專(zhuān)利名稱(chēng)：新型復(fù)合氨基酸組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型復(fù)合氨基酸組合物。
病人由于手術(shù)、創(chuàng)傷等各種原因，不能經(jīng)口進(jìn)食或經(jīng)口進(jìn)食不能滿(mǎn)足機(jī)體對(duì)氨基酸或蛋白質(zhì)的需要時(shí)，靜脈補(bǔ)給復(fù)合氨基酸注射液就起到了關(guān)鍵作用。當(dāng)今復(fù)合氨基酸的組成模式朝兩個(gè)方向發(fā)展一是以一般營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充為目的的氨基酸模式，這方面的研究較多，也較深入；一是根據(jù)疾病條件下氨基酸的代謝特點(diǎn)及不同氨基酸在不同疾病條件下的作用，研制的以治療為目的的氨基酸模式，如肝病、腎病及創(chuàng)傷或燒傷等疾病用氨基酸組合物。以創(chuàng)傷或燒傷營(yíng)養(yǎng)支持為目的的氨基酸組合物有待進(jìn)一步改進(jìn)，以提高其營(yíng)養(yǎng)支持效果。因?yàn)椋S著近年氨基酸營(yíng)養(yǎng)藥理學(xué)的研究，一些條件必需氨基酸包括精氨酸、?；撬岷凸劝滨０返淖饔靡鹆巳藗兊膹V泛重視。
谷氨酰胺是機(jī)體內(nèi)含量非常豐富的一種氨基酸，體內(nèi)大多數(shù)組織都能合成它，早期被認(rèn)為是一種非必需氨基酸。后來(lái)發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺具有許多重要的生理功能，能促進(jìn)胃腸粘膜細(xì)胞增生，維持腸道的完整性，特別是在腸道受到損傷或有感染和長(zhǎng)期全靜脈營(yíng)養(yǎng)(TPN)時(shí)，谷氨酰胺對(duì)腸粘膜的保護(hù)作用更為顯著。免疫系統(tǒng)中的巨噬細(xì)胞的吞噬作用，淋巴細(xì)胞的增殖及其蛋白質(zhì)的合成，都必需依賴(lài)充足的谷氨酰胺。特別在各種創(chuàng)傷、感染等應(yīng)激狀態(tài)下，機(jī)體處于高分解代謝狀態(tài)，骨骼肌蛋白大量分解，向血中釋放出大量谷氨酰胺，機(jī)體谷氨酰胺庫(kù)被嚴(yán)重消耗。同時(shí)其它組織器官，如小腸、淋巴細(xì)胞等，對(duì)血中谷氨酰胺攝取增加，使血漿中和細(xì)胞內(nèi)谷氨酰胺濃度下降。在上述創(chuàng)傷應(yīng)激狀態(tài)下，機(jī)體對(duì)谷氨酰胺的需要量大大增加，超過(guò)了機(jī)體的合成能力，此時(shí)谷氨酰胺是一種條件性必需氨基酸，因此給機(jī)體補(bǔ)充谷氨酰胺是極為必要的。對(duì)于長(zhǎng)期TPN的病人，由于胃腸道沒(méi)有食物的刺激，腸粘膜發(fā)生嚴(yán)重萎縮，功能衰退，而谷氨酰胺能顯著減輕這種衰退作用。
但由于谷氨酰胺的溶解度較低，且在溶液中不穩(wěn)定，易分解產(chǎn)生有毒的焦谷氨酸和氨，所以制約了它在氨基酸注射液和TPN中的應(yīng)用，現(xiàn)有的氨基酸注射液中都不含谷氨酰胺，限制了氨基酸注射液的功能。
支鏈氨基酸(異亮氨酸、亮氨酸、纈氨酸)主要是在肝外組織中代謝。機(jī)體處于創(chuàng)傷應(yīng)激時(shí)，肝功能低下，并出現(xiàn)胰島素抵抗，對(duì)糖和脂肪的利用能力下降，進(jìn)而增加了肝外組織(以骨胳肌為主)對(duì)支鏈氨基酸的攝取，通過(guò)丙氨酸和谷氨酸代謝途徑進(jìn)行糖異生，或通過(guò)自身氧化為機(jī)體提供能量。同時(shí)亮氨基酸又可以抑制創(chuàng)傷后骨骼肌蛋白質(zhì)的分解，促進(jìn)其合成。因此在創(chuàng)傷時(shí)應(yīng)適當(dāng)提高支鏈氨基酸的含量。此外已有研究表明，攝入較大量的支鏈氨基酸，對(duì)整個(gè)血漿氨基酸譜影響甚微，也不會(huì)造成其在血漿中濃度升高。而現(xiàn)有氨基酸注射液中支鏈氨基酸的含量還不能滿(mǎn)足機(jī)體在創(chuàng)傷時(shí)的需要。
