專利名稱：新的二氫和四氫喹啉化合物,其制備方法及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的二氫和四氫喹啉化合物，它們的制備方法和含有它們的藥物組合物。
1，2-二氫喹啉結(jié)構(gòu)化合物的制備方法已經(jīng)在專利說明書DD227434和DE4115535中公開。具有相同主結(jié)構(gòu)，不同取代基的其它化合物可以用于制備熏肉(GB1537334)，或作為光化學(xué)指示劑(WO8905994)。四氫喹啉化合物的抗氧化性質(zhì)已經(jīng)用于潤滑劑領(lǐng)域(EP072349)，曾經(jīng)記載這種類型的化合物可以被用作脂質(zhì)吸收抑制劑(EP028765)。
根據(jù)哈特曼(Hartman)的自由基老化理論(J.Gerontol.，1956，11，298)，連續(xù)的氧化作用產(chǎn)生“氧化應(yīng)激”狀態(tài)，反映有機體內(nèi)產(chǎn)生自由基的系統(tǒng)和防止自由基的系統(tǒng)之間存在不平衡(R.E.PACIFICI，K.J.A.DAVIES，Gerontology，1991，37，166)。不同的防御機制也許會協(xié)調(diào)作用，使得自由基的作用受到控制。這些機制也許為酶促作用，例如系統(tǒng)中包括過氧化歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化酶的情況，或為非酶作用，例如含有維生素E和維生素C的情況。然而，隨著年齡的增長，尤其是大量酶的氧化鈍化導(dǎo)致自然的防御作用越來越弱(A.CASTRES de PAULET，Ann.Biol.Clin.，1990，48，323)。
與老齡化有關(guān)的疾病，即動脈粥樣硬化、白內(nèi)障、非胰島素依賴型糖尿病和癌癥的疾病也許與氧化應(yīng)激的狀態(tài)有關(guān)(M.HAYN等，Life Science，1996，59，537)。因為耗氧高、抗氧化防御水平相對較低和部分大腦區(qū)域鐵含量高，所以中樞神經(jīng)系統(tǒng)對氧化應(yīng)激特別敏感(S.A.BENKOVIC et al.，J.Comp.Neurol.1993，338，92；D.HARTMAN，Drugs Aging，1993，3，60)。所以，連續(xù)的氧化攻擊是造成大腦老化和出現(xiàn)相關(guān)疾病，即阿爾茨海默病和慢性的神經(jīng)變性疾病、基底神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)變性(帕金森氏病，亨廷頓氏病)的主要病因?qū)W因素之一(B.HALLIWELL，J.Neuochem.，1992，59，1609)。
本發(fā)明化合物不僅是新的，它們還具有有益的藥理學(xué)性質(zhì)。它們的抗氧化特性，特別在中樞神經(jīng)系統(tǒng)作為活性氧化物種的捕獲劑的特征，意味著尤其是在大腦水平上，它們可以用于對抗氧化應(yīng)激的作用。而且，大部分化合物在具有保護神經(jīng)活性的劑量時，具有不會引起低溫效應(yīng)的優(yōu)點。因此它們可以用于治療與老齡化有關(guān)的疾病，例如動脈粥樣硬化和白內(nèi)障，可以用于治療癌癥，可以用于治療識別性障礙，可以用于治療急性神經(jīng)變性疾病，例如大腦局部缺血和癲癇，用于治療慢性神經(jīng)變性性疾病，例如阿爾茨海默病，皮克病和基底神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)變性(帕金森病，亨廷頓氏病)。
本發(fā)明涉及通式(I)化合物，其對映體和非對映異構(gòu)體，及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽
其中·R1為氫原子或
基團，其中A為氫原子或-BNZ1Z2基團，其中B為直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基，及Z1和Z2獨立地代表氫原子或烷基、(C3-C8)環(huán)烷基或視具體情況而取代的芳基，或與所連的氮原子一起形成視具體情況而取代的雜環(huán)烷基或雜芳基，·R2和R3獨立地為烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，視具體情況而取代的芳基，視具體情況而取代的雜芳基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)烷基烷基，視具體情況而取代的芳基烷基，視具體情況而取代的雜芳基烷基或氨基烷基(在氮原子上由一個或兩個選自烷基、環(huán)烷基、芳基和芳基烷基視具體情況而取代)，或R2和R3與所連接的碳原子一起形成(C3-C8)環(huán)烷基，或未取代或被烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳基烷基取代的單環(huán)的雜環(huán)烷基，·R40為氫原子或選自視具體情況而取代的烷基、視具體情況而取代的鏈烯基和視具體情況而取代的炔基或基團Q或-V-Q，其中V為亞烷基，亞烯基或亞炔基，和Q為視具體情況而取代的(C3-C8)環(huán)烷基、視具體情況而取代的芳基、視具體情況而取代的雜環(huán)烷基或視具體情況而取代的雜芳基，·R41和R5一起形成鍵或分別為氫原子，·R6，R7，R8和R9分別獨立地為氫原子，鹵原子，烷基，(C3-C8)環(huán)烷基或-OW基團，其中W為氫原子或烷基、?；?、(C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、視具體情況而取代的芳基、視具體情況而取代的雜芳基、視具體情況而取代的芳烷基或視具體情況而取代的雜芳烷基(條件為R6，R7，R8和R9不能同時為氫原子和至少其中一個為如上所述的-OW基團)，條件為-當R2和R3為烷基時·如果R6到R9各自獨立地為氫原子，烷基或-OW基團，其中W為烷基，并且R41和R5一起形成一個鍵，那么R40不能為氫原子或烷基，·如果在分子中存在唯一的-OW基團并且為羥基，那么R40不能為氫原子，·如果在分子中存在唯一的-OW基團并且為甲氧基，那么R40不能為羥基烷基，·通式(I)化合物不能為7-甲氧基-2，2-二苯基-1，2-二氫喹啉，應(yīng)當理解的是-術(shù)語烷基為含有1到6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，-術(shù)語?；鶠橥榛驶?，烷基如上定義，-術(shù)語鏈烯基為含有2到6個碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯基，其中含有1到3個雙鍵，-術(shù)語炔基為含有2到6個碳原子的直鏈或支鏈炔基，其中含有1到3個三鍵，-術(shù)語亞烷基為含有1到6個碳原子的直鏈或支鏈二價基團，-術(shù)語亞烯基為含有2到6個碳原子和1到3個雙鍵的直鏈或支鏈二價基團，-術(shù)語亞炔基為含有2到6個碳原子和1到3個三鍵的直鏈或支鏈二價基團，-術(shù)語芳基為苯基，萘基或聯(lián)苯基，-術(shù)語雜環(huán)烷基為含有1到6個選自氮、氧和硫的雜原子的4到11元單或二環(huán)，該基團可能含有一個或更多的不飽和鍵，因而不具有芳香性，-術(shù)語雜芳基為芳香或部分芳香的4到11元單或二環(huán)，其中含有1到6個選自氮、氧和硫的雜原子，-在芳基和芳基烷基表述中使用的術(shù)語取代的是指所述的基團被一個或多個下述基團取代鹵素原子或烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷基、氨基(被1或2個烷基視具體情況而取代)、氰基、羧基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基羰基，氨基羰基(在氮原子上被1或2個烷基視具體情況而取代)、硝基或羥基，-在烷基、鏈烯基、炔基和環(huán)烷基表述中使用的術(shù)語取代的是指這些基團被一個或多個選自下述基團取代羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷硫基、氨基(被一或兩個烷基視具體情況而取代)、羧基、硝基、氰基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基羰基、氨基羰基(在氮原子上被1或2個烷基視具體情況而取代)，-在雜環(huán)烷基、雜芳基和雜芳烷基表述中使用的術(shù)語取代的是指所述的基團被一個或多個下述基團取代鹵素原子或烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷基、氨基(被1或2個烷基視具體情況而取代)、氰基、羧基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基羰基、氨基羰基(在氮原子上被1或2個烷基視具體情況而取代)、硝基、羥基或氧代基團。
