)。將所得淺米色糊狀物溶解在AcOEt/MeOH中并用超聲浴處理。將所得懸浮液過濾。然后進(jìn)行色譜分離(SiO2,CH2Cl2/MeOH95∶5)得到0.052g(44％)8-苯磺?；?7-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基胺，為淺米色結(jié)晶，m.p.＞280℃。實(shí)施例125(8-苯磺?；?2-甲基-7-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,a][1,3,5]三嗪-4-基)-甲胺a)將0.54g(2mmol)5-氨基-3-甲硫基-4-苯磺酰基-吡唑和0.54g(3.4mmol)1-乙氧基-亞乙基-氨基甲酸乙酯的乙酸溶液在100℃攪拌3小時(shí)。冷卻至室溫并將沉淀過濾，用大量Et2O洗滌并在45℃高真空干燥。得到0.41g(61％)8-苯磺?；?2-甲基-7-甲硫基(methylsulphanyl)-3H-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-酮，為白色結(jié)晶，m.p.＞300℃。b)將0.36g(1mmol)8-苯磺?；?2-甲基-7-甲硫基(methylsulphanyl)-3H-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-酮的20mlPOCl3懸浮液用0.12ml(1.5mmol)吡啶處理并在110℃加熱3小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫并蒸發(fā)。將殘余物每次用50ml甲苯共沸干燥兩次。將所得殘余物溶解在10ml2N甲胺的四氫呋喃溶液中并室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)溶液蒸發(fā)并在H2O和AcOEt之間分配。將有機(jī)相依次用H2O和飽和NaCl溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。然后進(jìn)行色譜分離(SiO2,AcOEt/己烷1∶1)得到0.28g(80％)(8-苯磺?；?2-甲基-7-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)-甲胺，為白色結(jié)晶，m.p.285℃(分解)。實(shí)施例126(8-苯磺?；?2-甲基-7-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)-二甲胺用與實(shí)施例123b)相似的方法,從8-苯磺?；?2-甲基-7-甲硫基(methylsulphanyl)-3H-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-酮和二甲胺制備得到(8-苯磺?；?2-甲基-7-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)-二甲胺，為淺粉色結(jié)晶，m.p.228-230℃。實(shí)施例127(8-苯磺?；?2-甲基-7-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)-N’,N’-二甲基-丙烷-1,3-二胺用與實(shí)施例123b)相似的方法，從8-苯磺酰基-2-甲基-7-甲硫基(methylsulphanyl)-3H-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-酮和3-二甲氨基-1-丙胺制備得到(8-苯磺?；?2-甲基-7-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)-N’,N’-二甲基-丙烷-1,3-二胺并用HCl/二乙醚將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽酸鹽(1∶1.75),m.p.249-250℃。實(shí)施例1288-苯磺?；?2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪用與實(shí)施例123b)相似的方法，從8-苯磺酰基-2-甲基-7-甲硫基(methylsulphanyl)-3H-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-酮和1-甲基-哌嗪制備得到8-苯磺?；?2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-7-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪，為黃色結(jié)晶，m.p.169-171℃。實(shí)施例1298-苯磺酰基-2-甲基-4-(4-芐基哌嗪-1-基)-7-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪用與實(shí)施例123b)相似的方法，從8-苯磺?；?2-甲基-7-甲硫基(methylsulphanyl)-3H-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-酮和1-芐基哌嗪制備得到8-苯磺酰基-2-甲基-4-(4-芐基哌嗪-1-基)-7-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪，為米色結(jié)晶，m.p.190-192℃。實(shí)施例A用常規(guī)方法生產(chǎn)下列組合物的片劑mg/片活性成分100乳糖粉95白玉米淀粉35聚乙烯吡咯烷酮8羧甲基淀粉鈉10硬脂酸鎂2片重250權(quán)利要求1．如下通式的化合物和其藥用鹽其中R1表示被一個(gè)或多個(gè)低級烷基，鹵素，低級烷氧基任選取代的苯基，甲苯基，吡啶基，萘基或噻吩基；R2表示氫，低級烷基，低級烷硫基或羥基-低級烷氧基；R3表示氨基，低級烷基氨基，二低級烷基氨基，任選地被一個(gè)或多個(gè)低級烷基，芐基，苯基或羥基-低級烷基取代的哌嗪基，嗎啉基，咪唑基，(CH3)2N(CH2)nNH-,(CH3)2N(CH2)nO-或嗎啉基-(CH2)nO-，其中n表示2或3；R4表示氫，低級烷基或羥基-低級烷基；R5表示氫，鹵素，低級烷基，C3-C6-環(huán)烷基，低級烷基-低級烷氧基，羥基-低級烷基-低級烷氧基，(CH3)2N(CH2)nNH-，哌嗪基，任選地被低級烷基取代，甲基-哌嗪基，任選地被低級烷基取代，嗎啉基，甲基嗎啉基，二-低級烷基氨基或二-低級烷基氨基-低級烷基，或R4和R5一起表示基團(tuán)-(CH2)m-或-CH2-S-CH2-,m=3或4。2．根據(jù)權(quán)利要求1的通式Ⅰ-A化合物，其中R3表示氨基。3．根據(jù)權(quán)利要求2的如下化合物3-苯磺?；?5-甲基-2-甲硫基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺，3-(4-異丙基-苯磺酰基)-5-甲基-2-甲硫基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺，5-甲基-2-甲硫基-3-(萘-2-磺酰基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺，3-(4-氟-苯磺酰基)-5-甲基-2-甲硫基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺，3-苯磺?