專利名稱：苯并吡喃衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是申請?zhí)枮?3121686.9、申請日為1993年12月10日、題為“新治療劑”的專利申請的分案申請。
本發(fā)明涉及一種可藥用的苯并吡喃衍生物及其制備方法。
歐洲公開專利申請No.0126311提示了具有降低血壓活性的取代的苯并吡喃化合物，該化合物包括6-乙?；?反-4-(4-氟苯甲?；被?-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-3-醇。
EP-A-0376524、EP-A-0205292、EP-A-0250077、EP-A-0093535、EP-A-0150202、EP-A-0076075和WO/89/05808(Beecham Group plc)還敘述了某些具有抗高血壓活性的苯并吡喃衍生物。
EP-A-0350805(Biersdorf)、EP-A-0277611、EP-A-0277612、EP-A-0337179和EP-A-0355565(Hoechst Aktiengesellschaft)；EP-A-415065(E.Merck)和EP-A450415(Squibb)、EP-A-0466131(Nissan ChemicalIndustries Ltd)、EP-A-0339562(YoshitomiPharmaceuticals)、EP-A-0482934、EP-A-0296975、JO-2004791和WO/89/07103也敘述了某些據(jù)信是具有抗高血壓活性的苯并吡喃衍生物。
PCT/GB12/01045(Smith Kline Beechamplc；在優(yōu)選權(quán)日未公開)敘述了某些具有特別抗焦慮和抗驚厥活性的氟苯甲?；讲⑦拎?。
EP-A-0430621和EP-A-0385584(Beecham Group plc)敘述了在制備上述專利申請所述化合物時有用的某些中間產(chǎn)物的解析。
EP-A-0194885敘述了具有抗驚厥活性的某些氨基取代的苯并吡喃衍生物。
現(xiàn)已意外地發(fā)現(xiàn)式(Ia)的某些化合物具有抗焦慮和抗驚厥活性，并且據(jù)信已被用于治療或預(yù)防躁狂癥、抑郁癥、與濫用物質(zhì)戒除有關(guān)的癥狀，另外式(I)的化合物已被用于治療或預(yù)防由蛛網(wǎng)膜下出血引起的疾病、神經(jīng)性休克、大腦局部缺血、帕金森氏病、偏頭痛和/或精神病。
據(jù)此，本發(fā)明提出了一種方法，它用于治療和/或預(yù)防動物，特別是人的由蛛網(wǎng)膜下出血引起的疾病、神經(jīng)性休克、大腦局部缺血、帕金森氏病、偏頭痛和/或精神病，該方法包括給需要用藥的患者給予有效量的或預(yù)防量的式(I)化合物或其可藥用的鹽。
式中或者Y是N且R2是氫，或者Y是C-R1，其中或者R1和R2之一是氫且另一個選自氫、C3-8環(huán)烷基、任意由氧斷開或由羥基、C1-6烷氧基或取代的氨基羰基取代的C1-6烷基、C1-6烷羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷羰氧基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、CF3S、或基團(tuán)CF3-A-(其中A是-CF2-、-CO-、-CH2-、CH(OH)、SO2、SO、CH2-O，或CONH)、或基團(tuán)CF2H-A′-(其中A′是氧、硫、SO、SO2、CF2或CFH)；三氟甲氧基、C1-6烷基亞磺?；?、全氟C2-6烷磺?；?、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基亞磺酰基、C1-6烷氧基磺酰基、芳基、雜芳基、芳羰基、雜芳羰基、膦酰基、芳羰基氧基、雜芳羰氧基、芳基亞磺?；?、雜芳基亞磺?；?、芳磺酰基、雜芳基磺酰基(其中芳基部份任意地被取代，C1-6烷羰氨基、C1-6烷氧基羰氨基、C1-6烷基-硫代羰基、C1-6烷氧基-硫代羰基、C1-6烷基-硫代羰氧基、1-巰基C2-7烷基、甲?；?、或氨基亞磺?；被酋；虬被驶〈我话被糠萑我獾乇灰粋€或兩個C1-6烷基基團(tuán)、或C1-6烷基亞磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷氧基亞磺酰氨基或C1-6烷氧基磺酰氨基、或由C1-6烷羰基、硝基或氰基、或-C(C1-6烷基)NOH或C(C1-6烷基)NNH2在未端被取代的乙烯基所取代，或者R1和R2之一是硝基、氰基或C1-3烷羰基且另一個是甲氧基或是被一個或2個C1-6烷基任意取代的，或被C2-7鏈烷醇基任意取代的氨基，或者R1和R2共同是(CH2)4-或-CH＝CH-CH＝CH-，或形成任意取代的三唑或噁二唑環(huán)；
R3和R4之一是氫或C1-4烷基且另一個是C1-4烷基、CF3或CH2Xa(其中Xa是氟、氯、溴、碘、烷氧基、羥基、C1-4烷羰氧基、-S-C1-4烷基、硝基、由一個或兩個C1-4烷基基團(tuán)任意取代的氨基、氰基或C1-4烷氧羰基)，或者R3和R4共同是由C1-4烷基任意取代的C2-5多亞甲基；R5是C1-6烷羰氧基、苯甲酰氧基、ONO2、芐氧基、苯氧基或C1-6烷氧基且R6和R9是氫，或者R5是氫且R6是氫或C1-2烷基，而R9是氫；R7是雜芳基或苯基，這二者都用選自以下基團(tuán)或原子一次或分別多次任意被取代氯、氟、溴、硝基、由C1-4烷基任意取代的氨基、氰疊氮基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基和三氟甲基；R8是氫；C1-6烷基、OR9或NHCOR10，其中R9是氫、C1-6烷基、甲?；?、C1-6鏈烷醇基、芳酰基或芳基-C1-6烷基，而R10是氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-或二C1-6烷氨基、氨基、氨基-C1-6烷基、羥基-C1-6烷基、鹵素-C1-6烷基、C1-6酰氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧羰基-C1-6-烷基、芳基或雜芳基；該R8-N-CO-R7基團(tuán)是反式于R5基團(tuán)；并且X是氧或NR10，其中R10是氫或C1-6烷基。
本發(fā)明還提出了一種治療和/或預(yù)防焦慮癥、躁狂癥、抑郁癥、濫用物質(zhì)如可卡因、尼古丁、酒精和苯并二氮雜戒除癮有關(guān)的癥狀和/或用抗驚厥藥劑可治療預(yù)防的疾病如癲癇的方法；該方法包括給需要用藥的患者給予足夠有效量的或足夠預(yù)防量的式(Ia)化合物或其可藥用鹽
式中或者Y是N且R2是氫，或者Y是C-R1，其中或者R1和R2之一是氫，而另一個選自以下第一組或選自以下第二組a)第一組的組成為氫、C3-8環(huán)烷基、任意由氧斷開或由羥基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或取代的氨基羰基、C1-6烷羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷羰氧基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、CF3S、或基團(tuán)CF3-A-(其中A是-C2F-、-CO-、-CH2-、或CH(OH))、三氟甲氧基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基亞磺?；?、C1-6烷氧基磺酰基、芳基、雜芳基、芳羰基、雜芳羰基、芳基亞磺酰基、雜芳基亞磺酰基、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?其中任一芳基部份任意被取代)、C1-6烷羰氨基、C1-6烷氧基羰氨基、C1-6烷基-硫代羰基、C1-6烷氧基-硫代羰基、C1-6烷基-羰氧基、1-巰基C2-7烷基、甲?；⒒虬被鶃喕酋；被酋；虬被驶?任一氨基部份任意被一個或兩個C1-6烷基基團(tuán)取代)、或C1-6烷基亞磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷氧基亞磺酰基氨基或C1-6烷氧基磺酰氨基、或由C1-6烷羰基在未端被取代的乙烯基、硝基或氰基、或-C(C1-6烷基)NOH或-C(C1-6烷基)NNH2。
或者R1和R2之一是硝基、氰基或C1-3烷基羰基，而另一個是甲氧基或由一個或兩個C1-6烷基任意取代的，或由一個或兩個C2-7鏈烷醇基任意取代的氨基；b)第二組的組成為CF3A(其中A是SO2或CONH)、或C2-6全氟烷基磺?；蚧鶊F(tuán)CF2H-A′-(其中A′是氧、硫、SO、SO2、CF2或CFH)；膦?；⒎剪驶趸螂s芳羰基氧基)；或者R1和R2一起代表-(CH2)4-或-CH＝CH-CH＝CH-，或形成任意被取代的三唑或噁二唑環(huán)；R3和R4之一是氫或C1-4烷基，而另一個是C1-4烷基CF3或CH2Xa(其中Xa是氟、氯、溴、碘、烷氧基、羥基、C1-4烷羰氧基、-S-C1-4-烷基、硝基、由一個或兩個C1-4烷基基團(tuán)任意取代的氨基、氰基或C1-4烷氧羰基)，或者R3和R4共同是由C1-4烷基任意取代的C2-5多亞甲基；R5是C1-6烷羰氧基、苯甲酰氧基、ONO2、芐氧基、苯氧基或C1-6烷氧基，并且R6和R9是氫，或者R5是羥基，而R6是氫或C1-2烷基，而R9是氫；R7是雜芳基或苯基；這二者都用選自下列物組的原子一個基團(tuán)和多個基團(tuán)任意一次或多次被取代疊氮基、氯、氟、溴、碘、硝基、由C1-4烷基任意取代一次或兩次的氨基、C1-4烷基、氰基、C1-4烷氧基、三氟烷基和三氟甲基；R8或是選自以下第一組，或是選自第二組c)第一組R8是氫或C1-6烷基，d)第二組R8是OR9或NHCOR10，其中R9是氫、C1-6烷基、甲?；?、C1-6鏈烷醇基、芳?；蚍蓟?C1-6烷基，而R10是氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、一個或二個C1-6烷基氨基、氨基、氨基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、鹵素-C1-6烷基、C1-6酰氧基C1-6烷基、C1-6烷氧羰基-C1-6-烷基、芳基或雜芳基；該R8-N-COR7基團(tuán)是反式于R5基團(tuán)；X是氧或NR10，其中R10是氫或C1-6烷基；附加條件是，當(dāng)R7是僅用氟取代的苯基時，R1/R2和R8不得同時分別選自a)組和c)組。
