專利名稱：阿奇霉素陰道泡騰片的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新大環(huán)內酯類抗生素阿奇霉素，尤指阿奇霉素陰道泡騰片，屬于化學藥品領域。
阿奇霉素(化學名9-脫氧-9α-氮雜-甲基-9α-紅霉素A；英文Azithromycin)是克羅地亞SOOR PLIVA公司研制開發(fā)的一個15元環(huán)大環(huán)內酯類抗生素。該藥于1988年首次上市，由于它具有廣譜抗菌活性、酸穩(wěn)定性、長效和高生物利用度等優(yōu)點，很快得以在世界范圍內推廣。
據(jù)文獻報道，阿奇霉素不僅用于急性咽炎、扁桃體炎、急性中耳炎、急性鼻竇炎、急性支氣管炎、慢性支氣管急性發(fā)作、非典型肺炎、細菌性肺炎的治療；也可用于淋病、非淋病性尿道炎、泌尿生殖道沙眼衣原體感染、淋球菌與衣原體混合感染引起的生殖系統(tǒng)炎癥。近年來，急性淋病的發(fā)病率日漸增高，成為我國發(fā)病率最高的性傳播疾病，約30％的淋病患者合并泌尿生殖系統(tǒng)的沙眼衣原體感染，而阿奇霉素對淋球菌及沙眼衣原體均有很好的殺滅作用，故在臨床上已作為首選藥物治療這類疾病。
目前，雖然阿奇霉素原料藥及片劑、膠囊劑、混懸劑、水針劑已在我國有生產且應用于臨床，但國內外均未見阿奇霉素陰道泡騰片；而一般口服藥均需經由腸胃吸收進入血液，再隨血液分布于全身，所以到達病灶處的有效成份已大為減少；有文獻報道阿奇霉素膠囊或片劑經口給藥時，經胃腸吸收的藥物只占投藥量的37％(Foulds G，et alThe Pharmacokineticsof azithromycin in human serum and tissues.Journal of AntimicrobialChemeotherapy.1990，25(Suppl A.)73～82)其余部分都被排出體外，造成很大浪費。水針劑雖然可以不經胃腸吸收直接進入血液使血液中的藥物濃度較高，但到達病灶處尤其是婦科炎癥處的有效藥物還是很有限，起不到應有的作用；另外有很多人患有胃腸疾病，而阿奇霉素對腸胃的刺激很大，容易引發(fā)多種腸胃不適，另外口服或注射給藥也會加重肝腎的負擔，故雖然阿奇霉素本身對治療婦科炎癥或傳染性疾病有很好的療效，但目前受限于現(xiàn)有的劑型卻使阿奇霉素很難達到預期的效果，此為現(xiàn)有技術的一項空白。
本發(fā)明的目的是利用阿奇霉素這一新型廣譜抗生素并特別針對婦科疾病的特點而提供一種阿奇霉素陰道泡騰片，實現(xiàn)局部給藥，最大程度的發(fā)揮藥效，特別適合用于治療婦科的各種炎癥及性傳播疾病。
本發(fā)明人考慮到由于阿奇霉素含有兩個結晶水，壓片極易粘沖，故需加入較多輔料，另參照中國藥典收載的陰道泡騰片的有關規(guī)定，需控制其水溶液中pH值為弱酸性，且產氣量適當。因此，本發(fā)明根據(jù)主藥的理化性質對處方的流動性、可壓性和發(fā)泡進行了條件優(yōu)選，經過長期的研究和試驗，篩選了大量配方，最終選用吸濕性較好的淀粉、微晶纖維素為填充劑，滑石粉為助流、抗粘劑，酒石酸、碳酸氫鈉為泡騰劑，進而得到二個能較好的滿足制備工藝及成品特性要求的配方，且制備處方合理、制務工藝簡單、質量穩(wěn)定，適合于工業(yè)生產，表一列舉出幾個主要處方。(按1000片計算)表一
>由表一中可以看出使用枸櫞酸易吸潮，使用硼酸產氣慢，單獨使用淀粉，乳糖、微晶纖維素，壓出的壓劑均有缺陷，將淀粉、微晶纖維素混合使用，可較好地解決吸潮、粘沖及片面光潔度問題，故本發(fā)明特選出處方3、4。
即本發(fā)明的配方是(一)以制備1000片計算阿奇霉素(以無水阿奇霉素計算) 250.0克酒石酸 200.0克碳酸氫鈉 150.0克淀粉 400.0克微晶纖維素 200.0克滑石粉 12.0克1212.0克制備時另加入適量(500ml)95％的乙醇作為粘合劑。
上述配方中，阿奇霉素為起藥效作用的成份，其余均為劑型基質輔料；本發(fā)明還可采用另一配方(二)阿奇霉素(以無水阿奇霉素計算) 500.0克酒石酸 148.0克碳酸氫鈉 111.0克淀粉 296.0克微晶纖維素 148.0克滑石粉 9.0克
