專利名稱：一種治療慢性肝病的藥物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種治療慢性肝病的藥物。具體說是以中草藥為原料制備的中成藥及其制備方法。
我國慢性乙型肝炎病毒感染者約占總人口的10％，其中慢性乙型肝炎患者約有1.5千萬人，有30％以上的慢性肝炎病人發(fā)展為肝硬化，且多為中年人。即對于我國的HbsAg攜帶者來說，死于肝病(主要為肝硬化和肝癌，后者60％以上均由肝硬化發(fā)展而來)的危險率男性為50％，女性為14％，其中肝纖維化的形成與發(fā)展是影響其預后，轉歸的關鍵病理變化之一，也是臨床慢性肝病治療中最為棘手的疑難問題。而迄今為止，國內外用于治療該病的藥物種類雖有許多，但大多沒有特別公認的療效，治療后病情易反復，且價格昂貴。
本發(fā)明的目的在于提供一種具有改善慢性乙型肝炎患者的臨床癥狀、抑制和逆轉肝纖維化進展及對肝炎后肝硬化綜合治療起良好作用的慢性肝病治療膠囊制劑及其制備方法。
本發(fā)明在我國中醫(yī)理論和臨床實踐基礎上，結合慢性肝病、肝纖維化與中醫(yī)學的“血瘀”、“正虛”病機有著緊密聯(lián)系的共識，采用扶正化瘀治療原則，取丹參(莪術、三棱)活血化瘀，取蟲草菌絲(黃芪、人參、黃精)扶正補虛，取桃仁助丹參活血化瘀，取松黃助蟲草扶正補虛。
本發(fā)明采用藥品原料藥(藥材)的質量符合中國藥典有關規(guī)定。
1.桃仁本品為薔薇科植物[Prunus Persica(L.)Batsch]或山桃[Prunusdavidiana(Carr.)Franch]的干燥成熟種子。主要產地四川、云南、陜西、山東。
2.發(fā)酵蟲草菌粉本品系從青海產新鮮冬蟲夏草[Cordyceps Sinensis(Berk Sacc)]中分離所得的蟲草菌—蝙蝠蛾擬青霉素[Paccilomyces hepiali Chen]Cs-4經(jīng)深層發(fā)酵培養(yǎng)，將發(fā)酵產物過濾干燥制成，由江西國藥廠生產提供。
3.丹參本品為唇形科植物丹參[Salvia miltiorrhiza Bge.]的干燥根及根莖。主要產地安徽、山東、河北。
4.五味子本品為木蘭科植物[Schisandra chinensis (Turcz.)Baill]或華中五味子[Schisandra Sphenanthera Rehd.et Wits]的干燥成熟果實。主要產地遼寧、吉林、黑龍江、河北、四川、湖北、陜西、山西、云南。
5.絞股蘭本品為葫蘆科植物[Gynostemma Pentaphyllam (Thunb)mak.]的干燥地上部分。主要產地浙江、廣西。
6.松花粉(松黃)本品為松科植物馬尾松[Pinus massoniana Lamb.]油松[Pinustabulaeformis Carr]同屬數(shù)種植物的干燥花粉。主要產地浙江、江蘇。
本發(fā)明藥物膠囊制劑是由下列組分制成的(用量為重量份，每1000粒膠囊內含)桃仁 50-250 丹參 300-700 絞股蘭 200-600 發(fā)酵蟲草菌粉 150-450 松花粉 50-250 五味子 50-250淀粉適量制備本發(fā)明藥物的配方優(yōu)選重量(份)配比范圍是桃仁 100-200 丹參 500-600 絞股蘭 300-500 發(fā)酵蟲草菌粉 200-300 松花粉 100-200 五味子 100-200淀粉適量本發(fā)明藥物的最佳重量(份)配比是桃仁 130 丹參 530 絞股蘭 400 發(fā)酵蟲草菌粉 260松花粉 130 五味子 130
淀粉適量。
將上述各組分制成本發(fā)明藥物膠囊制劑的生產方法是稱取丹參、桃仁、絞股蘭加水煎煮，合并煎液，取上清液，濃縮成浸膏，冷卻，加乙醇，沉淀，濾過；另稱取發(fā)酵蟲草菌粉，五味子加乙醇熱回流，冷卻，合并乙醇液，濾過，濾液濃縮干燥；另稱取松花粉加入乙醇溫浸，合并浸出液，濃縮干燥成干膏，取上述三種干膏，混合粉碎，加淀粉適量，混勻，灌裝膠囊，即得。
本發(fā)明質量標準如下性狀本品內容物為棕褐色粉末。
鑒別發(fā)酵蟲草菌粉、丹參，以薄層色譜法(中國藥典1990年版一部附錄57頁)。