?；撬釋?duì)于促進(jìn)小兒大腦和視網(wǎng)膜的發(fā)育非常重要，它還可以減輕細(xì)菌毒素對(duì)心肌的損害，而起到保護(hù)心肌的作用，牛磺酸能通過(guò)消除自由基發(fā)揮其抗氧化和穩(wěn)定細(xì)胞膜的作用，減輕細(xì)胞的損傷。
本發(fā)明的目的是提供一種對(duì)手術(shù)及創(chuàng)傷病人，特別是燒傷病人，具有良好營(yíng)養(yǎng)支持作用的新型復(fù)合氨基酸組合物。
本發(fā)明的目的是通過(guò)下述方案實(shí)現(xiàn)的一種新型復(fù)合氨基酸組合物，包括下述各重量份數(shù)比的物質(zhì)L-異亮氨酸2.7-7.5 L-纈氨酸 2.9-9.6L-亮氨酸 3.6-14.6L-精氨酸 6.5-10.1L-賴(lài)氨酸 3.0-5.1 L-組氨酸 1.6-2.6L-蛋氨酸 2.5-4.3 L-谷氨酰胺或至少一種 10.0-20.0N-乙酰-L-半胱氨酸或 0.3-0.8 L-谷氨酰胺的寡聚肽(含谷氨酰胺的量)L-半胱氨酸牛磺酸0.5-2.0L-苯丙氨酸2.3-3.8 L-脯氨酸 4.0-10.1N-乙酰-L酪氨酸或 0.3-0.8 L-絲氨酸 4.0-10.1L-酪氨酸 L-天冬氨酸0.0-5.0L-蘇氨酸 2.5-5.4 L-谷氨酸 0.0-6.2L-色氨酸 0.9-1.6 L-丙氨酸 0.0-7.5甘氨酸0.0-8.8其中上述組合物用于腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)，可用L-半胱氨酸、L-酪氨酸和L-谷氨酰胺。
本發(fā)明的組合物應(yīng)用于制備燒傷及創(chuàng)傷營(yíng)養(yǎng)支持液中。
本發(fā)明由于采用了上述方案，因而具有以下優(yōu)點(diǎn)1、用丙氨酰谷氨酰胺二肽代替了谷氨酰胺，由于丙氨酰谷氨酰胺二肽溶解度高，性質(zhì)穩(wěn)定，克服了谷氨酰胺溶解度低、不穩(wěn)定的缺點(diǎn)，且能起到谷氨酰胺對(duì)機(jī)體的所有作用；在本發(fā)明中，丙氨酰谷氨酰胺達(dá)到了較高的含量，能直接配制成注射液用于臨床，對(duì)手術(shù)及創(chuàng)傷病人，特別是燒傷病人的康復(fù)具有良好的支持作用，經(jīng)創(chuàng)傷大鼠實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明能明顯促進(jìn)小腸粘膜細(xì)胞的增殖，實(shí)驗(yàn)組動(dòng)物的小腸粘膜DNA、RNA、蛋白質(zhì)含量均明顯高于對(duì)照組(如表5所示)，由此可以推導(dǎo)出，本發(fā)明能夠有效避免病人因不能正常進(jìn)食，或因長(zhǎng)期TPN引起的胃腸道粘膜萎縮，功能衰退。
2、本發(fā)明的組合物中含有適量的支鏈氨基酸，支鏈氨基酸主要在肝外組織代謝，并能抑制蛋白質(zhì)的降解，改善氮平衡，還可以促進(jìn)傷口愈合，有效地增強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持效果。
3、機(jī)體在創(chuàng)傷條件下產(chǎn)生的自由基或細(xì)菌毒素，會(huì)對(duì)細(xì)胞膜和心肌帶來(lái)?yè)p害。本發(fā)明中所加入的?；撬釋?duì)于減輕機(jī)體損傷，恢復(fù)體力，特別是機(jī)體燒傷創(chuàng)傷后受損組織的康復(fù)，均有良好的作用，實(shí)驗(yàn)表明，應(yīng)用了本發(fā)明的復(fù)合氨基酸組成后實(shí)驗(yàn)組大鼠較對(duì)照組大鼠在免疫功能、皮膚抗張力強(qiáng)度、傷口愈合等方面均有很大改善，對(duì)于燒傷，效果會(huì)更為顯著。