1212.0克制備時另加入適量(500ml)95％的乙醇作為粘合劑。
按上述配方及泡騰片的常規(guī)制備工藝制成成品，使每片含阿奇霉素250mg或500mg。
使用方法每日一次，每次1～2片。
本發(fā)明中有效成份阿奇霉素的含量可按照高效液相色譜法(中國藥典1995年版二部附錄VD)測定。
由于阿奇霉素陰道泡騰片放置在陰道中能吸水產氣崩解，局部藥物濃度高，可直接發(fā)揮藥效，且因阿奇霉素抗菌譜廣、抗菌性強，特適合用于治療婦女宮頸炎、陰道炎、淋病及混合感染，可作為在臨床上治療這些疾病的首選藥物，這種泡騰片劑型既克服了口服用藥引起的腸胃不適(如腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐、消化不良等)，又方便了患者用藥，提高了藥物療效。
本發(fā)明急性毒性試驗阿奇霉素原料給昆明種小鼠灌胃給藥，測得LD50為5564.0mg/kg(5139.7～6023.29mg/kg)；阿奇霉素原料及阿奇霉素陰道泡騰片復腔注射給藥測得LD50分別為1144.87mg/kg(1034.16～1267.43mg.kg)和983.2mg/kg(804.2～1116.89mg/kg)。
家兔陰道一次給予阿奇霉素陰道泡騰片333.3mg/kg，相當于人用量的66.7倍，未發(fā)現(xiàn)明顯的毒性反應。
阿奇霉素陰道泡騰片以15mg/kg給家兔陰道內一次給藥及連續(xù)給藥一周，未見陰道粘膜有充血、紅腫等現(xiàn)象。
以上試驗說明，本發(fā)明的阿奇霉素陰道泡騰片劑型用于人體是可行的。
下面例舉實施例進一步說明。<實施例一>按上述配方(一)，稱取原料藥(過120目篩)及酒石酸、碳酸氫綱、鈉、淀粉、微晶纖維素輔料(過100目篩)，混勻后，加入500ml乙醇制軟材，軟材過10目篩制粒，于55～65C°烘烤至干，10目篩整粒，加入滑石粉，混勻后測含量，計算片重，以φ15mm沖壓成片，片重約1.2g。
本實施例中，原輔料的來源及質量標準是
阿奇霉素石家莊第一制藥廠，符合衛(wèi)生部部頒標準酒石酸北京化工廠，符合中國藥典1995年版標準碳酸氫鈉天津中央制藥廠，符合中國藥典1995年版標準淀粉華北制藥廠，符合中國藥典1995年版標準微晶纖維素山東聊城制藥廠，符合中國藥典1995年版標準乙醇北京化學試劑廠，符合中國藥典1995年版標準滑石粉上海藥用輔料廠，符合中國藥典1995年版標準<實施例二>原輔料量按上述配方(二)稱取，其余同實施例一。
權利要求
1.一種阿奇霉素陰道泡騰片，其特征是該藥的有效成份及劑型輔料分別是配方(一)以1000片計算阿奇霉素(以無水阿奇霉素計算)250.0克酒石酸 200.0克碳酸氫鈉 150.0克淀粉 400.0克微晶纖維素 200.0克滑石粉 12.0克或者配方(二)以1000片計算阿奇霉素(以無水阿奇霉素計算)500.0克酒石酸 148.0克碳酸氫鈉 111.0克淀粉 296.0克微晶纖維素 148.0克滑石粉 9.0克按上述配方(一)或(二)在制備時加入乙醇作為粘合劑，以泡騰片常規(guī)制備工藝制成每片含阿奇霉素250mg或500mg的陰道泡騰片。
2.根據(jù)權利要求1所述的阿奇霉素陰道泡騰片，其特征是所加入的乙醇為95％的乙醇，加入量是500ml。
全文摘要
本發(fā)明公開一種特針對婦科疾病的阿奇霉素陰道泡騰片,該藥中有效成份及劑型輔料分別是:以1000片計算主藥阿奇霉素(以無水阿奇霉素計算)250.0克,劑型輔料酒石酸200.0克,碳酸氫鈉150.0克,淀粉400.0克,微晶纖維素200.0克,滑石粉12.0克;或者主藥阿奇霉素500克,輔料按比例減少,按此配方及泡騰片常規(guī)制備工藝制成每片含阿奇霉素250mg或500mg的陰道泡騰片。本發(fā)明配方合理,制備工藝可行,產品穩(wěn)定性好,療效更顯著,特別適合用于治療婦女宮頸炎、陰道炎、淋病及混合感染。
文檔編號A61K31/70GK1242193SQ99109860
公開日2000年1月26日 申請日期1999年7月21日 優(yōu)先權日1999年7月21日
發(fā)明者張潤成, 劉近榮 申請人:大同市惠達藥業(yè)有限責任公司