檢查符合膠囊劑項下有關各項規(guī)定(中國藥典1990年版一部附錄第16頁)。
規(guī)格每粒重0.3克。
本發(fā)明經(jīng)動物試驗結果表明能有效地阻抑CCl4誘導的大鼠肝纖維化的形成，又可顯著促進分別由CCl4和二甲基亞硝胺誘導的大鼠肝纖維化的逆轉；與秋水仙堿、大黃蟲丸比較，無論是抑制纖維化的進展，還是促進纖維化的逆轉，抑或保護、恢復肝功能方面，均有較明顯的優(yōu)勢；對CCl4大鼠急性肝損傷，具有良好的拮抗作用，不但可顯著降低血清ALT活性，對增高的血清AST活性也有顯著的抑制效果，顯著優(yōu)于陽性對照藥聯(lián)苯雙酯；對D-半乳糖胺引起的大鼠血清AST活性急劇升高有顯著的抑制效果；對二乙基亞硝胺誘發(fā)大鼠肝癌的癌前期肝細胞增生灶及相關指標有顯著抑制作用，對誘癌24周后癌變程度也有一定的阻抑作用。
表1為大鼠各組肝組織蛋白、Hyp含量的變化(X±SD)組別 n肝蛋白(mg/g肝) 肝Hyp(mg/g蛋白)正常對照組 8242.8±32.1** 0.46±0.16***模型對照組12182.6±46.2 1.28±0.42秋水仙堿組12240.7±22.6***0.57±0.18***本發(fā)明組 9243.2±26.7***0.59±0.07***注與模型對照組比較，**P＜0.01；***P＜0.001
表2為14周及24周時各組大鼠肝組織中CGT陽性灶的變化(X±SD)組別 n 平均直徑 平均面積 平均體積 面積密度 體積密度(mm)(mm2/個)(mm3/個) (mm2/cm2) (mm3/cm2)模型14周 11 0.36±0.080.14±0.07 0.007±0.006 19.63±18.7124.14±28.51對照組24周 11 1.10±0.582.48±3.09 0.352±0.340 83.24±17.56417.75±320.60本發(fā)明組14周 11 0.26±0.04** 0.07±0.02** 0.002±0.001* 3.47±1.88**2.52±1.74*24周 13 0.37±0.11*** 0.32±0.43* 0.014±0.008* 22.48±13.28*** 61.48±100.10注與同期模型組比較，*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001表3為CCl4模型大鼠各組病理肝組織Hyp、MDA含量和SOD活性變化(X±SD)組別 n脂肪變性 膠原纖維 MDA(nM/g肝)SOD(NU/1％肝勻漿)模型組12 2.58±0.792.42±0.90329.2±67.9837.6±209.2秋水仙堿組11 1.64±0.67** 1.55±0.93* 312.6±109.6 917.0±208.3本發(fā)明組 12 1.60±0.70** 1.40±0.70*** 273.8±48.2* 1105.8±142.0**注與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.0l；***P＜0.001．本發(fā)明組SOD活性在正常組水平。
本發(fā)明浸膏粉在鴨乙型肝炎病毒感染鴨體內進行口服治療試驗，3批實驗用北京1日齡雛鴨75只靜脈注射鴨乙型肝炎病毒，7天全部感染。陽性藥阿昔洛韋口服100mg/kg，1天2次，10天和停藥后3天有非常顯著抑制(P＜0.01)說明有顯著療效。有效劑量純浸膏粉每次1.36g/kg、一日二次。表4為本發(fā)明藥物口服對鴨乙型肝炎感染鴨血清病毒DNA抑制率藥名劑 量 實驗 鴨數(shù) 鴨血清 DHBV-DNA 抑制率％(g/kg) 批數(shù) (只)T5T10P3本發(fā)明 粗純 I650.01** 71.97** 27.71浸膏粉 2.0 1.36 II 642.97* 47.77* 36.67Bid×10po.III 642.68* 53.00** 30.94無環(huán)0.1g/kg III 617.01 60.72** 30.70鳥苷Bid×10po．