在藥學(xué)上可接受的酸中，可以提到的，但并不意味任何限制地為鹽酸，氫溴酸，硫酸，膦酸，乙酸，三氟乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸、琥珀酸，戊二酸，富馬酸，酒石酸，馬來酸，檸檬酸，抗壞血酸，甲磺酸，樟腦酸和草酸等。
在藥學(xué)上可接受的堿中，可以提到但并不是暗示任何限制地為氫氧化鈉，氫氧化鉀，三乙胺，叔丁基胺等。
本發(fā)明有利地涉及其中R1為氫原子的通式(I)化合物。
在通式(I)化合物中，優(yōu)選R6，R7，R8和R9各自獨立地為氫原子，烷基或-OW基團，其中W為烷基、?；虮交?。更特別地，W為烷基。
本發(fā)明優(yōu)選化合物是其中R2和R3獨立的為烷基例如甲基的化合物。
其它優(yōu)選的本發(fā)明化合物為其中R2和R3一起形成視具體情況而取代的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，特別是環(huán)烷基，例如環(huán)己基的化合物。
通式(I)化合物中，R40優(yōu)選為氫原子或V-Q基團，V優(yōu)選為亞烷基和Q優(yōu)選為雜環(huán)烷基。
本發(fā)明優(yōu)選的芳基為苯基。
本發(fā)明的一個有利方面涉及具有下述定義的通式(I)化合物，其中R1為氫原子，R2和R3為烷基或一起形成環(huán)基，R40為氫原子或-Y-Q基團，其中V為亞烷基和Q為雜環(huán)烷基，和R6，R7，R8和R9分別獨立地為氫原子、烷基或-OW基團，其中W為烷基、酰基或苯基，可以理解為R6，R7，R8和R9不能同時為氫原子和它們中至少一個為如上定義的-OW基團。
在優(yōu)選的本發(fā)明化合物中可以提及的是-6-乙氧基-1，2-二氫喹啉-2-螺環(huán)己烷，-6-乙氧基-5，7，8-三甲基-1，2-二氫喹啉-2-螺環(huán)己烷-8-乙氧基-1，2-二氫喹啉-2-螺環(huán)己烷-5，7-二異丙基-6-乙氧基-1，2-二氫喹啉-2-螺環(huán)己烷-5，7-二甲基-6-乙氧基-1，2-二氫喹啉-2-螺環(huán)己烷-6-乙氧基-2，2，5，7，8-五甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-5，7-二異丙基-2，2-二甲基-6-乙氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-6-乙氧基-2，2，5，7-四甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-6-乙氧基-5，7，8-三甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-螺環(huán)己烷-6-乙氧基-1，2-二氫喹啉-2-螺-4’-哌啶-6-乙氧基-1，2-二氫喹啉-2-螺-4’-(1’-環(huán)丙基甲基-哌啶)-2，2-二甲基-6-乙氧基-3-(2-嗎啉代乙基)-1，2-二氫喹啉二鹽酸化物-6-叔丁氧基-1，2-二氫喹啉-2-螺環(huán)己烷-6-甲氧基-1，2-二氫喹啉-2-螺環(huán)己烷-6-苯氧基-1，2-二氫喹啉-2-螺環(huán)己烷-6-乙氧基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-螺環(huán)己烷-6-乙氧基-2，2-二甲基-3-[2-(2，6-二氧代哌嗪-4-基)-乙基]-1，2-二氫喹啉-6-乙氧基-2，2-二甲基-3-[2-(1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫喹啉-2-[2-(6-乙氧基-2，2-二甲基-1，2-二氫-3-喹啉基)乙基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮-2-[2-(6-乙氧基-2，2-二甲基-1，2-二氫-3-喹啉基)乙基]-4(3H)-喹唑啉酮-6-叔丁基羰氧基-1，2-二氫喹啉-2-螺環(huán)己烷特別是-6-乙氧基-2，2，5，7，8-五甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-6-乙氧基-1，2-二氫喹啉-2-螺環(huán)己烷本發(fā)明也涉及通式(I)化合物的制備方法，其特征為使用不同取代的通式(II)的苯胺為原料
其中R6，R7，R8和R9如式(I)所定義，使其經(jīng)歷·在堿性介質(zhì)中，視具體情況而定在催化劑存在下和通式(III)的鹵化乙炔化物反應(yīng)
其中R2和R3定義如式(I)所述，G為氫原子或三烷基甲硅烷基團，Hal為鹵原子，生成式(IV)化合物
其中R2，R3，R6，R7，R8，R9和G定義如上所述，·或與式(V)羰基化合物反應(yīng)
其中R2和R3定義如式(I)，生成式(VI)化合物
其中R2，R3，R6，R7，R8和R9定義如上所述，在堿性介質(zhì)中，化合物(VI)和如上所述的式(III)乙炔化物反應(yīng)，生成如上所述的式(IV)化合物，在去除三烷基甲硅烷基團后，在適合的催化劑存在下將式(IV)化合物加熱環(huán)化，生成式(I/a)化合物
這是式(I)化合物的一個具體實例，其中R2，R3，R6，R7，R8和R9定義如上，使所述式(I/a)化合物進行下述反應(yīng)經(jīng)還原反應(yīng)生成式(I/b)化合物
這是式(I)化合物的一個具體實例，其中R2，R3，R6，R7，R8和R9定義如上，將式(I/a)和式(I/b)化合物環(huán)上的氮原子氯甲?；螅俸褪?VII)的胺化合物反應(yīng)
H2N-A (VII)其中A的定義如式(I)所述，生成化合物式(I/c)
其中R2，R3，R6，R7，R8，R9和A定義如上，R41和R5定義如式〔I)，或者，在保護環(huán)氮原子后，順序進行羥鹵化反應(yīng)和在芐基部位進行氧化，生成式(VIII)化合物
其中R2，R3，R6，R7，R8和R9定義如上，Hal為鹵原子，P為環(huán)氮原子的保護基(例如乙?；阴；?，叔丁氧基羰基或芐氧基羰基基團)，使其進行親核取代反應(yīng)，生成式(IX)化合物
其中R2，R3，R6，R7，R8，R9和P定義如上，Y為式(I)定義的R40基團，但不能為氫原子或這種基團的前體，將環(huán)氮原子脫除保護后，還原羰基官能團，接著進行消除反應(yīng)，生成式(X)化合物
其中R2，R3，R6，R7，R8，R9和Y定義如上，當Y為如上所述的R40基團的前體時，式(X)化合物經(jīng)一系列常規(guī)反應(yīng)生成式(I/d)化合物
這是式(I)化合物的一個具體實例，其中R2，R3，R6，R7，R8，R9和R40定義如上，經(jīng)還原生成式(I/e)化合物
這是式(I)化合物的一個具體實例，其中R2，R3，R40，R6，R7，R8和R9定義如上，式(I/d)和(I/e)化合物經(jīng)氯甲酰化環(huán)氮原子后，與如上所述的式(VII)的胺反應(yīng)，生成式(I/f)化合物