本文各處所述的芳基包括但不限于苯基和萘基。
本文各處所述的雜芳基包括5-或6-元的單環(huán)雜芳基，或9-或10-元的雙環(huán)雜芳基，其中5-或6-元的單環(huán)雜芳基較佳。此外，5-或6-元單環(huán)或9-或10-元的雙環(huán)雜芳基較佳地是含有一個、兩個或三個雜原子，該雜原子選自氧、氮和硫，并且在具有多于1個雜原子的情況下，這些雜原子是相同的或不同的。含有一個、兩個或3個選自氧、氮和硫的雜原子的5-或6-元單環(huán)雜芳基的實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基和噻二唑基、以及吡啶基、噠嗪基(pyridazyl)、嘧啶基、吡唑基和三唑基。這些基團(tuán)中較佳的實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基和吡啶基，特別是2-和3-呋喃基、2-和3-吡咯基、2-和3-噻吩基、以及2-，3-和4-吡啶基。含有一個、兩個或三個選自氧、氮和硫的雜原子的9-或10-元雙環(huán)雜芳基的實例包括苯并吡喃基、苯并噻吩基、吲哚基和吲唑基、喹啉基和異喹啉基、以及喹唑啉基。這些基團(tuán)的較佳實例包括2-和3-苯并吡喃基、2-和3-苯并噻吩基、以及2-和3-吲哚基、及2-和3-喹啉基。
主要用于芳基和雜芳基任意取代的基團(tuán)或原子的適宜實例包括各自選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素(如氟、氯、溴)、羥基、硝基、氰基和SOnH的一個(其中n＝0-2)、兩個或3個取代基。
較佳的R1取代基是氰基、甲氧基、三氟甲氧基、氯、三氟甲基、乙羰基、乙?；?、氫、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、硝基、C2F5、甲氧基羰基、苯磺?；?、苯基、氟、碘、環(huán)戊基、氨基羰甲基和1-羥乙基。更佳的R1是氰基、乙基、乙?；⒒蛳趸?。最佳的R1是乙?；?br> R2較佳為氫。
R3和R4較佳都是甲基。
較佳地，R5是羥基且R6和R8是氫，或R5是羥基，R6是C1-2烷基且R9是氫，更佳地，R5是羥基且R6和R9是氫。
R7較佳是2-吡啶基、2-呋喃基、5-氯-2-呋喃基、4-氯苯基、4-硝苯基、4-氨苯基、4-三氟甲苯基、苯基、4-氰苯基、3-硝苯基、3，4-二氯苯基、2-碘苯基、3-溴-4-氟苯基、3-三氟甲基-4-氟苯基、4-溴苯基、3-氟-4-甲苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氯-4-氟苯基、3-溴苯基、4-氟-3-甲苯基、5-溴-2-呋喃基、2-疊氮苯基、3-疊氮苯基、3-氯苯基、3-氟甲苯基、3-碘苯基、2-硝基苯基、2-氯苯基、3-氰苯基、2-氨苯基、3-三氟甲氧基苯基、2，3-二氯苯基、2-氯-4-氟苯基、2-三氟甲苯基、3-氯苯基、3-氯-2-硫代苯基、5-溴-2-硫代苯基、3，5-二溴苯基、2-氯-6-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、2，6-二氯苯基、2-疊氮基-4-氟苯基、2-甲基-苯基、4-甲苯基、2-氯-3-硝苯基、2-氯-5-硝苯基、2-甲氧基苯基、2-氯-4-甲氧基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基或2-吡嗪基。
R7最佳為2-氯苯基或2-氯-4-氟苯基。
R8較佳為氫或C1-4烷基，R8更佳為氫，甲基或乙基。R8最佳為氫。
X較佳為氧。
應(yīng)當(dāng)了解的是，式(I)化合物可在位置2，3和4具有手性碳原子，并因而可作為對映體存在。本發(fā)明擴(kuò)展到每個對映體并擴(kuò)展到其包括外消旋物的混合體。當(dāng)用于治療帕金森氏病，偏頭痛，精神病各/或躁狂癥，和/或抑郁癥和/或與濫用物質(zhì)(如可卡因、尼古丁、酒精和苯并二氮雜)戒除有關(guān)的癥狀，和/或用抗驚厥劑可治療和/或可預(yù)防的疾病如癲癇時，式(Ia)的化合物較佳為4S，3R對映體，當(dāng)用于治療由于蛛網(wǎng)膜下出血或神經(jīng)性振蕩而導(dǎo)致的疾病時，式(I)化合物較佳為3S，4R對映體。應(yīng)當(dāng)了解，用于治療這些疾病的特佳化合物是反-6-氰基-4R-(3-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，它在PCT/GB92/01045中是實施例22。
還應(yīng)當(dāng)了解，某些R1取代基也具有手性中心，并因而可作為對映體存在。本發(fā)明擴(kuò)展到每個對映體，并擴(kuò)展到其包括外消旋物的混合體。
應(yīng)當(dāng)了解的是，式(I)和(Ia)的化合物，或其可藥用鹽也包括該化合物的溶合物，例如示例的水合物。
本發(fā)明進(jìn)而提出如前文所規(guī)定的式(Ia)化合物，或其可藥用的鹽，它主要以4S，3R對映體形式存在。
應(yīng)當(dāng)了解，術(shù)語“主要以4S，3R對映體形式存在”指的是與4R，3S對映體比較有大于50％的4S，3R對映體存在。更佳是有大于60％的4S，3R對映體存在，再更佳是大于70％的4S，3R對映體存在，愈佳是大于80％的4S，3R對映體存在，而再更佳是大于90％的4S，3R對映體存在。最佳是相對4S，3R對映體有大于95％的4S，3R對映體化合物。
本發(fā)明還提出了主要以4S，3R對映體形式存在的式(Ia)化合物或其可藥用鹽作為治療劑的用途，特別是該化合物在本文所述的任一使用當(dāng)中的用途。
本發(fā)明還提出了含式(Ia)化合物或其可藥用鹽的藥用組合物，它主要以4S，3R對映體形式存在，并與可藥用載體混合。
對哺乳動物的給藥可以是通過口服或腸胃外給藥的形式。
治療上述疾病的有效量取決于通常的因素，例如待治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，以及哺乳動物的體重。然而，單位劑量一般含1-1000mg，適宜地為1-500mg，例如含量為2-400mg如2，5，10，20，30，40，50，100，200，300或400mg該活性化合物。一般將單位劑量按每天1次或大于1次給藥，例如實例12，也可每天3，4，5或6次，更通常地是每天1-4次，使得對于70Kg的成年人總的日劑量一般在1-1000mg的范圍內(nèi)，例如50-500mg，這相當(dāng)于約0.01-15mg/Kg/日，更通常為0.1-6mg/Kg/日，例如1-6mg/Kg/日。
相當(dāng)優(yōu)選的是，式(I)或(Ia)的化合物的給藥形式為單位劑量組合物，例如單位劑量的口服、直腸、局部或腸胃外(特別是靜脈內(nèi))用的組合物。
該組合物通過混合制備，并適用于口服或腸胃外給藥，它們可采用的形式是片劑、膠囊、口服液制劑、粉劑、丸劑、糖錠，可重組粉劑、可注射和可灌入的溶液或懸浮液、或者栓劑?？煽诜o藥的組合物，特別是成形的口服組合物，由于一般使用起來更方便，所以是優(yōu)選的。
用于口服給藥的片劑和膠囊通常以單位劑量形式制成，并且含有常用的賦形劑，例如粘結(jié)劑、填充劑、稀釋劑、成片劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、香料、以及潤濕劑。片劑可按該領(lǐng)域眾所周知的方法涂覆。
適用的填充劑包括纖維素、甘露糖醇、乳糖和其它類似制劑。適宜的崩解劑包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物如羥基乙酸淀粉鈉。適宜的潤滑劑例如包括硬脂酸鎂。適宜的可藥用潤濕劑包括十二烷基硫酸鈉。
這種固態(tài)口服組合物可通過傳統(tǒng)的方法經(jīng)混合、填充、制片等方法制備?？墒褂弥貜?fù)混合操作以便將活性藥劑遍及分布在使用大量填充劑的這些組合物中。當(dāng)然這種操作在該領(lǐng)域中是慣用的。
口服液態(tài)制劑的形式例如可以是水性或油性懸浮液、溶液、乳狀液、漿狀體，或酏劑，或者可以干態(tài)產(chǎn)品存在，而在使用前與水或其它適宜載體重組。該液體制劑可含有一般的添加劑，例如懸浮劑如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或加氫的食用脂肪；乳化劑如卵磷酯、脫水山梨醇一油酸酯、或阿拉伯膠；非水性載體(可含食用油)如杏仁油、分餾的椰子油，油性酯類如甘油酯、丙二醇酯、或乙醇的酯；保藏劑如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯，或山梨酸，以及需要時常用的香料或著色劑。
