專利名稱：利福定復(fù)方制劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑及制備方法，尤其是涉及治療結(jié)核病的復(fù)方制劑及制備方法。
結(jié)核病是一種危害性很大的傳染性疾病，發(fā)病率較高，給我國的國民經(jīng)濟造成了很大的損失。抗結(jié)核病藥物品種繁多，早期的抗結(jié)核病藥物如鏈霉素、磺胺、乙胺丁醇等因在使用時常因其毒性大或耐藥性等缺點限制了使用。七十年代后相繼發(fā)明了一些新的低毒高效的利福霉素類抗結(jié)核病藥物，即利福平、利福定、利福噴丁等，它們和異煙肼、吡嗪酰胺等均被列為治療結(jié)核的一線首選藥物。其中，利福定是我國首先應(yīng)用于臨床并實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的抗結(jié)核藥，該藥抗菌譜廣，抗菌作用比利福平強，具有毒副作用小、劑量低等特點，被廣泛用于結(jié)核病的防治。
但一個需要面對的現(xiàn)實是結(jié)核桿菌對利福定、利福平、異煙肼等抗結(jié)核藥物產(chǎn)生的耐藥性，通常都是由于不恰當(dāng)?shù)膯蝹€藥物處方及不規(guī)則服藥的結(jié)果造成的，且耐藥菌可通過某些途徑傳染給未產(chǎn)生耐藥性的病人，從而造成療效下降。
因此，為了克服利福定在使用上的缺點，發(fā)明人一直致力于研究一種療程短、作用強，特別是能防止繼發(fā)性耐藥性的利福定復(fù)方制劑。能夠讓病人更方便地服用利福定、異煙肼及其它配伍藥物，實現(xiàn)規(guī)則的化療，防止單一藥物服用而產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥性的發(fā)生，也能大幅度提高病人服藥的依從性。
本發(fā)明的復(fù)方利福定制劑中作為活性成分的其它抗結(jié)核病藥由以下組份的任意一種或一種以上與利福定按一定比例組合得到，其中各組分名稱(以及分子式)及含量(以重量份表示)分別為名稱 重量(重量份表示)異煙肼 1-98
吡嗪酰胺 1-98乙胺丁醇 1-98將上述各組分的任意一種或一種以上與利福定按比例混合，按常規(guī)方法生產(chǎn)片劑、膠囊劑和顆粒劑即得本發(fā)明的復(fù)方利福定制劑。
本發(fā)明提供了含有利福定復(fù)方制劑的藥物組合物，該組合物(1)加入適宜的賦型劑，因此允許制備能促進病人接受和依從的易服用的制劑劑型，(2)提供具有優(yōu)良的崩解性且最終快速而完全釋放藥物的制劑。
含有復(fù)方利福定的組合物基于總重量100％，含有(a)20-70％的利福定，(b)10-75％異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇一種或一種以上組分，(c)1-65％稀釋劑，(d)1-20％粘合劑；(e)1-30％崩解劑，(f)0.1-10％抗粘著劑和(g)0.2-10％潤滑劑以及任選的(h)0.01-2％，優(yōu)選的0.1-1％的著色劑。
本發(fā)明組合物中所用的稀釋劑可以是一種或多種能提供獲得期望的制劑體積或重量的化合物。優(yōu)選的稀釋劑是纖維素、無機磷酸鹽如磷酸氫鈣、淀粉、精精等。
本發(fā)明組合物中用的粘合劑包括聚乙烯吡咯烷酮、淀粉或預(yù)膠化淀粉、藻酸、藻酸鈉、纖維素或纖維素衍生物、明膠。
本發(fā)明復(fù)合制劑組合物中所用的崩解劑可以是能促進組合物制備的制劑與水介質(zhì)接觸時崩解的一種或多種化合物，優(yōu)選的崩解劑是纖維素或纖維素衍生物如微晶纖維素、粉狀纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素；羧甲基淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉或淀粉。
本發(fā)明復(fù)合制劑組合物中所用的抗粘著劑可以是降低制劑的粘度，如防止其粘著于物體表面的一種或多種化合物，優(yōu)選的抗粘著劑是含硅化合物，如二氧化鋁、三硅酸鎂或滑石。
本發(fā)明復(fù)方制劑組合物中所用的潤滑劑可以是一種或多種化合物，優(yōu)選的潤滑劑是脂肪酸或脂肪酸衍生物，例如硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉或滑石。
本發(fā)明復(fù)方制劑組合物中所用的著色劑(或色素)可以是能給于由組合物制備的制劑期望的顏色的一種或多種化合物，例如加入著色劑以便易于區(qū)別不同效力的片劑。
