專利名稱：齊墩果酸鈉及其在制藥中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，涉及一種化合物齊墩果酸鈉及其在制藥領(lǐng)域中的應(yīng)用。
齊墩果酸是由我國(guó)首次從植物中發(fā)掘出來的，它對(duì)治療急性黃疸型肝炎、慢性病毒性肝炎和高脂血癥有較好的效果，且毒性低，副作用小，臨床使用安全。但由于齊墩果酸的強(qiáng)疏水性(水中溶解度25℃時(shí)為4.61μg/ml，37℃時(shí)為17.59μg/m1)，影響了在胃腸道的溶出和吸收，從而影響其療效。
本發(fā)明的目的在于提出一種新的化合物齊墩果酸鈉鹽，使其比齊墩果酸有更好的溶解性，因而能增加生物利用度，提高療效。
本發(fā)明是在齊墩果酸的分子結(jié)構(gòu)上增加鈉離子，獲得齊墩果酸鈉，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
它是一種齊墩果酸烷型五環(huán)三萜化合物齊墩果酸的鈉鹽，分子量為478，白色針狀結(jié)晶(氯仿)，熔點(diǎn)范圍277-278℃。實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明提出的齊墩果酸鈉在水中的溶解度25℃時(shí)為4.56μg/ml，37℃時(shí)為17.49μg/ml，比齊墩果酸有明顯改善。
迄今，現(xiàn)有技術(shù)中沒有齊墩果酸鈉鹽的醫(yī)藥方面用途的報(bào)道。
本發(fā)明進(jìn)而研究了齊墩果酸鈉鹽在制藥中的應(yīng)用。例如，在制備預(yù)防和治療急、慢性肝炎藥中的應(yīng)用，在制備降血脂藥中的應(yīng)用，在制備降血糖藥中的應(yīng)用等。
為了更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，下面將用本發(fā)明的齊墩界酸鈉的部分藥理作用結(jié)果來說明它們?cè)卺t(yī)藥領(lǐng)域中的用途。
1.護(hù)肝降酶作用可顯著降低大鼠四氯化碳(CCl4)中毒性肝炎引起的谷丙轉(zhuǎn)氨酶(SGPT)和血清堿性磷酸酶(AKP)的升高。
a、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分為五組，即肝損傷對(duì)照組，給藥組及正常對(duì)照組。給藥組100mg/kg，50mg/kg，30mg/kg，皮下注射給藥，與對(duì)照組相比，均能明顯降低由CCl4所引起的血清GPT的升高，并呈量效關(guān)系(見表1)。
b、與對(duì)照組相比，均能明顯降低堿性磷酸酶(見表1)。
表1齊墩果柄對(duì)CCl4損傷大鼠SGPT和AKP的影響組別 n x±SD(SGPT) x±SD(AKP) 金氏單位/100ml血清)肝損傷組 7 262.17±112.18 57.18±8.62正常對(duì)照 10 117.15±41.2540.52±7.6730mg/kg 9 101.54±31.56**39.15±6.58**50mg/kg 8 89.28±27.17**36.53±5.81**100mg/kg 8 68.65±21.58**33.78±6.15***與肝損傷組對(duì)照**P＜0.05 * **P＜0.01降低血清中SGPT，使肝內(nèi)甘油三酯積蓄減小，可使肝細(xì)胞的變性、壞死明顯減輕。對(duì)由CCl4引起的急慢性肝類損傷有明顯保護(hù)作用，并能防止實(shí)驗(yàn)性肝硬化的發(fā)生，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，加速壞死組織的修復(fù)；并可抑制膠原纖維增生和非特異性炎癥反應(yīng)，致使肝硬化難以形成。另外，它對(duì)II、III、IV型變態(tài)有明顯的抑制作用。
上述結(jié)果均表明齊墩界酸鈉具有保護(hù)肝臟作用。因此，齊墩果酸鈉可用于制備預(yù)防和治療肝炎的藥物。
2.降血脂作用每天口服齊墩果酸鈉40mg/kg，能明顯降低高血脂大鼠(高脂飼料法)血清中甘油三酯(TG)，血清總膽固醇(Tch)和β-脂蛋白(β-LP)的含量(見表2)。
表2齊墩果酸鈉對(duì)甘油三酯(TG)，膽固醇(Tch)和β-脂蛋白(β-LP)的影響(x±SD)(mg％)組別 劑量(mg/kg) TG Tchβ-LP正常對(duì)照 18.1±2.3181.5±41.0215.6±101.5高脂對(duì)照組 37.2±12.6 572.8±215.2 821.5±315.8用藥組 40 19.1±2.5**168.6±52.5**287.6±121.7**顯然，齊墩果酸鈉可用于制備降血酯藥物。