口服配方還包括一般的持續(xù)釋放的配方，例如具有可服用包衣的片劑或丸劑。
對于腸胃外給藥，則制成含該化合物和無菌載體的流體單位劑量的形式。根據(jù)載體和濃度使該化合物或是懸浮或是溶解。腸胃外溶液一般的制備步驟是將該化合物溶于載體并過濾滅菌，然后填充進(jìn)適宜的管瓶或安瓿瓶并密封。有利的是，將輔助劑如局部麻醉劑、保藏劑和緩沖劑也溶于載體內(nèi)。為提高穩(wěn)定性，在填充進(jìn)管瓶并真空脫水后將該組合物冰凍。
腸胃外懸浮液以基本相同的方法制備，不同的是將該化合物懸浮在載體中而不是溶解于其中，并且在懸浮于無菌載體之前通過暴露于環(huán)氧乙烷中以滅菌。有利的是，該組合物包含表面活性劑和潤濕劑以提高本發(fā)明化合物的均勻分布。
如同一般實踐的那樣，本組合物通常配備有手寫的或印制的用于有關(guān)醫(yī)療的指導(dǎo)書。
本發(fā)明還提出了一種藥用組合物，用以治療和預(yù)防哺乳動物中特別是人類中由于蛛網(wǎng)膜下出血導(dǎo)致的疾病或神經(jīng)性休克和/或大腦局部缺血，和/或帕金森氏病，偏頭痛或精神病，該組合物含有式(I)化合物，或其可藥用鹽，和可藥用載體。
本發(fā)明還提出了一種藥用組合物，用于治療和/或預(yù)防焦慮癥，躁狂癥，抑郁癥，與濫用物質(zhì)(如可卡因、尼古丁、酒精、苯并二氮雜的)戒除有關(guān)的癥狀和/或用抗驚厥劑可治療或可預(yù)防的疾病如癲癇；該組合物含有式(Ia)化合物，或其可藥用鹽，和可藥用載體。
另一方面，本發(fā)明提出了用式(I)化合物，或其可藥用鹽制造一種藥物的用途，該藥物用于治療和/或預(yù)防哺乳動物中，特別是人類中由蛛網(wǎng)膜下出血引起的疾病，神經(jīng)性休克，大腦局部缺血，帕金森氏病，偏頭痛和/或精神病。
再一方面，本發(fā)明提出了用式(Ia)化合物，或其可藥用鹽制造一種藥物的用途，該藥物用于治療和/或預(yù)防焦慮癥，躁狂癥，抑郁癥，與濫用物質(zhì)(如可卡因、尼古丁、酒精、苯并二氮雜)脫癮有關(guān)的癥狀和/或用抗驚厥劑可治療或預(yù)防的疾病，例如癲癇。
上述組合物可按前文所述的方法制備。
本發(fā)明還提出了式(I)和(Ia)的新化合物及其可藥用鹽。本發(fā)明還擴(kuò)展到含有新化合物并與可藥用載體混合的藥用化合物，還擴(kuò)展到這些新化合物作為治療劑的用途，特別是在本文所述的任一應(yīng)用中該化合物的用途。
這些新化合物是反-6-乙基-3，4-二氫-2，2-二甲基-4S-(2-吡啶基羰基)氨基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，反-6-氰基-4S-(5-氯-2-硫代苯羰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，反-4-(4-氯苯甲酰氨基)-6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，反-6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-4S-(4-硝基苯甲酰氨基)-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，反-4S-(4-氨基苯甲酰氨基)-6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，反-6-氰基-4-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，反-6-氰基-4-(2-碘苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，反-4-(3-溴-氟苯甲?；被?-6-乙基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，反-4S-(3-溴-4-氟苯甲?；被?-6-乙基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，反-6-乙基-4-(3-三氟-4-氟苯甲酰基氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，反-4-(4-溴苯甲酰氨基)-6-乙基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，反-4-(3-氟-4-甲基苯甲酰氨基)-6-乙基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，反-4-(3-氟-4-甲氧基氨基)-6-乙基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，反-4-(3-氯-4-氟苯甲酰氨基)-6-乙基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，反-4-(3-溴苯甲酰氨基)-6-乙基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，反-4-(4-氟-3-甲基苯甲酰氨基)-6-乙基--3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，反-6-乙?；?4-(3-溴-4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，反-6-乙?；?4-(3-溴苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，反-6-乙?；?4-(2-溴苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，反-6-乙酰基-4-(5-溴-2-呋喃氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，反-6-乙酰基-4-(2-疊氮基苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，反-6-乙酰基-4-(3-疊氮基-苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，反-6-乙?；?4-(3-氯苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，反-6-乙?；?4-(3-三氟甲基苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，反-6-乙?；?4-苯甲酰氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，反-6-乙?；?4-(2-碘苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，反-6-乙?；?4-(3-碘苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，反-6-乙?；?4-(2-硝基苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，反-6-乙?；?4-(2-氯苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，反-6-乙酰基-4-(3-氰基苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，反-6-乙?；?4-(4-氯苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，反-6-乙酰基-4-(4-氨基苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，反-6-乙?；?4-(3-硝基苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，反-6-乙?；?(2-三氟甲氧基苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，反-6-乙?；?4S-(2-氯苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，反-6-乙?；?4-(2，3-二氯苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，反-6-乙?；?4-(2-氯-4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，反-6-乙?；?4S-(2-氯-4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，反-6-乙酰基-4S-(2-三氟甲基苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，反-6-乙?；?4S-(3-氯苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，反-6-乙酰基-4-(3-氯噻吩-2-羰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，反-6-乙?