4、創(chuàng)傷后的機(jī)體發(fā)生了極其復(fù)雜的應(yīng)激性病理、生理反應(yīng)，蛋白質(zhì)分解代謝加速，合成代謝相對(duì)下降，同時(shí)也引起血漿氨基酸譜的改變，造成血漿總氨基酸濃度下降，必需氨基酸降低優(yōu)為明顯。傷后肝臟合成非必需氨基酸的功能受到抑制，非必需氨基酸雖然下降幅度較小，但恢復(fù)較為緩慢，且研究表明非必需氨基酸具有良好的節(jié)氮作用，所以在傷后補(bǔ)給必需氨基酸和非必需氨基酸同樣重要。本發(fā)明調(diào)整了必需氨酸和非必需氨基酸的比例，提高了必需氨基酸的含量，根據(jù)創(chuàng)傷后機(jī)體血漿氨基酸譜的變化及其代謝特點(diǎn)，對(duì)其它氨基酸組成進(jìn)行了優(yōu)化與調(diào)整，更有利于創(chuàng)傷，燒傷后的恢復(fù)。
5、本發(fā)明氨基酸種類(lèi)齊全，組成模式較新。
下面結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施例做進(jìn)一步說(shuō)明

圖1為實(shí)驗(yàn)大鼠的氮平衡圖(與對(duì)照組比較P＜0.05)符號(hào)說(shuō)明 對(duì)照 實(shí)施例實(shí)施例表1中給出了六個(gè)本發(fā)明的實(shí)施例，其中各種氨基酸組成為重量份數(shù)比。
表1實(shí)施例1-6的配方氨基酸 實(shí)施1實(shí)施2實(shí)施例3實(shí)施例4實(shí)施例5實(shí)施例6L-異亮氨酸2.7 7.2 7.57.57.57.5L-亮氨酸 3.7 14.6 13.0 13.0 13.0 3.1L-賴(lài)氨酸 4.3 3.8 5.05.05.05.0L-蛋氨酸 3.5 3.1 4.34.34.34.3N-乙酰-L-半胱氨酸 0.0 0.0 0.80.00.80.8L-半胱氨酸0.6 0.5 0.00.00.00.0L-苯丙氨酸3.2 2.8 3.83.83.83.8N-乙酰-L-酪氨酸 0.0 0.0 0.80.80.80.0L-酪氨酸 0.5 0.5 0.00.00.00.0L-蘇氨酸 3.5 3.1 5.45.45.45.4L-色氨酸 1.3 1.2 1.11.11.11.1L-纈氨酸 3.0 8.2 9.59.59.59.5L-精氨酸 8.9 7.9 8.68.68.68.6L-組氨酸 2.3 2.0 2.62.62.62.6L-谷氨酸 0.0 6.2 1.61.61.61.6L-丙氨酸 0.0 4.7 3.81.80.04.7甘氨酸0.0 6.0 4.30.01.96.0L-脯氨酸 10.1 5.4 5.05.05.05.0L-絲氨酸10.15.45.05.05.05.0L-天冬氨酸 0.0 5.04.04.04.04.0?；撬? 2.0 0.51.01.01.01.0L-谷氨酰胺 15.412.0 12.0 0.00.00.0L-丙氨酰-L-谷氨酰胺 0.0 0.00.00.018.2 0.0L-甘氨酰-L-谷氨酰胺 0.0 0.00.017.7 0.00.0L-胱氨酰-L-谷氨酰胺 0.0 0.00.02.00.00.0L-酪氨酰-L-谷氨酰胺 0.0 0.00.00.00.02.0L-亮氨酰-L-谷氨酰胺 0.0 0.00.00.00.020.81、實(shí)施例1是本發(fā)明的基本配方；實(shí)施例2在基礎(chǔ)配方的基礎(chǔ)上，提高了支鏈氨基酸含量，增加了合成膠原蛋白所需的脯氨酸及絲氨酸；實(shí)施例3，在增加谷氨酰胺和提高支鏈氨基酸含量的同時(shí)，根據(jù)傷后大鼠一些非必需氨基酸升高的現(xiàn)象，降低了這些氨基酸含量。根據(jù)AIN-76TM合成動(dòng)物飼料，氨基酸占10％。Wiatar雄性大鼠體重180-220克，禁食一夜，戍巴比妥鈉腹腔注射麻醉，無(wú)菌條件下，背部剪開(kāi)長(zhǎng)8cm的切口，臀部切去1.8克肌肉，并埋植兩塊海綿，皮膚間斷縫合傷口。動(dòng)物自由飲水，進(jìn)食合成飼料。以17種氨基酸為對(duì)照，觀察其營(yíng)養(yǎng)支持效果，結(jié)果如下表2小腸粘膜蛋白和核酸(n=9)
*與其它組比較P＜0.05表3免疫功能和創(chuàng)傷愈合(n=9)