其中R2，R3，R6，R7，R8，R9和A如上所述，R40和式(I)的定義一樣，但是不能為氫原子，R41和R5定義如式(I)，式(I/a)-(I/f)化合物組成了式(I)化合物的全部-如果必要，用常規(guī)的純化方法將其純化，-如果適合，用常規(guī)的分離技術(shù)分離其立體異構(gòu)體，-如果需要，使用藥學(xué)上可接受的酸或堿將其轉(zhuǎn)變成其加成鹽。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，該組合物含有作為活性成分單獨存在或與一種或多種惰性、無毒賦形劑或載體結(jié)合的至少一種式(I)化合物。
本發(fā)明的藥物組合物特別適合口服，非腸道和經(jīng)鼻給藥，適合制成片劑或糖衣丸，舌下片劑，明膠膠囊，錠劑，栓劑，乳膏，軟膏，皮膚凝膠等。
使用劑量的不同取決于病人的性別、年齡和體重，病的性質(zhì)和嚴重程度以及給藥途徑，可以為口服、經(jīng)鼻或非腸道給藥。一般，每24小時給藥1-3次，治療的單位劑量范圍為0.1到500mg。
下面的實施例用于說明，但并不限制本發(fā)明。
使用的起始原料為已知產(chǎn)品或可根據(jù)已知的方法進行制備。制備A4-乙氧基-3，5，6-三甲基苯胺步驟12-乙氧基-1，3，4-三甲基苯367mmol(50g)的2，3，6，-三甲基苯酚溶于1500毫升的乙腈，734mmol(101.5g)碳酸鉀和917mmol(143.1g)乙基碘順序加入到上述溶液中。加熱回流溶液48小時。反應(yīng)混合物冷卻，然后過濾，濃縮濾液，得到的殘余物溶于乙酸乙酯中，然后水洗，再用10％的氯化鈉水溶液洗滌。干燥有機層后濃縮，得到的油狀殘余物用硅膠色譜純化，使用石油醚乙酸乙酯為95∶5的混合物進行洗脫，獲得需要的產(chǎn)品。步驟24-乙氧基-3，5，6-三甲基-碘代苯171mmol(28.03g)上述步驟得到的化合物溶于650毫升乙腈的溶液，將222mmol(50g)N-碘代琥珀酰亞胺加入到上述溶液中，溶液加熱回流24小時。真空蒸發(fā)掉溶劑，殘余物溶于乙醚。用飽和NaHCO3溶液和10％的氯化鈉水溶液洗滌，干燥有機相并濃縮，得到的油狀殘余物用硅膠色譜純化，使用石油醚乙酸乙酯為95∶5的混合物進行洗脫，獲得需要的產(chǎn)品。步驟34-乙氧基-3，5，6-三甲基苯胺在惰性氣氛下，將0.46mmol(0.426g)Pd2(dba)3和1.39mmol(0.947g)BINAP引入到1升的園底燒瓶。在第二個園底燒瓶中，將46.5mmol(13.5g)上述步驟的化合物，65.1mmol(6.26g)叔丁醇鈉，65.1mmol(17.21g)18冠醚6，65.8mmol(10.12g)二苯酮亞胺溶于250毫升無水四氫呋喃中。借助套管，將第二個燒瓶的溶液轉(zhuǎn)移到含有催化劑體系的園底燒瓶中。整個溶液在60℃加熱3小時，用乙醚稀釋反應(yīng)混合物。形成的沉淀通過多孔玻璃過濾，蒸發(fā)濾液，得到的殘余物溶解在300毫升的四氫呋喃中。加入30毫升鹽酸溶液(2N)，在室溫下攪拌1小時。用過量的鹽酸(1N)和庚烷∶乙酸乙酯為2∶1的混合物稀釋，分離水相，然后用1M的氫氧化鈉溶液中和。用二氯甲烷提取后，干燥有機相，蒸發(fā)掉溶劑，得到希望的產(chǎn)品。制備B3，5-二異丙基-4-乙氧基苯胺步驟12，6-二異丙基-4-硝基苯酚將53.9mmol(9.62g)2，6-二異丙基苯酚溶于350ml乙酸中，冷卻到0℃，向其中滴加78.3mmol(4.93g)發(fā)煙硝酸。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時30分鐘，然后傾倒入乙酸乙酯和冰的混合物中。分離有機相，然后用水洗。干燥后蒸發(fā)掉溶劑，得到的油狀殘余物用硅膠色譜純化，使用石油醚；乙酸乙酯為9∶1的混合物進行洗脫。步驟22，6-二異丙基-1-乙氧基-4-硝基苯根據(jù)制備A的步驟1中所述的方法制備所需化合物，起始物為以上步驟所述化合物。步驟33.5-二異丙基-4-乙氧基苯胺在1.5g鈀-碳(10％)存在下，將19.9mmol(5.0g)上述步驟的化合物溶于135毫升無水乙醇中，在1大氣壓的氫氣中于室溫放置4小時。然后過濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液得到所需的化合物。制備C3，5-二甲基-4-乙氧基苯胺步驟13，5-二甲基-4-乙氧基-硝基苯將149.5mmol(25g)2，6-二甲基-4-硝基苯酚溶于1300毫升乙腈中，向其中順序加入300mmol(326g)碳酸銫和374mmol(58.5g)乙基碘，在惰性氣氛中加熱回流15小時。反應(yīng)混合物冷卻，然后過濾，蒸發(fā)濾液。殘余物溶解在乙酸乙酯中，依次用水和10％的氯化鈉水溶液洗滌。干燥有機相，然后濃縮得到所需的產(chǎn)品。步驟23，5-二甲基-4-乙氧基苯胺在9.4g鈀-碳(10％)存在下，將149.5mmol(29.19g)上述步驟的化合物于1000毫升無水乙醇的溶液在1大氣壓的氫氣中，于室溫放置4小時。然后過濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液得到所需的化合物。制備D4-叔丁氧基-苯胺步驟11-叔丁氧基-4-硝基苯將10.78mmol(1.5g)4-硝基苯酚溶于10毫升的甲苯，在室溫下，將43.79mmol N-N-二甲基甲酰胺二叔丁基乙縮醛加入到上述溶液中。加熱回流和劇烈攪拌反應(yīng)混合物5小時。用乙酸乙酯稀釋，然后用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和10％的氯化鈉水溶液進行洗滌。干燥有機相，然后濃縮得到所需的產(chǎn)品。步驟24-叔丁氧基-苯胺將含有24.65mmol(2.12g)環(huán)己烯和0.29g鈀-碳(10％)的4.61mmol(0.90g)上述步驟化合物的15毫升無水乙醇溶液加熱回流，激烈攪拌2小時。然后過濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液得到所需的化合物。制備E4-叔丁基羰氧基苯胺步驟11-叔丁基羰氧基-4-硝基苯將107.8mmol(15g)4-硝基苯酚溶于250毫升吡啶中，在0℃下，向其中加入161.1mmol(19.48g)新戊酰氯。在室溫下，反應(yīng)混合物攪拌72小時。真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物，油狀殘余物用乙酸乙酯稀釋，然后用鹽酸(0.1N)水溶液，10％的氯化鈉水溶液進行洗滌。干燥有機相，然后濃縮得到所需的產(chǎn)品。步驟24-叔丁基羰氧基苯胺將含有573mmol(32.00g)鐵的95.41mmol(21.30g)上述步驟的化合物于1200毫升甲醇和乙酸4/1混合物中的溶液在65℃下加熱20小時。然后過濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液得到油狀殘余物，用乙酸乙酯稀釋，用10％的碳酸氫鈉水溶液和10％的氯化鈉水溶液進行洗滌。干燥有機相，然后濃縮得到所需的產(chǎn)品。實施例16-乙氧基-1，2-二氫喹啉-2-螺環(huán)己烷鹽酸化物步驟1N-(4-乙氧基苯基)-N-[1-(1-乙炔基)環(huán)己基]胺在冷卻至10℃的，含有24.5mmol(3.42ml)三乙基胺的18.2mmol(2.5g)對乙氧基苯胺于乙醚和水混合物(4∶1，30ml)中的溶液之中順序加入0.25mmol(0.025g)CuCl，0.39mmol(0.025g)銅，和逐滴加入28.0mmol(4.0g)以1-乙炔環(huán)己醇為起始物根據(jù)J.Am.Chem.Soc.，83，725，1961所述方法制備的1-乙炔基-1-氯環(huán)己烷。攪拌4小時后(允許溫度提高到室溫)，反應(yīng)混合物用乙醚進行稀釋，用1N的硫酸溶液洗滌。去除醚相，用氫氧化鉀片中和水相(0℃)，用乙醚再提取。干燥有機相，然后濃縮得到所需的產(chǎn)品。步驟26-乙氧基-1，2-二氫喹啉-2-螺環(huán)己烷鹽酸化物將3.0mmol(0.30g)CuCl加入到14.79mmol(2.89g)上述步驟的化合物的20毫升甲苯溶液中，加熱回流40分鐘。蒸發(fā)掉溶劑，油狀殘余物使用二氯甲烷作洗脫劑，用硅膠色譜純化，得到所需的產(chǎn)品。