；?4S-(2-氯噻吩-3-羰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，反-6-乙酰基-4-(5-溴噻吩-2-羰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，反-6-乙?；?4-(3，5-二溴苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，反-6-乙?；?4-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，反-6-乙?；?4-(3-氯-2-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，反-6-乙酰基-4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，反-6-乙?；?4-(2-疊氮基-4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，反-6-乙?；?4-(2-疊氮基-5-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，反-6-乙酰基-4S-(2-甲基苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，反-6-乙酰基-4S-(4-甲基苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，反-6-乙酰基-4-(2-氯-3-硝基苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，反-6-乙?；?4-(2-氯-5-硝基苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，反-6-乙?；?4-(2-甲氧基苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，反-6-乙?；?4S-(3-氯-4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，反-6-乙酰基-4-(2-氯-4-羥基苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，通常式(I)和(Ia)的化合物可經(jīng)過以下文獻(xiàn)所述的一般步驟或與其類似的步驟制備EP-0126311、EP-0376524、EP-205292、EP-0250077、EP-0093535、EP-0150202、EP-0076075、WO/89/05808、EP-0350805、EP-0277611、EP-0277612、EP-0337179、EP-0355565、EP-A-415065、EP-A-450415、EP-A-0482934、EP-A-0296975、JO-2004-791和WO/89/07103、EP-0466131。
本發(fā)明還提出了一種制備主要以4S、3R形式存在的式(Ia)化合物或其可藥用鹽的方法，該方法包括?；?II)化合物
其中Y′，R′2和R′5是如同式(Ia)規(guī)定的需要的可變基團(tuán)Y，R2或R5，或者是在該處轉(zhuǎn)化的基團(tuán)，而R3，R4、R6、R8、R9和X是如同式(Ia)規(guī)定的需要的可變基團(tuán)，R8NH基團(tuán)對于R5基團(tuán)是反式的，其中所使用的?；瘎┤缡?III)R7COL1(III)其中R7是需要的并如同式(Ia)的規(guī)定，L1是離去基團(tuán)；據(jù)此任意地或必需地并以任一適宜的次序?qū)⑷我籖′1、R′2和R′5基團(tuán)各自轉(zhuǎn)化成R1、R2和R5、R8當(dāng)是氫時互變成C1-6烷基，分離任一對映體，并形成可藥用鹽。
適宜的離去基團(tuán)L1包括在上述專利中，特別是在EP-A-0126311中所述的基團(tuán)，或者是在該技術(shù)領(lǐng)域中慣用的基團(tuán)。
可用于進(jìn)行上述反應(yīng)的反應(yīng)條件是如同本文所概述的，或者類似于在上述專利中，特別是在EP-A-0126311中所述的條件。
特別是離去基團(tuán)(L1)是可由伯或仲氨親核試劑置換的基團(tuán)。這種基團(tuán)的實例包括C1-4烷基羰基氧和鹵素，如氯和溴。當(dāng)離去基團(tuán)(L1)是這些實例中任一種時，式(III)的?；瘎┗蚴撬狒蚴撬嵝喳u化物。當(dāng)它是酸酐時，它較佳的是混合酐并可由芳族或雜芳族羧酸和烷基氯甲酸酯，例如氯甲酸乙酯就地制備。
當(dāng)式(III)酰化劑是酸酐時，式(II)化合物的酰化較佳是使用酐作為溶劑，并在酸受體如乙酸鈉存在的情況下進(jìn)行。
當(dāng)式(III)?；瘎┦撬嵝喳u化物時，式(II)化合物的?；^佳是在非水介質(zhì)例如亞甲基氯中，在酸受體如三乙胺、三甲胺或吡啶存在的情況下進(jìn)行。
可轉(zhuǎn)化成Y(或R1)，R2和R5的適宜基團(tuán)的實例包括在上述專利中所述的基團(tuán)，或者是該技術(shù)領(lǐng)域中慣用的基團(tuán)。
當(dāng)R8是氫時，向C1-6烷基的互變可使用慣用的烷基化步驟，例如使用烷基鹵化物在堿存在的情況下進(jìn)行。
應(yīng)當(dāng)了解的是，式(I)和(Ia)的外消旋物可被解析，或者對映提純的式(I)的化合物可使用該領(lǐng)域慣用步驟，特別是使用EP-0430631和EP-0355584概述的步驟制備。
應(yīng)當(dāng)了解，較佳的是可通過使用在WO91/14694或WO/91/17026中一般概述的催化劑和條件將手性純環(huán)氧化物前體制成式(II)化合物，然后使用前文概述的步驟轉(zhuǎn)化成所需的化合物這種方法來制備成具有所需對映體形式的式(I)和(Ia)化合物。
式(III)化合物或是市售購得，或者可按照有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域公知的慣用步驟制備。
R5為羥基，R6為C1-2烷基且R9為氫的式(I)化合物可按照R.Gericke等人在J.Med.Chem.Vol.34，p3074(1991)中概述的步驟制備。
下列化合物按所敘述的方法制備，或使用與上述專利公開中敘述的方法制備。
使用下列實施例和藥理試驗結(jié)果說明本發(fā)明。
實施例1反-6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-吡啶羰基)氨基-2H-1-苯并吡喃-3-醇此化合物完全地按照歐洲專利說明書126311所述方法由乙酸乙酯-戊烷制備，mp165℃。
實施例2反-6-乙基-3，4-二氫-2，2-二甲基-4S-(2-吡啶羰基)氨基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇向經(jīng)攪拌20分鐘的吡啶甲酸(0.66g)，1-羥基苯并三唑(0.724g)和1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳化二亞胺氫氯化物(1.03g)在二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液加入反-4S-氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇D-(-)-扁桃酸鹽(2.0g)和三乙胺(0.542g)。再攪拌該溶液16小時。蒸發(fā)此溶劑并將殘留物取入乙酸乙酯中，再用稀HCL，水、5％碳酸氫鈉溶液，以及鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。過濾并蒸發(fā)，再由乙酸乙酯-己烷中再結(jié)晶，得到晶粒狀的實施例2化合物，mp94-95℃。NMR(DMSO-d6)d1.03(3H，t)，1.14(3H，s)，1.36(3H，s)，2.43(2H，q)，3.85(1H，q)，5.02(1H，t)，5.47(1H，d)，6.67(1H，d)，6.86(1H，brs)，6.97(1H，q)，7.63(1H，m)，8.03(1H，m)，8.14(1H，m)，8.64(1H，m)，8.96(1H，d)。[α]25D+81.0°，MeOH(C＝1.0)實施例3反-6-氰基-4-(2-呋喃甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇本實施例的化合物確切地按歐洲專利說明書126311所述方法制備。
實施例4反-6-氰基-4-(3-呋喃甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇本實施例的化合物完全地按歐洲專利說明書126311所述方法制備。
實施例5反-6-氰基-4S-(5-氯-2-苯硫基羰基氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇向被攪拌的用冰冷卻的5-氯-2-噻吩羧酸(1.625g，通過Lithiated 2-氯噻吩的羰基化制備)，1-羥基苯并三唑(1.35g)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺氫氯化物(1.92g)在二甲基甲酰胺(60ml)和三乙胺(1.01g)中的溶液加入反-4S-氨基-6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇(2.535g)。使該反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，并另攪拌72小時。蒸發(fā)溶劑，將殘留物取至乙酸乙酯中，用1NHCl，水、飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機(jī)相，并用無水硫酸鎂干燥。過濾并蒸發(fā)，由乙酸乙酯-60-80℃石油醚中再結(jié)晶，得到晶粒狀固體(3.3g)，mp234-236℃；[α]20D+53.4°，(MeOH，C＝1)。