*與其它組比較P＜0.05由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，本發(fā)明使創(chuàng)傷大鼠小腸粘膜核酸和蛋白質(zhì)含量增加，而支鏈氨基酸含量的提高能增強(qiáng)創(chuàng)傷大鼠的免疫功能和促進(jìn)傷口的愈合，因此給創(chuàng)傷大鼠補(bǔ)充谷氨酰胺和增加支鏈氨基酸的量都是有益的。同時(shí)，說(shuō)明本發(fā)明腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)對(duì)創(chuàng)傷大鼠在增強(qiáng)免疫功能、促進(jìn)創(chuàng)傷愈合及腸粘膜細(xì)胞增殖方面均有顯著效果。
2．本發(fā)明的組合物(實(shí)施例5)配制是按照傳統(tǒng)方法將L-氨基酸依次溶入雙蒸水中，加入丙氨酰谷氨酰胺二肽(其合成方法已另外申請(qǐng)專(zhuān)利，專(zhuān)利號(hào)為99122393.4)，它的溶解方法與其它氨基酸相同。大鼠創(chuàng)傷手術(shù)同前，并經(jīng)大鼠右側(cè)頸外靜脈，做中心靜脈插管，管道由背部引出，接由微量輸液泵控制流速的輸液裝置，氨基酸注射液經(jīng)中心靜脈輸入，液體流量控制為50ml/d，喂根據(jù)AIN-76TM合成的無(wú)氮飼料。以17種氨基酸組合注射液為對(duì)照，本實(shí)施例對(duì)實(shí)驗(yàn)創(chuàng)傷大鼠腸外營(yíng)養(yǎng)支持效果的評(píng)價(jià)結(jié)果如下(如表4、表5、圖1所示)表4免疫功能和創(chuàng)傷愈合(n=8)
#與對(duì)照組比較P＜0.05表5小腸粘膜蛋白和核酸(n=8)
*與其它組比較P＜0.05由表4、表5及圖1可見(jiàn)，本發(fā)明的注射液能改善創(chuàng)傷大鼠的氮平衡，使創(chuàng)傷大鼠的免疫功能、皮膚抗張力強(qiáng)度及膠原蛋白量均得到提高，并提高小腸粘膜核酸和蛋白質(zhì)含量。
綜上實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，本發(fā)明無(wú)論是腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)還是腸外營(yíng)養(yǎng)，都對(duì)創(chuàng)傷大鼠有良好的營(yíng)養(yǎng)支持效果，在增強(qiáng)免疫功能，促進(jìn)傷口愈合及小腸粘膜細(xì)胞增殖方面優(yōu)于17種氨基酸注射液，具有良好的開(kāi)發(fā)和臨床應(yīng)用前景。
本發(fā)明的L-谷氨酰胺的寡聚肽可以是L-谷氨酰胺的二肽、三肽等，與L-谷氨酰胺相結(jié)合的可以是任意一種或幾種氨基酸，同時(shí)，加入到氨基酸組合物中的也可以是兩種以上的L-谷氨酰胺的寡聚肽。
本發(fā)明的應(yīng)用劑型是多樣的，可以是粉劑、片劑、膠囊及注射液等。
權(quán)利要求
1．一種新型復(fù)合氨基酸組合物，其特征在于包括下述各重量份數(shù)比的物質(zhì)L-異亮氨酸2.7-7.5L-纈氨酸2.9-9.6L-亮氨酸 3.6-14.6 L-精氨酸6.5-10.1L-賴(lài)氨酸 3.0-5.1L-組氨酸1.6-2.6L-蛋氨酸 2.5-4.3L-谷氨酰胺或至少一種10.0-20.0N-乙酰-L-半胱氨酸或 0.3-0.8L-谷氨酰胺的寡聚肽 (含谷氨酰胺的量)L-半胱氨酸 ?；撬? 0.5-2.0L-苯丙氨酸2.3-3.8L-脯氨酸4.0-10.1N-乙酰-L酪氨酸或 0.3-0.8L-絲氨酸4.0-10.1L-酪氨酸 L-天冬氨酸 0.0-5.0L-蘇氨酸 2.5-5.4L-谷氨酸0.0-6.2L-色氨酸 0.9-1.6L-丙氨酸0.0-7.5甘氨酸 0.0-8.8其中上述營(yíng)養(yǎng)液用于腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)，可用L-半胱氨酸、L-酪氨酸和L-谷氨酰胺。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的新型復(fù)合氨基酸組合物，其特征在于所述組分中L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-丙氨酸、甘氨酸的重量份數(shù)比為L(zhǎng)-天冬氨酸 3.0-5.0L-谷氨酸1.6-6.2L-丙氨酸0.6-7.5甘氨酸 1.0-8.8