后者以鹽酸化物的形式，從醚化鹽酸/異丙醇混合物中沉淀而制得。熔點183-186℃(分解，異丙醚/二氯甲烷)。元素分析(經(jīng)驗式C16H21NO.HCl)C H N Cl％實測值 68.50 7.87 5.08 12.67％計算值 68.68 7.92 5.01 12.61實施例26-乙氧基-5，7，8-三甲基-1，2-二氫喹啉-2-螺環(huán)己烷鹽酸化物步驟1N-(4-乙氧基-2，3，5-三甲基苯基)-N-[1-(1-乙炔基)環(huán)己基]胺根據(jù)實施例1中步驟1所描述的方法制備所需要的產(chǎn)品，起始物為制備A所描述的化合物。步驟26-乙氧基-5，7，8-三甲基-1，2-二氫喹啉-2-螺環(huán)己烷鹽酸化物從上步所述的化合物開始，根據(jù)實施例1中步驟2所描述的方法制備所需要的產(chǎn)品。
通過在乙醚/二氯甲烷混合物中加入醚化的氯化氫進行沉淀得到相應(yīng)的鹽酸化物。熔點158-161℃(乙醚/二氯甲烷)元素分析(經(jīng)驗式C19H27NO.HCl)C H N Cl％實測值 71.13 8.68 4.30 11.24％計算值 70.90 8.77 4.35 11.01實施例38-乙氧基-1，2-二氫喹啉-2-螺環(huán)己烷鹽酸化物步驟1N-(2-乙氧基苯表)-N-[1-(1-乙炔基)環(huán)己基]胺根據(jù)實施例1步驟1所描述的方法制備所需要的產(chǎn)品，但是用鄰乙氧基苯胺替代對乙氧基苯胺。步驟28-乙氧基-1，2-二氫喹啉-2-螺環(huán)己烷鹽酸化物從上步的化合物開始，根據(jù)實施例1步驟2所描述的方法制備所需要的產(chǎn)品。
通過在乙醚/二氯甲烷混合物中加入醚化的氯化氫進行沉淀得到相應(yīng)的鹽酸化物。熔點154-155℃(乙醚/二氯甲烷)元素分析(經(jīng)驗式C16H21NO.HCl)C H N Cl％實測值68.62 7.65 4.84 12.59％計算值68.68 7.92 5.01 12.67實施例45，7-二異丙基-6-乙氧基-1，2-二氫喹啉-2-螺環(huán)己烷鹽酸化物步驟1N-(3，5-二異丙基-4-乙氧基苯基)-N-[1-(1-乙炔基)環(huán)己基]胺根據(jù)實施例1步驟1所描述的方法制備所需要的產(chǎn)品，但使用制備B所述的化合物作為起始物。步驟25，7-二異丙基-6-乙氧基-1，2-二氫喹啉-2-螺環(huán)己烷鹽酸化物從上步得到的化合物開始，根據(jù)實施例1步驟2所描述的方法制備所需要的產(chǎn)品。熔點166-169℃(分解，乙醚)元素分析(經(jīng)驗式C22H33NO.HCl)C H N Cl％實測值 72.879.283.879.76％計算值 72.609.423.859.74實施例55，7-二甲基-6-乙氧基-1，2-二氫喹啉-2-螺環(huán)己烷鹽酸化物步驟1N-(3，5-二甲基-4-乙氧基苯基)-N-[1-(1-乙炔基)環(huán)己基]胺根據(jù)實施例1步驟1所描述的方法制備所需要的產(chǎn)品，但使用制備C所述的化合物作為起始物。步驟25，7-二甲基-6-乙氧基-1，2-二氫喹啉-2-螺環(huán)己烷鹽酸化物從上步得到的化合物開始，根據(jù)實施例1步驟2所描述的方法制備所需要的產(chǎn)品。熔點175-180℃(乙醚)元素分析(經(jīng)驗式C18H25NO.HCl)C H N Cl％實測值 70.478.554.5711.56％計算值 70.238.514 5511.52實施例66-乙氧基-2，2，5，7，8-五甲基-1，2，3，4-四氫喹啉鹽酸化物步驟1N-(1，1-二甲基-2-丙炔基)-N-(4-乙氧基-2，3，5-三甲基苯基)胺根據(jù)實施例1步驟1所描述的方法制備所需要的產(chǎn)品，使用制備A的化合物作為起始物，和用2-氯-2-甲基-3-丁炔(根據(jù)J.Am.Chem.Soc.，83，725，1961所描述的方法制備，以2-甲基-3-丁炔-2-醇作為起始物)代替1-乙炔基-1-氯代環(huán)己烷。步驟26-乙氧基-2，2，5，7，8-五甲基-1，2-氫喹啉從上步得到的化合物開始，根據(jù)實施例1步驟2所描述的方法制備所需要的產(chǎn)品。步驟36-乙氧基-2，2，5，7，8-五甲基-1，2，3，4-四氫喹啉鹽酸化物將5.99mmol(1.47g)上步得到的化合物溶于55毫升乙醇，向其中加入0.9克鈀-碳(10％)。反應(yīng)混合物在室溫和1大氣壓的氫氣氣氛下攪拌2小時。過濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液。從醚化的氯化氫中沉淀得到鹽酸化物形式的所需產(chǎn)品。元素分析(經(jīng)驗式C16H25NO.HCl)C HNCl％實測值 67.649.16 5.01 12.40％計算值 67.719.23 4.93 12.49實施例75，7-二異丙基-2，2-二甲基-6-乙氧基-1，2，3，4-四氫喹啉鹽酸化物步驟1N-(1，1-二甲基-2-丙炔基)-N-(3，5-二異丙基-4-乙氧苯基)胺根據(jù)實施例1步驟1所描述的方法制備所需要的產(chǎn)品，使用制備B的化合物作為起始物，和用2-氯-2-甲基-3-丁炔(根據(jù)J.Am.Chem.Soc.，83，725，1961所描述的方法制備，以2-甲基-3-丁炔-2-醇作為起始物)代替1-乙炔基-1-氯代環(huán)己烷。步驟25，7-二異丙基-2，2-二甲基-6-乙氧基-1，2-二氫喹啉從上步的化合物開始，根據(jù)實施例1步驟2所描述的方法制備所需要的產(chǎn)品。步驟35，7-二異丙基-2，2-二甲基-6-乙氧基-1，2，3，4-四氫喹啉鹽酸化物從上步的化合物開始，根據(jù)實施例6步驟3所描述的方法制備所需要的產(chǎn)品。熔點227-230℃(乙醚)元素分析(經(jīng)驗式C19H31NO.HCl)C H N Cl％實測值 70.009.68 4.2410.82％計算值 70.029.90 4.3010.88實施例86-乙氧基-2，2，5，7-四甲基-1，2，3，4-四氫喹啉鹽酸化物步驟1N-(1，1-二甲基-2-丙燒基)-N-(3，5-二甲基-4-乙氧苯基)胺根據(jù)實施例1步驟1所描述的方法制備所需要的產(chǎn)品，使用制備C的化合物作為起始物，和用2-氯-2-甲基-3-丁炔(根據(jù)J.Am.Chem.Soc.，83，725，1961所描述的方法制備，以2-甲基-3-丁炔-2-醇作為起始物)代替1-乙炔基-1-氯代環(huán)己烷。步驟26-乙氧基-2，2，5，7-四甲基-1，2-二氫喹啉從上步的化合物開始，根據(jù)實施例1步驟2所描述的方法制備所需要的產(chǎn)品。步驟36-乙氧基-2，2，5，7-四甲基-1，2，3，4-四氫喹啉鹽酸化物從上步的化合物開始，根據(jù)實施例6步驟3所描述的方法制備所需要的產(chǎn)品。熔點198-200℃(乙醚)元素分析(經(jīng)驗式C19H31NO.HCl)C H N Cl％實測值 66.71 8.93 5.1513.11％計算值 66.77 8.97 5.1913.35實施例96-乙氧基-5，7，8-三甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-螺環(huán)己烷鹽酸化物以實施例2所述的化合物作為起始物，根據(jù)實施例6步驟3所描述的方法制備所需要的產(chǎn)品。熔點192-198℃(分解；乙醇)元素分析(經(jīng)驗式C19H29NO.HCl)C H N Cl％實測值 70.469.234.3510.98％計算值 70.469.344.3210.95實施例106-乙氧基-1，2-二氫喹啉-2-螺-4’-哌啶鹽酸化物步驟14-[(4-乙氧基苯基)亞氨基]-1-哌啶甲酸叔丁酯將202.6mmol(27.8g)對乙氧基苯胺和169mmol(33.7g)叔丁氧基羰基-4-哌啶酮溶于60毫升乙醚中，加入45克分子篩(5)。在室溫下攪拌15小時。過濾反應(yīng)混合物，然后濃縮濾液得到所要的產(chǎn)品。