實施例6反-4-(4-氯苯甲酰氨基)-6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇向攪拌過的反-4-氨基-6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(1.0g)，三乙胺(0.64ml)和二氯甲烷溶液加入4-氯苯甲酰氯(0.55ml)。再攪拌該溶液1.5小時。用水和鹽水洗滌該溶液并用無水硫酸鎂干燥。過濾并蒸發(fā)該溶液，再由乙酸乙酯-60-80°石油醚再結(jié)晶，得到一種白色固體，mp226-229℃。
實施例7反-6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-4S-(4-硝基苯甲酰氨基)-2H-1-苯并吡喃-3R-醇此化合物作為半水化合物按照實施例9所述方法使用4-硝基苯甲酰氯作為酰化劑而制備。當(dāng)用水洗滌該反應(yīng)混合物時，本實施例的化合物沉淀出來，經(jīng)過濾收集。固態(tài)產(chǎn)物的mp為288-294℃。
實施例8反-4S-(4-氨基苯甲酰氨基)-6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇將實施例7的化合物(450g)和氯化錫(II)(470mg)在氮?dú)夥罩芯徛亓骷訜?小時。另加380mg錫試劑，再持續(xù)反應(yīng)2小時。將該溶液冷卻并倒入冰水中，再用氯仿萃取，并用無水硫酸鎂干燥。過濾并蒸發(fā)，再用柱色譜法得到固態(tài)的實施例8化合物，mp279-283℃。
實施例9反-6-氰基-4-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇實施例9的化合物按照實施例6所述的方法，使用4-三氟甲基-苯甲酰氯作為酰化劑而制備。粗產(chǎn)物以晶粒狀由乙酸乙酯再結(jié)晶制備，mp225℃。
實施例10反-6-氰基-4-苯甲酰氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp192.5-194℃[已在EP126311中和在Ashwood等人，J.Med.Chem.332667-2672(1990)中作為實施例1和制備方法公開]實施例11反-6-氰基-4-(4-氰基苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp260-262℃[EP126311中的例2]實施例12反-6-氰基-4-(3-硝基苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp218-220℃[EP126311中的例3]實施例13反-4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)-6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp230-231℃[EP126311中的例4]實施例14反-6-氰基-4-(2-碘苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp189-192℃實施例15反-4-(3-溴-4-氟苯甲酰氨基)-6-乙基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp122℃實施例16反-4S-(3-溴-4-氟苯甲酰氨基)-6-乙基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇mp70℃；[α]25D+54.5°，MeOH(C＝1.0)實施例17反-6-乙基-4-(3-三氟-4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp177℃實施例18反-4-(4-溴苯甲酰氨基)-6-乙基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp190-191℃實施例19反-4-(3-氟-4-甲基苯甲酰氨基)-6-乙基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp166℃實施例20反-4-(3-氟-4-甲氧氨基)-6-乙基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp178℃實施例21反-4-(3-氯-4-氟苯甲酰氨基)-6-乙基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp146℃實施例22反-4-(3-溴苯甲酰氨基)-6-乙基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp151℃實施例23反-4-(4-氟-3-甲基苯甲酰氨基)-6-乙基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp103℃實施例24反-6-乙?；?4-(3-溴-4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp181℃實施例25反-6-乙?；?4-(3-溴苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp206℃實施例26反-6-乙?；?4-(2-溴苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp212℃實施例27反-6-乙酰基-4-(5-溴-2-呋喃氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp185℃實施例28反-6-乙?；?4-(2-疊氮基苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp177-179℃實施例29反-6-乙?；?4-(3-疊氮基苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp181-183℃實施例30反-6-乙?；?4-(3-氯苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp180℃實施例31反-6-乙?；?4-(3-三氟甲基苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp206℃實施例32反-6-乙?；?4-苯甲酰氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp217℃實施例33反-6-乙?；?4-(2-碘苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp239℃實施例34反-6-乙?；?4-(3-碘苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp215℃實施例35反-6-乙?；?4-(2-硝基苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp251℃實施例36反-6-乙酰基-4-(2-氯苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp207℃實施例37反-6-乙酰基-4-(3-氰基苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp184℃實施例38反-6-乙?；?4-(4-氯苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp215℃實施例39反-6-乙?；?4-(2-氨基苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp193℃實施例40反-6-乙?；?4-(3-硝基苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp243℃實施例41反-6-乙酰基-4-(2-三氟甲氧基苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp201℃實施例42反-6-乙?；?4S-(2-氯苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇mp195℃；[α]25|-D|+6.8°，MeOH(C＝1.0)；NMR(DMSOd-6)δ1.32(s，3H)，1.53(s，3H)，2.57(s，3H)，3.77(q，J＝10,6Hz，1H)，5.14(t，J＝10,10Hz，1H)，5.88(d，J＝6Hz，1H)，6.97(d，J＝8Hz)，7.50-7.72(m，4H)，7.88(q，J＝8,2Hz，1H)，8.09(d，J＝2Hz，1H)，8.95(d，J＝10Hz，1H)。