；?5-環(huán)丙基-2-甲硫基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺，3-苯磺?；?2-甲硫基-6,7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[d]吡唑并[1,5-a]嘧啶-8-基胺，3-苯磺?；?5-異丙基-2-甲硫基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺，5-甲基-2-甲硫基-3-(甲苯-2-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺，5-甲基-2-甲硫基-3-(甲苯-3-磺酰基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺，3-苯磺?；?5-甲氧基甲基-2-甲硫基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基胺，3-苯磺酰基-N5,N5-二甲基-2-甲硫基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺，3-苯磺?；?N5-(2-二甲基氨基-乙基)-2-甲硫基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺，3-苯磺酰基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺和3-苯磺?；?5-二甲基氨基甲基-2-甲硫基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺。4．根據(jù)權(quán)利要求1的通式Ⅰ-A化合物，其中R3表示哌嗪基。5．根據(jù)權(quán)利要求4的如下化合物3-苯磺?；?5-甲基-2-甲硫基-7-哌嗪-1-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶，3-(4-叔丁基苯磺?；?-5-甲基-2-甲硫基-7-哌嗪-1-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶，3-苯磺?；?5,6-二甲基-2-甲硫基-7-哌嗪-1-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶，3-苯磺?；?2-甲硫基-7-哌嗪-1-基-5-丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶，3-苯磺?；?5-環(huán)丙基-2-甲硫基-7-哌嗪-1-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶，3-苯磺?；?2-甲硫基-8-哌嗪-1-基-6,7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[d]吡唑并[1,5-a]嘧啶，3-苯磺?；?2-甲硫基-8-哌嗪-1-基-5H,7H-吡唑并[1,5-a]噻吩并[3,4-d]嘧啶，5-甲基-2-甲硫基-7-哌嗪-1-基-3-(噻吩-2-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶，3-苯磺?；?2-乙基-8-哌嗪-1-基-6,7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[d]吡唑并[1,5-a]嘧啶和5-甲基-2-甲硫基-7-哌嗪-1-基-3-(甲苯-2-磺?；?-吡唑并[1,5-a]嘧啶。6．根據(jù)權(quán)利要求1的通式Ⅰ-A化合物，其中R3表示甲基哌嗪基。7．根據(jù)權(quán)利要求6的如下化合物3-苯磺酰基-5-環(huán)丙基-2-甲硫基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶，3-苯磺?；?8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基-6,7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[d]吡唑并[1,5-a]嘧啶，3-苯磺?；?8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基-5H,7H-吡唑并[1,5-a]噻吩并[3,4-d]嘧啶，3-苯磺?；?5-異丙基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基-吡唑并[1,5-a]嘧啶和2-[3-苯磺?；?7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氧基]-乙醇。8．根據(jù)權(quán)利要求1的通式Ⅰ-B化合物，其中R3表示氨基或甲基哌嗪基。9．根據(jù)權(quán)利要求8的如下化合物8-苯磺?；?7-甲硫基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基胺和8-苯磺?；?2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-甲硫基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪。10．含有根據(jù)權(quán)利要求1-9任意一項(xiàng)化合物和治療惰性載體物質(zhì)的醫(yī)藥。11．以根據(jù)權(quán)利要求1-9任意一項(xiàng)的通式Ⅰ-A和Ⅰ-B化合物及其藥用酸加成鹽為基礎(chǔ)，用于治療和預(yù)防中樞神經(jīng)疾病，例如，精神病，精神分裂癥，躁狂抑郁癥，抑郁癥，神經(jīng)病，記憶減退，帕金森氏病，肌萎縮性側(cè)索硬化，阿爾茨海默氏疾病和亨廷頓氏舞蹈病的醫(yī)藥。12．生產(chǎn)根據(jù)權(quán)利要求1的通式Ⅰ-A和Ⅰ-B化合物的方法，該方法包括a)使下式化合物或下式化合物與式HR3的化合物反應(yīng)，其中R1-R5具有上述權(quán)利要求中給出的定義，并且，如果需要，將通式Ⅰ-A或Ⅰ-B的化合物轉(zhuǎn)化為藥用鹽。13．根據(jù)權(quán)利要求1-9任意一項(xiàng)的化合物，它們是根據(jù)權(quán)利要求12中定義的方法或與其等同的方法生產(chǎn)的。14．根據(jù)權(quán)利要求1-9任意一項(xiàng)的化合物，用作治療活性物質(zhì)。15．根據(jù)權(quán)利要求1-9任意一項(xiàng)的化合物和其藥用鹽的用途，尤其是用于治療和預(yù)防中樞神經(jīng)疾病，例如，精神病，精神分裂癥，躁狂抑郁癥，抑郁癥，神經(jīng)病，記憶減退，帕金森氏病，肌萎縮性側(cè)索硬化，阿爾茨海默氏疾病和亨廷頓氏舞蹈病或用于生產(chǎn)相應(yīng)的醫(yī)藥。16．如前所述的發(fā)明。全文摘要本發(fā)明涉及如右下通式的吡唑并嘧啶和吡唑并三嗪和其藥用鹽。出人意料地,這些化合物對5HT－6受體具有選擇性親和力。因而它們適合于治療和預(yù)防中樞神經(jīng)疾病,例如,精神病,精神分裂癥,躁狂抑郁癥,抑郁癥,神經(jīng)病,記憶減退,帕金森氏病,肌萎縮性側(cè)索硬化,阿爾茨海默氏疾病和亨廷頓氏舞蹈病。文檔編號A61P25/00GK1236780SQ9910596公開日1999年12月1日申請日期1999年3月11日優(yōu)先權(quán)日1998年3月11日發(fā)明者M(jìn)·伯斯,C·里莫,H·斯塔德勒申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司