步驟24-(4-乙氧基苯胺)-4-(2-三甲基甲硅烷基-1-乙炔基)-1-哌啶甲酸叔丁酯將77.8mmol(7.64g)三甲基甲硅烷基乙炔溶于160毫升四氫呋喃，在1小時內(nèi)，向其中滴加入66.7mmol(42ml)1.6M正丁基鋰溶液，冷卻到-78℃。在-78℃條件下，攪拌溶液1小時，然后在室溫下再攪拌1小時。將生成的三甲基甲硅烷基乙炔化鋰逐滴加入到155.5mmol(49.5g)上述步驟的化合物的500毫升四氫呋喃溶液中。在-78℃條件下，攪拌1小時，然后在室溫下攪拌15小時。反應(yīng)混合物傾倒入乙酸乙酯和冰的混合物中。分離出有機相，用10％氯化銨洗滌，干燥，然后濃縮。得到的油狀殘余物通過硅膠色譜純化，用石油醚∶乙酸乙酯為4∶1的混合物作洗脫劑，得到所需的產(chǎn)品。步驟34-(4-乙氧基苯胺基)-4-(1-乙炔基)-1-哌啶甲酸叔丁酯將23.7mmol(24ml)1M的氟化四丁基銨的四氫呋喃溶液逐滴加入到21.38mmol(8.91g)的上述步驟化合物的270毫升四氫呋喃溶液中，冷卻到0℃。在0℃下攪拌1小時后，用乙醚稀釋，然后水洗。干燥有機相，濃縮，通過硅膠色譜純化殘余物，用石油醚∶乙酸乙酯為4∶1的混合物作洗脫劑，得到所需的產(chǎn)品。步驟46-乙氧基-1，2-二氫喹啉-2-螺-4’-(1’-叔丁氧基羰基哌啶)以上步得到的化合物作為起始物，根據(jù)實施例1步驟2所描述的方法制備所需要的產(chǎn)品。步驟56-乙氧基-1，2-二氫喹啉-2-螺-4’-哌啶鹽酸化物將5.99mmol(2.06g)上述步驟的化合物溶于100毫升無水乙醇，在室溫下，將300毫升的濃鹽酸溶液加入到上述溶液中。攪拌1小時30分鐘后，蒸發(fā)掉溶劑，殘余物溶于乙酸乙酯/水的混合物中。用2M的氫氧化鈉溶液調(diào)整兩相溶液到pH＝11。分離有機相，干燥和濃縮得到需要的產(chǎn)品。
從加入了醚化的氯化氫的乙醚/二氯甲烷混合物中沉淀，得到相應(yīng)的鹽酸化物。元素分析(經(jīng)驗式C15H20N2O.HCl)C H NCl％實測值63.477.58 9.66 13.58％計算值64.167.54 9.98 12.63實施例116-乙氧基-1，2-二氫喹啉-2-螺-4’-(1’-環(huán)丙基甲基-哌啶〕鹽酸化物在4mmol(0.56g)碳酸鉀存在下，將2.45mmol(0.23ml)溴甲基環(huán)丙烷加入到2mmol(0.5g)實施例10所述化合物的30毫升乙腈溶液中。在室溫下攪拌15小時，過濾，濃縮濾液，用硅膠色譜純化殘余物，用二氯甲烷∶乙醇為9∶1的混合物洗脫，得到所需的產(chǎn)品。相應(yīng)的鹽酸化物從醚化的鹽酸/二氯甲烷混合物中沉淀得到。熔點170℃(分解；乙醚)元素分析(經(jīng)驗式C15H20N2O.1.6HCl)C H N Cl％實測值64.367.507.8616.20％計算值63.967.817.8515.90實施例122，2-二甲基-6-乙氧基-3-(2-嗎啉代乙基)-1，2-二氫喹啉二鹽酸化物步驟11-乙?；?2，2-二甲基-6-乙氧基-1，2-二氫喹啉將30.2mmol(6.15g)的2，2-二甲基-6-乙氧基-1，2二氫喹啉(以2-氯-2-甲基-3-丁炔為起始物，根據(jù)實施例1步驟1和2的方法進行制備)溶于45毫升的乙酸酐，在100℃、惰性氣氛下加熱3小時。冷卻后，濃縮介質(zhì)，通過硅膠色譜純化殘余物，用二氯甲烷∶乙酸乙酯為95∶5的混合物進行洗脫，得到所需的產(chǎn)品。步驟21-乙?；?3-溴-2，2-二甲基-6-乙氧基-4-羥基-1，2，3，4-四氫喹啉24.7mmol(6.06g)上步得到的化合物溶于154毫升的二甲亞砜∶水為10∶1混合物，將28.37(5.05g)N-溴代琥珀酰亞胺分批加入到上述溶液中，并冷卻到0℃。順序用乙酸乙酯進行稀釋，用100毫升水洗3次，和再用100毫升飽和氯化鈉溶液洗滌一次。干燥有機相并濃縮，得到所要的產(chǎn)品。步驟31-乙?；?3-溴-2，2-二甲基-6-乙氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-4-酮30克4?；罨肿雍Y加入到24.51mmol(8.39g)上步化合物的225毫升二氯甲烷溶液中。冷卻反應(yīng)混合物到0℃，向其中分批加入31.10mmol(23g)重鉻酸吡啶鎓鹽。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌10分鐘，然后在室溫下攪拌2小時。過濾混合物，用二氯甲烷和丙酮漂洗沉淀。濃縮濾液，通過硅膠色譜純化殘余物，用石油醚∶乙酸乙酯為70∶30的混合物進行洗脫，得到所需的產(chǎn)品。步驟41-乙?；?2，2-二甲基-6-乙氧基-3-[(乙氧基羰基-叔丁氧基羰基)-甲基]-1，2，3，4-四氫喹啉-4-酮在29.75mmol(1.19g)氫化鈉(油中，60％)的85毫升的四氫呋喃懸浮液中，逐滴加入32.35mmol(6.09g)丙二酸叔丁基乙酯的30毫升四氫呋喃溶液。在0℃攪拌30分鐘后，將溶于35毫升四氫呋喃的21.57mmol(7.34g)的上述步驟得到的化合物逐滴加入。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌10分鐘，然后在室溫下攪拌3小時。用100毫升的水中和，再用乙酸乙酯稀釋。有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥，濃縮，再用硅膠色譜純化，用石油醚；乙酸乙酯為80∶20的混合物進行洗脫，得到所需的產(chǎn)品。步驟51-乙酰基-2，2-二甲基-6-乙氧基-3-(乙氧基羰基甲基)-1，2，3，4-四氫喹啉-4-酮5.9mmol(2.64g)上步化合物溶于90毫升二氯甲烷，將118.1mmol(9.1ml)的三氟乙酸加入到上述溶液中，冷卻到0℃。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時。順序用乙酸乙酯稀釋介質(zhì)，和用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。去除有機相，用濃鹽酸溶液把水相調(diào)到pH＝1，然后用乙酸乙酯萃取。干燥有機相并濃縮。殘余物溶于110毫升的二惡烷中，加熱回流混合物9小時。蒸發(fā)掉溶劑，用硅膠色譜純化，用石油醚∶乙酸乙酯為70∶30的混合物洗脫，得到所需的產(chǎn)品。步驟62，2-二甲基-6-乙氧基-4-羥基-3-(2-羥乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉將1.50毫升水和5.05mmol(0.96g)對甲苯磺酸加入到10.05mmol(0.96g)上步化合物溶于60毫升甲苯的溶液中。加熱回流2小時，然后蒸發(fā)掉溶劑。殘余物溶于乙酸乙酯并用飽和碳酸氫鈉溶液進行洗滌。干燥有機相并濃縮。得到的產(chǎn)品溶于15毫升的四氫呋喃中，再加入27.9mmol(1.06g)氫化鋁鋰的四氫呋喃懸浮液100毫升。在室溫下攪拌1小時后，用冰浴冷卻反應(yīng)混合物，再加入1毫升水和1毫升15％的氫氧化鈉溶液。過濾混合物，濃縮濾液得到所需的產(chǎn)品。步驟72，2-二甲基-6-乙氧基-3-(2-羥乙基)-1，2-二氫喹啉將1.73mmol(0.46g)的上步化合物于1毫升二甲亞砜中的溶液在170℃下加熱1小時30分鐘。冷卻混合物然后用乙酸乙酯稀釋。用水洗后，干燥有機相，濃縮并用硅膠色譜純化，用石油醚∶乙酸乙酯為70∶30的混合物作洗脫劑，得到所需的產(chǎn)品。步驟83-(2-溴代乙基)-2，2-二甲基-6-乙氧基-1，2-二氫喹啉在3.68mmol(0.91g)上步化合物于20毫升二氯甲烷的溶液中，加入5.73mmol(1.9g)四溴化碳。冷卻到0℃，加入5.71mmol(1.75g)三苯膦的15毫升二氯甲烷溶液。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌15分鐘，在室溫下攪拌2小時。蒸發(fā)掉溶劑，用硅膠色譜純化殘余物，使用二氯甲烷作為洗脫劑得到所需的產(chǎn)品。步驟92，2-二甲基-6-乙氧基-3-(2-嗎啉代乙基)-1，2-二氫喹啉二鹽酸化物在0.69mmol(0.21g)上步得到的化合物的1毫升乙腈溶液中加入2.15mmol(0.19g)嗎啉。