專利名稱：一種用于降血脂的輔酶a口服制劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療高血脂病的藥物及制備方法，具體涉及輔酶A口服制劑及制備方法。
輔酶A是一種普遍存在于生物體內(nèi)的活性物質(zhì)，由泛酸、腺嘌呤、核糖、半胱胺和磷酸組成。它是體內(nèi)乙酰化反應(yīng)的輔酶，對糖、脂肪和蛋白質(zhì)的代謝起著非常重要的作用，如三羧酸循環(huán)的進(jìn)行、肝糖原的積存、乙酰膽堿的合成、膽固醇量的降低及血漿脂肪含量的調(diào)節(jié)、甾體物質(zhì)的合成等，均和其有密切的關(guān)系。對某些病人的厭食、乏力等癥狀都有顯著的改善作用，在臨床上為各種疾病的輔助治療藥物，常用于治療動(dòng)脈硬化、慢性動(dòng)脈炎、心肌梗塞、心肌炎、各種肝病、白細(xì)胞減少癥、血小板減少性紫癜、慢性腎機(jī)能不全所引起的急性無尿、腎病綜合癥、尿毒癥、初生兒缺氧、糖尿病酸中毒等。由于輔酶A在腸道中易受磷酸酯酶作用脫磷酸基后失活，多年來輔酶A只能由注射途徑給藥，既給病人帶來了痛苦和麻煩，也增加了病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，從而限制了輔酶A的廣泛應(yīng)用。
本發(fā)明的目的在于克服上述輔酶A制劑的不足，提供一種可供口服吸收的、療效穩(wěn)定的輔酶A制劑及制備方法。
本發(fā)明公開的輔酶A口服制劑是由活性成份輔酶A0.04～9.99％，抗氧劑0.4～99.55％，酸性緩沖劑或酸化劑0.4～99.55％及藥用輔料0～98.99％組成的片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑及微囊等。
本發(fā)明公開的輔酶A口服制劑的制備方法，是將1份輔酶A加入到20～800倍無鹽水中，加入0～20倍的抗氧劑，1～20倍酸性緩沖劑或酸化劑，0～40倍增量劑，溶解后凍干，作為制備制劑的原料凍干粉。分別以凍干粉中輔酶A量計(jì)，在凍干粉中加入1～2489倍抗氧劑，0～2489倍酸性緩沖劑或酸化劑混勻后，按常規(guī)方法與藥用輔料制成輔酶A口服片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或微囊等。
本發(fā)明通過下述常規(guī)方法制得片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或微囊將含輔酶A為1份的上述制劑原料凍干粉，加入1～2489倍抗氧劑，0～2489倍酸性緩沖劑或酸化劑及適量粘合劑、崩解劑、增量劑混合均勻，加適量淀粉漿制粒，壓片、干燥后即得每片含輔酶A10～500李普曼單位的片劑。
將含輔酶A為1份的上述制劑原料凍干粉，加入1～2489倍抗氧劑，0～2489倍酸性緩沖劑或酸化劑及適量粘合劑、崩解劑、增量劑混合均勻，按不同劑量包裝，即制得散劑；加適量淀粉漿制粒、干燥后，按不同劑量無菌包裝即制得每包含輔酶A10～500李普曼單位的顆粒劑；或?qū)⒏稍锖蟮念w粒充填入空膠殼中，即制得每粒含輔酶A10～500李普曼單位的膠囊。
將含輔酶A為1份的上述制劑原料凍干粉，加入1～2489倍抗氧劑、0～2489倍酸性緩沖劑或酸化劑粉碎混和后加入EC異丙醇溶液中，噴霧干燥即得輔酶A的EC微囊。
本發(fā)明所述的抗氧劑可以是維生素C、硫脲、谷胱甘肽、丙氨酸、半胱氨酸等可用于醫(yī)藥用途的抗氧劑。
本發(fā)明所述的酸性緩沖劑可以是磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀等可用于醫(yī)藥用途的酸性緩沖劑；所述的酸化劑可以是檸檬酸、門冬氨酸、谷氨酸、葉酸、枸櫞酸等可用于醫(yī)藥用途的酸化劑。
本發(fā)明所述的藥用輔料為常用的粘合劑如淀粉、羥丙基淀粉、改良淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、糖粉、微晶纖維素、明膠漿、PVP膠漿；崩解劑如羧甲基淀粉鈉、淀粉、微晶纖維素；潤滑劑如改良淀粉、微晶纖維素、微粉硅膠、氫氧化鋁；增量劑如淀粉及其衍生物、纖維素及其衍生物、無機(jī)化合物、有機(jī)鹽類及己糖酸類或戊糖醇。