實施例43反-6-乙酰基-4-(2，3-二氯苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp213-215℃實施例44反-6-乙?；?4-(2-氯-4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp196℃實施例45反-6-乙?；?4S-(2-氯-4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇mp204℃NMR(DMSOd-6)δ1.23(s，3H)，1.46(s，3H)，2.48(s，3H)，3.66(d，J＝9,6Hz，1H)，5.02(t，J＝9,9Hz，1H)，5.85(d，J＝6Hz，1H)，6.88(d，J＝8Hz，1H)，7.37(m，1H)，7.57(m，1H)，7.67(m，mH)，7.79(q，J＝8,2Hz，1H)，7.97(窄m，1H)，8.91(d，J＝9Hz，1H)。[α]25D+10.0°，MeOH(C＝0.97)實施例46反-6-乙?；?4S-(2-三氟甲基苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇mp219-221℃實施例47反-6-乙?；?4S-(3-氯苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇mp168℃；[α]25D+21.9°，MeOH(C＝1.01)實施例48反-6-乙?；?4-(3-氯噻吩-2-羰基氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp173℃實施例49反-6-乙?；?4S-(2-氯噻吩-3-羰基氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇實施例50反-6-乙酰基-4-(5-溴噻吩-2-羰基氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp186℃實施例51反-6-乙酰基-4-(3，5-二苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp262℃實施例52反-6-乙酰基-4-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp193℃
實施例53反-6-乙?；?4-(3-氯-2-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp190℃實施例54反-6-乙?；?4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp187-188℃實施例55反-6-乙?；?4-(2-疊氮基-4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp181-183℃實施例56反-6-乙?；?4-(2-疊氮基-5-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp166-168℃實施例57反-6-乙?；?4S-(2-甲基苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇mp198-200℃實施例58反-6-乙?；?4S-(4-甲基苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇實施例59反-6-乙?；?4-(2-氯-3-硝基苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp221℃實施例60反-6-乙酰基-4-(2-氯-5-硝基苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp216-217℃實施例61反-6-乙酰基-4-(2-甲氧基苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp149℃實施例62反-6-乙?；?4S-(3-氯-4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇mp110℃實施例63反-6-乙?；?4-(2-氯-4-羥基苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇實施例64反-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp197-198℃
實施例65反-6-乙?；?4-(4-甲基苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp255-256℃實施例66反-6-氰基-4R-(3-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇如PCT/GB92/01045中實施例22一樣。
實施例67反-6-乙?；?4S-(2，3-二氯苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇Nmr(CDCl3)31.35(s，3H)，1.55(s，3H)，2.55(s，3H)，3.80(d，1H)，5.33(t，1H)，6.55(d，1H)，6.90(d，1H)，7.28-7.42(m，1H)，7.52-7.70(m，2H)7.82(m，1H)，8.06(5，1H)實施例68反-6-乙?；?3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-吡嗪羧基苯甲酰氨基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇mp265-267℃藥理數(shù)據(jù)1.鼠群相互作用試驗式(I)的化合物或其可藥用鹽采用下面敘述的步驟來測試其在治療學(xué)上的用途。
采用依據(jù)由File(1980，J。Neurosci.Methods，2，219-238)原先描述的鼠群相互作用的步驟來評價可能的抗焦慮性，在此模型中抗焦慮劑選擇性地提高群居相互作用，而與運(yùn)動器官活性的任何影響無關(guān)。方法將雄性Sprague-Dawley鼠(Charles River，u.k.，250～300g)在試驗前獨(dú)自地關(guān)養(yǎng)三天，在試驗當(dāng)天，這些動物隨意地分成8～16只的多個組，然后將有各種劑量的化合物(1～300mg/Kg)或載體以體積劑量為1ml/Kg的量口服給藥。在服藥后60分鐘將這些鼠同一只重量和治療情況相匹配的雄性鼠(第一次遇到)共同放置在處于高亮度陌生條件下的群居相互作用箱中，此箱由白色的皮爾斯培克斯塑料制成(54×37×26cm)它有一個透明的皮爾斯培克斯塑料前面。底板分成24個等同的正方形，并被照亮(115lux)。通過遠(yuǎn)距離監(jiān)測穿過正方形的次數(shù)(作為一種動物指數(shù))單憑儀表記錄在有效的群居相互作用(呼吸、刷拭、跟隨、上升、向上和向下攀登、擊斗、啃咬)中的時間花費(fèi)(秒)。
然后對每個特定治療組計算在群居相互作用的時間和穿過正方形次數(shù)的平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差，而藥物導(dǎo)致的變化表達(dá)成對參照值的百分?jǐn)?shù)上升或下降。采用Dunnett′s多級比較步驟，在有效地進(jìn)行一種方式的變量分析之后對經(jīng)載體-藥物治療過的動物組之間作統(tǒng)計比較。
藥物懸浮于1％的甲基纖維素中。2.MES試驗嚙齒動物的最大電休克發(fā)作(MES)閾試驗對測出可能的抗驚厥性質(zhì)是特別靈敏的，在此模型中抗驚厥劑提高了電誘的發(fā)作閾，而原驚厥藥降低發(fā)作閾。方法采用下述的步驟來試驗式(I)化合物或其可藥用鹽在治療學(xué)上的用途。
將小鼠(雄性，Charles River，U.K.CD-1種，25～30g)隨機(jī)地分成10～20組，用各種劑量的化合物(0.3～300mg/Kg)或載體以體積劑量為10ml/Kg為量口驟給藥或腹膜內(nèi)給藥。用藥30至60分鐘后使小鼠經(jīng)受一次通過角膜電極支配的電休克(0.1sec，50Hz，正弦波形)。采用“向上和向下”的Dixon和Mood(1948)2的方法確定引起在一特定治療組中的50％小鼠(CC50)強(qiáng)直性驚厥所需要的平均電流和標(biāo)準(zhǔn)誤差，用Litchfield和Wilcoxon(1949)3方法對經(jīng)載體和藥物治療過的組之間進(jìn)行統(tǒng)計性比較。
在對照動物中CC50通常是14-18mA。因而在對照組中的第一批動物是承受16mA電流。如果強(qiáng)直性發(fā)作來產(chǎn)生的話，則對后面的鼠提高電流，如果強(qiáng)直性驚厥產(chǎn)生的話，則將電流降低，一直這樣進(jìn)行直到組中的所有動物都已被測試。
與對照組比較的每組的CC50的提高或降低百分?jǐn)?shù)都被計算。
研究的進(jìn)行是使用具有于0～300mA范圍完全可變控制電震程度的Hugo Sachs Electronik恒電流電震發(fā)生器，通常使用2mA的梯度。