在室溫下攪拌15小時。介質(zhì)用乙酸乙酯稀釋和水洗，干燥存機相，然后濃縮，再用硅膠色譜純化，使用二氯甲烷∶乙醇為95∶5的混合物作為洗脫劑得到所需的產(chǎn)品。后者溶于乙酸乙酯，向其中緩慢加入3M鹽酸的乙酸乙酯溶液。攪拌15分鐘后，蒸發(fā)掉溶劑后，把殘余物溶于異丙醇，洗滌并過濾得到所需的二鹽酸化物。元素分析(經(jīng)驗式C19H28N2O2.2HCl)C H N Cl％實測值58.517.807.0418.23％計算值58.617.777.1918.21實施例136-叔丁氧基-1，2-二氫喹啉-2-螺環(huán)己烷鹽酸化物步驟1N-(4-叔丁氧基苯基)-N-[1-(1-乙炔基)環(huán)己基]胺以制備D的化合物為起始物，按照實施例1步驟1的方法得到所需的產(chǎn)品。步驟26-叔丁氧基-1，2-二氫喹啉-2-螺環(huán)己烷鹽酸化物以上步的化合物為起始物，按照實施例1步驟2的方法得到所需的產(chǎn)品。在加入鹽酸的乙酸乙酯溶液(3M)之后，通過從乙酸乙酯中沉淀獲得相應(yīng)的鹽酸化物。熔點132℃(乙酸乙酯)元素分析(經(jīng)驗式C18H25NO.HCl)C H N Cl％實測值 70.038.57 4.4311.34％計算值 70.238.51 4.5511.52實施例146-甲氧基-1，2-二氫喹啉-2-螺環(huán)己烷鹽酸化物步驟1N-(2-甲氧基苯基)-N-[1-(1-乙炔基)環(huán)己基]胺用對甲氧基苯胺代替對乙氧基苯胺，按照實施例1步驟1的方法制備所需的產(chǎn)品。步驟26-甲氧基-1，2-二氫喹啉-2-螺環(huán)己烷鹽酸化物以上步的化合物為起始物，按照實施例1步驟2的方法得到所需的產(chǎn)品。在加入鹽酸的乙酸乙酯溶液(3M)之后，通過從乙酸乙酯中沉淀獲得相應(yīng)的鹽酸化物。熔點191℃(乙酸乙酯)元素分析(經(jīng)驗式C15H19NO.HCl)C H N Cl％實測值 67.317.595.1113.42％計算值 67.797.585.2713.34實施例156-苯氧基-1，2-二氫喹啉-2-螺環(huán)己烷鹽酸化物步驟1N-(2-苯氧基苯基)-N-[1-(1-乙炔基)環(huán)己基]胺用對苯氧基苯胺代替對乙氧基苯胺，按照實施例1步驟1的方法制備所需的產(chǎn)品。步驟26-苯氧基-1，2-二氫喹啉-2-螺環(huán)己烷鹽酸化物以上步的化合物為起始物，按照實施例1步驟2的方法得到所需的產(chǎn)品。在加入鹽酸的乙酸乙酯溶液(3M)之后，通過從乙酸乙酯中沉淀獲得相應(yīng)的鹽酸化物。熔點176℃(乙酸乙酯)元素分析(經(jīng)驗式C20H21NO.HCl)C H N Cl％實測值 73.366.84 4.43 10.75％計算值 73.276.76 4.27 10.81實施例166-乙氧基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-螺環(huán)己烷鹽酸化物以實施例5的化合物作為起始物，按照實施例6步驟3的方法制備所需的產(chǎn)品。元素分析(經(jīng)驗式C18H27NO.HCl)C HN Cl％實測值 69.27 9.11 4.52 11.44％計算值 69.57 9.21 4.48 11.72實施例176-乙氧基-2，2-二甲基-3-[2-(2，6-二氧代哌嗪-4-基]-1，2-二氫喹啉鹽酸化物按照實施例12的方法制備所需的產(chǎn)品，以2，6-二氧代哌嗪代替步驟9的嗎啉。元素分析C H NCl％實測值54.81 6.54 10.09 17.03％計算值55.26 6.49 10.07 16.46實施例186-乙氧基-2，2-二甲基-3-[2-(1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫喹啉鹽酸化物按照實施例12的方法制備所需的產(chǎn)品，以哌嗪代替步驟9的嗎啉。實施例192-[2-(6-乙氧基-2，2-二甲基-1，2-二氫-3-喹啉基)乙基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮鹽酸化物按照實施例12的方法制備所需的產(chǎn)品，以鄰苯二甲酰亞胺代替步驟9的嗎啉。實施例203-[2-(6-乙氧基-2，2-二甲基-1，2-二氫-3-喹啉基)乙基]-4(3H)-喹唑啉酮鹽酸化物按照實施例12的方法制備所需的產(chǎn)品，以4(3H)-喹唑啉酮代替步驟9的嗎啉。實施例216-叔丁基羰氧基-1，2-二氫喹啉-2-螺環(huán)己烷鹽酸化物步驟1N-(2-叔丁基羰氧基)-N-[1-(1-乙炔基)環(huán)己基]胺以制備E的化合物作為起始物，按照實施例1步驟1的方法制備所需的產(chǎn)品。步驟26-叔丁基羰氧基-1，2-二氫喹啉-2-螺環(huán)己烷鹽酸化物以上步化合物作為起始物，按照實施例1步驟2的方法制備所需的產(chǎn)品。在加入鹽酸的乙醚溶液(1.3M)之后，通過從乙酸乙酯中沉淀獲得相應(yīng)的鹽酸化物。熔點180℃(乙醚/乙酸乙酯)元素分析(經(jīng)驗式C19H25NO2.HCl)C H N Cl％實測值68.137.904.0710.38％計算值67.947.804.1710.56藥理研究實施例AL-同型半胱氨酸對HT22小鼠海馬細胞的細胞毒性試驗在2個濃度(0.1和0.5μM)的研究化合物存在下，在培養(yǎng)液(100μl/孔DMEM/F-12/25％FCS)中預(yù)培養(yǎng)鼠的HT22海馬細胞1小時。將細胞培養(yǎng)液與有或沒有測試化合物的2mM L-同型半胱氨酸接觸48小時。通過3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基-四唑鎓溴化物(MTT)還原方法(Mosmann T.，Immunol.Methods.6555-63(1983))評價細胞毒性。結(jié)果以與沒有測試化合物存在的細胞培養(yǎng)液的細胞毒性比較所得到的保護的百分比表示。
很顯然，本發(fā)明的大多數(shù)化合物在0.5μM時保護的百分數(shù)為100％。實施例B用叔丁基過氧化氫進行NMRI小鼠致死率試驗在成年雄性NMRI小鼠(30-35g)大腦室內(nèi)注射叔丁基過氧化氫(70％的溶液，1μl)會導(dǎo)致死亡，在注射叔丁基過氧化氫2小時后測試致死率，與只注射了測試化合物的載體的動物的致死率進行比較，結(jié)果表示為保護的百分比。所述載體在叔丁基過氧化氫給藥前30分鐘通過腹膜內(nèi)注射以150mg/kg的劑量給藥。
從結(jié)果可以看出，本發(fā)明的大多數(shù)化合物保護的百分比為70到100％。實施例C評價NMRI小鼠的體溫效應(yīng)以150mg/kg的劑量，將研究的化合物給成年雄性NMRI小鼠(25-30g)經(jīng)腹膜內(nèi)給藥，過30，60，90和120分鐘后，使用直腸探針(Physitemp，Bat-12)測量鼠的體溫。對照動物只接受了載體(20ml/kg)，結(jié)果以處理動物和對照動物體溫(℃)的最大平均偏差表示。
結(jié)果表明，在神經(jīng)保護劑量水平時，本發(fā)明化合物不會導(dǎo)致低溫效應(yīng)或只有微小的低溫效應(yīng)。實施例D對注射去氧麻黃堿導(dǎo)致C57BL/6小鼠多巴胺能紋黑突功能障礙的拮抗作用以2小時為間隔，給雄性小鼠(C57BL/6 20-25g)注射4次d-去氧麻黃堿(5mg/kg堿。i.p.)(Sonsalla和Heikkila，Prog.Neuro-Psychopharmacolo.&Biol.Psychiat.，12，345-354，1988)，在第一次和第三次注射d-去氧麻黃堿之前30分鐘腹膜內(nèi)注射試驗用抗氧化劑(Yamamoto andZhu，J.Pharmacol.Exp.Ther.287，107-114，1988)。在整個實驗中監(jiān)測直腸內(nèi)的溫度，最后一次注射d-去氧麻黃堿72小時后，斬頭殺死動物，迅速提取腦，取出紋狀體(striata)后，在液氮中冷凍，然后稱重。將紋狀體于20體積的0.1N高氯酸中用超聲波均化，然后在4℃下，以15000g離心均化液20分鐘。收集懸浮液用于試驗，用裝有庫侖檢測儀的HPLC分析紋狀體組織中多巴胺的水平(Bonhomme et al.，Brain Res.，675，215-233，1995)。結(jié)果表示為μg多巴胺/g組織。結(jié)果表明，本發(fā)明化合物能夠防止由于注入去氧麻黃堿后引起的多巴胺能不足，以2×150mg/kg劑量經(jīng)腹膜內(nèi)給藥實施例1化合物時更是如此。實施例EWistar大鼠在暫時大腦整體局部缺血狀態(tài)時的神經(jīng)保護作用此動物模型(Pulsinelli和Brierley，Stroke 10，267-272 1979)一般用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗局部缺血劑的測試(Buchan等，Neurosci.Lett.，132(2)255-258，1991)。