本發(fā)明的輔酶A口服制劑用于臨床劑量為每日服用含輔酶A10～500李普曼單位。純輔酶A每毫克為413李普曼單位，藥用輔酶A每毫克約為250李普曼單位，即每100李普曼單位輔酶A約為0.4mg。
存在于腸道中的磷酸酯酶在通常條件下能較快將腸道中輔酶A上的3位磷酸基脫下，從而使輔酶A失活。磷酸酯酶作用的最適宜PH是9.8。氧化型輔酶A較還原型的輔酶A更易失活。本發(fā)明根據(jù)輔酶A在腸道失活的酶反應(yīng)過程，從制劑配方入手，在制劑中加入抗氧劑以使輔酶A保持還原態(tài)；加入酸性緩沖劑或酸化劑以使輔酶A口服后在腸道形成一個(gè)偏酸性的微環(huán)境，在此條件下，暫時(shí)抑制磷酸酯酶對輔酶A的降解作用，輔酶A就可以在失活前被吸收，從而可以發(fā)揮與注射劑相似的生物效應(yīng)。
用本發(fā)明的輔酶A口服制劑與輔酶A注射劑進(jìn)行血小板減少癥的藥效試驗(yàn)1、對動(dòng)物外周血小板的作用對象取實(shí)驗(yàn)用狗10只，各取5只分別給予口服及注射輔酶A，定期取血測定外周血之血小板，觀察其用藥前后的變化規(guī)律。
輔酶A劑量口服組，每次100單位，每日二次。注射組每次35單位，每日二次。
結(jié)果應(yīng)用個(gè)別對比性試驗(yàn)對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物狗在給予輔酶A前后的血小板量的變化進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，其結(jié)果見表1。認(rèn)為外源性輔酶A無論注射或口服給藥在短期內(nèi)均能增加正常試驗(yàn)動(dòng)物狗的血小板。注射組第八天平均增加17.08萬/立方毫米(P＜0.01)；口服組第六天平均增加13.3萬/立方毫米(P＜0.05)，其后逐漸恢復(fù)正常水平。從而證明口服輔酶A可經(jīng)胃腸道吸收，發(fā)揮與注射相似的生物效應(yīng)。
表一輔酶A對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物狗的血小板的作用(單位萬/立方毫米)<
2、對由化學(xué)品引起的人體血小板減少的作用對象選擇由化學(xué)品引起的血小板計(jì)數(shù)＜8萬/立方毫米者為對象，其中單純性血小板減少癥15例，男10女5，年齡29-56歲。血小板與白細(xì)胞同時(shí)減少者15例，男6女9，年齡31-66歲。
輔酶A口服劑量每次一片，每片35單位，每日空腹用藥三次。用藥一月為一療程。
檢查用藥前后血小板的變化。用藥期間停服其它藥物，不脫離原工作崗位及改變工作性質(zhì)與環(huán)境。
結(jié)果應(yīng)用個(gè)別對比試驗(yàn)比較單純血小板減少癥及血小板與白細(xì)胞同時(shí)減少的病員各15例，服用輔酶A口服片一月后比較用藥前后血小板的變化。(見表二)表明輔酶A片對由化學(xué)品引起的血小板減少，無論是單純性血小板減少還是血小板與白細(xì)胞同時(shí)減少均有明顯增加的作用，經(jīng)統(tǒng)計(jì)處理認(rèn)為具有非常明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)，單純性血小板減少，用藥后平均增加2.69萬/立方毫米。血小板增加超過2.0萬/立方毫米以上者，占86.6％。白細(xì)胞與血小板同時(shí)減少者用藥后平均增加2.42萬/立方毫米。血小板增加超過2.0萬/立方毫米以上者占66.6％。所有病例用藥期間未見任何毒副作用，大多數(shù)病例服藥后自覺精神好，食欲增加。
表二輔酶A對化學(xué)品引起人體血小板減少的作用(單位萬/立方毫米
上述試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明的輔酶A口服制劑與注射劑兩種不同途徑給藥，所產(chǎn)生的生物效應(yīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)上無顯著差異，故認(rèn)為口服輔酶A可被胃腸道吸收并在肌體中產(chǎn)生相應(yīng)的生物效應(yīng)。