注給藥治療組不同時間DHBV-DNA抑制率分別與病毒對照組相同時間抑制率比較*P＜0.05；**P＜0.01經(jīng)對臨床診斷為慢性乙型肝炎的95例患者進行的治療觀察，以傳統(tǒng)的具有扶正化瘀作用的大黃蟲丸作為對照，觀察本發(fā)明對肝組織病理形態(tài)學變化及對纖維化血清學指標一血清單胺氧化酶活性、金屬蛋白酶組織抑制因子、IV型膠原、透明質酸、層粘蛋白含量及24小時尿羥脯氨酸排出量的影響，結果證明本發(fā)明藥物對肝組織學上的纖維化逆轉率達58.3％，并有效地降低顯著增高的血清ALT活性及血清總膽紅質含量，提高血清白蛋白含量及白/球蛋白比值；6項纖維化血清學指標均有不同程度的改善，其中血清MAO活性及LN含量的下降值顯著大于對照組，同時治療后尿Hyp的排泄量較治療前顯著增加。表明本發(fā)明藥物不但能有效地促進慢性乙型肝炎患者的肝功能恢復，對其顯著增高的纖維化血清學諸指標呈現(xiàn)出明顯的改善效果，其綜合效果明顯優(yōu)于大黃蟲丸。
本發(fā)明藥物既可抑制慢性乙型肝炎肝內結締組織合成的異?？哼M，又能促進肝內結締組織的分解代謝，對阻止、逆轉慢性肝纖維化的進展，抑制或延緩肝硬化的形成以及肝硬化的治療具有重要的意義及應用價值。表5慢性肝炎患者有關纖維化血清學指標及治療前后的變化(X±SD)項目 正常人 慢乙肝 觀 察 組 對照組治療前 治療后 治前-治后 治療前 治療后 治前-治后MAO(u) 28±1363±29△ 64±30 28±16**36±27▲ 60±30 47±3313±14(20) (37) (30) (7)TIMP164±20192±39△△ 184±58153±54** 31±44▲ 204±59 39±39*** 65±47(60) (42) (24) (18)P-III-P 0.31±0.12 1.41±2.19△ 1.81±3.90 0.80±1.69* 1.0l±2.08 1.57±1.46 1.71±3.14 -0.14±2.51(15) (34) (20) (14)IV-C99±23 494±300△547±345 386±212** 161±262 404±179333±150* 72±121(60) (46) (29) (17)HA 38±36 371±295△377±293 208±85*** 167±199 356±313220±218* 136±251(60) (61) (44) (17)LN 234±69373±71△ 369±73210±241*** 161±116▲ 382±68 282±103*** 99±92(ng/ml) (60) (61) (42) (18)尿Hyp 33.7±21.9 21.4±8.4△△ 21.6±8.9 24.5±7.8* 3.2±7.5 20.7±7.322.6±5.62.0±6.5(mg/24h) (18)(29) (11)注與正常人比較△P＜0.001，△△P＜0.01；與治療前作比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；與對照組治療前后差值比較▲P＜0.05；內為病例數(shù)。
本發(fā)明藥物治療肝炎后肝硬化，經(jīng)80例患者研究觀察表明①顯著提高患者血清白蛋白、降低γ-球蛋白含量。②調整患者血漿支鏈氨基酸/芳香族氨基酸比值的異常。③顯著地降低患者增高的血清LM和HA含量。④提高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值，NK細胞活性及補體C3含量，降低呈顯著增高的血清IgG及IgM含量。同時還能調節(jié)內分泌激素的異常變化。對肝炎后肝硬化具有良好的綜合治療效果，在預防肝性腦病的發(fā)生方面也有一定的實際意義。治療后BCAA/AAA(1.676±0.324)較治療前(1.410±0.385)明顯回升；對照組(1.278±0.506)較治療前(1.620±0.443)下降；觀察組7例中6例上升，1例輕微下降；對照組為1例上升，1例不變，5例下降。兩組間以治療前后差值比較，有顯著差異(P＜0.05)。