用戊巴比妥麻醉雄性Wistar大鼠(280-320g，Charles River)，用電凝法完全封閉鼠的椎動脈，并且在每個頸動脈處扎結(jié)。經(jīng)過24小時后，通過扎緊頸動脈結(jié)，使局部缺血10分鐘，這種陣發(fā)性局部缺血導(dǎo)致了海馬錐體細胞水平上的遲發(fā)神經(jīng)元死亡。通過將神經(jīng)元計數(shù)器安裝在陣發(fā)性局部缺血后7天處死的大鼠的大腦上(7μm，染色劑蘇木紫-曙紅)，來測定神經(jīng)元的死亡。用有活力的海馬神經(jīng)元和海馬神經(jīng)元總數(shù)的百分比來表示結(jié)果。結(jié)果表明，本發(fā)明化合物明顯降低了局部缺血后海馬神經(jīng)元的死亡率。特別是在局部缺血前30分鐘注射了實施例1化合物的情況下，死亡率降低至原量的2.7分之一。實施例F對Wistar大鼠給藥紅藻氨酸后誘導(dǎo)的遲發(fā)海馬神經(jīng)變性這種方法經(jīng)常用作人的暫時性癲癇癥模型(Ben-Ari，Neurosci.，14，375-403，1985)。
對雄性Wistar大鼠(180-220g，CERJ)皮下注射紅藻氨酸(12mg/kg)。7天后將動物經(jīng)斬首處死，取出大腦后，在冰凍狀態(tài)下切割成7μm的額切面，然后染色(蘇木紫-曙紅)。用神經(jīng)元計數(shù)器在海馬CA3層水平評價海馬神經(jīng)元的死亡。用CA3層有活力的海馬神經(jīng)元占海馬神經(jīng)元總數(shù)的百分比來表示結(jié)果。結(jié)果表明，本發(fā)明化合物明顯降低了CA3層海馬神經(jīng)元的死亡率。特別是在施用紅藻氨酸前30分鐘以150mg/kg的劑量經(jīng)腹膜內(nèi)給藥實施例1化合物使神經(jīng)元死亡率降低2/3。實施例G藥物組合物制備1000片的配方中，每片含有10毫克的活性成分實施例1化合物……………………… 10克羥丙基纖維素…………………………2克小麥淀粉………………………………10克乳糖……………………………………100克硬脂酸鎂………………………………3克滑石粉…………………………………3克
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物，其對映體和非對映異構(gòu)體，及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽，
其中·R1為氫原子或-C(O)-NH-A基團，其中A為氫原子或-BNZ1Z2基團，其中B為直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基，及Z1和Z2獨立地為氫原子或烷基、(C3-C8)環(huán)烷基或視具體情況而取代的芳基，或與所連的氮原子一起形成視具體情況而取代的雜環(huán)烷基或雜芳基，·R2和R3獨立地為烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，視具體情況而取代的芳基，視具體情況而取代的雜芳基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)烷基烷基，視具體情況而取代的芳基烷基，視具體情況而取代的雜芳基烷基或氨基烷基(在氮原子上由一個或兩個選自烷基、環(huán)烷基、芳基和芳基烷基視具體情況而取代)，或R2和R3與所連接的碳原子一起形成(C3-C8)環(huán)烷基，或未取代或被烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳基烷基取代的單環(huán)的雜環(huán)烷基，·R40為氫原子或選自視具體情況而取代的烷基、視具體情況而取代的鏈烯基和視具體情況而取代的炔基或基團Q或-V-Q，其中V為亞烷基，亞烯基或亞炔基，和Q為視具體情況而取代的(C3-C8)環(huán)烷基、視具體情況而取代的芳基、視具體情況而取代的雜環(huán)烷基或視具體情況而取代的雜芳基，·R41和R5一起形成鍵或分別為氫原子，·R6，R7，R9和R9分別獨立地為氫原子，鹵原子，烷基，(C3-C8)環(huán)烷基或-OW基團，其中W為氫原子或烷基、酰基、(C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、視具體情況而取代的芳基、視具體情況而取代的雜芳基、視具體情況而取代的芳烷基或視具體情況而取代的雜芳烷基(條件為R6，R7，R8和R9不能同時為氫原子和至少其中一個為如上所述的-OW基團)，條件為-當R2和R3為烷基時·如果R6到R9各自獨立地為氫原子，烷基或-OW基團，其中W為烷基，并且R41和R5一起形成一個鍵，那么R40不能為氫原子或烷基，·如果在分子中存在唯一的-OW基團并且為羥基，那么R40不能為氫原子，·如果在分子中存在唯一的-OW基團并且為甲氧基，那么R40不能為羥基烷基，·通式(I)化合物不能為7-甲氧基-2，2-二苯基-1，2-二氫喹啉，應(yīng)當理解的是-術(shù)語烷基為含有1到6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，-術(shù)語?；鶠橥榛驶渲型榛缟纤龆x，-術(shù)語鏈烯基為含有2到6個碳原子和1到3個雙鍵的直鏈或支鏈的鏈烯基，-術(shù)語炔基為含有2到6個碳原子的直鏈或支鏈炔基，其中含有1到3個三鍵，-術(shù)語亞烷基為含有1到6個碳原子的直鏈或支鏈二價基團，-術(shù)語亞烯基為含有2到6個碳原子和1到3個雙鍵的直鏈或支鏈二價基團，-術(shù)語亞炔基為含有2到6個碳原子和1到3個三鍵的直鏈或支鏈二價基團，-術(shù)語芳基為苯基，萘基或聯(lián)苯基，-術(shù)語雜環(huán)烷基為含有1到6個，選自氮、氧和硫的雜原子可能含有一個或多個不飽和鍵，因而不具有芳香性的4到11元單或二環(huán)，-術(shù)語雜芳基為芳香或部分芳香的4到11元單或二環(huán)，其中含有1到6個選自氮、氧和硫的雜原子，-在芳基和芳基烷基表述中使用的術(shù)語取代的是指所述的基團被一個或更多的下述基團取代鹵素原子或烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷基、氨基(被1或2個烷基視具體情況而取代)、氰基、羧基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基羰基，氨基羰基(在氮原子上被1或2個烷基視具體情況而取代)、硝基或羥基，-在烷基、鏈烯基、炔基和環(huán)烷基表述中使用的術(shù)語取代的是指這些基團被一個或多個選自下述基團的所取代羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷硫基，氨基(被一或兩個烷基視具體情況而取代)、羧基、硝基、氰基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基羰基、氨基羰基(在氮原子上被1或2個烷基視具體情況而取代)，-在雜環(huán)烷基、雜芳基和雜芳烷基表述中使用的術(shù)語取代的是指所述的基團被一個或多個下述基團取代鹵素原子或烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷基、氨基(被1或2個烷基視具體情況而取代)、氰基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基羰基、氨基羰基(在氮原子上被1或2個烷基視具體情況而取代)、硝基、羥基或氧代基團。