本發(fā)明另一目的是公開輔酶A在降血脂方面的新用途。
眾所周知，高血壓、高血脂是心腦血管病的主要誘因。高血脂癥中的膽固醇除菸酸、肌醇等常用藥物外由于洛伐斯汀(Lovostatin)等能抑制內(nèi)源性膽固醇的合成也頗見成效，但對甘油三酯尚缺乏安全有效的藥物可供選用。WHO推薦的安妥明類及其衍生物雖則可以有效降低血液中甘油三酯之濃度，但因?qū)Ω文I等主要臟器有不良影響，尤其不適用于老年高甘油三酯患者，臨床使用總受一定限制。且現(xiàn)有的降脂藥物價(jià)格都較高，由于需要長期服用，患者在經(jīng)濟(jì)上的負(fù)擔(dān)就較重。
輔酶A可改善IIb及IV型高脂血癥患者的脂質(zhì)代謝，在脂食后可迅速使其脂蛋白電泳譜趨于正常，而對正常人則無此種效應(yīng)。因此推理這兩型高脂血癥可能與輔酶A供應(yīng)不足有關(guān)，而輔酶A是廣泛存在于一切生活細(xì)胞中參與乙酰化反應(yīng)的一種輔酶，其在生物機(jī)體的代謝過程涉及的面極其廣泛，又極重要，它參與糖、脂肪、蛋白質(zhì)及能量的代謝。生物體內(nèi)脂肪酸的生理代謝-β氧化必須有輔酶A的參與才逐步分解成乙酰輔酶A，在線粒體內(nèi)進(jìn)入三羧酸循環(huán)進(jìn)一步將乙?；趸伤岸趸疾⑨尦瞿芰俊Ｒ苍S，外源性輔酶A降血脂的作用與此有關(guān)。輔酶A口服制劑中的輔酶A系利用生物技術(shù)制備的生源性物質(zhì)，長期服用未見不良反應(yīng)，與現(xiàn)有的降血脂藥物尤其是降甘油三酯藥物相比具有無毒副作用，劑量小，價(jià)廉的優(yōu)點(diǎn)。
輔酶A對高脂血者血清甘油三酯及膽固醇的作用試驗(yàn)結(jié)果如下對象選擇血脂高于正常人90％上限值，即血清膽固醇＞230毫克％，或甘油三酯＞160毫克％者為對象，共計(jì)39例，其中男14例，年齡在28-65歲，女25例，年齡在32-70歲。
輔酶A口服劑量每次一片，每片35單位，每日空腹用藥三次。用藥三月為一療程。服藥期間膳食如常，停服其它降脂藥物。
血酯測定服藥前服藥后1月及3月抽餓12-14小時(shí)靜脈血，分離血清后測定血清膽固醇及甘油三酯含量、詢問病史、測血壓與檢查肝功。
結(jié)果(1)對甘油三酯的作用應(yīng)用個(gè)別對比試驗(yàn)對高脂血者口服輔酶A片前后血清甘油三酯含量的改變進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果見表三。
表明服用輔酶A片1月及3月后，血清甘油三酯含量顯著下降，經(jīng)統(tǒng)計(jì)處理，具有非常顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)，平均下降分別為64.2毫克％及75.5毫克％。39例服藥一月后甘油三酯下降超過20毫克％以上者26例，有效率為66.7％，有效病例平均下降112.2毫克％，4例無變化，9例與服藥前相比稍有增加。
37例用藥三月后血清甘油三酯下降的有效率為70.3％，平均下降118毫克％，最多者降低290毫克％，4例無效，7例稍有增加。
(2)對膽固醇的作用應(yīng)用個(gè)別對比性試驗(yàn)對高脂血者口服輔酶A片前后血清膽固醇含量的改變進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果見表四。
表明服用輔酶A片1月及3月后血清膽固醇含量下降，經(jīng)統(tǒng)計(jì)處理，具有非常顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)，平均分別降低25.7毫克％及22.1毫克％。
服藥1月及3月后膽固醇下降超過20毫克％以上者分別占56.4％及48.6％，有效病例膽固醇平均降低44.4毫克％及56.1毫克％，分別有2例和3例用藥后膽固醇稍有上升。
連續(xù)服用三月未見毒副作用，對肝、腎功能及血壓無不良影響。部分病例服藥后自覺睡眠好，食欲增進(jìn)。
