專利名稱：含前鴉片堿型生物堿的σ受體作用藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于具有與σ受體特異結(jié)合活性的生物堿類化合物的醫(yī)療用途。
抗精神病藥物不僅用于治療精神分裂病，而且也用于治療腦血管障礙，老年癡呆所致問題(攻擊行為、精神興奮、徘徊、語言錯亂等)。例如已知道精神病患者腦內(nèi)多巴胺神經(jīng)系統(tǒng)功能亢進(jìn)，所以從前的抗精神分裂藥物是以阻斷多巴胺受體為目的來進(jìn)行開發(fā)，作為代表的藥物如haloperidol和chlorpromazine等。但是這些以前的抗精神分裂病藥物非常容易引起帕金森疾病、acassisia、急性dystonia等腦垂體外路性副作用，而且由于長期投藥，會引發(fā)難治性后遺性的dyskinesia等問題。此外，有很多這些以前的抗精神病藥物所不能改善的病例。為了解決這個問題，近年來在抗精神病藥物的開發(fā)中，從與以前藥效作用機(jī)制完全不同的側(cè)面來進(jìn)行研究。其中之一就是σ受體作用藥。例如，正在進(jìn)行開發(fā)的副作用少的抗精神分裂病藥物rimcazole(特開昭55-64585號)和BMY-14802(英國專利第2155925)等都闡明對σ受體有親和性。此外在美國專利第4588728號說明書中記載cis-9-[3-(3，5-dimethylpiperazinyl)propyl]carbazole治療精神病。在美國專利第4709094號說明書中公開了利用1，3-二取代胍guanidin和別的取代胍guanidin診斷和治療與精神障礙和慢性精神抑郁癥相關(guān)的幻覺。在美國專利第4929734號說明書中，公開了利用N-取代-1-(1，2，3，6-tetrahydro-3-pyridinyl)oxime治療抑郁癥和精神病在美國專利第5061728號說明書中，記載了利用4-phenyl-(1，2，3，4-tetrahydro-1-naphthalenamide的衍生物治療精神病。在這些所有專利中請求保護(hù)的化合物都對σ受體有親和性。另一方面，σ受體作用藥的生物化學(xué)內(nèi)容由B．L．Rajent等[Ear．J．Pharmacol．，145，345(1988)]和S．I．doitsche等[ClinicalNeuropharmacology，11，105(1989)]從藥理學(xué)和臨床方面加以說明。但是目前的狀況是前面所述化合物的藥效以及副作用方面還不是十分清楚。
本項發(fā)明的目的是提供不產(chǎn)生腦垂體外路障礙、通過σ受體發(fā)生作用、對σ受體有親和性的新型抗精神病藥，它們是治療與σ受體有關(guān)的精神障礙、主要是對精神病以及精神分裂癥有潛在作用的生物堿類化合物以及包含該類化合物的σ受體作用藥，本項發(fā)明的化合物可以從天然產(chǎn)物中分離，精制。亦即從中國四川省產(chǎn)的藥用植物塞北黃董(Corydalis impatiens(Pall)Fish)的干燥植物的甲醇抽提物中通過柱層析分離，所得各組分進(jìn)行一次σ受體結(jié)合抑制活性篩選，然后反復(fù)進(jìn)行分離和活性評價跟蹤分離得到活性成分，最后作為單一成分精制，分離。本項發(fā)明的化合物使用已知的方法也可以合成。發(fā)明者們廣泛研究了各種天然產(chǎn)物的藥理作用，發(fā)現(xiàn)下列化學(xué)結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所示的前鴉片堿型生物堿類化合物對σ受體具有高度親和性。本項發(fā)明是根據(jù)上記的知識所完成的。也即本項發(fā)明是下列的化學(xué)結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)[化學(xué)結(jié)構(gòu)式Ⅰ] (式中，R1～R8是氫原子、羥基、C1～C6的烷氧基或者C1～C6的酰氧基、或者R1～R8內(nèi)部相鄰兩個取代以亞甲二氧基表示；X表示O或者下列的結(jié)構(gòu)式 R9表示C1～C6的烷氧基、C2～C6的烯烴基、或者R3～R8環(huán)烷基m，n，o及p表示0或者1～5的整數(shù)。)上述所表示的前鴉片堿型生物堿類化合物提供了σ受體作用藥的有效成分。σ受體作用藥是對σ受體具有親和性，對治療與σ受體有關(guān)疾病有用的藥物。作為前述疾病的具體例子可以例舉緊張、不安、抑郁、精神病或者精神分裂癥。