本發(fā)明的另一目的是提供了上述復(fù)方利福定制劑的制備方法，該方法是(1)將處方量的各種原料粉碎過篩、混合均勻，以粘合劑制備顆粒、干燥后按制劑常規(guī)操作方法制成片劑、膠囊劑或顆粒劑；(2)將處方量的各種原料粉碎；過篩、混合均勻，按粉末直接壓片法制備片劑或粉末直接灌裝膠囊制備膠囊劑。
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的詳細(xì)描述實例1 制備復(fù)方利福定片劑1、處方利福定50克異煙肼 100克吡嗪酰胺 250克羥丙基纖維素 30克羥甲基淀粉鈉 20克硬脂酸鎂 10克微晶纖維素 100克淀粉 90克總重量 650克2、制備方法將上述處方量的原料經(jīng)粉碎過約80目篩后、混合均勻，過40目篩，以5％聚乙烯吡咯烷酮溶液作粘合劑，過16目篩制粒，于50-60℃干燥，16目篩整粒，加入硬脂酸鎂作潤滑劑后壓片，每片重0.65克，壓片后用胃崩性丙烯酸樹脂按常規(guī)包衣法進行包衣處理、即得約1000片。
實例2 制備復(fù)方利福定片劑1、處方利福定 100克異煙肼 150克羧甲基淀粉鈉30克硬脂酸鎂 8克微晶纖維素 112克總重量 400克2、制備方法將上述處方量的原料經(jīng)粉碎過約80目篩后、混合均勻，過40目篩，以5％聚乙烯吡咯烷酮溶液作粘合劑，過16目篩制粒，于50-60℃干燥，16目篩整粒，加入硬脂酸鎂作潤滑劑后壓片，每片重每片重0.40克，壓片后用胃崩性丙烯酸樹脂按常規(guī)包衣法進行包衣處理、即得約1000片。
實例3 制備復(fù)方利福定片劑1、處方利福定 50克異煙肼100克吡嗪酰胺 250克羥丙基纖維素 30克羥甲基淀粉鈉 20克硬脂酸鎂 10克微晶纖維素100克淀粉 90克總重量650克2、制備方法將上述處方量原料粉碎過60目篩后，混合均勻，過40目篩，加入硬脂酸鎂，混合均勻，然后按常規(guī)的粉末直接壓片方法壓片，每片重0.65克，壓片后用胃崩型丙烯酸樹脂按常規(guī)包衣法進行包衣處理，制成1000片。
實例4 制備復(fù)方利福定片劑
1、處方利福定 100克異煙肼 150克羧甲基淀粉鈉 30克硬脂酸鎂 8克微晶纖維素 112克總重量 400克2、制備方法將上述處方量原料粉碎過60目篩后，混合均勻，過40目篩，加入硬脂酸鎂，混合均勻，然后按常規(guī)的粉末直接壓片方法壓片，每片重0.40克，壓片后用胃崩型丙烯酸樹脂按常規(guī)包衣法進行包衣處理，制成1000片。
實例5 制備復(fù)方利福定膠囊1、處方利福定50克異煙肼 100克吡嗪酰胺 250克硬脂酸鎂 10克羧甲基淀粉鈉 20克微晶纖維素50克總重量 480克2、制備方法將上述處方量原料粉碎過60目篩后，混合均勻，過40目篩，加入硬脂酸鎂，混合均勻后灌裝膠囊，每粒內(nèi)容物重約0.48克。
實例6 制備復(fù)方利福定膠囊1、處方利福定100克異煙肼150克硬脂酸鎂5克微晶纖維素 55克總重量 310克2、制備方法將上述處方量原料粉碎過60目篩后，混合均勻，過40目篩，加入硬脂酸鎂，混合均勻后灌裝膠囊，每粒內(nèi)容物重約0.31克。
實例7 制備復(fù)方利福定顆粒劑1、處方利福定 50克異煙肼100克吡嗪酰胺 250克羧甲基淀粉鈉 50克淀粉 450克微晶纖維素100克總重量 1000克2、制備方法將上述處方量的原料經(jīng)粉碎過約80目篩后、混合均勻，過40目篩，以5％聚乙烯吡咯烷酮溶液作粘合劑，過16目篩制粒，于50-60℃干燥，16目篩整粒，然后分裝顆粒劑，每包1.0克。
實例8 制備復(fù)方利福定顆粒劑1、處方利福定100克異煙肼150克羧甲淀粉鈉50克淀粉 600克微晶纖維素 100克總重量1000克2、制備方法將上述處方量的原料經(jīng)粉碎過約80目篩后、混合均勻，過40目篩，以5％聚乙烯吡咯烷酮溶液作粘合劑，過16目篩制粒，于50-60℃干燥，16目篩整粒，然后分裝顆粒劑，每包1.0克。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方利福定制劑，由活性成分利福定，次要活性成分異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇之一種或一種以上，加上稀釋劑、粘合劑、崩解劑、抗粘著劑、潤滑劑以及著色劑組成。
2.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方利福定制劑，由20-70％的利福定，10-75％異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇一種或一種以上組分，加上1-65％稀釋劑、1-20％粘合劑、1-30％崩解劑、0.1-10％抗粘著劑、0.2-10％潤滑劑以及0.01-2％著色劑組成；優(yōu)選的著色劑為0.1-1％。