需要指出的是，輔酶A降血脂只針對高脂血癥中的IIb及IV型(即高甘油三酯癥和高甘油三酯合并高膽固醇癥)，而此兩型患者占高血脂患者總數(shù)的80～85％。本臨床試驗(yàn)所選用患者為未曾分型的，可以預(yù)見，輔酶A在IIb及IV型患者使用有效率會(huì)更高。
表三口服輔酶A前后血清甘油三酯含量的改變(毫克％)
試驗(yàn)表明口服輔酶A片能有效降低高脂血癥患者，尤其是IIb及IV型患者血清中的甘油三酯和膽固醇量，其有效率與下降幅度與美國FDA推薦的若干藥物如安妥明及日本的潘特生等相似，并具無毒、價(jià)廉、劑量小之優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明公開的的輔酶A口服制劑及制備方法，解決了輔酶A口服途徑給藥易失活的難題，使輔酶A口服治療各類疾病成為可能，大大減輕了病人注射的痛苦和麻煩，也減輕了病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本發(fā)明公開的輔酶A用于高血脂癥治療的新用途，療效顯著，拓展了輔酶A在醫(yī)藥上的應(yīng)用。由于輔酶A是生源性物質(zhì)，與同類降血脂藥相比更具有安全無毒、價(jià)廉、劑量小的優(yōu)點(diǎn)。同時(shí)可彌補(bǔ)現(xiàn)有降脂藥在功能方面的不足，具有很好的開發(fā)應(yīng)用前景。
實(shí)例1、制備輔酶A口服制劑原料取500000李普曼單位輔酶A丙酮粉加750毫升無鹽水溶解，然后依次加入25克維生素C，25克磷酸二氫鈉，25克甘露醇攪拌使溶，冷凍干燥即得。
實(shí)例2、制備輔酶A口服片劑100000李普曼單位輔酶A口服制劑原料(15.4g)，45克維生素C，淀粉20克，糖粉10克，硬脂酸鎂4克，淀粉漿(17％)適量。
將上述原料粉碎混勻，加適量淀粉漿制粒，干燥后用100毫克的沖模壓制成片，即可。
實(shí)例3、制備輔酶A膠囊100000李普曼單位輔酶A口服制劑原料(15.4g)，維生素C45克，甘露醇39.6克，混勻制成膠囊1000粒。
實(shí)例4、制備輔酶A口服散劑或顆粒劑100000李普曼單位輔酶A口服制劑原料(15.4g)加入維生素45克，加入各種藥用輔料最終使每一劑量實(shí)際輔酶A含量為10～500單位，無菌分裝包裝即可。
實(shí)例5、制備輔酶A腸溶膠囊劑100000李普曼單位輔酶A口服制劑原料，70克維生素C，10克磷酸二氫鈉，19.6克甘露醇混勻制成腸溶膠囊1000粒。
實(shí)例6、制備輔酶A口服片劑35000李普曼單位輔酶A口服制劑原料，50克谷光甘肽，10克磷酸二氫鈉，淀粉15克，糖粉10克，硬脂酸鎂4克，淀粉漿(17％)適量。
將上述原料粉碎混勻，加適量淀粉漿制粒，干燥后用100毫克的沖模壓制成片，即可。每片含輔酶A35單位。
實(shí)例7、制備輔酶A膠囊劑50000李普曼單位輔酶A口服制劑原料，5克半胱氨酸，5克磷酸二氫鈉，89.6克甘露醇混勻制成膠囊1000粒，每粒含輔酶A50單位。
實(shí)例8、制備輔酶A腸溶膠囊劑100000李普曼單位輔酶A口服制劑原料，10克谷胱甘肽，70克磷酸二氫鈉，19.6克甘露醇混勻制成腸溶膠囊1000粒。
實(shí)例9、制備輔酶A微囊100000李普曼單位輔酶A口服制劑原料，70克維生素C，10克磷酸二氫鈉研成粉末狀，混勻后加入到EC的異丙醇溶液中，噴霧干燥后即得輔酶A的EC微囊，壓片即得。
權(quán)利要求
1.一種輔酶A口服制劑，其特征在于所述的口服制劑由0.04～9.99％輔酶A，0.4～99.55％抗氧劑，0.4～99.55％酸性緩沖劑或酸化劑及0～98.99％藥用輔料所組成。
2.一種如權(quán)利要求1所述的輔酶A口服制劑，其特征在于其中所述的口服制劑為片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或微囊。
3.一種如權(quán)利要求1或2所述的輔酶A口服制劑，其特征在于其中所述的抗氧劑是維生素C、硫脲、谷胱甘肽、丙氨酸、半胱氨酸等可用于醫(yī)藥用途的抗氧劑。