藥物懸浮于1％的甲基纖維素中。參考文獻(xiàn)1.Loscher，W.和Schmidt，D.(1988)。Epilepsy Res.，2，145-1812.Dixon，W.J.和Mood，A.M.(1948).J.Amer.Stat.Assn.，43，109-1263.Litchfield，J.T.和Wilcoxon，F(xiàn).(1949).J.Pharmaco.exp.Ther.，96，99-113結(jié)果例2化合物提高發(fā)作閾44％(30mg/Kg P.O).例42化合物提高發(fā)作閾129％(30mg/Kg P.O).例44化合物提高發(fā)作閾154％(30mg/Kg P.O).3.X-迷津?qū)嶒炚f明使用下述的步驟測試式(I)的化合物或其可藥用鹽在治療學(xué)上的應(yīng)用。
焦慮X-迷津?qū)嶒?Handley和Mithani，1984)是檢查在提供有產(chǎn)生焦慮區(qū)域(開啟臂)和相對無焦慮(關(guān)合臂)區(qū)域環(huán)境中的天真鼠的探索性應(yīng)答。由此，經(jīng)藥劑預(yù)處理后在開啟臂探索中選擇性的提高被假定成表示抗焦慮效果。方法此X-迷津是在地面70cm以上，由兩個關(guān)合臂45cm(長)×15cm(寬)×10cm(高)和兩個開啟臂45×10×1cm組成，每種類型的兩臂是以彼此相對的形式布置的。兩種臂型都標(biāo)記為相等截面。將鼠放置于X-迷津中心，觀察10分鐘，在此期間，記錄下面參數(shù)1)進(jìn)入，(a)開啟臂，(b)關(guān)閉臂，(c)開啟臂末端和(d)關(guān)閉臂末端入口的次數(shù)和耗費(fèi)的時間。2)穿過截面的次數(shù)。在開臂中由于擔(dān)心引起的驅(qū)趕超過在關(guān)臂中的，鼠都典型地顯示出對關(guān)臂的明顯選擇。抗焦慮劑提高了進(jìn)入開啟臂外半部入口的次數(shù)和耗費(fèi)的時間、還提高了進(jìn)入整個開啟臂入口的百分?jǐn)?shù)和耗費(fèi)的時間。對每個動物都進(jìn)行這四種焦慮測試，以及計算穿越截面的總次數(shù)。在測試前30至60分鐘對6～12只鼠的各組以腹膜內(nèi)的或口服的形式給藥。用Mann-Whitney｀U′試驗(雙尾端的)對經(jīng)載體和經(jīng)藥物處理的鼠組之間進(jìn)行統(tǒng)計比較。S.L.Handley和S.Mithani，Arch.Pharmacol.，19843271-54.Mongrel狗延遲大腦血管痙攣試驗25只重量為9-12Kg的雄mongrel狗用于此項研究中。這些動物根據(jù)the Guide for the Care abd Use ofLaboratory Animals [DHEW(DHHS)出版號(NIH)85-23，1985年修訂]一書進(jìn)行關(guān)養(yǎng)和照料，所有使用實驗動物的方法都得到Institutional Animal Care and UseCommittee of Simthkline Beecham Pharmaceutical的許可，每種動物都用戊巴比妥(35mg/Kg，iv)麻醉，并以仰臥位置放置在一溫?zé)岬氖中g(shù)臺上，然后對這些動物施氣管切開術(shù)，使其癱瘓(筒箭毒堿；0.1mg/Kg，i.v.)并人為地對室內(nèi)通風(fēng)。連續(xù)地監(jiān)控端部定時漲落的CO2(et CO2)，并定期地完成動脈血?dú)夥治鲆源_定在每個實驗全部過程中的穩(wěn)定和適宜的通風(fēng)。聚乙烯套管分別設(shè)置在左側(cè)外頸的靜脈和右側(cè)股動脈和靜脈處以便給藥，分別監(jiān)測動脈血壓和取血樣。采用5 french Lehman 滌綸導(dǎo)管(Bard，Tewksbury MA)通過左側(cè)股動脈完成穿過股骨的左脊椎動脈的導(dǎo)管插入術(shù)，在實驗前的麻醉根據(jù)需要用戊巴比妥(5mg/Kg，i.v)補(bǔ)充。
本發(fā)明的化合物對急性大腦血管痙攣的作用在15只狗上進(jìn)行估價。在脊柱內(nèi)注射放射性示蹤物質(zhì)(Omnipaque 300)后，得到所有動物前脊柱動脈和基礎(chǔ)動脈的對照數(shù)字減少的血管造影照片，然后對每只狗將4ml的腦脊髓流體通過針刺穿寰枕骨膜從背池取走，并注射4ml自體靜脈血，然后對每只狗在腦池內(nèi)給血30分鐘后重復(fù)血管造影照片，并鑒定基礎(chǔ)動脈和前脊柱動脈的急性血管痙攣并定量化。注入載體(10％聚乙二醇200)30分鐘對急性血管痙攣無影響。注入所測試化合物30分鐘觀察到在基礎(chǔ)的和前脊柱動脈內(nèi)對急性血管痙攣逆向的影響。
本發(fā)明化合物的效果也在延遲大腦血管痙攣慢性犬牙模型(兩種大腦血管痙攣出血模型)中得以檢驗。在此模型中得到一對照脊椎血管痙攣血管造影照片，并用自體血第一天(如上述)腦池內(nèi)給藥。第三天腦池內(nèi)重復(fù)供血，第7天對所有動物的急劇延遲性血管痙攣從血管造影術(shù)照片上測定。注入載體60分鐘(10％聚乙二醇200)在基礎(chǔ)動脈和前脊椎動脈內(nèi)(n＝5)觀察到對延遲性血管痙攣無影響。注入所測試化合物觀察到顯著地對延遲性大腦血管痙攣的逆向影響。5.使用下述步驟測試式(I)化合物或其可藥用鹽在治療學(xué)上的用途1)抗帕金森氏綜合癥活性6-羥基多巴胺損傷的鼠模型上述實驗描述在Ungerstedt，U，1971，Acta Physiol.Scand 367，49-68和/或Ungerstedt，U，1971，Acta Physiol Scand.367，69-93中，這些實驗可用來確定式(I)化合物或其可藥用鹽抗帕金森綜合癥活性。2)抗精神病活性安非他明誘發(fā)的鼠過量運(yùn)動模型由Kokkindis L，和Anisman，M在PsychologicalBulletin，88，551-579(1980)中記載的上述試驗可用來確定式(I)的化合物或其可藥用鹽抗精神病活性。3)抗偏頭痛活性皮層散布的抑郁癥和偏頭痛使用Wahl等人于Brain Research，411，72-80一文記載的上述試驗確定式(I)的化合物或其可藥用鹽抗偏頭痛活性。6.大腦局部缺血a)蒙古沙鼠對成年蒙古沙鼠(Tumblebrook Farm(MA)，重量60～80g)進(jìn)行體內(nèi)實驗。用2.5％異氟烷在100％O2麻醉劑的條件下通過兩側(cè)頸動脈結(jié)扎導(dǎo)致瞬間前腦局部缺血，將動物旋轉(zhuǎn)到加熱墊上以保持體溫在37℃。普通頸動脈被暴露，并將動脈瘤夾鉗夾在兩動脈上，時間如在數(shù)字代號表示的范圍內(nèi)。溶解在鹽水中的PBN以藥丸形式腹膜內(nèi)給藥(在閉合(預(yù)處理)之前30分鐘或在另6小時灌注后)，接著又按相同劑量b.i.d給藥2天(后處理)。為定量CA1神經(jīng)元，將動物局部缺血7天后致死，用緩沖的富爾馬林充滿。切除腦，在富爾馬林中保存三天，浸沒于石蠟中，切成7μm厚冠狀截面(后面到前囟151.5-1.9mm)，用硫堇染色。對每種動物都計數(shù)在CA1層的750μm整個長度上于3個截面上的兩個海馬側(cè)處的未受損傷的神經(jīng)元數(shù)量。b)MCAO方法從商業(yè)提供者(分別從Taconic Farms，Germantown，NY；Charles River，Danver，MA；和Charles River)處購得三種成熟的雄鼠SHR(18周齡，重250～300g)，在用于這些研究之前圈養(yǎng)2～4周。為鑒定所研究的動物種類確實是高血壓或壓力正常，每種動物組都用2％異氟烷(Anaquest，Madison，W1)麻醉，并在無菌條件下長期準(zhǔn)備以用于記錄血壓。股骨動脈用聚乙烯管(PE60；Clay Adams，Parsippany，NJ)伸入并剛好延伸到降主動脈中。導(dǎo)管從動脈處導(dǎo)入到皮下，并外露在恰位于頸背部的肩胛之間，且用滅菌的等滲鹽水清洗和填充。切口用2-0絲制縫線縫合，并用5％利多卡因軟膏(Astra Pharmaceuticals，Westborough，M.A.)處理。動物在5分鐘內(nèi)從手術(shù)/麻醉中恢復(fù)，通過將每只鼠的外露導(dǎo)管連接到Statham壓力換能器(P2.3Db；Statham Medical Instruments Los Angeles，CA)上，并輸出到記錄儀(Model R711BeckmanInstruments，Inc.，F(xiàn)ullerton，CA)中，以記錄手術(shù)后4-5小時的平均動脈血壓，每只鼠5分鐘。