3.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方利福定制劑，其稀釋劑可以是纖維素、無機磷酸鹽如磷酸氫鈣、淀粉、精精等。
4.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方利福定制劑，其粘合劑可以是聚乙烯吡咯烷酮、淀粉或預(yù)膠化淀粉、藻酸、藻酸鈉、纖維素或纖維素衍生物、明膠。
5.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方利福定制劑，其崩解劑可以是纖維素或纖維素衍生物如微晶纖維素、粉狀纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素；羧甲基淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉或淀粉。
6.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方利福定制劑，其抗粘著劑是含硅化合物，如二氧化鋁、三硅酸鎂或滑石。
7.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方利福定制劑，其潤滑劑是脂肪酸或脂肪酸衍生物，例如硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉或滑石。
8.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方利福定制劑，其著色劑(或色素)可以是能給于由組合物制備的制劑期望的顏色的一種或多種化合物，例如加入著色劑以便易于區(qū)別不同效力的片劑。
9.一種復(fù)方利福定片劑的制備方法，將利福定50-100克、異煙肼100-150克、吡嗪酰胺0-250克、羥丙基纖維素0-30克、羥甲基淀粉鈉20-30克、硬脂酸鎂8-10克、微晶纖維素100-112克、淀粉0-90克；經(jīng)粉碎過60或80目篩后、混合均勻，過40目篩，以5％聚乙烯吡咯烷酮溶液作粘合劑，過16目篩制粒，于50-60℃干燥，16目篩整?；虿恢屏?、整粒，加入硬脂酸鎂作潤滑劑后壓片，每片重0.40-0.65克，壓片后用胃崩性丙烯酸樹脂按常規(guī)包衣法進行包衣處理、即得約1000片。
10.一種復(fù)方利福定片劑的制備方法，將利福定50-100克、異煙肼100-150克、吡嗪酰胺0-250克、羥丙基纖維素0-30克、羥甲基淀粉鈉20-30克、硬脂酸鎂8-10克、微晶纖維素100-112克、淀粉0-90克；經(jīng)粉碎過60或80目篩后、混合均勻，過40目篩，加入硬脂酸鎂作潤滑劑后混合均勻，按常規(guī)的粉末直接壓片法壓片，每片重0.40-0.65克，壓片后用胃崩性丙烯酸樹脂按常規(guī)包衣法進行包衣處理、即得約1000片。
11.一種復(fù)方利福定膠囊的制備方法，利福定50-100克、異煙肼100-150克、吡嗪酰胺0-250克、硬脂酸鎂5-10克、羧甲基淀粉鈉0-20克、微晶纖維素50-55克粉碎過60目篩后，混合均勻，過40目篩，加入硬脂酸鎂，混合均勻后灌裝膠囊，每粒內(nèi)容物重0.31-0.48克。
12.一種復(fù)方利福定顆粒劑的制備方法，利福定50-100克、異煙肼100-150克、吡嗪酰胺0-250克、羧甲基淀粉鈉50克、淀粉450-600克、微晶纖維素100克經(jīng)粉碎過約80目篩后、混合均勻，過40目篩，以5％聚乙烯吡咯烷酮溶液作粘合劑，過16目篩制粒，于50-60℃干燥，16目篩整粒，然后分裝顆粒劑，每包1.0克。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種利福定復(fù)方制劑,由活性成分利福定,次要活性成分異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇之一種或一種以上,加上稀釋劑、粘合劑、崩解劑、抗粘著劑、潤滑劑以及著色劑組成。本發(fā)明還公開了復(fù)方利福定制劑的制備方法,該方法是將處方量的各種原料粉碎過篩、混合均勻,以粘合劑制備顆粒、干燥后按制劑常規(guī)操作方法制成片劑、膠囊劑或顆粒劑或?qū)⑻幏搅康母鞣N原料粉碎;過篩、混合均勻,按粉末直接壓片法制備片劑或粉末直接灌裝膠囊制備膠囊劑。
文檔編號A61K31/496GK1298704SQ99117488
公開日2001年6月13日 申請日期1999年12月29日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月29日
發(fā)明者鄧盛齊, 陸久華, 徐公望 申請人:國家藥品監(jiān)督管理局四川抗菌素工業(yè)研究所