表6為兩組患者治療前后激素代謝的變化(X±S)項目正常人 肝硬化 觀察組 對照組患者 治療前治療后 治療前治療后T(pmol/L) 180±58 130±55**133±61188±78△127±58**113±54(28) (40) (12)(12) (10) (10)E2/T 0.80±0.25 1.50±1.02** 1.44±1.11 0.89±1.08△ 1.43±0.97** 1.65±1.04(28) (40) (12)(12) (10) (10)尿17-KS9.24±2.08 5.68±2.72* 5.48±2.99 7.56±4.79 6.01±2.57* 4.91±0.53(mg/24h) (12) (40) (16)(16) (12) (12)注與正常人比較，*P＜0.05，**P＜0.001；與治療前比較，△P＜0.05；()內為病例數(shù)。表7為兩組患者治療前后血清HA、LM含量及尿Hyp排出量變化比較(X±S)觀測項目 正常人 觀察組 對照組治療前治療后 治療前 治療后HA(μg/L) 30±48 570±273* 490±224△ 648±348* 712±316(30) (19)(19) (18)(18)LM(ng/L) 354±193 504±163* 429±113△ 538±149* 547±158(37) (13)(13) (15)(15)尿Hyp 33.7±21.9 25.3±14.7 27.1±19.8 31.1±9.6 31.9±13.5(mg/24h)(18) (16)(16) (13)(13)注與正常人比較，*P＜0.001；與治療前比較，△P＜0.05；()內為病例數(shù)。
實施例按下述配比稱取原料(克)桃仁 140 丹參 550 絞股蘭450 發(fā)酵蟲草菌粉 230松花粉 150 五味子 150 淀粉適量按下述方法制備將稱取的丹參、桃仁、絞股蘭加水煎煮，合并煎液，靜置24hr，取上清液，濃縮成浸膏，冷卻，加乙醇，沉淀，濾過；另稱取發(fā)酵蟲草菌粉，五味子加乙醇熱回流，冷卻，合并乙醇液，濾過，濾液濃縮干燥；另稱取松花粉加入乙醇溫浸，合并浸出液，濃縮干燥成干膏，取上述三種干膏，混合粉碎，加淀粉適量，混勻，灌裝膠囊，即得。
權利要求
1.一種用于治療慢性肝病的藥物，其特征在于采用下述重量配比的原料制成藥劑桃仁 50-250 丹參 300-700 絞股蘭 200-600 發(fā)酵蟲草菌粉 150-450 松花粉 50-250 五味子 50-250淀粉適量
2.按權利要求1所述的用于治療慢性肝病的藥物，其特征在于其中各原料的重量配比是桃仁 100-200 丹參 500-600 絞股蘭 300-500 發(fā)酵蟲草菌粉 200-300 松花粉 100-200 五味子 100-200淀粉適量
3.按權利要求1所述的用于治療慢性肝病的藥物，其特征在于其中各原料的重量配比是桃仁 130 丹參 530 絞股蘭 400 發(fā)酵蟲草菌粉 260松花粉 130 五味子 130淀粉適量。
4.按權利要求1、2或3所述的用于治療慢性肝病的藥物，其特征在于所述的藥劑是膠囊劑。
5.按權利要求4所述用于治療慢性肝病的藥物的制備方法，其特征在于生產方法是將按重量配比稱取的丹參、桃仁、絞股蘭加水煎煮，合并煎液，取上清液，濃縮成浸膏，冷卻，加乙醇，沉淀，濾過；另稱取發(fā)酵蟲草菌粉，五味子加乙醇熱回流，冷卻，合并乙醇液，濾過，濾液濃縮干燥；另稱取松花粉加入乙醇溫浸，合并浸出液，濃縮干燥成干膏，取上述三種干膏，混合粉碎，加淀粉適量，混勻，灌裝膠囊，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療慢性肝病的藥物及其制備方法。本發(fā)明涉及的藥物采用桃仁、丹參、絞股藍、發(fā)酵蟲草菌粉、松花粉、五味子和適量淀粉作為原料制備成藥劑。具有改善慢性乙型肝炎患者的臨床癥狀、抑制和逆轉肝纖維化進展及對肝炎后肝硬化綜合治療起良好作用,對阻止、逆轉慢性肝纖維化的進展,抑制或延緩肝硬化的形成及肝硬化的治療具有重要的意義及應用價值。
文檔編號A61K9/48GK1243743SQ9911388
公開日2000年2月9日 申請日期1999年7月19日 優(yōu)先權日1999年7月19日
發(fā)明者劉平, 劉成, 胡義揚, 徐列明, 劉成海, 薛惠明, 李風華, 顧宏圖, 熊衛(wèi)國, 周麗利 申請人:上海中醫(yī)藥大學