病灶性發(fā)作方法在戊巴比妥鈉鹽(65mg/Kg，i.p.和依需要補(bǔ)充)麻醉下對SHR、SD鼠施MCAO或假手術(shù)，所有動物在手術(shù)前后都允許自由攝取食物和水。在整個手術(shù)過程中使用加熱墊使體溫保持在37℃。手術(shù)按類似于前述的方法(2.4)進(jìn)行。右背側(cè)表面至頭部被薄薄地削去一層，并用Providone一碘預(yù)備，將此鼠放置在定向裝置(David Kopf Instruments，Tujunga，CA)上使頭部的手術(shù)(右側(cè))面向上。在眶和外聽音道之間切一個1-2cm的切口。從頭顱骨處侵分割顳肌肉并使其縮卷，而不損傷顴骨聯(lián)接或下頷骨神經(jīng)。在手術(shù)顯微鏡下用鹽水沖洗，向嘴側(cè)做2-3mm的穿顱術(shù)到達(dá)顴骨-鱗狀頭顱骨縫。用一根30-計量計的改良的尖部在動脈上方打開硬腦膜。為保證持久正確的MCAO，采用電凝聚(Force 2Electrosurgical Generator，Valley Lab Inc.，Boulder，CO)，動脈刺激性地閉合，在下方大腦靜脈水平處切開背側(cè)到外側(cè)嗅束。將一小塊滅菌鹽水浸泡過的Gelfoam(Vppjohn，Kalamazoo，M1)放置在顱骨開孔上方，并將顳肌和皮膚夾裹在兩層中。在加熱燈下使動物從麻醉中恢復(fù)，然后返回到籠中。這些動物在進(jìn)行MCAO24小時后致死，由反應(yīng)性組織學(xué)檢測中預(yù)備腦髓。測量局部缺血損傷在進(jìn)行神經(jīng)病學(xué)評價(手術(shù)后24小時)之后，用過劑量的戊巴比妥鈉使鼠安然死去。在2～3分鐘內(nèi)，切除腦組織，六個冠狀的前腦切片(2mm厚)從嗅覺球到皮質(zhì)一小腦接合處的平面用鼠腦切片器[(59)；Zivic-Miller Laboratories Inc.，AllisonPark，PA]切得。然后，將這些前腦切片立即浸到37℃1％三苯基四唑鎓化氯(TTC)在磷酸鹽緩沖液中的溶液延續(xù)20～30分鐘(6.78)。將損傷組織經(jīng)過濾固定在10％的磷酸鹽緩沖的福爾馬林溶液中。每個TTC-損傷截面的兩側(cè)都用偏振光相機(jī)彩色拍照。這些照片應(yīng)用圖象分析系統(tǒng)(Amersham RAS3000；Loats Associates，Inc)宣分析局部缺血損傷。對每只動物在手術(shù)后檢查在整個前腦共11個平面中的形態(tài)學(xué)變化。對每種動物有11個平面圖像。此11張平面圖像得自于六個2mm厚截面的各側(cè)，并且大致對應(yīng)于距前囟(97)5mm至-5mm處的1mm截面，且包括整個前腦。這些平面圖像表面(來自照片)被數(shù)字化，并在圖像分析系統(tǒng)中被用于面積計算法以確定梗塞程度和腫脹。如前文所述(2，4，98，122)對每個切片確定由MCAO所致的局部缺血損傷的兩個參數(shù)?！鞍肭蚰[脹”以同側(cè)(即手術(shù)面)半球超過對側(cè)(正常)半球尺寸的百分?jǐn)?shù)提高表示，計算方法如下
“梗塞程度”表示為相對于對鍘(正常)半球的梗塞組織的百分?jǐn)?shù)，計算如下
此腫脹和梗塞程度以相對于對側(cè)半球方式表達(dá)(即同側(cè)局部缺血損傷規(guī)范化到正常同側(cè)半球)。對每個切片確定這些參數(shù)以估價整個前腦的損傷全貌(即“前腦全貌”)，對于“全部”前腦變化使用在這些式中的單個切片數(shù)據(jù)的累加來確定。
與在MCAO之后的半球腫脹有關(guān)聯(lián)的腦水腫的出現(xiàn)通過前文所述的(45，118)比較濕/干重量來確定。鼠在假的或MCAO手術(shù)后24小時服用過量的戊巴比妥鈉后致死。將腦快速去除，前腦在小腦-皮質(zhì)接合處分離并切成兩個半球，每個前腦半球在斷頭術(shù)后2分鐘內(nèi)在Mettler Types H5化學(xué)天平上測量。在80℃下的爐中干燥此半球48～72小時后在同一天平上測量其干重量。每個半球的水含量以濕和干重量之差相對于濕重量的百分?jǐn)?shù)來計算
結(jié)果a)蒙古沙鼠實驗當(dāng)以3mg/Kg劑量在局部缺血前1小時和局部缺血后2小時給藥后，在短暫(6.5分鐘)前腦局部缺血后一周，例66的化合物都明顯地提高了CA1神經(jīng)元的存活。b)MCAO方法例66對SHR鼠的PMCAO作用6天研究P.O.(b.i.d)組 N％半球梗塞梗塞NGHLP體積(mm3)對照24 x15.3 x90.2 x1.4 x0.4載體 SE1.1 SE6.5 SE0.1 SE0.1例666x15.8 x91.2 x1.5 x0.50.15 SE1.8 SE11.1 SE0.2 SE0.2mg/kg例6612 x14.3 x83.5 x1.2 x0.120.3 SE1.1 SE6.3 SE0.1 SE0.1mg/kg例6615 x127 x75.8 x1.7 x0.61.0 SE1.2 SE6.7 SE0.1 SE0.1mg/kg例6614 x12.3 x73.7 x1.7 x0.53.0 SE1.3 SE7.8 SE0.1 SE0.1mg/kg例6610 x8.2* x47.6* x1.8 x0.610 SE1.6 SE8.8 SE0.1 SE0.2mg/kg*顯著性P＜0.0權(quán)利要求
1.下式(Ia)的化合物或其可藥用鹽，其主要以4S，3R對映體形式存在
式中或者Y是N且R2是氫，或者Y是C-R1其中或者R1和R2之一是氫，而另一個選自以下第一組或選自以下第二組a)第一組的組成為氫、C3-8環(huán)烷基、任意由氧斷開或由羥基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或取代的氨基羰基、C1-6烷羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷羰氧基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、CF3S、或其中A是-CF2-、-CO-、-CH2-或CH(OH)的基團(tuán)CF3-A-、三氟甲氧基、C1-6烷基亞磺?；1-6烷基磺?；1-6烷氧基亞磺?；?、C1-6烷氧基磺?；?、芳基、雜芳基、芳羰基、雜芳羰基、芳基亞磺酰基、雜芳基亞磺?；?、芳基磺酰基、其中任一芳基部份被任意取代的雜芳基磺?；1-6烷羰氨基、C1-6烷氧基羰氨基、C1-6烷基-硫代羰基、C1-6烷氧基-硫代羰基、C1-6烷基-羰氧基、1-巰基C2-7烷基、甲?；?、或任一氨基部份任意被一個或兩個C1-6烷基基團(tuán)取代的氨基亞磺酰基、氨基磺?；虬被驶⒒駽1-6烷基亞磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷氧基亞磺酰基氨基或C1-6烷氧基磺酰氨基、或由C1-6烷羰基在末端取代的乙烯基、硝基或氰基、或-C(C1-6烷基)NOH或-C(C1-6烷基)NNH2；或者R1和R2之一是硝基、氰基或C1-3烷基羰基，而另一個是甲氧基或由一個或兩個C1-6烷基任意取代的，或由一個或兩個C2-7鏈烷醇基任意取代的氨基；b)第二組的組成為其中A是SO2或CONH的CF3A、或C2-6全氟烷基磺?；蚱渲蠥′是氧、硫、SO、SO2、CF2或CFH的基團(tuán)CF2H-A′-；膦?；⒎剪驶趸螂s芳羰基氧基；或者R1和R2一起代表-(CH2)4-或-CH＝CH-CH＝CH-，或形成任意被取代的三唑或噁二唑環(huán)；R3和R4之一是氫或C1-4烷基，而另一個是C1-4烷基CF3或CH2Xa其中Xa是氟、氯、溴、碘，烷氧基、羥基、C1-4烷羰氧基、-S-C1-4烷基、硝基、由一個或兩個C1-4烷基基團(tuán)任意取代的氨基、氰基或C1-4烷氧羰基，或者R3和R4共同是由C1-4烷基任意取代的C2-5多亞甲基；R5是C1-6烷羰氧基、苯甲酰氧基、ONO2、芐氧基、苯氧基或C1-6烷氧基，并且R6和R9是氫，或者R5是羥基，而R6是氫或C1-2烷基，而R9是氫；R7是雜芳基或苯基；這二者都用選自下列物組的一個基團(tuán)或多個基團(tuán)任意一次或多次取代疊氮基、氯、氟、溴、碘、硝基、由C1-4烷基任意取代一次或兩次的氨基、C1-4烷基、氰基、C1-4烷氧基、三氟烷基和三氟甲基；R8或是選自以下第一組，或是選自第二組c)第一組R8是氫或C1-6烷基，d)第二組R8是OR9或NHCOR10，其中R9是氫、C1-6烷基、甲?；?、C1-6鏈烷醇基、芳?；蚍蓟?C1-6烷基，而R10是氫、C1-6烷基C1-6烷氧基、一個或二個C1-6烷基氨基、氨基、氨基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、鹵素-C1-6烷基、C1-6酰氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧羰基-C1-6-烷基、芳基或雜芳基；該R8-N-COR7基團(tuán)對于R5基團(tuán)是反式的；X是氧或NR10，其中R10是氫或C1-6烷基；附加條件是，當(dāng)R7是僅用氟取代的苯基時，R1/R2和R8不得同時分別選自a)組和c)組。
2.含有一種與一種可藥用載體相混的如權(quán)利要求1所定義化合物的藥用組合物。
3.一種制備主要以4S，3R形式存在的權(quán)利要求1所限定的式(Ia)化合物或其可藥用鹽的方法，該方法包括酰化式(II)化合物
其中Y′，R2′和R5′是如同權(quán)利要求1所述的式(Ia)規(guī)定的所要求的可變基團(tuán)Y，R2或R5，或者是在該處可轉(zhuǎn)化的基團(tuán)，而R3、R4、R6、R8、R9和X是如同權(quán)利要求1所述的式(Ia)規(guī)定的所要求的可變基團(tuán)，R8NH基團(tuán)對于R5基團(tuán)是反式的，其中所使用的?；瘎┤缡?III)R7COL1(III)其中R7是所要求的并如同式(Ia)的規(guī)定，L1是離去基團(tuán)；據(jù)此任意地或必需地并以任一適宜的次序?qū)⑷我籖1′，R2′和R5′基團(tuán)各自轉(zhuǎn)化成R1，R2和R5，R8當(dāng)是氫時互變成C1-6烷基，分離任一對映體，并形成可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種可藥用的苯并吡喃衍生物,其結(jié)構(gòu)如式(Ⅰa)所示,其中各基團(tuán)的定義同說明書所述。本發(fā)明還提供了制備該苯并吡喃衍生物的方法。
文檔編號A61K31/497GK1270169SQ9912489
公開日2000年10月18日 申請日期1999年11月19日 優(yōu)先權(quán)日1992年12月11日
發(fā)明者湯普森, J·M·埃文斯, N·阿普頓, W·N·陳, K·K·汪, R·N·韋列特 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司, 史密絲克萊恩比徹姆公司