在本項發(fā)明的化學(xué)結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中，X表示O或者下列的結(jié)構(gòu)式 R1～R8可以相同或者不同。作為C1～C6的烷氧基理想的是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基及丁氧基。作為C1～C6的烷氧基理想的是乙酰氧基和丙酰氧基。此外，理想的是R1～R8內(nèi)相鄰兩個取代基一起構(gòu)成亞甲二氧基。
作為R9的C1～C6烷基理想的是甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基。作為C1～C6的烷基理想的烯烴基是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基以及異丙烯基，作為C3～C8的環(huán)烷基理想的是環(huán)戊基和環(huán)己基。m，n，o及p理想的是0、1或者2。特別理想的化合物是m為2，n為1，o為0以及p為1。
作為前鴉片堿型生物堿可以例舉的化合物是protopine(R1、R4、R5及R6是H，R2和R3一起構(gòu)成-OCH2O-，R7和R8一起構(gòu)成-OCH2O-，X是O，R9是甲基，m為2，n為1，o為0以及p為1)。cryptopine(R1、R4、R5及R6是H，R2和R3是甲氧基，R7和R8一起構(gòu)成-OCH2O-X是O，R9是甲基，m為2，n為1，o為0以及p為1)。dihydrocryptopine(R1、R4、R5及R6是H，R2和R3是甲氧基，R7和R8一起構(gòu)成-OCH2O-，X是下列化學(xué)結(jié)構(gòu)式 R9是甲基，m為2，n為1，o為0以及p為1)。
在σ受體結(jié)合抑制活性化合物的分離、精制過程以及單一化合物的活性確認(rèn)過程中，根據(jù)σ受體結(jié)合試驗證明本項發(fā)明的化合物是對σ受體非常強(qiáng)力的配體。
本項發(fā)明的化合物與前述技術(shù)專利的化合物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上完全不同，是對σ受體具有重要親和性的配體。本項發(fā)明的化合物以這種活性作為起因，對治療和預(yù)防某種σ受體有關(guān)的精神障礙，主要是緊張、不安、抑郁、精神病或者精神分裂癥有潛在的作用。
本項發(fā)明的化合物對σ受體有高度親和性，顯示對治療與某種σ受體關(guān)連的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如缺氧癥、不安、抑郁、痙攣、精神分裂癥、少氧癥、大腦缺血、緊張及精神病等有效。與本項發(fā)明所得到的化學(xué)結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)表示的化合物相對應(yīng)，可以制造醫(yī)學(xué)上允許的無毒性鹽。
可以例舉的這些鹽是鹽酸、硫酸、磷酸等無機(jī)酸鹽和醋酸、戊酮酸、硝酸、乳酸、酒石酸、蟻酸、乙二醇酸、甘油酸、丁二酸、蘋果酸、谷氨酸、天門冬酸、甲磺酸、咖啡酸、對甲苯磺酸、富馬酸、馬來酸、安息香酸等有機(jī)酸鹽。