2.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其對映體和非對映異構(gòu)體及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其中R1為氫原子。
3.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其對映體和非對映異構(gòu)體及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其中R6，R7，R8和R9各自獨立地為氫原子，烷基或-OW基團，其中W為烷基、?；虮交?。
4.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其對映體和非對映異構(gòu)體及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其中R2和R3分別為烷基。
5.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其對映體和非對映異構(gòu)體及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其中R2和R3一起形成視具體情況而取代的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。
6.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其對映體和非對映異構(gòu)體及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其中R40為氫原子或V-Q基團，其中V為亞烷基和Q為雜環(huán)烷基。
7.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其對映體和非對映異構(gòu)體及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其中R1為氫原子；R2和R3為烷基或一起形成環(huán)烷基；R40為氫原子或V-Q基團，其中V為亞烷基和Q為雜環(huán)烷基；R6，R7，R8和R9各自獨立地為氫原子、烷基或-OW基團，其中W為烷基、?；虮交?；條件為R6，R7，R8和R9不能同時為氫原子和至少其中一個為如上定義的-OW基團。
8.權(quán)利要求7的式(I)化合物，其對映體和非對映異構(gòu)體及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其中R2和R3一起形成環(huán)烷基。
9.權(quán)利要求7的式(I)化合物，其對映體和非對映異構(gòu)體及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其中R2和R3為烷基。
10.權(quán)利要求1的式(I)化合物，所述化合物為6-乙氧基-2，2，5，7，8-五甲基-1，2，3，4-四氫喹啉及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
11.權(quán)利要求1的式(I)化合物，所述化合物為6-乙氧基-1，2-二氫喹啉-2-螺環(huán)己烷及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
12.制備式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(II)所示被以不同方式取代的苯胺作為起始物
其中R6，R7，R8和R9如式(I)所定義，使其進行下列反應(yīng)·在堿性介質(zhì)中，視具體情況而定在催化劑存在下與通式(III)的鹵化乙炔化物反應(yīng)
其中R2和R3定義如式(I)所述，G為氫原子或三烷基甲硅烷基，Hal為鹵原子，生成式(IV)化合物
其中R2，R3，R6，R7，R8，R9和G定義如上所述，·或與式(V)羰基化合物反應(yīng)
其中R2和R3定義如式(I)，生成式(VI)化合物
其中R2，R3，R6，R7，R8和R9定義如上所述，在堿性介質(zhì)中，化合物(VI)和上述式(III)的乙炔化物反應(yīng)，生成上述式(IV)的化合物，在去除三烷基甲硅烷基后，在適合的催化劑存在下將式(IV)化合物在適當條件下加熱環(huán)化，生成式(I/a)化合物
這是式(I)化合物的一個具體實例，其中R2，R3，R6，R7，R8和R9定義如上，使式(I/a)化合物進行下述反應(yīng)經(jīng)還原反應(yīng)生成式(I/b)化合物
這是式(I)化合物的一個具體實例，其中R2，R3，R6，R7，R8和R9定義如上，將式(I/a)和式(I/b)化合物環(huán)上的氮原子氯甲?；?，再和式(VII)的胺化合物反應(yīng)H2N-A (VII)其中A的定義如式(I)所述，生成式(I/c)化合物
其中R2，R3，R6，R7，R8，R9和A定義如上，R41和R5定義如式〔I)，或者，在保護環(huán)氮原子后，順序進行羥鹵化反應(yīng)和在芐基部位進行氧化，生成式(VIII)化合物
其中R2，R3，R6，R7，R8和R9定義如上，Hal為鹵原子，P為環(huán)氮原子的保護基(例如乙酰基，三氟乙?；?，叔丁氧基羰基或芐氧基羰基基團)，使其進行親核取代反應(yīng)，生成式(IX)化合物
其中R2，R3，R6，R7，R8，R9和P定義如上，Y為式(I)定義的R40基團，但不能為氫原子或這種基團的前體，在去除環(huán)氮原子的保護后，還原羰基官能團，接著進行消除反應(yīng)，生成式(X)化合物
其中R2，R3，R6，R7，R8，R9和Y定義如上，當Y為如上所述的R40基團的前體時，式(X)化合物經(jīng)一系列常規(guī)反應(yīng)生成式(I/d)化合物
這是式(I)化合物的一個具體實例，其中R2，R3，R6，R7，R8，R9和R40定義如上，經(jīng)還原生成式(I/e)化合物
這是式(I)化合物的一個具體實例，其中R2，R3，R40，R6，R7，R8和R9定義如上，式(I/d)和(I/e)化合物經(jīng)氯甲?；h(huán)氮原子后，與如上所述的式(VII)的胺反應(yīng)，生成式(I/f)化合物
其中R2，R3，R6，R7，R8，R9和A如上所述，R40和式(I)的定義一樣，但是不能為氫原子，R41和R5定義如式(I)，式(I/a)-(I/f)化合物組成了式(I)化合物的全部-如果必要，用常規(guī)的純化方法將其純化，-如果適合，用常規(guī)的分離技術(shù)分離其立體異構(gòu)體，-如果需要，使用藥學(xué)上可接受的酸或堿將其轉(zhuǎn)變成其加成鹽。
13.藥物組合物，該組合物含有作為活性成分單獨使用或與一種或多種藥學(xué)上可接受的惰性、無毒賦形劑或載體組合使用的至少一種權(quán)利要求1-11中任一項的化合物。
14.權(quán)利要求13的藥物組合物在制備用于治療下列疾病的藥物方面的用途，所述疾病是與老齡化有關(guān)的疾病例如動脈粥樣硬化和白內(nèi)障，識別性障礙，急性神經(jīng)變性疾病例如大腦局部缺血和癲癇，慢性神經(jīng)變性性疾病例如阿爾茨海默病、皮克病和基底神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)變性(帕金森病，亨廷頓氏病)。
全文摘要
通式(Ⅰ)化合物,其中R
文檔編號A61P25/16GK1255493SQ9912559
公開日2000年6月7日 申請日期1999年10月22日 優(yōu)先權(quán)日1998年10月23日
發(fā)明者P·卡薩拉, G·多利, P·萊斯塔格, B·洛克哈特 申請人:阿迪爾公司