3.降血糖作用對(duì)正常小鼠血糖的影響小鼠隨機(jī)分組，給藥組分別sc40mg/kg·d，與對(duì)照組比較，血糖均明顯低于對(duì)照組，說明齊墩果酸鈉可以降低正常小鼠的血糖(見表3)。
表3齊墩酸酸鈉對(duì)血糖的作用血糖組別動(dòng)物數(shù)(只) 降低(mg/100ml)(x±SD)對(duì)照組(生理鹽水)15148.62±25.79給藥組 16119.56±38.2520％所以，齊墩果酸鈉可用于制備降血糖藥物，這種藥物適用于治療兼有肝病的高血糖患者，而糖尿病患者不適于應(yīng)用如雙胍類的保肝藥。
4.急性毒性實(shí)驗(yàn)按最大所配濃度1g/kg皮下注射，未見小鼠中毒及死亡，健康狀況良好，按最大所配濃度4g/kg，口服給藥，未見小鼠中及死亡，健康狀況良好?？诜﨤D50＞4g/kg。
本發(fā)明還提出了齊墩果酸鈉的制備方法，其步驟如下將等當(dāng)量的NaOH或乙醇鈉和齊墩果酸加入95％乙醇或無水乙醇溶劑中，加熱回流25-35分鐘，冷卻，加入氯仿或二氯甲烷(若用乙醇鈉和無水乙醇則在加熱回流后可直接蒸去部分溶劑)放置折出結(jié)晶，過濾，80～85℃干燥得到產(chǎn)物。
也可采取如下方法制備將齊墩果酸溶于氯仿或二氯甲烷中，然后加入等當(dāng)量的NaOH稀溶液，室溫下攪拌混和片刻，分去有機(jī)溶劑，水層經(jīng)減壓濃縮至干，得到的固體物經(jīng)甲醇重結(jié)晶得到產(chǎn)物。
還可采用如下方法制備將齊墩果酸溶于二甲基甲酰胺(DMF)中，加入等當(dāng)量的NaOH水溶液，攪拌混和片刻，減壓蒸去溶劑，經(jīng)甲醇重結(jié)晶，得到產(chǎn)物。
實(shí)施例1精確稱取齊墩果酸1.5g，NaOH0.1370g(與齊墩果酸當(dāng)量)，將等當(dāng)量的NaOH(或乙醇鈉)和齊墩果酸加入95％乙醇(或無水乙醇)溶劑中，加熱回流30分鐘，冷卻，加入氯仿或二氯甲烷(若用乙醇鈉和無水乙醇則在加熱回流后可直接蒸去部分溶劑)放置析出結(jié)晶，過濾，于80C烘干得到產(chǎn)物。
實(shí)施例2將本品用現(xiàn)有技術(shù)作成膠囊劑50mg/粒，病人口服50mg/日，對(duì)急性黃疸型肝炎治療，共觀察50例，總有效率96.5％，其中治愈率78％，無效3.5％。
實(shí)施例3服用本品膠囊，分析對(duì)血液流變學(xué)和血脂變化的影響，觀察30例高滯血癥患者，治療前后各次指標(biāo)進(jìn)行對(duì)照，并經(jīng)統(tǒng)計(jì)處理，結(jié)果表明治療前后有顯著性差異。顯效37％，有效51％，無效12％。表明齊墩果酸鈉在臨床上可用于治療高脂血癥。
權(quán)利要求
1.一種齊墩果酸烷型五環(huán)三萜化合物齊墩果酸的鈉鹽，其特征在于該化合物的結(jié)構(gòu)為
2.一種制備齊墩果酸鈉的方法，其特征在于以等當(dāng)量的齊墩果酸和NaOH加入95％的乙醇中，加熱回流25-35分鐘，冷卻，再用氯仿或二氯甲烷重結(jié)晶，過濾，80-85干燥得到產(chǎn)物。
3.一種制備齊墩果酸鈉的方法，其特征在于將齊墩果酸溶于氯仿或二氯甲烷中，然后加入等當(dāng)量的NaOH稀溶烯，室溫下攪拌片刻，分去有機(jī)溶劑，水層經(jīng)減壓濃縮至干，再經(jīng)甲醇重結(jié)晶得到產(chǎn)物。
4.一種由齊墩果酸鈉鹽制備的藥物，其特征在于該藥物可用于預(yù)防和治療急、慢性肝炎。
5.一種由齊墩果酸鈉鹽制備的藥物，其特征在于該藥物可用于預(yù)防和治療高脂血癥。
6.一種由齊墩界酸鈉鹽制備的藥物，其特征在于該藥物可用于降血糖。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種五環(huán)三萜類化合物的鹽—齊墩果酸鈉,并且采用簡(jiǎn)便的方法制備得純度較高的產(chǎn)品,該化合物具有較強(qiáng)的生理活性,對(duì)急、慢性肝損傷有明顯的保護(hù)作用,同時(shí)具有降血脂作用和降血糖作用。本發(fā)明為開發(fā)治療肝炎藥物、降血脂及降血糖藥物提供了依據(jù)。
文檔編號(hào)A61P3/06GK1248583SQ9911394
公開日2000年3月29日 申請(qǐng)日期1999年7月30日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月30日
發(fā)明者張衛(wèi)東, 萬維勤, 蔡在其, 汪伯良, 周家礽 申請(qǐng)人:滇虹天然藥物廠