本項發(fā)明的化合物或者其無毒性鹽為了作為醫(yī)藥使用，在制劑化過程中，與一種或者幾種藥學(xué)上允許的賦形劑或者載體組合，于是化學(xué)結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的生物堿類化合物或者一種藥理學(xué)上允許的鹽就構(gòu)成醫(yī)藥組成物。本項發(fā)明的醫(yī)藥組成物不受這些限制，可以按通常情況下的口服方式以及鼻孔吸入或者包含點滴的注射等非口服方式投與藥物，其投與量根據(jù)投與方式、患者年齡、體重、性別、癥狀等不同，一般而言，成人1日可以投與的量是0．1mg～500mg，理想的是1mg～100mg。
上記制劑化的劑型可以例舉的是錠劑、丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊等。為了達(dá)到制造目的，這些制劑相應(yīng)的各種擔(dān)體如賦形劑、結(jié)合劑、膨化劑、表面活性劑、潤滑劑等適當(dāng)?shù)牟牧峡梢曰旌鲜褂谩Ｏ旅胬e實施例更詳細(xì)地說明本項發(fā)明，但并不局限于此。
實施例1、活性成分protopine的分離。
中國藥用植物塞北黃堇(Corydalis impatiens(pall．)Fish)作為民間傳統(tǒng)藥物使用，產(chǎn)自中國四川省。其干燥植物在室溫下用甲醇抽提兩次，溶劑在50℃以下減壓除去得到抽提物28g，將它加到MCI GEL(CHP20P 37-75μ)100g上，并用甲醇-水混合兩相溶劑(比例從6∶4、7∶3、8∶2直到甲醇100％)進(jìn)行劃分，然后對所得10個組分A～J進(jìn)行σ受體結(jié)合抑制活性1次篩選實驗，其中A及B組分(洗出溶劑組成甲醇／水=6／3)中被測物質(zhì)濃度在3μg／ml分別具有40％和50％的結(jié)合抑制活性。
將A組分在硅膠柱上用CHCl3-CH3OH-H2O混合溶劑體系分離得到A～G7個組分，其中組分A有σ受體結(jié)合抑制活性(被測物質(zhì)濃度在3μg／ml結(jié)合抑制率為64％)。上記B組分經(jīng)過同樣的分離得到9個組分，其中組分C在TLC上判斷與結(jié)合抑制率為64％的組分相同，兩者合并再次用正相柱分離，組分C作為單一的無色固體38．7mg被分離得到，它顯示了63％的結(jié)合抑制率(濃度3μg／ml)。根據(jù)以下所示數(shù)據(jù)這個化合物被證明為結(jié)構(gòu)已知的前鴉片堿型生物堿的前鴉片堿protopine。
權(quán)利要求
1.含前鴉片堿型生物堿的σ受體作用藥，其特征是有效成分是前鴉片堿型生物堿類化合物。
2.按照權(quán)利要求1所述的含前鴉片堿型生物堿的σ受體作用藥，其特征是有效成分是含下列一般結(jié)構(gòu)式的生物堿類物質(zhì) (式中，R1～R8是氫原子、羥基、C1～C6的烷氧基或者C1～C6的酰氧基、或者R1～R8內(nèi)部相鄰兩個取代以亞甲二氧基表示；X表示O或者下列結(jié)構(gòu)式 R9表示C1～C6的烷氧基、C2～C6的烯烴基、或者R3～R8的環(huán)烷基；m，n，o及p表示0或者1～5的整數(shù)。)
3.按照權(quán)利要求1或2所述的含前鴉片堿型生物堿的σ受體作用藥，用于治療緊張、不安、抑郁、精神病或者精神分裂癥。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于具有與σ受體特異結(jié)合活性的生物堿類化合物的醫(yī)療用途。從藥用植物中提取、純化得到屬于下列一般式的生物堿類物質(zhì):(式中,R
文檔編號A61P25/22GK1280825SQ9911741
公開日2001年1月24日 申請日期1999年12月3日 優(yōu)先權(quán)日1999年1月4日
發(fā)明者田軍, 胡孝宏, 丁立生, 德田昌彥, 川邊紀(jì)雄, 花村秀子 申請人:中國科學(xué)院成都生物研究所, 東麗株式會社