4.一種如權(quán)利要求1或2所述的輔酶A口服制劑，其特征在于其中所述的酸性緩沖劑是磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀等可用于醫(yī)藥用途的酸性緩沖劑；所述的酸化劑是檸檬酸、門冬氨酸、谷氨酸、葉酸、枸櫞酸等可用于醫(yī)藥用途的酸化劑。
5.一種如權(quán)利要求1或2所述的輔酶A口服制劑，其特征在于其中所述的藥用輔料為常用的藥用粘合劑、崩解劑、潤滑劑或增量劑等。
6.一種如權(quán)利要求1所述的輔酶A口服制劑的制備方法，其特征在于它是將1份輔酶A加入到20～800倍無鹽水中，加入0～20倍的抗氧劑，1～20倍酸性緩沖劑或酸化劑，0～40倍增量劑，溶解后凍干，將此作為制備制劑的原料凍干粉；分別以凍干粉中輔酶A量計(jì)，在凍干粉中加入1～2489倍抗氧劑，0～2489倍酸性緩沖劑或酸化劑混勻后，按常規(guī)方法與藥用輔料制成輔酶A口服片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或微囊等。
7.一種如權(quán)利要求6所述的輔酶A口服制劑的制備方法，其特征在于其中所述的片劑是由下述方法制得的將含輔酶A為1份的上述制劑原料凍干粉，加入1～2489倍抗氧劑，0～2489倍酸性緩沖劑或酸化劑及適量粘合劑、崩解劑、增量劑混合均勻，加適量淀粉漿制粒、壓片、干燥后即得每片含輔酶A10～500李普曼單位的片劑。
8.一種如權(quán)利要求6所述的輔酶A口服制劑的制備方法，其特征在于其中所述的散劑、顆粒劑、膠囊劑是由下述方法制得將含輔酶A為1份的上述制劑原料凍干粉，加入1～2489倍抗氧劑，0～2489倍酸性緩沖劑或酸化劑及適量粘合劑、崩解劑、增量劑混合均勻，按不同劑量包裝，即制得散劑；加適量淀粉漿制粒、干燥后，按不同劑量無菌包裝即制得每包含輔酶A10～500李普曼單位的顆粒劑；或?qū)⒏稍锖蟮念w粒充填入空膠殼中，即制得每粒含輔酶A10～500李普曼單位的膠囊。
9.一種如權(quán)利要求6所述的輔酶A口服制劑的制備方法，其特征在于其中所述的微囊是由下述方法制得的；將含輔酶A為1份的上述制劑原料凍干粉，加入1～2489倍抗氧劑、0～2489倍酸性緩沖劑或酸化劑粉碎混和后加入EC異丙醇溶液中，噴霧干燥即得輔酶A的EC微囊。
10.一種如權(quán)利要求1所述的輔酶A口服制劑在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用，其特征在于其中所述的口服制劑可用于高血脂癥的治療。
11.一種如權(quán)利要求10所述的輔酶A口服制劑在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用，其特征在于其中所述的口服制劑可用于降低血清甘油三酯含量。
12.一種如權(quán)利要求10所述的輔酶A口服制劑在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用，其特征在于其中所述的口服制劑可用于降低血清膽固醇含量。
全文摘要
本發(fā)明公開了輔酶A口服制劑、制備方法及在治療高血脂病中的應(yīng)用。本發(fā)明公開的輔酶A口服制劑是由輔酶A、抗氧劑、酸性緩沖劑或酸化劑及藥用輔料所組成的片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑或微囊。本發(fā)明解決了輔酶A口服途徑給藥易失活的難題,使輔酶A口服治療各類疾病成為可能。本發(fā)明公開的輔酶A用于治療高血脂癥的新用途,療效顯著,較同類降血脂藥更具安全、無毒、價(jià)廉、劑量小等優(yōu)點(diǎn),具有很好的開發(fā)應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)A61K9/48GK1253781SQ9911398
公開日2000年5月24日 申請日期1999年8月16日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月16日
發(fā)明者任賡夫, 費(fèi)桂軍 申請人:上海本草生物醫(yī)學(xué)工程研究所, 任賡夫