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新型復(fù)合氨基酸組合物，其特征在于所述各組份的重量份數(shù)比為L(zhǎng)-異亮氨酸 7.5 L-纈氨酸9.5L-亮氨酸 13.0L-精氨酸8.6L-賴(lài)氨酸 5.0 L-組氨酸2.6L-蛋氨酸 4.3 L-谷氨酰胺或至少一種12.0N-乙酰-L-半胱氨酸或 0.8 L-谷氨酰胺的寡聚肽 (含谷氨酰胺的量)L-半胱氨酸 ?；撬? 1.0L-苯丙氨酸 3.8 L-脯氨酸5.0N-乙酰-L酪氨酸或 0.8 L-絲氨酸5.0L-酪氨酸 L-天冬氨酸 4.0L-蘇氨酸 5.4 L-谷氨酸1.6L-色氨酸 1.1 L-丙氨酸0.6甘氨酸1.0其中上述組合物用于腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)，可用L-半胱氨酸、L-酪氨酸和L-谷氨酰胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的新型復(fù)合氨基酸組合物，其特征在于所述L-谷氨酰胺的寡聚肽為L(zhǎng)-谷氨酰胺的二肽，其中優(yōu)選的為L(zhǎng)-丙氨酰-L-谷氨酰胺或L-甘氨酰-L-谷氨酰胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的新型復(fù)合氨基酸組合物，其特征在于所述L-谷氨酰胺的寡聚肽為含L-谷氨酰胺的三肽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的新型復(fù)合氨基酸組合物，其特征在于所述組合物中的支鏈氨基酸的含量占氨基酸總量的9％-45％，其中，優(yōu)選為支鏈氨基酸占氨基酸總量的30％。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的新型復(fù)合氨基酸組合物，其特征在于所述組合物中的L-異亮氨酸L-亮氨酸L-纈氨酸=1∶1.3-2.1∶1-1.3，其中，優(yōu)選為L(zhǎng)-異亮氨酸L-亮氨酸L-纈氨酸=1∶1.7∶1.3。
8.權(quán)利要求1的組合物在制備燒傷及創(chuàng)傷營(yíng)養(yǎng)支持液中的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求2的組合物在制備燒傷及創(chuàng)傷營(yíng)養(yǎng)支持液中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求3的組合物在制備燒傷及創(chuàng)傷營(yíng)養(yǎng)支持液中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種新型復(fù)合氨基酸組合物,它含有丙氨酰谷氨酰胺肽、適量的支鏈氨基酸、天門(mén)冬氨酸和?；撬岬?6種必需成份;由于谷氨酰胺溶解度較低等原因,制約了它在氨基酸注射液和全靜脈營(yíng)養(yǎng)中的應(yīng)用,現(xiàn)市售氨基酸注射液中都不含谷氨酰胺,限制了氨基酸注射液的功能,本發(fā)明中含有適量的支鏈氨基酸,支鏈氨基酸能抑制蛋白質(zhì)的降解,改善氮平衡,促進(jìn)傷口愈合,有效地增強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持效果。本發(fā)明適用于各種創(chuàng)傷或感染病人,以及長(zhǎng)期全靜脈營(yíng)養(yǎng)病人的營(yíng)養(yǎng)支持。
文檔編號(hào)A61K31/195GK1298701SQ9912554
公開(kāi)日2001年6月13日 申請(qǐng)日期1999年12月3日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月3日
發(fā)明者徐琪壽, 靳繼德, 楊大柳, 韋京豫, 郭長(zhǎng)江, 潘和平 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所